JP3560550B2 - 医薬組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の背景】
本発明は、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールの新規な医薬組成物に関する。
【０００２】
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールおよびその抗ウイルス剤としての使用、特にＨＩＶ感染症に対する使用は、欧州特許第０４３４４５０号明細書に記載されている。（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールのコハク酸塩は、ＷＯ９６／０６８４４号公報に記載されている。（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールのヘミサルフェート塩は、ＷＯ９８／５２９４９号公報に記載されている。
【０００３】
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（１５９２Ｕ８９としても知られる）は、現在抗ＨＩＶ医薬化合物として臨床試験が行われている。この化合物を、例えば小児用に溶液形態で調製する必要がある。
【０００４】
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールの溶液は苦味があるので、甘味料および風味マスキング剤を添加する必要がある。しかしながら、−ＣＯＯＨ基を含む材料が（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールとの適合性に関する問題を引起すため、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールの溶液の形成は困難である。例えば、グルコースは、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールのシクロペンチル環のメタノール基を置換することによって、この化合物と付加生成物を形成する。（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールは、スクロース（グルコースとフルクトースとに分解する）並びにグルコースと不適合性であることが分かっている。
【０００５】
ソルビトールを含む（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールの溶液は色が変化し、ｐＨ４．５〜６．５において暗色粒状物を形成する。
【０００６】
更に、プロピレングリコール濃度は、着色に影響すると思われ、高濃度（１０％）のプロピレングリコールは着色を引起す。
【０００７】
【発明の概要】
本発明者らは、ソルビトール、サッカリン、またはソルビトールとサッカリンとの組合せが（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールと適合性であり、その付加生成物を形成しないことを見出した。更に、ｐＨを約４．０まで低下させると、色の変化や粒状物の形成がなくなる。本発明者らは、フルクトース、アセスルファームおよびサッカリンの組合せが（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールと適合性であることも見出した。更に、本発明者らは、アバカビール（ａｂａｃａｖｉｒ）が約２．０〜約４．５および約６．６〜７．５のｐＨ範囲で安定であることを見出した。有利には、ｐＨは３．８〜４．５である。本発明者らは、金属キレート化剤、例えばクエン酸塩を添加すると、アバカビールの溶液安定性が向上することも見出した。
【０００８】
【発明の具体的説明】
本発明の第一の態様によれば、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールとソルビトールとを、約２．０〜約４．５のｐＨ範囲、好ましくはｐＨ４．０で含んでなる医薬組成物が提供される。もう一つの態様では、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールとサッカリンとを、約２．０〜約４．５のｐＨ範囲、好ましくはｐＨ４．１で含んでなる医薬組成物が提供される。この医薬組成物は、約２．０〜約４．５のｐＨ範囲、有利にはｐＨ４．１でソルビトールおよびサッカリンを両方とも含んでなることができる。
【０００９】
本発明のもう一つの態様は、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールとソルビトールおよび／またはサッカリンとを、約６．６〜約７．５のｐＨ範囲、有利にはｐＨ７．０で含んでなる組成物を包含する。ｐＨが約７の組成物は、プロピレングリコールまたは溶解性を向上させるための他の適当な可溶化剤を包含することができる。
【００１０】
本発明のもう一つの態様によれば、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールと、約２．０〜約４．５のｐＨ範囲でこの（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールと適合性である甘味料と、を含んでなる医薬組成物が提供される。
本明細書において、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールと適合性である甘味料は、好ましくは、ソルビトール、サッカリン、アセスルファーム、フルクトース、スクラロースおよびアスパルテームからなる群より選択されるものである。
【００１１】
本発明の更にもう一つの態様では、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール、およびフルクトース、アセスルファームおよびサッカリンを、約２．０〜約４．５のｐＨ範囲、有利にはｐＨ４．０で含んでなる医薬組成物が提供される。あるいは、この組成物は、約６．６〜約７．５のｐＨ範囲、有利にはｐＨ７．０で調製することができる。
【００１２】
本発明の更にもう一つの態様によれば、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール、ソルビトール、サッカリンおよびクエン酸塩を約２．０〜約４．５のｐＨ範囲で含んでなる医薬組成物が提供される。クエン酸塩のイオン濃度は、有利には約０．０１Ｍ〜約０．１３Ｍの範囲であることができる。有利には、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸を用いることができる。
【００１３】
本発明の組成物は、一種類以上の、薬学上許容可能な有機溶媒、例えばプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど；薬学上許容可能なアルコール、例えばエタノールまたは２−（２−エトキシエトキシ）エタノールなど；酸化防止剤、例えばエデト酸二ナトリウム、リンゴ酸、フマル酸またはメタ重亜硫酸ナトリウムなど；薬学上許容可能な酸、例えば塩酸、酢酸、クエン酸、硫酸など；および油類または界面活性剤など、を含んでなることもできる。
【００１４】
本発明の組成物は、他の薬学上許容可能な甘味料および／または風味料、例えばアスパルテーム、スクラロースなど、および／または、チェリーフレーバー（ｃｈｅｒｒｙ ｆｌａｖｏｒ）、人工バナナフレーバー、カラメル、チョコレートミントフレーバー、グレープフレーバー、西洋ミザクラフレーバー、キイチゴフレーバー、イチゴフレーバー、シトラスフレーバー、オレンジフレーバー、パイナップルフレーバー、シトラスライムフレーバー、シトラスクリームフレーバー、チェリーバニラフレーバー、ハッカ入りリキュール酒フレーバー（ｃｒｅｍｅ ｄｅ ｍｅｎｔｈｅ ｆｌａｖｏｒ）などを含んでなることもできる。
【００１５】
本発明によれば、ヒドロキシ安息香酸（パラベン）の任意のエステルまたはそれらのエステルの組合せ、例えばメチルおよびプロピルパラベン、およびブチルおよびプロピルパラベンの組合せを用いることができる。安息香酸ナトリウム（０．０２〜０．５％（ｗ／ｖ））またはソルビン酸カリウム（０．０５〜０．２％（ｗ／ｖ））を防腐剤として用いることができる。
【００１６】
本発明のもう一つの態様では、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを含む（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール組成物が提供される。経口投与溶液および懸濁液については、メチルパラベンの濃度範囲は０．１５〜０．２％（１．５ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌ）であり、プロピルパラベンの濃度範囲は０．０１％〜０．０２％（０．１〜０．２ｍｇ／ｍｌ）とすることができる。
【００１７】
本発明のもう一つの態様によれば、任意の適当な緩衝液を用いて、ｐＨ＞５．５とすることができる。好ましくは、クエン酸またはリン酸ナトリウムを用いることができる。ｐＨ範囲を約２．０〜約４．５とするには、好ましくはクエン酸塩、フマル酸塩、グルタル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、または酢酸塩を用いることができる。
【００１８】
本発明には、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールの薬学上許容可能な塩、エステル、またはこのようなエステルの塩、またはヒト患者に化合物の安全かつ治療上有効量を投与したときに、抗ウイルス活性を有するその代謝物または残基を（直接または間接的に）提供することができる任意の他の化合物が包含される。
【００１９】
本発明による好ましいエステルは、下記の群から独立して選択される。（１）エステルグループのカルボン酸部分の非カルボニル残基が、直鎖または分岐鎖アルキル（例えば、メチル、ｎ−プロピル、第三ブチル、またはｎ−ブチル）、シクロアルキル、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラールキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、場合によってはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシなどによって置換されたフェニル）、またはアミノから選択されるカルボン酸エステル、（２）アルキル−またはアラールキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）のようなスルホン酸エステル、（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）、および（４）ホスホン酸エステル。これらのエステルにおいて、特に断らない限り、含まれている任意のアルキル残基は、有利には１〜１８個の炭素原子、特に１〜６個の炭素原子、更に具体的には１〜４個の炭素原子を含む。これらのエステルに含まれる任意のシクロアルキル残基は、３〜６個の炭素原子を含む。このようなエステルに含まれる任意のアリール残基は、フェニル基を含んでなる。上記の化合物のいずれかに対するあらゆる表現は、それらの生理学上許容可能な塩の意味をも包含する。
【００２０】
１５９２Ｕ８９の好ましい誘導体は、（１Ｒ，４Ｓ）−９−［４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル］グアニン（カルボビール）のモノ−、ジ−およびトリ−ホスフェートエステルである。
【００２１】
１５９２Ｕ８９の生理学上許容可能な塩およびその生理学上許容可能な誘導体の例としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４ ＋（式中、ＸはＣ１〜４アルキルである）のような適当な塩基から誘導された塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学上許容可能な塩としては、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸のような有機カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸、および塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸のような無機酸の塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の生理学上許容可能な塩としては、Ｎａ＋、ＮＨ４ ＋、およびＮＸ４ ＋（式中、ＸはＣ１〜４アルキルである）のような適当なカチオンと組合わせた上記化合物のアニオンが挙げられる。
【００２２】
治療目的には、１５９２Ｕ８９の塩が生理学上許容可能であり、すなわちそれらは生理学上許容可能な酸または塩基から誘導される塩である。しかしながら、生理学上許容可能でない酸または塩基の塩を、生理学上許容可能な化合物の調製または精製などに用いることもできる。生理学上許容可能な酸または塩基から誘導されるまたはされないに拘わらず、総ての塩は、本発明の範囲内にある。
【００２３】
１５９２Ｕ８９の好ましい塩は、コハク酸塩およびヘミサルフェート塩である。
【００２４】
本発明による処方物は、液状形態、例えばシロップ、懸濁液または溶液など直接経口投与に適した様々な形態で提供することができる。本発明による処方物は、このような処方物に通常用いられる賦形剤として他の薬学上許容可能なキャリヤーを包含することができる。
【００２５】
本発明の組成物は、この組成物の物理的および化学的特徴に適しかつ経口投与形態を調製する当業者によってよく用いられる方法および手法を用いて、調製することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ， 調剤の化学および実施（Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ）， 第１９版，１９９５年）。
【００２６】
本発明による組成物は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、５−クロロ−２′３′−ジデオキシ−３′−フルオロウリジン、ラミブジンおよび（２Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシン；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばＨＥＰＴ、ＴＩＢＯ誘導体、アテビルジン、Ｌ−オフロキサシン、Ｌ−６９７，６３９、Ｌ−６９７−６６１、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）、ロビリド（α−ＡＰＡ）、デラブリジン（ＢＨＡＰ）、ホスホノギ酸、（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン（Ｌ−７４３，７２６またはＤＭＰ−２６６）、および（２Ｓ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−エチル−３−オキソ−１−（２Ｈ）−キノキサリンカルボン酸イソプロピル（ＨＢＹ１２９３）；ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、例えばサキナビール、インジナビール、リトナビール、ネルフィナビールおよび１４１Ｗ９４；他の抗ＨＩＶ剤、例えば可溶性ＣＤ４；免疫調節剤、例えばインターロイキンＩＩ、エリトロポエチン、ツカレゾール；およびインターフェロン、例えばα−インターフェロン、のようなＨＩＶ感染症の治療に適する他の治療薬と組合わせて医療に用いることができる。
【００２７】
もう一つの態様によれば、本発明は、感染した動物、例えばヒトなどの哺乳類、でのＨＩＶ感染症の治療法であって、上記動物を本発明による組成物で治療することを含んでなる、方法を提供する。
【００２８】
本発明における治療という表現は、発症した感染症、症状、およびＡＩＤＳ関連合併症（ＡＲＣ）、カポジ肉腫およびＡＩＤＳ痴呆症のような関連した臨床症状の治療と同時に予防へも敷衍される。
【００２９】
本発明は、ＨＩＶ感染症および上記の関連した臨床症状の治療および／または予防を目的とする医薬の製造において、上記の組成物の使用も提供する。
【００３０】
一般に、ＨＩＶの治療の目的でヒトに投与するための１５９２Ｕ８９の適当な注射投与量は、０．１〜１２０ｍｇ／ｋｇ患者体重／日の範囲であり、好ましくは３〜９０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり、最も好ましくは５〜６０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲とすることができる。
【００３１】
特に断らない限り、活性成分の全重量は、薬剤自体に関して計算される。１５９２Ｕ８９の生理学的機能性誘導体または任意のその溶媒和物の場合には、数字はそれに比例して増加する。所望される投与量は、好ましくは１日を通して適当な間隔で投与される１、２、３、４、５、６以上の小分け投与量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）として提供することができる。これらの小分け投与量は、単位投与形態で、例えば１〜１５ｍｇ、好ましくは５〜１０００ｍｇ、最も好ましくは１０〜７００ｍｇの活性成分／単位投与形態で投与することができる。あるいは、患者の状態により、投与量を連続輸液として投与することができる。
【００３２】
本発明による医薬組成物は、一種類以上の薬学上許容可能なキャリヤーまたは賦形剤、および場合によっては他の治療薬を含むことができる。（これらの）キャリヤーは、処方の他の成分と適合性であるという意味において許容可能でありかつ患者にとって有害ではないものでなければならない。
【００３３】
本発明は、単位投与形態での医薬組成物として好都合に提供することができる。好都合な単位投与組成物は、それぞれ５０ｍｇ〜３ｇ、例えば１００ｍｇ〜２ｇ、の量の活性成分を含む。
【００３４】
１５９２Ｕ８９ヘミサルフェート塩の濃度は、ｐＨ範囲が約２．０〜約４．５において１〜９０ｍｇ／ｍｌであることができる。
【００３５】
単位投与形態は、調剤の技術分野で周知の任意の方法によって調製することができる。これらの方法は本発明のもう一つの特徴を表しており、活性成分を一以上の修飾成分から構成されるキャリヤーと関連づける段階を含む。一般に、組成物は、活性成分を液体キャリヤーまたは微粉砕した固体キャリヤーまたは両方と均一かつ緊密に関連づけた後、必要であれば生成物を成形することによって調製される。
【００３６】
好ましい単位投与組成物は、上記の活性成分の１日投与量または１日小分け投与量を含むもの、またはその適当な分割量である。
【００３７】
医薬組成物は、単一パッケージ、通常はブリスターパックまたはホイルポーチ（ｆｏｉｌ ｐｏｕｃｈ）中に治療の全過程を含む「患者パック（ｐａｔｉｅｎｔ ｐａｃｋｓ）」で患者に処方されることが多い。患者パックは、薬剤師が医薬品のバルク供給から患者の供給を小分けする従来の処方物に比較して、通常は患者が従来の処方物には見られない患者パックに含まれたパッケージインサートを常に利用するという利点を有する。パッケージインサートの包含は、医師の指示に患者が従い易くなり、従って総体的に治療を更に成功させることを示している。
【００３８】
本発明の組成物は、具体的に上記した成分の他に、当該技術分野で通常の他の薬剤を包含することができ、例えば経口投与に適するものは、甘味料、増粘剤および風味料のような他の薬剤を包含することができる。
【００３９】
１５９２Ｕ８９は、欧州特許出願第０４３４４５０号明細書またはＰＣＴ出願第ＧＢ９５／００２２５号明細書に記載の方法によって調製することができ、上記明細書の内容は、その開示の一部として本明細書に引用される。
【００４０】
１５９２Ｕ８９のコハク酸塩は、ＰＣＴ出願第ＧＢ９５／０２０１４号明細書に記載の方法によって調製することができ、上記明細書の内容は、その開示の一部として本明細書に引用される。
【００４１】
下記の例は、単に例示のためのものであり、本発明の範囲を制限しようとするものではない。
【００４２】
例１
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミサルフェート塩の調製
水（２５ｍｌ）およびイソプロパノール（ＩＰＡ）（１００ｍｌ）の攪拌混合物を４５〜５５℃に加熱し、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールコハク酸塩（ＷＯ９６／０６８４４号明細書）（５０ｇ）を加え、ＩＰＡ（１２．５ｍｌ）で洗浄した。混合物を約０．５時間還流下にて加熱し、透明な溶液を得た後、６５〜７５℃まで冷却し、濃硫酸（１２．５ｍｌ）を水（１２．５ｍｌ）に溶解したものを加えた。ＩＰＡ（３７．５ｍｌ）および水（１２．５ｍｌ）の混合物を加え、溶液を４５〜５５℃まで冷却した後、真正の（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミサルフェート塩の種結晶を加えた。この温度範囲で約１時間攪拌した後、結晶化を生じさせ、混合物の温度を４５〜５５℃の範囲に保持しながら更にＩＰＡ（３００ｍｌ）を加えた。懸濁液を約２時間かけて０〜５℃まで冷却し、生成物を濾過して、ＩＰＡ（２×７５ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥して、淡黄褐色粉末状生成物（３４．３ｇ、９０％）を得た。融点２２４〜２２５℃（分解）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７６（ｂｒｍ，１，プリンＮＨ），８．５３（ｖｂｒｍ，１，ＮＨ），７．８０（ｓ，１，プリンＣＨ），６．６７（ｂｒｍ，１，ＮＨ２），６．１３（ｍ，１，＝ＣＨ），５．８７（ｍ，１，＝ＣＨ），５．４０（ｍ，１，ＮＣＨ），３．４５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２，ＯＣＨ２），２．９６（ｂｒｍ，１，シクロプロピルのＣＨ），２．８７（ｍ，１，ＣＨ），２．６７〜２．５７（ｍ，１，ＣＨ），１．６５〜１．５５（ｍ，１，ＣＨ），０．８４〜０．６４（ｍ，４，シクロプロピルの２×ＣＨ２）。
【００４３】
例２
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（１５９２Ｕ８９ヘミサルフェート）経口溶液
【００４４】
Ａ． 組成物Ａ
【表１】
【００４５】
Ｂ． 調製
バッチサイズ５００Ｌ、２０ ｍｇ ／ ｍｌ の（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール
１． ソルビトール溶液の使用
プロピレングリコールＵＳＰの４０％を、適当な大きさの補助容器に加えた。メチルパラベンＮＦおよびプロピルパラベンＮＦをプロピレングリコールＵＳＰに混合しながら加え、溶解するまで混合した。精製水ＵＳＰを、適当なミキサーを備えたステンレススチール製製造タンクに最終バッチ容積の約４０％となるまで加えた。適当容積のソルビトール溶液ＵＳＰを、製造タンクに加えた。混合しながら、１５９２Ｕ９８ヘミサルフェートを加え、溶解するまで混合した。混合を継続しながら、パラベン／グリコール溶液、残りのプロピレングリコールＵＳＰ、人工イチゴフレーバー、人工バナナフレーバー、サッカリンナトリウムＮＦ、無水クエン酸ＵＳＰ、およびクエン酸ナトリウム二水和物ＵＳＰを加え、溶解するまで混合した。ミキサーを停止し、溶液の容積を５００Ｌとし、均一な溶液が得られるまで混合した。溶液を採取して、ｐＨを測定した。ｐＨを、ＮａＯＨまたはＨＣｌ溶液で３．８〜４．５に調整した。最終溶液を、清浄化フィルターを介して濾過し、適当な大きさの受器に入れた。清浄な圧縮した濾過空気をボトルに吹込み、ボトルに１５９２Ｕ８９ヘミサルフェート経口溶液を満たし、キャップをして、きつく締めた。
あるいは、注射用水ＵＳＰを、製造手順中に精製水ＵＳＰの代わりに用いることができる。
【００４６】
２． ソルビトールＮＦの使用
あるいは、ソルビトールＮＦを、ソルビトール溶液ＵＳＰの代わりに用いることができる。精製水ＵＳＰを、適当なミキサーを備えたステンレススチール製製造タンクにバッチ量の約７０％の容積まで加えた。混合を行いながら、ソルビトールＮＦを溶解するまで混合した。混合しながら、１５９２Ｕ８９ヘミサルフェートを加え、溶解するまで混合した。混合を継続しながら、パラベン／グリコール溶液、残りのプロピレングリコールＵＳＰ、人工イチゴフレーバー、人工バナナフレーバー、サッカリンナトリウムＮＦ、無水クエン酸ＵＳＰ、およびクエン酸ナトリウム二水和物ＵＳＰを加え、溶解するまで混合した。ミキサーを停止し、溶液の容積を５００Ｌとし、均一な溶液が得られるまで混合した。溶液を採取して、ｐＨを測定した。ｐＨを、ＮａＯＨまたはＨＣｌ溶液４．０に調整した。最終溶液を、清浄化フィルターを介して濾過し、適当な大きさの受器に入れた。清浄な圧縮した濾過空気をボトルに吹込み、ボトルに１５９２Ｕ８９ヘミサルフェート経口溶液を満たし、キャップをして、きつく締めた。
【００４７】
例３
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（１５９２Ｕ８９ヘミサルフェート）
経口溶液
【００４８】
Ａ． 組成物Ｂ
【表２】
Ｂ． 調製
プロピレングリコールＵＳＰの４０％を、適当な大きさの補助容器に加えた。メチルパラベンＮＦおよびプロピルパラベンＮＦをプロピレングリコールＵＳＰに混合しながら加え、溶解するまで混合した。精製水ＵＳＰを、適当なミキサーを備えたステンレススチール製製造タンクにバッチ量の約７０％の容積となるまで加えた。混合しながら、フルクトースＵＳＰを溶解するまで混合した。混合しながら、１５９２Ｕ９８ヘミサルフェートを加え、溶解するまで混合した。混合を継続しながら、パラベン／グリコール溶液、残りのプロピレングリコールＵＳＰ、人工イチゴフレーバー、人工バナナフレーバー、サッカリンナトリウムＮＦ、アセスルファーム、無水クエン酸ＵＳＰ、およびクエン酸ナトリウム二水和物ＵＳＰを加え、溶解するまで混合した。ミキサーを停止し、溶液の容積を５００Ｌとし、均一な溶液が得られるまで混合した。溶液を採取して、ｐＨを測定した。ｐＨを、ＮａＯＨまたはＨＣｌ溶液で３．８〜４．５に調整した。最終溶液を、清浄化フィルターを介して濾過し、適当な大きさの受器に入れた。清浄な圧縮した濾過空気をボトルに吹込み、ボトルに１５９２Ｕ８９ヘミサルフェート経口溶液を満たし、キャップをして、きつく締めた。
あるいは、注射用水ＵＳＰを、製造手順中に精製水ＵＳＰの代わりに用いることができる。
【００４９】
例４
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールの調製
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール塩酸塩（欧州特許第０４３４４５０号明細書（８０ｇ））を、工業用メチル化エタノール（ＩＭＳ，８００ｍｌ）中でシクロプロピルアミン（１１０ｍｌ）と共に約５時間還流下にて加熱した。混合物を７０〜７５℃まで冷却し、水酸化ナトリウムの水溶液（１０Ｍ，５５ｍｌ，２モル当量）を滴加した。生成する懸濁液を２０〜２５℃まで冷却し、濾過して、集めた固形生成物をＩＭＳ（２×６０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を活性炭（８ｇ）および濾過助剤Ｈａｒｂｏｒｌｉｔｅ Ｊ２（４ｇ）で処理した後、４０〜５０℃まで加熱した。約０．５時間後、混合物を１５〜２０℃まで冷却し、固形生成物を濾別し、ＩＭＳ（２×１６０ｍｌおよび１×８０ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を減圧蒸留によって残留容積約２４０ｍｌまで濃縮した。ＩＭＳ（５６０ｍｌ）を加え、混合物を減圧下にて約２４０ｍｌの残留容積まで濃縮した。希釈および再濃縮を繰返し、生成する濃縮物をＩＭＳ（２４０ｍｌ）で希釈し、加熱して完全な溶液を得て、これを４等分した。
【００５０】
１分量を減圧蒸留によって約６０ｍｌの残留容積まで濃縮した。アセトン（１４０ｍｌ）を加えて、混合物を約６０ｍｌまで再濃縮した。この希釈および再濃縮を２回繰返し、流体容積を約８０ｍｌとした。生成する懸濁液を０〜５℃まで冷却し、生成物を濾過し、冷（０〜５℃）アセトン（２×４０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して、標記化合物を橙色固形生成物（１６．８ｇ，９０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：７．７１（ｓ，１，プリンＣＨ），６．２２（ｍ，１，＝ＣＨ），５．９３（ｍ，１，＝ＣＨ），５．３７（ｍ，１，ＮＣＨ），３．６１（ｍ，２，ＯＣＨ２），３．０４（ｂｒｍ，１，シクロプロピルのＣＨ），２．８２（ｂｒｍ，１，ＣＨ），２．８０〜２．７０（ｍ，１，ＣＨ），１．５８〜１．５０（ｍ，１，ＣＨ），０．９０〜０．６０（ｍ，４，シクロプロピルの２×ＣＨ２）。
【００５１】
例５
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミサルフェート塩の調製
水（２５ｍｌ）およびＩＰＡ（１００ｍｌ）の攪拌混合物を４５〜５５℃まで加熱し、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールコハク酸塩（ＷＯ９６／０６８４４号明細書（５０ｇ））を加え、ＩＰＡ（１２．５ｍｌ）で洗浄した。混合物を約０．５時間還流下にて加熱し、透明な溶液を得た後、６５〜７５℃まで冷却し、濃硫酸（６．０７ｇ）を水（１２．５ｍｌ）に溶解したものを加えた。ＩＰＡ（３７．５ｍｌ）および水（１２．５ｍｌ）の混合物を加え、溶液を４５〜５５℃まで冷却した後、真正の（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミサルフェート塩の種結晶を加えた。この温度範囲で約１時間攪拌した後、結晶化を生じさせ、混合物の温度を４５〜５５℃の範囲に保持しながら更にＩＰＡ（３００ｍｌ）を加えた。懸濁液を約２時間かけて０〜５℃まで冷却し、生成物を濾過して、ＩＰＡ（２×７５ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥して、淡黄褐色粉末状生成物（３４．３ｇ、９０％）を得た。融点２２４〜２２５℃（分解）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７６（ｂｒｍ，１，プリンＮＨ），８．５３（ｖｂｒｍ，１，ＮＨ），７．８０（ｓ，１，プリンＣＨ），６．６７（ｂｒｍ，１，ＮＨ２），６．１３（ｍ，１，＝ＣＨ），５．８７（ｍ，１，＝ＣＨ），５．４０（ｍ，１，ＮＣＨ），３．４５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２，ＯＣＨ２），２．９６（ｂｒｍ，１，シクロプロピルのＣＨ），２．８７（ｍ，１，ＣＨ），２．６７〜２．５７（ｍ，１，ＣＨ），１．６５〜１．５５（ｍ，１，ＣＨ），０．８４〜０．６４（ｍ，４，シクロプロピルの２×ＣＨ２）。
【００５２】
例６
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミサルフェート塩の調製
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールコハク酸塩（ＷＯ９６／０６８４４号明細書（１０００ｇ））を工業用メチル化エタノール（ＩＭＳ）（７０００ｍｌ）中で攪拌懸濁したものを約０．５時間還流下にて加熱し、透明な溶液を得た。溶液を約７０℃まで冷却し、濃硫酸（１２１ｇ）をＩＭＳ（１０００ｍｌ）に溶解したものを加えた。真正の（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミサルフェート塩の種結晶を加えた後、混合物を約７０℃で攪拌し、生成物を結晶化させた。約０．５時間後、混合物を約２時間かけて２０〜３０℃まで冷却した。混合物を濾過し、ケーキをＩＭＳ（２×２０００ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥して、淡黄褐色粉末状生成物（７６４ｇ、９２％）として標記化合物を得た。スペクトルは例５の生成物のスペクトルと同一であった。
【００５３】
例７
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミサルフェート塩の調製
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールコハク酸塩（１０ｇ）を工業用メチル化エタノール（ＩＭＳ）（３０ｍｌ）および水（５ｍｌ）中で懸濁したものを約０．５時間還流下にて加熱し、透明な溶液を得た。溶液を約５５〜６５℃まで冷却し、濃硫酸（１．２１ｇ）を水（２．５ｍｌ）に溶解したものを加えた後、ＩＭＳ（７．５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）の混合物を加えた。溶液を更に４５〜５５℃まで冷却し、アセトン（８０ｍｌ）を約０．２５時間かけて混合物にこの温度範囲内で加えた。生成する懸濁液を、０〜５℃まで約１時間かけて冷却した。生成物を濾過し、アセトン（２×１０ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥し、淡黄褐色粉末状生成物（６．２８ｇ，８２％）として標記化合物を得て、これは、スペクトル分析的に例５の生成物と同一であった。
【００５４】
例８
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミサルフェート塩の調製
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（中間体１）（５．９８ｇ）をＩＭＳ（４０ｍｌ）に懸濁し、懸濁液を約０．５時間還流下にて加熱した。混合物を７０〜７５℃まで冷却し、濃硫酸をに溶解したもの（１０Ｍ，１．０３ｍｌ，０．５モル当量）およびＩＭＳ（１０ｍｌ）の混合物を滴加した。酸を更にＩＭＳ（１０ｍｌ）で洗浄し、生成する懸濁液を０〜５℃まで冷却した。生成物を濾過によって単離し、ＩＭＳ（２×１２ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥して、淡黄色固形生成物（６．１５ｇ、８８％）として標記化合物を得た。スペクトルは例５の生成物のスペクトルと同一であった。
【００５５】
例９
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミサルフェー ト塩の調製
中間体１（５．９８ｇ）のＩＭＳ溶液の他の分量を７５〜８０℃に加熱し、完全に溶解した。これを７０〜７５℃まで冷却し、濃硫酸を（３．９０ｇ）をＩＭＳ（３０ｍｌ）に溶解したものを滴加し、橙色懸濁液を得た。混合物を０〜５℃まで約２時間かけて冷却し、生成物を濾過し、ＩＭＳ（２×４０ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥して、黄色／橙色固形生成物（１７．７ｇ、７６％）として標記化合物を得た。スペクトルは例５の生成物のスペクトルと同一であった。
【００５６】
この生成物の５．０ｇをイソプロパノール（ＩＰＡ）（４０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物に懸濁し、約０．５時間還流下にて加熱した後、５５〜６０℃まで冷却した後、真正の（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミサルフェート塩の種結晶を加えた。懸濁液を更に０〜５℃まで冷却し、この温度を約１時間保持した。固形生成物を濾過し、ＩＰＡ（２×５ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥し、淡黄色粉末生成物（４．４ｇ，８８％）として標記化合物を得た。スペクトルは例５の生成物のスペクトルと同一であった。
【００５７】
例１０
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール安息香酸塩
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール塩酸塩（欧州特許第０４３４４５０号明細書（７０ｇ））を、ＩＭＳ（７００ｍｌ）中でシクロプロピルアミン（９４．５ｍｌ）と共に約４時間還流下にて加熱した。溶液を４５〜５０℃まで冷却し、濾過助剤Ｈａｒｂｏｒｌｉｔｅ Ｊ２（３．５ｇ）および活性炭（７ｇ）で処理した。約０．５時間後、混合物を２０〜２５℃まで冷却し、濾過した。固形生成物をＩＭＳ（２×１４０ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を減圧蒸留によって約２１０ｍｌの容積まで濃縮した。ＩＭＳ（４９０ｍｌ）で希釈した後、溶液を約２１０ｍｌまで再濃縮した。希釈および再濃縮を１回繰返し、最終濃縮物を７個に等分した。１分量をＩＭＳ（８０ｍｌ）で希釈し、完全に溶解するまで加温した。安息香酸（４．８５ｇ）を１度に加えて、混合物を７０〜７５℃に加熱して完全に溶解した後、これを徐冷した。４０〜４５℃で、混合物に、真正の（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール安息香酸塩の種結晶を加え、混合物を更に０〜５℃まで冷却した。固形生成物を濾過し、ＩＭＳ（２×２０ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥し、白色固形生成物（８．７ｇ，６４％）として標記化合物を得た。融点１５６〜１５７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９５（ｍ，２，安息香酸塩ＣＨ），７．６３（ｍ，１，安息香酸塩ＣＨ），７．６１（ｓ，１，プリンＣＨ），７．５０（ｍ，２，安息香酸塩ＣＨ），７．２８（ｂｒｍ，１，ＮＨ），６．１１（ｍ，１，＝ＣＨ），５．８６（ｍ，１，＝ＣＨ），５．８１（ｂｒｍ，１，ＯＨ），５．３９（ｍ，１，ＮＣＨ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２，ＯＣＨ２），３．０４（ｂｒｍ，１，シクロプロピルのＣＨ），２．８７（ｂｒｍ，１，ＣＨ），２．６５〜２．５５（ｍ，１，ＣＨ），１．６３〜１．５３（ｍ，１，ＣＨ），０．７０〜０．５４（ｍ，４，シクロプロピルの２×ＣＨ２）。
【００５８】
例１１
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミサルフェート塩の調製
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール安息香酸塩（５ｇ）をＩＰＡ（２５ｍｌ）に懸濁したものを、６０〜６５℃まで加熱した。濃硫酸を（０．６４ｇ）を水（１．２５ｍｌ）に溶解したものを加え、生成する不透明な懸濁液を７０〜７５℃まで加温した。混合物を２０〜２５℃まで冷却し、濾過した。固形生成物をＩＰＡ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥して、白色固形生成物（３．５７ｇ、８７％）として標記化合物を得た。スペクトルは例５の生成物のスペクトルと同一であった。
【００５９】
例１２
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールグルタル酸塩の調製
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール塩酸塩（欧州特許第０４３４４５０号明細書）（８０ｇ）をＩＭＳ（８００ｍｌ）中でシクロプロピルアミン（１０８ｍｌ）と共に約３．５時間還流下にて加熱した。溶液を４５〜５０℃まで冷却し、活性炭（８ｇ）および濾過助剤Ｈａｒｂｏｒｌｉｔｅ Ｊ２（４ｇ）で処理した。約１時間後、混合物を２０〜２５℃まで冷却し、濾過した。固形生成物をＩＭＳ（２×１６０ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を減圧蒸留によって約２４０ｍｌまで濃縮した。混合物をＩＭＳ（５６０ｍｌ）で希釈し、約２４０ｍｌまで再濃縮した。希釈および再濃縮を更に２回繰返した。最終濃縮物を４等分した。１分量を７０〜７５℃まで加熱し、溶解した。これに、グルタル酸（８．７５ｇ）を水（１４４ｍｌ）に溶解し予め７０〜７５℃に予熱したものを加えた。混合物を６０〜６５℃まで冷却し、真正の（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールグルタル酸塩の種結晶を加えた。混合物を０〜５℃まで冷却し、濾過した。生成物を水およびＩＭＳの混合物（４：１，２×３６ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥し、明褐色固形生成物（１９．９ｇ，８０％）として標記化合物を得た。融点：１８４〜１８８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６０（ｓ，１，プリンＣＨ），７．２７（ｂｒｍ，１，ＮＨ），６．１０（ｍ，１，＝ＣＨ），５．８６（ｍ，１，＝ＣＨ），５．８２（ｂｒｍ，１，ＯＨ），５．３９（ｍ，１，ＮＣＨ），３．４４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２，ＯＣＨ２），３．０４（ｂｒｍ，１，シクロプロピルのＣＨ），２．８７（ｂｒｍ，１，ＣＨ），２．６５〜２．５５（ｍ，１，ＣＨ），２．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４，グルタル酸塩２×ＣＨ２），１．７０（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２，グルタル酸塩ＣＨ２），１．６２〜１．５４（ｍ，１，ＣＨ），０．６８〜０．５４（ｍ，４，シクロプロピルの２×ＣＨ２）。
【００６０】
例１３
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミサルフェート塩の調製
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールグルタル酸塩（１０ｇ）をＩＰＡ（５０ｍｌ）に懸濁したものを、６０〜６５℃まで加熱し、濃硫酸を（１．１８ｇ）を水（２．５ｍｌ）に溶解したものを加えた。生成する懸濁液を７０〜７５℃まで加温した後、２０〜２５℃まで冷却した。生成物を濾過し、ＩＰＡ（２×２０ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥して、明褐色固形生成物（６．７８ｇ、８５％）として標記化合物を得た。スペクトルは例５の生成物のスペクトルと同一であった。
【００６１】
例１４
鏡像異性体の存在下におけるコハク酸塩からの（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミサルフェート塩の調製
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール、コハク酸塩およびその鏡像異性体の混合物（１３４ｇ）であって、キラルＨＰＬＣ（溶離剤（１．０ｖ／ｖアセトニトリル／０．０５Ｍ水性リン酸カリウム緩衝液，ｐＨ６．５；カラムＣｈｒｏｍＴｅｃｈ Ｃｈｉｒａｌ−ＡＧＰ， １００×４．０ｍｍ；流速１．０ｍｌ／分；２２０ｎｍで検出）によって示されるように、鏡像異性体比が９７．５：２．５であるものをイソプロパノール（ＩＰＡ）（３０２ｍｌ）および水（６７ｍｌ）に懸濁し、還流下にて加熱し、透明な溶液を得た。溶液を７０〜８０℃まで冷却し、濃硫酸（１６．２６ｇ）を（３３．５ｍｌ）に溶液したものを加え、溶液を熱時濾過の後、ＩＰＡおよび水（３：１，１３４ｍｌ）の混合物で濾過することによって、透明にした。濾液および洗浄液を４５〜５０℃まで冷却し、真正の（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール、ヘミサルフェート塩の種結晶を加えた。この温度範囲で更にＩＰＡ（８０４ｍｌ）を加え、生成する懸濁液を０〜５℃まで冷却した。懸濁液を濾過し、生成物をＩＰＡ（２×２００ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥し、白色結晶性固形生成物（７５ｇ，６８％）として標記化合物を得た。
【００６２】
キラルＨＰＬＣ（上記と同じ条件）によって生成物を分析したところ、鏡像異性体の比は９９．２：０．８となった。
【００６３】
一連の同様な実験を、様々な鏡像異性体比の供給コハク酸塩を用い、同一実験プロトコールで８ｇの規模で行った。結果を、表の形式で下記にまとめる。
【００６４】
【表３】
【００６５】
例１５
鏡像異性体の存在下におけるグルタル酸塩からの（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミサルフェート塩の調製
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール、グルタル酸塩およびその鏡像異性体の混合物（１００ｇ）であって、キラルＨＰＬＣ（上記の例１４と同じ条件）によって示されるように、鏡像異性体比が９８．６：１．４であるものをイソプロパノール（ＩＰＡ）（４００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）に懸濁し、還流下にて加熱して透明な溶液を得た。溶液を７０〜７５℃まで冷却し、濃硫酸（１２．０１ｇ）を水（２５ｍｌ）に溶液したものを加えた後、ＩＰＡおよび水の混合物（４：１，１００ｍｌ）、次いでＩＰＡ（１００ｍｌ）を加えた。溶液を５０〜５５℃まで冷却し、真正の（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール、ヘミサルフェート塩の種結晶を加えた。この温度範囲で更にＩＰＡ（８００ｍｌ）を加え、生成する懸濁液を０〜５℃まで冷却した。懸濁液を濾過し、生成物をＩＰＡ（２×２００ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥し、白色結晶性固形生成物（７２ｇ，９０％）として標記化合物を得た。
【００６６】
キラルＨＰＬＣ（上記の例１４と同じ条件）によって生成物を分析したところ、鏡像異性体の比は９９．６：０．４となった。
【００６７】
この説明および請求の範囲が一部分を形成する出願は、これ以後のあらゆる出願に関する優先権の基礎として用いることができる。このような以後の出願の請求の範囲は、本明細書に記載のあらゆる特徴または特徴の組合せに関するものであることができる。それらは、生成物、組成物、方法または使用請求項の形式をとることができ、例としてかつ制限なしに請求項の一項以上を包含することができる。
【発明の背景】
本発明は、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールの新規な医薬組成物に関する。
【０００２】
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールおよびその抗ウイルス剤としての使用、特にＨＩＶ感染症に対する使用は、欧州特許第０４３４４５０号明細書に記載されている。（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールのコハク酸塩は、ＷＯ９６／０６８４４号公報に記載されている。（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールのヘミサルフェート塩は、ＷＯ９８／５２９４９号公報に記載されている。
【０００３】
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（１５９２Ｕ８９としても知られる）は、現在抗ＨＩＶ医薬化合物として臨床試験が行われている。この化合物を、例えば小児用に溶液形態で調製する必要がある。
【０００４】
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールの溶液は苦味があるので、甘味料および風味マスキング剤を添加する必要がある。しかしながら、−ＣＯＯＨ基を含む材料が（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールとの適合性に関する問題を引起すため、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールの溶液の形成は困難である。例えば、グルコースは、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールのシクロペンチル環のメタノール基を置換することによって、この化合物と付加生成物を形成する。（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールは、スクロース（グルコースとフルクトースとに分解する）並びにグルコースと不適合性であることが分かっている。
【０００５】
ソルビトールを含む（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールの溶液は色が変化し、ｐＨ４．５〜６．５において暗色粒状物を形成する。
【０００６】
更に、プロピレングリコール濃度は、着色に影響すると思われ、高濃度（１０％）のプロピレングリコールは着色を引起す。
【０００７】
【発明の概要】
本発明者らは、ソルビトール、サッカリン、またはソルビトールとサッカリンとの組合せが（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールと適合性であり、その付加生成物を形成しないことを見出した。更に、ｐＨを約４．０まで低下させると、色の変化や粒状物の形成がなくなる。本発明者らは、フルクトース、アセスルファームおよびサッカリンの組合せが（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールと適合性であることも見出した。更に、本発明者らは、アバカビール（ａｂａｃａｖｉｒ）が約２．０〜約４．５および約６．６〜７．５のｐＨ範囲で安定であることを見出した。有利には、ｐＨは３．８〜４．５である。本発明者らは、金属キレート化剤、例えばクエン酸塩を添加すると、アバカビールの溶液安定性が向上することも見出した。
【０００８】
【発明の具体的説明】
本発明の第一の態様によれば、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールとソルビトールとを、約２．０〜約４．５のｐＨ範囲、好ましくはｐＨ４．０で含んでなる医薬組成物が提供される。もう一つの態様では、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールとサッカリンとを、約２．０〜約４．５のｐＨ範囲、好ましくはｐＨ４．１で含んでなる医薬組成物が提供される。この医薬組成物は、約２．０〜約４．５のｐＨ範囲、有利にはｐＨ４．１でソルビトールおよびサッカリンを両方とも含んでなることができる。
【０００９】
本発明のもう一つの態様は、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールとソルビトールおよび／またはサッカリンとを、約６．６〜約７．５のｐＨ範囲、有利にはｐＨ７．０で含んでなる組成物を包含する。ｐＨが約７の組成物は、プロピレングリコールまたは溶解性を向上させるための他の適当な可溶化剤を包含することができる。
【００１０】
本発明のもう一つの態様によれば、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールと、約２．０〜約４．５のｐＨ範囲でこの（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールと適合性である甘味料と、を含んでなる医薬組成物が提供される。
本明細書において、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールと適合性である甘味料は、好ましくは、ソルビトール、サッカリン、アセスルファーム、フルクトース、スクラロースおよびアスパルテームからなる群より選択されるものである。
【００１１】
本発明の更にもう一つの態様では、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール、およびフルクトース、アセスルファームおよびサッカリンを、約２．０〜約４．５のｐＨ範囲、有利にはｐＨ４．０で含んでなる医薬組成物が提供される。あるいは、この組成物は、約６．６〜約７．５のｐＨ範囲、有利にはｐＨ７．０で調製することができる。
【００１２】
本発明の更にもう一つの態様によれば、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール、ソルビトール、サッカリンおよびクエン酸塩を約２．０〜約４．５のｐＨ範囲で含んでなる医薬組成物が提供される。クエン酸塩のイオン濃度は、有利には約０．０１Ｍ〜約０．１３Ｍの範囲であることができる。有利には、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸を用いることができる。
【００１３】
本発明の組成物は、一種類以上の、薬学上許容可能な有機溶媒、例えばプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど；薬学上許容可能なアルコール、例えばエタノールまたは２−（２−エトキシエトキシ）エタノールなど；酸化防止剤、例えばエデト酸二ナトリウム、リンゴ酸、フマル酸またはメタ重亜硫酸ナトリウムなど；薬学上許容可能な酸、例えば塩酸、酢酸、クエン酸、硫酸など；および油類または界面活性剤など、を含んでなることもできる。
【００１４】
本発明の組成物は、他の薬学上許容可能な甘味料および／または風味料、例えばアスパルテーム、スクラロースなど、および／または、チェリーフレーバー（ｃｈｅｒｒｙ ｆｌａｖｏｒ）、人工バナナフレーバー、カラメル、チョコレートミントフレーバー、グレープフレーバー、西洋ミザクラフレーバー、キイチゴフレーバー、イチゴフレーバー、シトラスフレーバー、オレンジフレーバー、パイナップルフレーバー、シトラスライムフレーバー、シトラスクリームフレーバー、チェリーバニラフレーバー、ハッカ入りリキュール酒フレーバー（ｃｒｅｍｅ ｄｅ ｍｅｎｔｈｅ ｆｌａｖｏｒ）などを含んでなることもできる。
【００１５】
本発明によれば、ヒドロキシ安息香酸（パラベン）の任意のエステルまたはそれらのエステルの組合せ、例えばメチルおよびプロピルパラベン、およびブチルおよびプロピルパラベンの組合せを用いることができる。安息香酸ナトリウム（０．０２〜０．５％（ｗ／ｖ））またはソルビン酸カリウム（０．０５〜０．２％（ｗ／ｖ））を防腐剤として用いることができる。
【００１６】
本発明のもう一つの態様では、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを含む（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール組成物が提供される。経口投与溶液および懸濁液については、メチルパラベンの濃度範囲は０．１５〜０．２％（１．５ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌ）であり、プロピルパラベンの濃度範囲は０．０１％〜０．０２％（０．１〜０．２ｍｇ／ｍｌ）とすることができる。
【００１７】
本発明のもう一つの態様によれば、任意の適当な緩衝液を用いて、ｐＨ＞５．５とすることができる。好ましくは、クエン酸またはリン酸ナトリウムを用いることができる。ｐＨ範囲を約２．０〜約４．５とするには、好ましくはクエン酸塩、フマル酸塩、グルタル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、または酢酸塩を用いることができる。
【００１８】
本発明には、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールの薬学上許容可能な塩、エステル、またはこのようなエステルの塩、またはヒト患者に化合物の安全かつ治療上有効量を投与したときに、抗ウイルス活性を有するその代謝物または残基を（直接または間接的に）提供することができる任意の他の化合物が包含される。
【００１９】
本発明による好ましいエステルは、下記の群から独立して選択される。（１）エステルグループのカルボン酸部分の非カルボニル残基が、直鎖または分岐鎖アルキル（例えば、メチル、ｎ−プロピル、第三ブチル、またはｎ−ブチル）、シクロアルキル、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラールキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、場合によってはハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシなどによって置換されたフェニル）、またはアミノから選択されるカルボン酸エステル、（２）アルキル−またはアラールキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）のようなスルホン酸エステル、（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）、および（４）ホスホン酸エステル。これらのエステルにおいて、特に断らない限り、含まれている任意のアルキル残基は、有利には１〜１８個の炭素原子、特に１〜６個の炭素原子、更に具体的には１〜４個の炭素原子を含む。これらのエステルに含まれる任意のシクロアルキル残基は、３〜６個の炭素原子を含む。このようなエステルに含まれる任意のアリール残基は、フェニル基を含んでなる。上記の化合物のいずれかに対するあらゆる表現は、それらの生理学上許容可能な塩の意味をも包含する。
【００２０】
１５９２Ｕ８９の好ましい誘導体は、（１Ｒ，４Ｓ）−９−［４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル］グアニン（カルボビール）のモノ−、ジ−およびトリ−ホスフェートエステルである。
【００２１】
１５９２Ｕ８９の生理学上許容可能な塩およびその生理学上許容可能な誘導体の例としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４ ＋（式中、ＸはＣ１〜４アルキルである）のような適当な塩基から誘導された塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学上許容可能な塩としては、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸のような有機カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸、および塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸のような無機酸の塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の生理学上許容可能な塩としては、Ｎａ＋、ＮＨ４ ＋、およびＮＸ４ ＋（式中、ＸはＣ１〜４アルキルである）のような適当なカチオンと組合わせた上記化合物のアニオンが挙げられる。
【００２２】
治療目的には、１５９２Ｕ８９の塩が生理学上許容可能であり、すなわちそれらは生理学上許容可能な酸または塩基から誘導される塩である。しかしながら、生理学上許容可能でない酸または塩基の塩を、生理学上許容可能な化合物の調製または精製などに用いることもできる。生理学上許容可能な酸または塩基から誘導されるまたはされないに拘わらず、総ての塩は、本発明の範囲内にある。
【００２３】
１５９２Ｕ８９の好ましい塩は、コハク酸塩およびヘミサルフェート塩である。
【００２４】
本発明による処方物は、液状形態、例えばシロップ、懸濁液または溶液など直接経口投与に適した様々な形態で提供することができる。本発明による処方物は、このような処方物に通常用いられる賦形剤として他の薬学上許容可能なキャリヤーを包含することができる。
【００２５】
本発明の組成物は、この組成物の物理的および化学的特徴に適しかつ経口投与形態を調製する当業者によってよく用いられる方法および手法を用いて、調製することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ， 調剤の化学および実施（Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ）， 第１９版，１９９５年）。
【００２６】
本発明による組成物は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、５−クロロ−２′３′−ジデオキシ−３′−フルオロウリジン、ラミブジンおよび（２Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシン；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばＨＥＰＴ、ＴＩＢＯ誘導体、アテビルジン、Ｌ−オフロキサシン、Ｌ−６９７，６３９、Ｌ−６９７−６６１、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）、ロビリド（α−ＡＰＡ）、デラブリジン（ＢＨＡＰ）、ホスホノギ酸、（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン（Ｌ−７４３，７２６またはＤＭＰ−２６６）、および（２Ｓ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−エチル−３−オキソ−１−（２Ｈ）−キノキサリンカルボン酸イソプロピル（ＨＢＹ１２９３）；ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、例えばサキナビール、インジナビール、リトナビール、ネルフィナビールおよび１４１Ｗ９４；他の抗ＨＩＶ剤、例えば可溶性ＣＤ４；免疫調節剤、例えばインターロイキンＩＩ、エリトロポエチン、ツカレゾール；およびインターフェロン、例えばα−インターフェロン、のようなＨＩＶ感染症の治療に適する他の治療薬と組合わせて医療に用いることができる。
【００２７】
もう一つの態様によれば、本発明は、感染した動物、例えばヒトなどの哺乳類、でのＨＩＶ感染症の治療法であって、上記動物を本発明による組成物で治療することを含んでなる、方法を提供する。
【００２８】
本発明における治療という表現は、発症した感染症、症状、およびＡＩＤＳ関連合併症（ＡＲＣ）、カポジ肉腫およびＡＩＤＳ痴呆症のような関連した臨床症状の治療と同時に予防へも敷衍される。
【００２９】
本発明は、ＨＩＶ感染症および上記の関連した臨床症状の治療および／または予防を目的とする医薬の製造において、上記の組成物の使用も提供する。
【００３０】
一般に、ＨＩＶの治療の目的でヒトに投与するための１５９２Ｕ８９の適当な注射投与量は、０．１〜１２０ｍｇ／ｋｇ患者体重／日の範囲であり、好ましくは３〜９０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり、最も好ましくは５〜６０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲とすることができる。
【００３１】
特に断らない限り、活性成分の全重量は、薬剤自体に関して計算される。１５９２Ｕ８９の生理学的機能性誘導体または任意のその溶媒和物の場合には、数字はそれに比例して増加する。所望される投与量は、好ましくは１日を通して適当な間隔で投与される１、２、３、４、５、６以上の小分け投与量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）として提供することができる。これらの小分け投与量は、単位投与形態で、例えば１〜１５ｍｇ、好ましくは５〜１０００ｍｇ、最も好ましくは１０〜７００ｍｇの活性成分／単位投与形態で投与することができる。あるいは、患者の状態により、投与量を連続輸液として投与することができる。
【００３２】
本発明による医薬組成物は、一種類以上の薬学上許容可能なキャリヤーまたは賦形剤、および場合によっては他の治療薬を含むことができる。（これらの）キャリヤーは、処方の他の成分と適合性であるという意味において許容可能でありかつ患者にとって有害ではないものでなければならない。
【００３３】
本発明は、単位投与形態での医薬組成物として好都合に提供することができる。好都合な単位投与組成物は、それぞれ５０ｍｇ〜３ｇ、例えば１００ｍｇ〜２ｇ、の量の活性成分を含む。
【００３４】
１５９２Ｕ８９ヘミサルフェート塩の濃度は、ｐＨ範囲が約２．０〜約４．５において１〜９０ｍｇ／ｍｌであることができる。
【００３５】
単位投与形態は、調剤の技術分野で周知の任意の方法によって調製することができる。これらの方法は本発明のもう一つの特徴を表しており、活性成分を一以上の修飾成分から構成されるキャリヤーと関連づける段階を含む。一般に、組成物は、活性成分を液体キャリヤーまたは微粉砕した固体キャリヤーまたは両方と均一かつ緊密に関連づけた後、必要であれば生成物を成形することによって調製される。
【００３６】
好ましい単位投与組成物は、上記の活性成分の１日投与量または１日小分け投与量を含むもの、またはその適当な分割量である。
【００３７】
医薬組成物は、単一パッケージ、通常はブリスターパックまたはホイルポーチ（ｆｏｉｌ ｐｏｕｃｈ）中に治療の全過程を含む「患者パック（ｐａｔｉｅｎｔ ｐａｃｋｓ）」で患者に処方されることが多い。患者パックは、薬剤師が医薬品のバルク供給から患者の供給を小分けする従来の処方物に比較して、通常は患者が従来の処方物には見られない患者パックに含まれたパッケージインサートを常に利用するという利点を有する。パッケージインサートの包含は、医師の指示に患者が従い易くなり、従って総体的に治療を更に成功させることを示している。
【００３８】
本発明の組成物は、具体的に上記した成分の他に、当該技術分野で通常の他の薬剤を包含することができ、例えば経口投与に適するものは、甘味料、増粘剤および風味料のような他の薬剤を包含することができる。
【００３９】
１５９２Ｕ８９は、欧州特許出願第０４３４４５０号明細書またはＰＣＴ出願第ＧＢ９５／００２２５号明細書に記載の方法によって調製することができ、上記明細書の内容は、その開示の一部として本明細書に引用される。
【００４０】
１５９２Ｕ８９のコハク酸塩は、ＰＣＴ出願第ＧＢ９５／０２０１４号明細書に記載の方法によって調製することができ、上記明細書の内容は、その開示の一部として本明細書に引用される。
【００４１】
下記の例は、単に例示のためのものであり、本発明の範囲を制限しようとするものではない。
【００４２】
例１
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミサルフェート塩の調製
水（２５ｍｌ）およびイソプロパノール（ＩＰＡ）（１００ｍｌ）の攪拌混合物を４５〜５５℃に加熱し、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールコハク酸塩（ＷＯ９６／０６８４４号明細書）（５０ｇ）を加え、ＩＰＡ（１２．５ｍｌ）で洗浄した。混合物を約０．５時間還流下にて加熱し、透明な溶液を得た後、６５〜７５℃まで冷却し、濃硫酸（１２．５ｍｌ）を水（１２．５ｍｌ）に溶解したものを加えた。ＩＰＡ（３７．５ｍｌ）および水（１２．５ｍｌ）の混合物を加え、溶液を４５〜５５℃まで冷却した後、真正の（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミサルフェート塩の種結晶を加えた。この温度範囲で約１時間攪拌した後、結晶化を生じさせ、混合物の温度を４５〜５５℃の範囲に保持しながら更にＩＰＡ（３００ｍｌ）を加えた。懸濁液を約２時間かけて０〜５℃まで冷却し、生成物を濾過して、ＩＰＡ（２×７５ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥して、淡黄褐色粉末状生成物（３４．３ｇ、９０％）を得た。融点２２４〜２２５℃（分解）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７６（ｂｒｍ，１，プリンＮＨ），８．５３（ｖｂｒｍ，１，ＮＨ），７．８０（ｓ，１，プリンＣＨ），６．６７（ｂｒｍ，１，ＮＨ２），６．１３（ｍ，１，＝ＣＨ），５．８７（ｍ，１，＝ＣＨ），５．４０（ｍ，１，ＮＣＨ），３．４５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２，ＯＣＨ２），２．９６（ｂｒｍ，１，シクロプロピルのＣＨ），２．８７（ｍ，１，ＣＨ），２．６７〜２．５７（ｍ，１，ＣＨ），１．６５〜１．５５（ｍ，１，ＣＨ），０．８４〜０．６４（ｍ，４，シクロプロピルの２×ＣＨ２）。
【００４３】
例２
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（１５９２Ｕ８９ヘミサルフェート）経口溶液
【００４４】
Ａ． 組成物Ａ
【表１】
Ｂ． 調製
バッチサイズ５００Ｌ、２０ ｍｇ ／ ｍｌ の（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール
１． ソルビトール溶液の使用
プロピレングリコールＵＳＰの４０％を、適当な大きさの補助容器に加えた。メチルパラベンＮＦおよびプロピルパラベンＮＦをプロピレングリコールＵＳＰに混合しながら加え、溶解するまで混合した。精製水ＵＳＰを、適当なミキサーを備えたステンレススチール製製造タンクに最終バッチ容積の約４０％となるまで加えた。適当容積のソルビトール溶液ＵＳＰを、製造タンクに加えた。混合しながら、１５９２Ｕ９８ヘミサルフェートを加え、溶解するまで混合した。混合を継続しながら、パラベン／グリコール溶液、残りのプロピレングリコールＵＳＰ、人工イチゴフレーバー、人工バナナフレーバー、サッカリンナトリウムＮＦ、無水クエン酸ＵＳＰ、およびクエン酸ナトリウム二水和物ＵＳＰを加え、溶解するまで混合した。ミキサーを停止し、溶液の容積を５００Ｌとし、均一な溶液が得られるまで混合した。溶液を採取して、ｐＨを測定した。ｐＨを、ＮａＯＨまたはＨＣｌ溶液で３．８〜４．５に調整した。最終溶液を、清浄化フィルターを介して濾過し、適当な大きさの受器に入れた。清浄な圧縮した濾過空気をボトルに吹込み、ボトルに１５９２Ｕ８９ヘミサルフェート経口溶液を満たし、キャップをして、きつく締めた。
あるいは、注射用水ＵＳＰを、製造手順中に精製水ＵＳＰの代わりに用いることができる。
【００４６】
２． ソルビトールＮＦの使用
あるいは、ソルビトールＮＦを、ソルビトール溶液ＵＳＰの代わりに用いることができる。精製水ＵＳＰを、適当なミキサーを備えたステンレススチール製製造タンクにバッチ量の約７０％の容積まで加えた。混合を行いながら、ソルビトールＮＦを溶解するまで混合した。混合しながら、１５９２Ｕ８９ヘミサルフェートを加え、溶解するまで混合した。混合を継続しながら、パラベン／グリコール溶液、残りのプロピレングリコールＵＳＰ、人工イチゴフレーバー、人工バナナフレーバー、サッカリンナトリウムＮＦ、無水クエン酸ＵＳＰ、およびクエン酸ナトリウム二水和物ＵＳＰを加え、溶解するまで混合した。ミキサーを停止し、溶液の容積を５００Ｌとし、均一な溶液が得られるまで混合した。溶液を採取して、ｐＨを測定した。ｐＨを、ＮａＯＨまたはＨＣｌ溶液４．０に調整した。最終溶液を、清浄化フィルターを介して濾過し、適当な大きさの受器に入れた。清浄な圧縮した濾過空気をボトルに吹込み、ボトルに１５９２Ｕ８９ヘミサルフェート経口溶液を満たし、キャップをして、きつく締めた。
【００４７】
例３
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（１５９２Ｕ８９ヘミサルフェート）
経口溶液
【００４８】
Ａ． 組成物Ｂ
【表２】
プロピレングリコールＵＳＰの４０％を、適当な大きさの補助容器に加えた。メチルパラベンＮＦおよびプロピルパラベンＮＦをプロピレングリコールＵＳＰに混合しながら加え、溶解するまで混合した。精製水ＵＳＰを、適当なミキサーを備えたステンレススチール製製造タンクにバッチ量の約７０％の容積となるまで加えた。混合しながら、フルクトースＵＳＰを溶解するまで混合した。混合しながら、１５９２Ｕ９８ヘミサルフェートを加え、溶解するまで混合した。混合を継続しながら、パラベン／グリコール溶液、残りのプロピレングリコールＵＳＰ、人工イチゴフレーバー、人工バナナフレーバー、サッカリンナトリウムＮＦ、アセスルファーム、無水クエン酸ＵＳＰ、およびクエン酸ナトリウム二水和物ＵＳＰを加え、溶解するまで混合した。ミキサーを停止し、溶液の容積を５００Ｌとし、均一な溶液が得られるまで混合した。溶液を採取して、ｐＨを測定した。ｐＨを、ＮａＯＨまたはＨＣｌ溶液で３．８〜４．５に調整した。最終溶液を、清浄化フィルターを介して濾過し、適当な大きさの受器に入れた。清浄な圧縮した濾過空気をボトルに吹込み、ボトルに１５９２Ｕ８９ヘミサルフェート経口溶液を満たし、キャップをして、きつく締めた。
あるいは、注射用水ＵＳＰを、製造手順中に精製水ＵＳＰの代わりに用いることができる。
【００４９】
例４
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールの調製
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール塩酸塩（欧州特許第０４３４４５０号明細書（８０ｇ））を、工業用メチル化エタノール（ＩＭＳ，８００ｍｌ）中でシクロプロピルアミン（１１０ｍｌ）と共に約５時間還流下にて加熱した。混合物を７０〜７５℃まで冷却し、水酸化ナトリウムの水溶液（１０Ｍ，５５ｍｌ，２モル当量）を滴加した。生成する懸濁液を２０〜２５℃まで冷却し、濾過して、集めた固形生成物をＩＭＳ（２×６０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を活性炭（８ｇ）および濾過助剤Ｈａｒｂｏｒｌｉｔｅ Ｊ２（４ｇ）で処理した後、４０〜５０℃まで加熱した。約０．５時間後、混合物を１５〜２０℃まで冷却し、固形生成物を濾別し、ＩＭＳ（２×１６０ｍｌおよび１×８０ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を減圧蒸留によって残留容積約２４０ｍｌまで濃縮した。ＩＭＳ（５６０ｍｌ）を加え、混合物を減圧下にて約２４０ｍｌの残留容積まで濃縮した。希釈および再濃縮を繰返し、生成する濃縮物をＩＭＳ（２４０ｍｌ）で希釈し、加熱して完全な溶液を得て、これを４等分した。
【００５０】
１分量を減圧蒸留によって約６０ｍｌの残留容積まで濃縮した。アセトン（１４０ｍｌ）を加えて、混合物を約６０ｍｌまで再濃縮した。この希釈および再濃縮を２回繰返し、流体容積を約８０ｍｌとした。生成する懸濁液を０〜５℃まで冷却し、生成物を濾過し、冷（０〜５℃）アセトン（２×４０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して、標記化合物を橙色固形生成物（１６．８ｇ，９０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：７．７１（ｓ，１，プリンＣＨ），６．２２（ｍ，１，＝ＣＨ），５．９３（ｍ，１，＝ＣＨ），５．３７（ｍ，１，ＮＣＨ），３．６１（ｍ，２，ＯＣＨ２），３．０４（ｂｒｍ，１，シクロプロピルのＣＨ），２．８２（ｂｒｍ，１，ＣＨ），２．８０〜２．７０（ｍ，１，ＣＨ），１．５８〜１．５０（ｍ，１，ＣＨ），０．９０〜０．６０（ｍ，４，シクロプロピルの２×ＣＨ２）。
【００５１】
例５
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミサルフェート塩の調製
水（２５ｍｌ）およびＩＰＡ（１００ｍｌ）の攪拌混合物を４５〜５５℃まで加熱し、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールコハク酸塩（ＷＯ９６／０６８４４号明細書（５０ｇ））を加え、ＩＰＡ（１２．５ｍｌ）で洗浄した。混合物を約０．５時間還流下にて加熱し、透明な溶液を得た後、６５〜７５℃まで冷却し、濃硫酸（６．０７ｇ）を水（１２．５ｍｌ）に溶解したものを加えた。ＩＰＡ（３７．５ｍｌ）および水（１２．５ｍｌ）の混合物を加え、溶液を４５〜５５℃まで冷却した後、真正の（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミサルフェート塩の種結晶を加えた。この温度範囲で約１時間攪拌した後、結晶化を生じさせ、混合物の温度を４５〜５５℃の範囲に保持しながら更にＩＰＡ（３００ｍｌ）を加えた。懸濁液を約２時間かけて０〜５℃まで冷却し、生成物を濾過して、ＩＰＡ（２×７５ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥して、淡黄褐色粉末状生成物（３４．３ｇ、９０％）を得た。融点２２４〜２２５℃（分解）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７６（ｂｒｍ，１，プリンＮＨ），８．５３（ｖｂｒｍ，１，ＮＨ），７．８０（ｓ，１，プリンＣＨ），６．６７（ｂｒｍ，１，ＮＨ２），６．１３（ｍ，１，＝ＣＨ），５．８７（ｍ，１，＝ＣＨ），５．４０（ｍ，１，ＮＣＨ），３．４５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２，ＯＣＨ２），２．９６（ｂｒｍ，１，シクロプロピルのＣＨ），２．８７（ｍ，１，ＣＨ），２．６７〜２．５７（ｍ，１，ＣＨ），１．６５〜１．５５（ｍ，１，ＣＨ），０．８４〜０．６４（ｍ，４，シクロプロピルの２×ＣＨ２）。
【００５２】
例６
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミサルフェート塩の調製
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールコハク酸塩（ＷＯ９６／０６８４４号明細書（１０００ｇ））を工業用メチル化エタノール（ＩＭＳ）（７０００ｍｌ）中で攪拌懸濁したものを約０．５時間還流下にて加熱し、透明な溶液を得た。溶液を約７０℃まで冷却し、濃硫酸（１２１ｇ）をＩＭＳ（１０００ｍｌ）に溶解したものを加えた。真正の（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミサルフェート塩の種結晶を加えた後、混合物を約７０℃で攪拌し、生成物を結晶化させた。約０．５時間後、混合物を約２時間かけて２０〜３０℃まで冷却した。混合物を濾過し、ケーキをＩＭＳ（２×２０００ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥して、淡黄褐色粉末状生成物（７６４ｇ、９２％）として標記化合物を得た。スペクトルは例５の生成物のスペクトルと同一であった。
【００５３】
例７
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミサルフェート塩の調製
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールコハク酸塩（１０ｇ）を工業用メチル化エタノール（ＩＭＳ）（３０ｍｌ）および水（５ｍｌ）中で懸濁したものを約０．５時間還流下にて加熱し、透明な溶液を得た。溶液を約５５〜６５℃まで冷却し、濃硫酸（１．２１ｇ）を水（２．５ｍｌ）に溶解したものを加えた後、ＩＭＳ（７．５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）の混合物を加えた。溶液を更に４５〜５５℃まで冷却し、アセトン（８０ｍｌ）を約０．２５時間かけて混合物にこの温度範囲内で加えた。生成する懸濁液を、０〜５℃まで約１時間かけて冷却した。生成物を濾過し、アセトン（２×１０ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥し、淡黄褐色粉末状生成物（６．２８ｇ，８２％）として標記化合物を得て、これは、スペクトル分析的に例５の生成物と同一であった。
【００５４】
例８
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミサルフェート塩の調製
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（中間体１）（５．９８ｇ）をＩＭＳ（４０ｍｌ）に懸濁し、懸濁液を約０．５時間還流下にて加熱した。混合物を７０〜７５℃まで冷却し、濃硫酸をに溶解したもの（１０Ｍ，１．０３ｍｌ，０．５モル当量）およびＩＭＳ（１０ｍｌ）の混合物を滴加した。酸を更にＩＭＳ（１０ｍｌ）で洗浄し、生成する懸濁液を０〜５℃まで冷却した。生成物を濾過によって単離し、ＩＭＳ（２×１２ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥して、淡黄色固形生成物（６．１５ｇ、８８％）として標記化合物を得た。スペクトルは例５の生成物のスペクトルと同一であった。
【００５５】
例９
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミサルフェー ト塩の調製
中間体１（５．９８ｇ）のＩＭＳ溶液の他の分量を７５〜８０℃に加熱し、完全に溶解した。これを７０〜７５℃まで冷却し、濃硫酸を（３．９０ｇ）をＩＭＳ（３０ｍｌ）に溶解したものを滴加し、橙色懸濁液を得た。混合物を０〜５℃まで約２時間かけて冷却し、生成物を濾過し、ＩＭＳ（２×４０ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥して、黄色／橙色固形生成物（１７．７ｇ、７６％）として標記化合物を得た。スペクトルは例５の生成物のスペクトルと同一であった。
【００５６】
この生成物の５．０ｇをイソプロパノール（ＩＰＡ）（４０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物に懸濁し、約０．５時間還流下にて加熱した後、５５〜６０℃まで冷却した後、真正の（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミサルフェート塩の種結晶を加えた。懸濁液を更に０〜５℃まで冷却し、この温度を約１時間保持した。固形生成物を濾過し、ＩＰＡ（２×５ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥し、淡黄色粉末生成物（４．４ｇ，８８％）として標記化合物を得た。スペクトルは例５の生成物のスペクトルと同一であった。
【００５７】
例１０
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール安息香酸塩
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール塩酸塩（欧州特許第０４３４４５０号明細書（７０ｇ））を、ＩＭＳ（７００ｍｌ）中でシクロプロピルアミン（９４．５ｍｌ）と共に約４時間還流下にて加熱した。溶液を４５〜５０℃まで冷却し、濾過助剤Ｈａｒｂｏｒｌｉｔｅ Ｊ２（３．５ｇ）および活性炭（７ｇ）で処理した。約０．５時間後、混合物を２０〜２５℃まで冷却し、濾過した。固形生成物をＩＭＳ（２×１４０ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を減圧蒸留によって約２１０ｍｌの容積まで濃縮した。ＩＭＳ（４９０ｍｌ）で希釈した後、溶液を約２１０ｍｌまで再濃縮した。希釈および再濃縮を１回繰返し、最終濃縮物を７個に等分した。１分量をＩＭＳ（８０ｍｌ）で希釈し、完全に溶解するまで加温した。安息香酸（４．８５ｇ）を１度に加えて、混合物を７０〜７５℃に加熱して完全に溶解した後、これを徐冷した。４０〜４５℃で、混合物に、真正の（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール安息香酸塩の種結晶を加え、混合物を更に０〜５℃まで冷却した。固形生成物を濾過し、ＩＭＳ（２×２０ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥し、白色固形生成物（８．７ｇ，６４％）として標記化合物を得た。融点１５６〜１５７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９５（ｍ，２，安息香酸塩ＣＨ），７．６３（ｍ，１，安息香酸塩ＣＨ），７．６１（ｓ，１，プリンＣＨ），７．５０（ｍ，２，安息香酸塩ＣＨ），７．２８（ｂｒｍ，１，ＮＨ），６．１１（ｍ，１，＝ＣＨ），５．８６（ｍ，１，＝ＣＨ），５．８１（ｂｒｍ，１，ＯＨ），５．３９（ｍ，１，ＮＣＨ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２，ＯＣＨ２），３．０４（ｂｒｍ，１，シクロプロピルのＣＨ），２．８７（ｂｒｍ，１，ＣＨ），２．６５〜２．５５（ｍ，１，ＣＨ），１．６３〜１．５３（ｍ，１，ＣＨ），０．７０〜０．５４（ｍ，４，シクロプロピルの２×ＣＨ２）。
【００５８】
例１１
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミサルフェート塩の調製
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール安息香酸塩（５ｇ）をＩＰＡ（２５ｍｌ）に懸濁したものを、６０〜６５℃まで加熱した。濃硫酸を（０．６４ｇ）を水（１．２５ｍｌ）に溶解したものを加え、生成する不透明な懸濁液を７０〜７５℃まで加温した。混合物を２０〜２５℃まで冷却し、濾過した。固形生成物をＩＰＡ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥して、白色固形生成物（３．５７ｇ、８７％）として標記化合物を得た。スペクトルは例５の生成物のスペクトルと同一であった。
【００５９】
例１２
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールグルタル酸塩の調製
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール塩酸塩（欧州特許第０４３４４５０号明細書）（８０ｇ）をＩＭＳ（８００ｍｌ）中でシクロプロピルアミン（１０８ｍｌ）と共に約３．５時間還流下にて加熱した。溶液を４５〜５０℃まで冷却し、活性炭（８ｇ）および濾過助剤Ｈａｒｂｏｒｌｉｔｅ Ｊ２（４ｇ）で処理した。約１時間後、混合物を２０〜２５℃まで冷却し、濾過した。固形生成物をＩＭＳ（２×１６０ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を減圧蒸留によって約２４０ｍｌまで濃縮した。混合物をＩＭＳ（５６０ｍｌ）で希釈し、約２４０ｍｌまで再濃縮した。希釈および再濃縮を更に２回繰返した。最終濃縮物を４等分した。１分量を７０〜７５℃まで加熱し、溶解した。これに、グルタル酸（８．７５ｇ）を水（１４４ｍｌ）に溶解し予め７０〜７５℃に予熱したものを加えた。混合物を６０〜６５℃まで冷却し、真正の（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールグルタル酸塩の種結晶を加えた。混合物を０〜５℃まで冷却し、濾過した。生成物を水およびＩＭＳの混合物（４：１，２×３６ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥し、明褐色固形生成物（１９．９ｇ，８０％）として標記化合物を得た。融点：１８４〜１８８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６０（ｓ，１，プリンＣＨ），７．２７（ｂｒｍ，１，ＮＨ），６．１０（ｍ，１，＝ＣＨ），５．８６（ｍ，１，＝ＣＨ），５．８２（ｂｒｍ，１，ＯＨ），５．３９（ｍ，１，ＮＣＨ），３．４４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２，ＯＣＨ２），３．０４（ｂｒｍ，１，シクロプロピルのＣＨ），２．８７（ｂｒｍ，１，ＣＨ），２．６５〜２．５５（ｍ，１，ＣＨ），２．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４，グルタル酸塩２×ＣＨ２），１．７０（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２，グルタル酸塩ＣＨ２），１．６２〜１．５４（ｍ，１，ＣＨ），０．６８〜０．５４（ｍ，４，シクロプロピルの２×ＣＨ２）。
【００６０】
例１３
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミサルフェート塩の調製
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールグルタル酸塩（１０ｇ）をＩＰＡ（５０ｍｌ）に懸濁したものを、６０〜６５℃まで加熱し、濃硫酸を（１．１８ｇ）を水（２．５ｍｌ）に溶解したものを加えた。生成する懸濁液を７０〜７５℃まで加温した後、２０〜２５℃まで冷却した。生成物を濾過し、ＩＰＡ（２×２０ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥して、明褐色固形生成物（６．７８ｇ、８５％）として標記化合物を得た。スペクトルは例５の生成物のスペクトルと同一であった。
【００６１】
例１４
鏡像異性体の存在下におけるコハク酸塩からの（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミサルフェート塩の調製
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール、コハク酸塩およびその鏡像異性体の混合物（１３４ｇ）であって、キラルＨＰＬＣ（溶離剤（１．０ｖ／ｖアセトニトリル／０．０５Ｍ水性リン酸カリウム緩衝液，ｐＨ６．５；カラムＣｈｒｏｍＴｅｃｈ Ｃｈｉｒａｌ−ＡＧＰ， １００×４．０ｍｍ；流速１．０ｍｌ／分；２２０ｎｍで検出）によって示されるように、鏡像異性体比が９７．５：２．５であるものをイソプロパノール（ＩＰＡ）（３０２ｍｌ）および水（６７ｍｌ）に懸濁し、還流下にて加熱し、透明な溶液を得た。溶液を７０〜８０℃まで冷却し、濃硫酸（１６．２６ｇ）を（３３．５ｍｌ）に溶液したものを加え、溶液を熱時濾過の後、ＩＰＡおよび水（３：１，１３４ｍｌ）の混合物で濾過することによって、透明にした。濾液および洗浄液を４５〜５０℃まで冷却し、真正の（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール、ヘミサルフェート塩の種結晶を加えた。この温度範囲で更にＩＰＡ（８０４ｍｌ）を加え、生成する懸濁液を０〜５℃まで冷却した。懸濁液を濾過し、生成物をＩＰＡ（２×２００ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥し、白色結晶性固形生成物（７５ｇ，６８％）として標記化合物を得た。
【００６２】
キラルＨＰＬＣ（上記と同じ条件）によって生成物を分析したところ、鏡像異性体の比は９９．２：０．８となった。
【００６３】
一連の同様な実験を、様々な鏡像異性体比の供給コハク酸塩を用い、同一実験プロトコールで８ｇの規模で行った。結果を、表の形式で下記にまとめる。
【００６４】
【表３】
例１５
鏡像異性体の存在下におけるグルタル酸塩からの（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールヘミサルフェート塩の調製
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール、グルタル酸塩およびその鏡像異性体の混合物（１００ｇ）であって、キラルＨＰＬＣ（上記の例１４と同じ条件）によって示されるように、鏡像異性体比が９８．６：１．４であるものをイソプロパノール（ＩＰＡ）（４００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）に懸濁し、還流下にて加熱して透明な溶液を得た。溶液を７０〜７５℃まで冷却し、濃硫酸（１２．０１ｇ）を水（２５ｍｌ）に溶液したものを加えた後、ＩＰＡおよび水の混合物（４：１，１００ｍｌ）、次いでＩＰＡ（１００ｍｌ）を加えた。溶液を５０〜５５℃まで冷却し、真正の（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール、ヘミサルフェート塩の種結晶を加えた。この温度範囲で更にＩＰＡ（８００ｍｌ）を加え、生成する懸濁液を０〜５℃まで冷却した。懸濁液を濾過し、生成物をＩＰＡ（２×２００ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥し、白色結晶性固形生成物（７２ｇ，９０％）として標記化合物を得た。
【００６６】
キラルＨＰＬＣ（上記の例１４と同じ条件）によって生成物を分析したところ、鏡像異性体の比は９９．６：０．４となった。
【００６７】
この説明および請求の範囲が一部分を形成する出願は、これ以後のあらゆる出願に関する優先権の基礎として用いることができる。このような以後の出願の請求の範囲は、本明細書に記載のあらゆる特徴または特徴の組合せに関するものであることができる。それらは、生成物、組成物、方法または使用請求項の形式をとることができ、例としてかつ制限なしに請求項の一項以上を包含することができる。
Claims (15)
- （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールまたは薬学上許容可能なその誘導体と、金属キレート化剤と、ソルビトール、サッカリン、アセスルファーム、フルクトース、スクラロースおよびアスパルテームからなる群より選択される少なくとも１種類の甘味料とを、２．０〜４．５のｐＨ範囲において含んでなる、医薬組成物。
- ソルビトール、およびサッカリンから選択される少なくとも１種類の甘味料を含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
- 甘味料がサッカリンであり、該組成物がフルクトースおよびアセスルファームをさらに含んでなる、経口投与用である請求項１に記載の医薬組成物。
- （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールの薬学上許容可能な誘導体がヘミスルフェート塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 金属キレート化剤がクエン酸塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ｐＨ範囲が３．８〜４．５である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ｐＨが４．１である、請求項６に記載の医薬組成物。
- 甘味料がソルビトールを含んでなり、かつ、ｐＨが４．０である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- サッカリンをさらに含んでなる、請求項８に記載の医薬組成物。
- 甘味料がフルクトース、サッカリン、および、アセスルファームを含んでなり、かつ、ｐＨが４．０である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- クエン酸イオン濃度が０．０１Ｍ〜０．１３Ｍの範囲である、請求項５に記載の医薬組成物。
- 経口投与用である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 溶液の形態である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- （１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールまたは薬学上許容可能なその誘導体を、ソルビトールおよびサッカリンから選択される少なくとも１種類の甘味料と共に６．６〜７．５のｐＨ範囲で含んでなる、医薬組成物。
- 甘味料がサッカリンであり、該組成物がフルクトースおよびアセスルファームをさらに含んでなる、経口投与用である請求項１４に記載の医薬組成物。
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