JP2002502808A - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物Info
- Publication number
- JP2002502808A JP2002502808A JP2000530191A JP2000530191A JP2002502808A JP 2002502808 A JP2002502808 A JP 2002502808A JP 2000530191 A JP2000530191 A JP 2000530191A JP 2000530191 A JP2000530191 A JP 2000530191A JP 2002502808 A JP2002502808 A JP 2002502808A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- cis
- methanol
- cyclopropylamino
- purin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
アミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノールの
新規な医薬組成物に関する。
9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノールおよびその抗
ウイルス剤としての使用、特にHIV感染症に対する使用は、欧州特許第043
4450号明細書に記載されている。(1S,4R)−シス−4−[2−アミノ
−6−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロペン
テン−1−メタノールのコハク酸塩は、WO96/06844号公報に記載され
ている。(1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−6−(シクロプロピルアミ
ノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノールのヘミ
サルフェート塩は、WO98/52949号公報に記載されている。
9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノール(1592U
89としても知られる)は、現在抗HIV医薬化合物として臨床試験が行われて
いる。この化合物を、例えば小児用に溶液形態で調製する必要がある。
9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノールの溶液は苦味
があるので、甘味料および風味マスキング剤を添加する必要がある。しかしなが
ら、−COOH基を含む材料が(1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−6−
(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−
1−メタノールとの適合性に関する問題を引起すため、(1S,4R)−シス−
4−[2−アミノ−6−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]
−2−シクロペンテン−1−メタノールの溶液の形成は困難である。例えば、グ
ルコースは、(1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−6−(シクロプロピル
アミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノールの
シクロペンチル環のメタノール基を置換することによって、この化合物と付加生
成物を形成する。(1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−6−(シクロプロ
ピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノー
ルは、スクロース(グルコースとフルクトースとに分解する)並びにグルコース
と不適合性であることが分かっている。
プロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタ
ノールの溶液は色が変化し、pH4.5〜6.5において暗色粒状物を形成する
。
%)のプロピレングリコールは着色を引起す。
との組合せが(1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−6−(シクロプロピル
アミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノールと
適合性であり、その付加生成物を形成しないことを見出した。更に、pHを約4
.0まで低下させると、色の変化や粒状物の形成がなくなる。本発明者らは、フ
ルクトース、アセスルファームおよびサッカリンの組合せが(1S,4R)−シ
ス−4−[2−アミノ−6−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イ
ル]−2−シクロペンテン−1−メタノールと適合性であることも見出した。更
に、本発明者らは、アバカビール(abacavir)が約2.0〜約4.5および約6.
6〜7.5のpH範囲で安定であることを見出した。有利には、pHは3.8〜
4.5である。本発明者らは、金属キレート化剤、例えばクエン酸塩を添加する
と、アバカビールの溶液安定性が向上することも見出した。
−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン
−1−メタノールとソルビトールとを、約2.0〜約4.5のpH範囲、好まし
くはpH4.0で含んでなる医薬組成物が提供される。もう一つの態様では、(
1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−6−(シクロプロピルアミノ)−9H
−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノールとサッカリンとを
、約2.0〜約4.5のpH範囲、好ましくはpH4.1で含んでなる医薬組成
物が提供される。この医薬組成物は、約2.0〜約4.5のpH範囲、有利には
pH4.1でソルビトールおよびサッカリンを両方とも含んでなることができる
。
(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−
1−メタノールとソルビトールおよび/またはサッカリンとを、約6.6〜約7
.5のpH範囲、有利にはpH7.0で含んでなる組成物を包含する。pHが約
7の組成物は、プロピレングリコールまたは溶解性を向上させるための他の適当
な可溶化剤を包含することができる。
−6−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロペン
テン−1−メタノールと、約2.0〜約4.5のpH範囲でこの(1S,4R)
−シス−4−[2−アミノ−6−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9
−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノールと適合性である甘味料と、を含
んでなる医薬組成物が提供される。
−6−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロペン
テン−1−メタノール、およびフルクトース、アセスルファームおよびサッカリ
ンを、約2.0〜約4.5のpH範囲、有利にはpH4.0で含んでなる医薬組
成物が提供される。あるいは、この組成物は、約6.6〜約7.5のpH範囲、
有利にはpH7.0で調製することができる。
ミノ−6−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロ
ペンテン−1−メタノール、ソルビトール、サッカリンおよびクエン酸塩を約2
.0〜約4.5のpH範囲で含んでなる医薬組成物が提供される。クエン酸塩の
イオン濃度は、有利には約0.01M〜約0.13Mの範囲であることができる
。有利には、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸を用いることができる。
レングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど;薬
学上許容可能なアルコール、例えばエタノールまたは2−(2−エトキシエトキ
シ)エタノールなど;酸化防止剤、例えばエデト酸二ナトリウム、リンゴ酸、フ
マル酸またはメタ重亜硫酸ナトリウムなど;薬学上許容可能な酸、例えば塩酸、
酢酸、クエン酸、硫酸など;および油類または界面活性剤など、を含んでなるこ
ともできる。
ばアスパルテーム、スクラロースなど、および/または、チェリーフレーバー(c
herry flavor)、人工バナナフレーバー、カラメル、チョコレートミントフレー バー、グレープフレーバー、西洋ミザクラフレーバー、キイチゴフレーバー、イ
チゴフレーバー、シトラスフレーバー、オレンジフレーバー、パイナップルフレ
ーバー、シトラスライムフレーバー、シトラスクリームフレーバー、チェリーバ
ニラフレーバー、ハッカ入りリキュール酒フレーバー(creme de menthe flavor)
などを含んでなることもできる。
れらのエステルの組合せ、例えばメチルおよびプロピルパラベン、およびブチル
およびプロピルパラベンの組合せを用いることができる。安息香酸ナトリウム(
0.02〜0.5%(w/v))またはソルビン酸カリウム(0.05〜0.2
%(w/v))を防腐剤として用いることができる。
(1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−6−(シクロプロピルアミノ)−9
H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノール組成物が提供さ
れる。経口投与溶液および懸濁液については、メチルパラベンの濃度範囲は0.
15〜0.2%(1.5mg/ml〜2mg/ml)であり、プロピルパラベンの濃度範
囲は0.01%〜0.02%(0.1〜0.2mg/ml)とすることができる。
5とすることができる。好ましくは、クエン酸またはリン酸ナトリウムを用いる
ことができる。pH範囲を約2.0〜約4.5とするには、好ましくはクエン酸
塩、フマル酸塩、グルタル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、または酢酸塩を用い
ることができる。
ルアミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノール
の薬学上許容可能な塩、エステル、またはこのようなエステルの塩、またはヒト
患者に化合物の安全かつ治療上有効量を投与したときに、抗ウイルス活性を有す
るその代謝物または残基を(直接または間接的に)提供することができる任意の
他の化合物が包含される。
エステルグループのカルボン酸部分の非カルボニル残基が、直鎖または分岐鎖ア
ルキル(例えば、メチル、n−プロピル、第三ブチル、またはn−ブチル)、シ
クロアルキル、アルコキシアルキル(例えば、メトキシメチル)、アラールキル
(例えば、ベンジル)、アリールオキシアルキル(例えば、フェノキシメチル)
、アリール(例えば、場合によってはハロゲン、C1〜4アルキルまたはC1〜 4 アルコキシなどによって置換されたフェニル)、またはアミノから選択される
カルボン酸エステル、(2)アルキル−またはアラールキルスルホニル(例えば
、メタンスルホニル)のようなスルホン酸エステル、(3)アミノ酸エステル(
例えば、L−バリルまたはL−イソロイシル)、および(4)ホスホン酸エステ
ル。これらのエステルにおいて、特に断らない限り、含まれている任意のアルキ
ル残基は、有利には1〜18個の炭素原子、特に1〜6個の炭素原子、更に具体
的には1〜4個の炭素原子を含む。これらのエステルに含まれる任意のシクロア
ルキル残基は、3〜6個の炭素原子を含む。このようなエステルに含まれる任意
のアリール残基は、フェニル基を含んでなる。上記の化合物のいずれかに対する
あらゆる表現は、それらの生理学上許容可能な塩の意味をも包含する。
シメチル)−2−シクロペンテン−1−イル]グアニン(カルボビール)のモノ
−、ジ−およびトリ−ホスフェートエステルである。
の例としては、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類(例えば、
マグネシウム)、アンモニウムおよびNX4 +(式中、XはC1〜4アルキルで
ある)のような適当な塩基から誘導された塩が挙げられる。水素原子またはアミ
ノ基の生理学上許容可能な塩としては、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチ
オン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸のような有機カルボン酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸の
ような有機スルホン酸、および塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸のよう
な無機酸の塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の生理学上許容可能な塩とし
ては、Na+、NH4 +、およびNX4 +(式中、XはC1〜4アルキルである
)のような適当なカチオンと組合わせた上記化合物のアニオンが挙げられる。
らは生理学上許容可能な酸または塩基から誘導される塩である。しかしながら、
生理学上許容可能でない酸または塩基の塩を、生理学上許容可能な化合物の調製
または精製などに用いることもできる。生理学上許容可能な酸または塩基から誘
導されるまたはされないに拘わらず、総ての塩は、本発明の範囲内にある。
。
接経口投与に適した様々な形態で提供することができる。本発明による処方物は
、このような処方物に通常用いられる賦形剤として他の薬学上許容可能なキャリ
ヤーを包含することができる。
形態を調製する当業者によってよく用いられる方法および手法を用いて、調製す
ることができる(Remington, 調剤の化学および実施(The Science and Practice
of Pharmacy), 第19版,1995年)。
ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、5−クロロ−2′3′−ジデオキシ−
3′−フルオロウリジン、ラミブジンおよび(2R,5S)−5−フルオロ−1
−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−オキサチオラン−5−イル]シトシン
;非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばHEPT、TIBO誘導体、アテビ
ルジン、L−オフロキサシン、L−697,639、L−697−661、ネビ
ラピン(BI−RG−587)、ロビリド(α−APA)、デラブリジン(BH
AP)、ホスホノギ酸、(−)−6−クロロ−4−シクロプロピルエチニル−4
−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベンズオキサジン−
2−オン(L−743,726またはDMP−266)、および(2S)−7−
フルオロ−3,4−ジヒドロ−2−エチル−3−オキソ−1−(2H)−キノキ
サリンカルボン酸イソプロピル(HBY1293);HIVプロテアーゼ阻害剤
、例えばサキナビール、インジナビール、リトナビール、ネルフィナビールおよ
び141W94;他の抗HIV剤、例えば可溶性CD4;免疫調節剤、例えばイ
ンターロイキンII、エリトロポエチン、ツカレゾール;およびインターフェロン
、例えばα−インターフェロン、のようなHIV感染症の治療に適する他の治療
薬と組合わせて医療に用いることができる。
、でのHIV感染症の治療法であって、上記動物を本発明による組成物で治療す
ることを含んでなる、方法を提供する。
連合併症(ARC)、カポジ肉腫およびAIDS痴呆症のような関連した臨床症
状の治療と同時に予防へも敷衍される。
予防を目的とする医薬の製造において、上記の組成物の使用も提供する。
注射投与量は、0.1〜120mg/kg患者体重/日の範囲であり、好ましくは3
〜90mg/kg体重/日の範囲であり、最も好ましくは5〜60mg/kg体重/日の
範囲とすることができる。
92U89の生理学的機能性誘導体または任意のその溶媒和物の場合には、数字
はそれに比例して増加する。所望される投与量は、好ましくは1日を通して適当
な間隔で投与される1、2、3、4、5、6以上の小分け投与量(sub-dose)と
して提供することができる。これらの小分け投与量は、単位投与形態で、例えば
1〜15mg、好ましくは5〜1000mg、最も好ましくは10〜700mgの活性
成分/単位投与形態で投与することができる。あるいは、患者の状態により、投
与量を連続輸液として投与することができる。
賦形剤、および場合によっては他の治療薬を含むことができる。(これらの)キ
ャリヤーは、処方の他の成分と適合性であるという意味において許容可能であり
かつ患者にとって有害ではないものでなければならない。
。好都合な単位投与組成物は、それぞれ50mg〜3g、例えば100mg〜2g、
の量の活性成分を含む。
において1〜90mg/mlであることができる。
できる。これらの方法は本発明のもう一つの特徴を表しており、活性成分を一以
上の修飾成分から構成されるキャリヤーと関連づける段階を含む。一般に、組成
物は、活性成分を液体キャリヤーまたは微粉砕した固体キャリヤーまたは両方と
均一かつ緊密に関連づけた後、必要であれば生成物を成形することによって調製
される。
与量を含むもの、またはその適当な分割量である。
(foil pouch)中に治療の全過程を含む「患者パック(patient packs)」で患者に 処方されることが多い。患者パックは、薬剤師が医薬品のバルク供給から患者の
供給を小分けする従来の処方物に比較して、通常は患者が従来の処方物には見ら
れない患者パックに含まれたパッケージインサートを常に利用するという利点を
有する。パッケージインサートの包含は、医師の指示に患者が従い易くなり、従
って総体的に治療を更に成功させることを示している。
薬剤を包含することができ、例えば経口投与に適するものは、甘味料、増粘剤お
よび風味料のような他の薬剤を包含することができる。
第GB95/00225号明細書に記載の方法によって調製することができ、上記
明細書の内容は、その開示の一部として本明細書に引用される。
記載の方法によって調製することができ、上記明細書の内容は、その開示の一部
として本明細書に引用される。
ものではない。
45〜55℃に加熱し、(1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−6−(シク
ロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メ
タノールコハク酸塩(WO96/06844号明細書)(50g)を加え、IP
A(12.5ml)で洗浄した。混合物を約0.5時間還流下にて加熱し、透明な
溶液を得た後、65〜75℃まで冷却し、濃硫酸(12.5ml)を水(12.5
ml)に溶解したものを加えた。IPA(37.5ml)および水(12.5ml)の
混合物を加え、溶液を45〜55℃まで冷却した後、真正の(1S,4R)−シ
ス−4−[2−アミノ−6−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イ
ル]−2−シクロペンテン−1−メタノールヘミサルフェート塩の種結晶を加え
た。この温度範囲で約1時間攪拌した後、結晶化を生じさせ、混合物の温度を4
5〜55℃の範囲に保持しながら更にIPA(300ml)を加えた。懸濁液を約
2時間かけて0〜5℃まで冷却し、生成物を濾過して、IPA(2×75ml)で
洗浄し、40〜45℃で真空乾燥して、淡黄褐色粉末状生成物(34.3g、9
0%)を得た。融点224〜225℃(分解);1H−NMR(DMSO−d6
)δ:10.76(brm,1,プリンNH),8.53(vbrm,1,NH
),7.80(s,1,プリンCH),6.67(brm,1,NH2),6.
13(m,1,=CH),5.87(m,1,=CH),5.40(m,1,N
CH),3.45(d,J=5.8Hz,2,OCH2),2.96(brm,
1,シクロプロピルのCH),2.87(m,1,CH),2.67〜2.57
(m,1,CH),1.65〜1.55(m,1,CH),0.84〜0.64
(m,4,シクロプロピルの2×CH2)。
メチルパラベンNFおよびプロピルパラベンNFをプロピレングリコールUSP
に混合しながら加え、溶解するまで混合した。精製水USPを、適当なミキサー
を備えたステンレススチール製製造タンクに最終バッチ容積の約40%となるま
で加えた。適当容積のソルビトール溶液USPを、製造タンクに加えた。混合し
ながら、1592U98ヘミサルフェートを加え、溶解するまで混合した。混合
を継続しながら、パラベン/グリコール溶液、残りのプロピレングリコールUS
P、人工イチゴフレーバー、人工バナナフレーバー、サッカリンナトリウムNF
、無水クエン酸USP、およびクエン酸ナトリウム二水和物USPを加え、溶解
するまで混合した。ミキサーを停止し、溶液の容積を500Lとし、均一な溶液
が得られるまで混合した。溶液を採取して、pHを測定した。pHを、NaOH
またはHCl溶液で3.8〜4.5に調整した。最終溶液を、清浄化フィルター
を介して濾過し、適当な大きさの受器に入れた。清浄な圧縮した濾過空気をボト
ルに吹込み、ボトルに1592U89ヘミサルフェート経口溶液を満たし、キャ
ップをして、きつく締めた。 あるいは、注射用水USPを、製造手順中に精製水USPの代わりに用いるこ
とができる。
とができる。精製水USPを、適当なミキサーを備えたステンレススチール製製
造タンクにバッチ量の約70%の容積まで加えた。混合を行いながら、ソルビト
ールNFを溶解するまで混合した。混合しながら、1592U89ヘミサルフェ
ートを加え、溶解するまで混合した。混合を継続しながら、パラベン/グリコー
ル溶液、残りのプロピレングリコールUSP、人工イチゴフレーバー、人工バナ
ナフレーバー、サッカリンナトリウムNF、無水クエン酸USP、およびクエン
酸ナトリウム二水和物USPを加え、溶解するまで混合した。ミキサーを停止し
、溶液の容積を500Lとし、均一な溶液が得られるまで混合した。溶液を採取
して、pHを測定した。pHを、NaOHまたはHCl溶液4.0に調整した。
最終溶液を、清浄化フィルターを介して濾過し、適当な大きさの受器に入れた。
清浄な圧縮した濾過空気をボトルに吹込み、ボトルに1592U89ヘミサルフ
ェート経口溶液を満たし、キャップをして、きつく締めた。
メチルパラベンNFおよびプロピルパラベンNFをプロピレングリコールUSP
に混合しながら加え、溶解するまで混合した。精製水USPを、適当なミキサー
を備えたステンレススチール製製造タンクにバッチ量の約70%の容積となるま
で加えた。混合しながら、フルクトースUSPを溶解するまで混合した。混合し
ながら、1592U98ヘミサルフェートを加え、溶解するまで混合した。混合
を継続しながら、パラベン/グリコール溶液、残りのプロピレングリコールUS
P、人工イチゴフレーバー、人工バナナフレーバー、サッカリンナトリウムNF
、アセスルファーム、無水クエン酸USP、およびクエン酸ナトリウム二水和物
USPを加え、溶解するまで混合した。ミキサーを停止し、溶液の容積を500
Lとし、均一な溶液が得られるまで混合した。溶液を採取して、pHを測定した
。pHを、NaOHまたはHCl溶液で3.8〜4.5に調整した。最終溶液を
、清浄化フィルターを介して濾過し、適当な大きさの受器に入れた。清浄な圧縮
した濾過空気をボトルに吹込み、ボトルに1592U89ヘミサルフェート経口
溶液を満たし、キャップをして、きつく締めた。 あるいは、注射用水USPを、製造手順中に精製水USPの代わりに用いるこ
とができる。
イル]−2−シクロペンテン−1−メタノール塩酸塩(欧州特許第043445
0号明細書(80g))を、工業用メチル化エタノール(IMS,800ml)中
でシクロプロピルアミン(110ml)と共に約5時間還流下にて加熱した。混合
物を70〜75℃まで冷却し、水酸化ナトリウムの水溶液(10M,55ml,2
モル当量)を滴加した。生成する懸濁液を20〜25℃まで冷却し、濾過して、
集めた固形生成物をIMS(2×60ml)で洗浄した。合わせた濾液および洗浄
液を活性炭(8g)および濾過助剤Harborlite J2(4g)で処理した後、40 〜50℃まで加熱した。約0.5時間後、混合物を15〜20℃まで冷却し、固
形生成物を濾別し、IMS(2×160mlおよび1×80ml)で洗浄し、合わせ
た濾液および洗浄液を減圧蒸留によって残留容積約240mlまで濃縮した。IM
S(560ml)を加え、混合物を減圧下にて約240mlの残留容積まで濃縮した
。希釈および再濃縮を繰返し、生成する濃縮物をIMS(240ml)で希釈し、
加熱して完全な溶液を得て、これを4等分した。
0ml)を加えて、混合物を約60mlまで再濃縮した。この希釈および再濃縮を
2回繰返し、流体容積を約80mlとした。生成する懸濁液を0〜5℃まで冷却し
、生成物を濾過し、冷(0〜5℃)アセトン(2×40ml)で洗浄し、真空乾燥
して、標記化合物を橙色固形生成物(16.8g,90%)として得た。1H−
NMR(D2O)δ:7.71(s,1,プリンCH),6.22(m,1,=
CH),5.93(m,1,=CH),5.37(m,1,NCH),3.61
(m,2,OCH2),3.04(brm,1,シクロプロピルのCH),2.
82(brm,1,CH),2.80〜2.70(m,1,CH),1.58〜
1.50(m,1,CH),0.90〜0.60(m,4,シクロプロピルの2
×CH2)。
し、(1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−6−(シクロプロピルアミノ)
−9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノールコハク酸塩
(WO96/06844号明細書(50g))を加え、IPA(12.5ml)で
洗浄した。混合物を約0.5時間還流下にて加熱し、透明な溶液を得た後、65
〜75℃まで冷却し、濃硫酸(6.07g)を水(12.5ml)に溶解したもの
を加えた。IPA(37.5ml)および水(12.5ml)の混合物を加え、溶液
を45〜55℃まで冷却した後、真正の(1S,4R)−シス−4−[2−アミ
ノ−6−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロペ
ンテン−1−メタノールヘミサルフェート塩の種結晶を加えた。この温度範囲で
約1時間攪拌した後、結晶化を生じさせ、混合物の温度を45〜55℃の範囲に
保持しながら更にIPA(300ml)を加えた。懸濁液を約2時間かけて0〜5
℃まで冷却し、生成物を濾過して、IPA(2×75ml)で洗浄し、40〜45
℃で真空乾燥して、淡黄褐色粉末状生成物(34.3g、90%)を得た。融点
224〜225℃(分解);1H−NMR(DMSO−d6)δ:10.76(
brm,1,プリンNH),8.53(vbrm,1,NH),7.80(s,
1,プリンCH),6.67(brm,1,NH2),6.13(m,1,=C
H),5.87(m,1,=CH),5.40(m,1,NCH),3.45(
d,J=5.8Hz,2,OCH2),2.96(brm,1,シクロプロピル
のCH),2.87(m,1,CH),2.67〜2.57(m,1,CH),
1.65〜1.55(m,1,CH),0.84〜0.64(m,4,シクロプ
ロピルの2×CH2)。
9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノールコハク酸塩(
WO96/06844号明細書(1000g))を工業用メチル化エタノール(
IMS)(7000ml)中で攪拌懸濁したものを約0.5時間還流下にて加熱し
、透明な溶液を得た。溶液を約70℃まで冷却し、濃硫酸(121g)をIMS
(1000ml)に溶解したものを加えた。真正の(1S,4R)−シス−4−[
2−アミノ−6−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−
シクロペンテン−1−メタノールヘミサルフェート塩の種結晶を加えた後、混合
物を約70℃で攪拌し、生成物を結晶化させた。約0.5時間後、混合物を約2
時間かけて20〜30℃まで冷却した。混合物を濾過し、ケーキをIMS(2×
2000ml)で洗浄し、40〜45℃で真空乾燥して、淡黄褐色粉末状生成物(
764g、92%)として標記化合物を得た。スペクトルは例5の生成物のスペ
クトルと同一であった。
9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノールコハク酸塩(
10g)を工業用メチル化エタノール(IMS)(30ml)および水(5ml)中
で懸濁したものを約0.5時間還流下にて加熱し、透明な溶液を得た。溶液を約
55〜65℃まで冷却し、濃硫酸(1.21g)を水(2.5ml)に溶解したも
のを加えた後、IMS(7.5ml)および水(2.5ml)の混合物を加えた。溶
液を更に45〜55℃まで冷却し、アセトン(80ml)を約0.25時間かけて
混合物にこの温度範囲内で加えた。生成する懸濁液を、0〜5℃まで約1時間か
けて冷却した。生成物を濾過し、アセトン(2×10ml)で洗浄し、40〜45
℃で真空乾燥し、淡黄褐色粉末状生成物(6.28g,82%)として標記化合
物を得て、これは、スペクトル分析的に例5の生成物と同一であった。
9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノール(中間体1)
(5.98g)をIMS(40ml)に懸濁し、懸濁液を約0.5時間還流下にて
加熱した。混合物を70〜75℃まで冷却し、濃硫酸をに溶解したもの(10M
,1.03ml,0.5モル当量)およびIMS(10ml)の混合物を滴加した。
酸を更にIMS(10ml)で洗浄し、生成する懸濁液を0〜5℃まで冷却した。
生成物を濾過によって単離し、IMS(2×12ml)で洗浄し、40〜45℃で
真空乾燥して、淡黄色固形生成物(6.15g、88%)として標記化合物を得
た。スペクトルは例5の生成物のスペクトルと同一であった。
全に溶解した。これを70〜75℃まで冷却し、濃硫酸を(3.90g)をIM
S(30ml)に溶解したものを滴加し、橙色懸濁液を得た。混合物を0〜5℃ま
で約2時間かけて冷却し、生成物を濾過し、IMS(2×40ml)で洗浄し、4
0〜45℃で真空乾燥して、黄色/橙色固形生成物(17.7g、76%)とし
て標記化合物を得た。スペクトルは例5の生成物のスペクトルと同一であった。
0ml)の混合物に懸濁し、約0.5時間還流下にて加熱した後、55〜60℃ま
で冷却した後、真正の(1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−6−(シクロ
プロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタ
ノールヘミサルフェート塩の種結晶を加えた。懸濁液を更に0〜5℃まで冷却し
、この温度を約1時間保持した。固形生成物を濾過し、IPA(2×5ml)で洗
浄し、40〜45℃で真空乾燥し、淡黄色粉末生成物(4.4g,88%)とし
て標記化合物を得た。スペクトルは例5の生成物のスペクトルと同一であった。
イル]−2−シクロペンテン−1−メタノール塩酸塩(欧州特許第043445
0号明細書(70g))を、IMS(700ml)中でシクロプロピルアミン(9
4.5ml)と共に約4時間還流下にて加熱した。溶液を45〜50℃まで冷却し
、濾過助剤Harborlite J2(3.5g)および活性炭(7g)で処理した。約0 .5時間後、混合物を20〜25℃まで冷却し、濾過した。固形生成物をIMS
(2×140ml)で洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を減圧蒸留によって約2
10mlの容積まで濃縮した。IMS(490ml)で希釈した後、溶液を約210
mlまで再濃縮した。希釈および再濃縮を1回繰返し、最終濃縮物を7個に等分し
た。1分量をIMS(80ml)で希釈し、完全に溶解するまで加温した。安息香
酸(4.85g)を1度に加えて、混合物を70〜75℃に加熱して完全に溶解
した後、これを徐冷した。40〜45℃で、混合物に、真正の(1S,4R)−
シス−4−[2−アミノ−6−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−
イル]−2−シクロペンテン−1−メタノール安息香酸塩の種結晶を加え、混合
物を更に0〜5℃まで冷却した。固形生成物を濾過し、IMS(2×20ml)で
洗浄し、40〜45℃で真空乾燥し、白色固形生成物(8.7g,64%)とし
て標記化合物を得た。融点156〜157℃;1H−NMR(DMSO−d6)
δ:7.95(m,2,安息香酸塩CH),7.63(m,1,安息香酸塩CH
),7.61(s,1,プリンCH),7.50(m,2,安息香酸塩CH),
7.28(brm,1,NH),6.11(m,1,=CH),5.86(m,
1,=CH),5.81(brm,1,OH),5.39(m,1,NCH),
3.45(d,J=6.0Hz,2,OCH2),3.04(brm,1,シク
ロプロピルのCH),2.87(brm,1,CH),2.65〜2.55(m
,1,CH),1.63〜1.53(m,1,CH),0.70〜0.54(m
,4,シクロプロピルの2×CH2)。
9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノール安息香酸塩(
5g)をIPA(25ml)に懸濁したものを、60〜65℃まで加熱した。濃硫
酸を(0.64g)を水(1.25ml)に溶解したものを加え、生成する不透明
な懸濁液を70〜75℃まで加温した。混合物を20〜25℃まで冷却し、濾過
した。固形生成物をIPA(2×10ml)で洗浄し、40〜45℃で真空乾燥し
て、白色固形生成物(3.57g、87%)として標記化合物を得た。スペクト
ルは例5の生成物のスペクトルと同一であった。
イル]−2−シクロペンテン−1−メタノール塩酸塩(欧州特許第043445
0号明細書)(80g)をIMS(800ml)中でシクロプロピルアミン(10
8ml)と共に約3.5時間還流下にて加熱した。溶液を45〜50℃まで冷却し
、活性炭(8g)および濾過助剤Harborlite J2(4g)で処理した。約1時間 後、混合物を20〜25℃まで冷却し、濾過した。固形生成物をIMS(2×1
60ml)で洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を減圧蒸留によって約240mlま
で濃縮した。混合物をIMS(560ml)で希釈し、約240mlまで再濃縮した
。希釈および再濃縮を更に2回繰返した。最終濃縮物を4等分した。1分量を7
0〜75℃まで加熱し、溶解した。これに、グルタル酸(8.75g)を水(1
44ml)に溶解し予め70〜75℃に予熱したものを加えた。混合物を60〜6
5℃まで冷却し、真正の(1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−6−(シク
ロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メ
タノールグルタル酸塩の種結晶を加えた。混合物を0〜5℃まで冷却し、濾過し
た。生成物を水およびIMSの混合物(4:1,2×36ml)で洗浄し、40〜
45℃で真空乾燥し、明褐色固形生成物(19.9g,80%)として標記化合
物を得た。融点:184〜188℃;1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.
60(s,1,プリンCH),7.27(brm,1,NH),6.10(m,
1,=CH),5.86(m,1,=CH),5.82(brm,1,OH),
5.39(m,1,NCH),3.44(d,J=5.9Hz,2,OCH2)
,3.04(brm,1,シクロプロピルのCH),2.87(brm,1,C
H),2.65〜2.55(m,1,CH),2.24(t,J=7.2Hz,
4,グルタル酸塩2×CH2),1.70(m,J=7.2Hz,2,グルタル
酸塩CH2),1.62〜1.54(m,1,CH),0.68〜0.54(m
,4,シクロプロピルの2×CH2)。
9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノールグルタル酸塩
(10g)をIPA(50ml)に懸濁したものを、60〜65℃まで加熱し、濃
硫酸を(1.18g)を水(2.5ml)に溶解したものを加えた。生成する懸濁
液を70〜75℃まで加温した後、20〜25℃まで冷却した。生成物を濾過し
、IPA(2×20ml)で洗浄し、40〜45℃で真空乾燥して、明褐色固形生
成物(6.78g、85%)として標記化合物を得た。スペクトルは例5の生成
物のスペクトルと同一であった。
9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノール、コハク酸塩
およびその鏡像異性体の混合物(134g)であって、キラルHPLC(溶離剤
(1.0v/vアセトニトリル/0.05M水性リン酸カリウム緩衝液,pH6. 5;カラムChromTech Chiral-AGP, 100×4.0mm;流速1.0ml/分;22
0nmで検出)によって示されるように、鏡像異性体比が97.5:2.5である
ものをイソプロパノール(IPA)(302ml)および水(67ml)に懸濁し、
還流下にて加熱し、透明な溶液を得た。溶液を70〜80℃まで冷却し、濃硫酸
(16.26g)を(33.5ml)に溶液したものを加え、溶液を熱時濾過の後
、IPAおよび水(3:1,134ml)の混合物で濾過することによって、透明
にした。濾液および洗浄液を45〜50℃まで冷却し、真正の(1S,4R)−
シス−4−[2−アミノ−6−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−
イル]−2−シクロペンテン−1−メタノール、ヘミサルフェート塩の種結晶を
加えた。この温度範囲で更にIPA(804ml)を加え、生成する懸濁液を0〜
5℃まで冷却した。懸濁液を濾過し、生成物をIPA(2×200ml)で洗浄し
、40〜45℃で真空乾燥し、白色結晶性固形生成物(75g,68%)として
標記化合物を得た。
性体の比は99.2:0.8となった。
プロトコールで8gの規模で行った。結果を、表の形式で下記にまとめる。
9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノール、グルタル酸
塩およびその鏡像異性体の混合物(100g)であって、キラルHPLC(上記
の例14と同じ条件)によって示されるように、鏡像異性体比が98.6:1.
4であるものをイソプロパノール(IPA)(400ml)および水(100ml)
に懸濁し、還流下にて加熱して透明な溶液を得た。溶液を70〜75℃まで冷却
し、濃硫酸(12.01g)を水(25ml)に溶液したものを加えた後、IPA
および水の混合物(4:1,100ml)、次いでIPA(100ml)を加えた。
溶液を50〜55℃まで冷却し、真正の(1S,4R)−シス−4−[2−アミ
ノ−6−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロペ
ンテン−1−メタノール、ヘミサルフェート塩の種結晶を加えた。この温度範囲
で更にIPA(800ml)を加え、生成する懸濁液を0〜5℃まで冷却した。懸
濁液を濾過し、生成物をIPA(2×200ml)で洗浄し、40〜45℃で真空
乾燥し、白色結晶性固形生成物(72g,90%)として標記化合物を得た。
、鏡像異性体の比は99.6:0.4となった。
願に関する優先権の基礎として用いることができる。このような以後の出願の請
求の範囲は、本明細書に記載のあらゆる特徴または特徴の組合せに関するもので
あることができる。それらは、生成物、組成物、方法または使用請求項の形式を
とることができ、例としてかつ制限なしに請求項の一項以上を包含することがで
きる。
Claims (18)
- 【請求項1】 (1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−6−(シクロプロピルアミノ)−
9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノールまたは薬学上
許容可能なその誘導体を、ソルビトールおよびサッカリンから選択される少なく
とも一種類の甘味料と共に2.0〜4.5のpH範囲で含んでなる、医薬組成物
。 - 【請求項2】 (1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−6−(シクロプロピルアミノ)−
9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノールまたは薬学上
許容可能なその誘導体を、ソルビトールおよびサッカリンから選択される少なく
とも一種類の甘味料と共に6.6〜7.5のpH範囲で含んでなる、医薬組成物
。 - 【請求項3】 甘味料がサッカリンであり、該組成物がフルクトースおよびアセスルファーム
をさらに含んでなる、経口投与用の請求項1に記載の医薬組成物。 - 【請求項4】 甘味料がサッカリンであり、該組成物がフルクトースおよびアセスルファーム
をさらに含んでなる、経口投与用の請求項2に記載の医薬組成物。 - 【請求項5】 (1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−6−(シクロプロピルアミノ)−
9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノールの薬学上許容
可能な誘導体がヘミサルフェート塩である、請求項1〜4のいずれか一項に記載
の医薬組成物。 - 【請求項6】 (1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−6−(シクロプロピルアミノ)−
9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノールまたは薬学上
許容可能なその誘導体を、カルボキシル基を含まない甘味料と関連づける工程を
含んでなる、経口投与用の(1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−6−(シ
クロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−
メタノールの調製方法。 - 【請求項7】 (1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−6−(シクロプロピルアミノ)−
9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノールがそのヘミサ
ルフェート塩の形態である、請求項6に記載の方法。 - 【請求項8】 クエン酸塩をさらに含んでなる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 【請求項9】 (1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−6−(シクロプロピルアミノ)−
9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノールまたは薬学上
許容可能なその誘導体と、この(1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−6−
(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−
1−メタノールと適合性である甘味料と、を含んでなる、医薬組成物。 - 【請求項10】 金属キレート化剤をさらに含んでなる、請求項9に記載の医薬組成物。
- 【請求項11】 金属キレート化剤がクエン酸塩である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 【請求項12】 pH範囲が2.0〜4.5である、請求項10または11に記載の医薬組成物
。 - 【請求項13】 pH範囲が3.8〜4.5である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 【請求項14】 pHが4.1である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 【請求項15】 甘味料が、ソルビトール、サッカリン、アセスルファーム、フルクトース、ス
クラロースおよびアスパルテームからなる群から選択される、請求項9〜14の
いずれか一項に記載の医薬組成物。 - 【請求項16】 クエン酸イオン濃度が0.01M〜0.1Mの範囲である、請求項11に記載
の医薬組成物。 - 【請求項17】 経口投与用の請求項1〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 【請求項18】 溶液の形態である請求項1〜17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9802472.2 | 1998-02-06 | ||
GBGB9802472.2A GB9802472D0 (en) | 1998-02-06 | 1998-02-06 | Pharmaceutical compositions |
PCT/EP1999/000663 WO1999039691A2 (en) | 1998-02-06 | 1999-02-04 | Pharmaceutical compositions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002502808A true JP2002502808A (ja) | 2002-01-29 |
JP3560550B2 JP3560550B2 (ja) | 2004-09-02 |
Family
ID=10826520
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000530191A Expired - Lifetime JP3560550B2 (ja) | 1998-02-06 | 1999-02-04 | 医薬組成物 |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6641843B1 (ja) |
EP (1) | EP1051156B1 (ja) |
JP (1) | JP3560550B2 (ja) |
KR (1) | KR100564854B1 (ja) |
CN (2) | CN1296406A (ja) |
AP (1) | AP1212A (ja) |
AR (1) | AR017455A1 (ja) |
AT (1) | ATE237309T1 (ja) |
AU (1) | AU754255B2 (ja) |
BR (1) | BR9907649A (ja) |
CA (1) | CA2319010C (ja) |
CO (1) | CO5070673A1 (ja) |
CZ (1) | CZ299608B6 (ja) |
DE (1) | DE69906934T2 (ja) |
DK (1) | DK1051156T3 (ja) |
EA (1) | EA002916B1 (ja) |
EE (1) | EE04217B1 (ja) |
ES (1) | ES2196779T3 (ja) |
GB (1) | GB9802472D0 (ja) |
HK (1) | HK1030552A1 (ja) |
HR (1) | HRP20000530B1 (ja) |
HU (1) | HU228315B1 (ja) |
ID (1) | ID26215A (ja) |
IL (2) | IL137403A0 (ja) |
IS (1) | IS2200B (ja) |
MA (1) | MA26604A1 (ja) |
MY (1) | MY121043A (ja) |
NO (1) | NO329041B1 (ja) |
NZ (1) | NZ505811A (ja) |
PE (1) | PE20000271A1 (ja) |
PL (1) | PL194558B1 (ja) |
PT (1) | PT1051156E (ja) |
RS (1) | RS49953B (ja) |
SI (1) | SI1051156T1 (ja) |
SK (1) | SK284397B6 (ja) |
TR (1) | TR200002293T2 (ja) |
TW (1) | TWI222878B (ja) |
WO (1) | WO1999039691A2 (ja) |
ZA (1) | ZA99890B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011510039A (ja) * | 2008-01-21 | 2011-03-31 | エステヴェ キミカ, エス.エー. | 溶媒を本質的に含まないアバカビルの結晶形態 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2080511A3 (en) * | 2000-08-22 | 2009-09-30 | Shire LLC | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US8394813B2 (en) | 2000-11-14 | 2013-03-12 | Shire Llc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US7169752B2 (en) | 2003-09-30 | 2007-01-30 | New River Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone |
EP2305680A3 (en) * | 2009-09-30 | 2011-05-18 | Aurobindo Pharma Limited | Novel salts of (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol |
CN104788451A (zh) * | 2014-01-21 | 2015-07-22 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种阿巴卡韦的制备方法 |
CN105315280A (zh) * | 2014-06-06 | 2016-02-10 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种阿巴卡韦结晶体及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5631370A (en) | 1988-01-20 | 1997-05-20 | Regents Of The University Of Minnesota | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
US5567703A (en) | 1988-01-20 | 1996-10-22 | Regents Of The University Of Minnesota | Method for treating HIV infections with dideoxycarbocyclic nucleosides |
GB8815265D0 (en) | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
MY104575A (en) * | 1989-12-22 | 1994-04-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic nucleosides. |
GB9417249D0 (en) * | 1994-08-26 | 1994-10-19 | Wellcome Found | A novel salt |
PL330791A1 (en) * | 1996-06-25 | 1999-06-07 | Glaxo Group Ltd | Vx478, zidovudin, ftc and/or 3tc containing combinations for use in treating hiv infections |
US6124319A (en) * | 1997-01-21 | 2000-09-26 | Merck & Co., Inc. | 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
US6177464B1 (en) * | 1997-03-14 | 2001-01-23 | Sepracor, Inc. | Ring opening metathesis of alkenes |
GB9709945D0 (en) * | 1997-05-17 | 1997-07-09 | Glaxo Group Ltd | A novel salt |
-
1998
- 1998-02-06 GB GBGB9802472.2A patent/GB9802472D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-02-02 TW TW088101534A patent/TWI222878B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-02-03 PE PE1999000088A patent/PE20000271A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-02-03 AR ARP990100439A patent/AR017455A1/es active IP Right Grant
- 1999-02-04 AT AT99907477T patent/ATE237309T1/de active
- 1999-02-04 PT PT99907477T patent/PT1051156E/pt unknown
- 1999-02-04 EP EP99907477A patent/EP1051156B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-04 SK SK1168-2000A patent/SK284397B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-02-04 PL PL99342628A patent/PL194558B1/pl unknown
- 1999-02-04 CN CN99804843A patent/CN1296406A/zh active Pending
- 1999-02-04 EE EEP200000459A patent/EE04217B1/xx unknown
- 1999-02-04 BR BR9907649-7A patent/BR9907649A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-04 AP APAP/P/2000/001878A patent/AP1212A/en active
- 1999-02-04 AU AU27221/99A patent/AU754255B2/en not_active Expired
- 1999-02-04 TR TR2000/02293T patent/TR200002293T2/xx unknown
- 1999-02-04 MY MYPI99000389A patent/MY121043A/en unknown
- 1999-02-04 CZ CZ20002867A patent/CZ299608B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-04 JP JP2000530191A patent/JP3560550B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-04 RS YUP-482/00A patent/RS49953B/sr unknown
- 1999-02-04 HU HU0100802A patent/HU228315B1/hu unknown
- 1999-02-04 ES ES99907477T patent/ES2196779T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-04 CO CO99006407A patent/CO5070673A1/es unknown
- 1999-02-04 ID IDW20001507A patent/ID26215A/id unknown
- 1999-02-04 CN CNA2008100838827A patent/CN101239063A/zh active Pending
- 1999-02-04 MA MA25452A patent/MA26604A1/fr unknown
- 1999-02-04 KR KR1020007008595A patent/KR100564854B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-04 ZA ZA9900890A patent/ZA99890B/xx unknown
- 1999-02-04 NZ NZ505811A patent/NZ505811A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-04 WO PCT/EP1999/000663 patent/WO1999039691A2/en active IP Right Grant
- 1999-02-04 DE DE69906934T patent/DE69906934T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-04 US US09/601,671 patent/US6641843B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-04 EA EA200000736A patent/EA002916B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-04 IL IL13740399A patent/IL137403A0/xx active IP Right Grant
- 1999-02-04 DK DK99907477T patent/DK1051156T3/da active
- 1999-02-04 CA CA002319010A patent/CA2319010C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-04 SI SI9930271T patent/SI1051156T1/xx unknown
-
2000
- 2000-07-19 IL IL137403A patent/IL137403A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-20 IS IS5569A patent/IS2200B/is unknown
- 2000-08-04 HR HR20000530A patent/HRP20000530B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-04 NO NO20003962A patent/NO329041B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-06 HK HK01101617A patent/HK1030552A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011510039A (ja) * | 2008-01-21 | 2011-03-31 | エステヴェ キミカ, エス.エー. | 溶媒を本質的に含まないアバカビルの結晶形態 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20050069585A1 (en) | Diphenhydramine tannate liquid and semi-solid compositions and methods of use | |
JP2003530321A (ja) | N−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル]−L−グルタミン酸の新規結晶形およびその製造方法 | |
JP3150711B2 (ja) | 炭素環式ヌクレオシドヘミスルフェートおよびウイルス感染症の治療におけるその使用 | |
JP3560550B2 (ja) | 医薬組成物 | |
RU2145324C1 (ru) | Соль янтарной кислоты 4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанола в качестве противовирусного агента | |
HU187626B (en) | Process for preparing vincamine saccharinate | |
HU210876A9 (en) | Arginine derivatives | |
MXPA00007620A (en) | Pharmaceutical compositions | |
CZ118098A3 (cs) | Soli N-(4-oxo-2-(1H-tetrazoyl-5-yl)-4H-1-benzopyran-8-yl)-4-(4-fenylbutoxy)benzamidu a farmaceutický prostředek | |
AU1016802A (en) | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20040427 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20040525 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090604 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090604 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100604 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100604 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110604 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120604 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120604 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130604 Year of fee payment: 9 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |