KR20010040714A - 제약 조성물 - Google Patents

제약 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20010040714A
KR20010040714A KR1020007008595A KR20007008595A KR20010040714A KR 20010040714 A KR20010040714 A KR 20010040714A KR 1020007008595 A KR1020007008595 A KR 1020007008595A KR 20007008595 A KR20007008595 A KR 20007008595A KR 20010040714 A KR20010040714 A KR 20010040714A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amino
cis
methanol
cyclopropylamino
purin
Prior art date
Application number
KR1020007008595A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100564854B1 (ko
Inventor
니키 토엔스 브룩스
Original Assignee
그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈
글락소 그룹 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈, 글락소 그룹 리미티드 filed Critical 그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈
Publication of KR20010040714A publication Critical patent/KR20010040714A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100564854B1 publication Critical patent/KR100564854B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9- 일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 (1592U89)의 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

제약 조성물{Pharmaceutical Compositions}
본 발명은 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9- 일]-2-시클로펜텐-1-메탄올의 신규 제약 조성물에 관한 것이다.
(1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 및 특히 HIV 감염에 대한 그의 항바이러스성 용도는 유럽 특허 명세서 0434450호에 기재되어 있다. (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올의 숙시네이트 염은 WO96/06844호에 기재되어 있다. (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올의 헤미설페이트 염은 WO98/52949호에 기재되어 있다.
(1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 (1592U89로도 알려짐)은 현재 항-HIV 약제로서 임상적 연구가 진행되고 있다. 예를 들면 소아과용으로 화합물을 용액 형태로 제조해야 할 필요가 있다.
(1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올의 용액은 쓴맛이 나므로 감미제 및 맛은폐제의 첨가를 필요로 한다. 그러나, -COOH 기를 함유하는 물질이 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올과의 적합성에 문제점을 갖기 때문에 용액 형태의 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올의 제제화는 어렵다. 예를 들면, 글루코스는 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올의 시클로펜틸 고리 상의 메탄올기를 대체시킴으로써 그 화합물과 부가물을 형성한다. (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올은 글루코스 뿐만 아니라 수크로스 (글루코스 및 프럭토스로 분해됨)와도 비적합성인 것으로 밝혀졌다.
소르비톨을 함유하는 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올의 용액은 pH 4.5-6.5에서 색 변화가 일어나서 어두운 색의 입상물을 형성한다.
또한, 프로필렌 글리콜 농도는 색 형성에 영향을 미치는 것으로 나타났는데, 더욱 고농도의 프로필렌 글리콜 (10%)이 색 형성을 야기시킨다.
본 발명자는 소르비톨 또는 사카린 또는 소르비톨 및 사카린의 혼합물이 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올과 적합성이며 그것과 부가물 형성을 유도하지 않는다는 것을 발견하였다. 또한, 약 4.0으로 pH를 낮추면 색 변화 및 입상물의 형성을 일으키지 않는다. 본 발명자는 또한 프럭토스, 아세설팜 및 사카린의 혼합물이 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올과 적합성이 있다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자는 아바카비르가 약 2.0 내지 약 4.5 및 약 6.6 내지 7.5의 pH 범위에서 안정하다는 것을 발견하였다. pH는 3.8 내지 4.5가 유리할 수 있다. 본 발명자는 또한 금속 킬레이트화제, 예를 들면 시트레이트의 첨가는 용액 형태의 아바카비르의 안정성을 개선시킨다는 것을 발견하였다.
본 발명의 제1면에 따라서 pH 약 2.0 내지 약 4.5, 유리하게는 pH 4.0에서 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 및 소르비톨을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 또다른 실시태양에서, pH 약 2.0 내지 약 4.5, 유리하게는 pH 4.1에서 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 및 사카린을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 제약 조성물은 pH 약 2.0 내지 약 4.5, 유리하게는 pH 4.1에서 소르비톨 및 사카린 둘다를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 면은 pH 약 6.6 내지 약 7.5, 유리하게는 pH 7.0에서 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 및 소르비톨 및(또는) 사카린을 포함하는 조성물을 포함한다. pH 약 7.0에서 조성물은 프로필렌 글리콜 또는 용해도를 개선시키는 다른 적합한 가용화제를 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 면에 따라서 pH 약 2.0 내지 약 4.5에서 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 및 상기 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올과 적합성인 감미제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 면에서 pH 약 2.0 내지 약 4.5, 유리하게는 pH 4.0에서 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 및 프럭토스, 아세설팜 및 사카린을 포함하는 조성물이 제공된다. 별법으로, 조성물은 pH 약 6.6 내지 7.5, 유리하게는 pH 7.0에서 제제화될 수 있다. 유리하게는, 조성물은 pH 약 6.6 내지 약 7.5, 유리하게는 pH 7.0에서 제제화될 수 있다.
본 발명의 다른 면에 따라서 pH 약 2.0 내지 약 4.5에서 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올, 소르비톨, 사카린 및 시트레이트를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 시트레이트 이온 농도는 약 0.01 M 내지 약 0.13 M의 범위가 유리할 수 있다. 유리하게는, 소듐 시트레이트 및 시트르산이 이용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 1종 이상의 제약학상 허용되는 유기 용매, 예를 들면 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등; 제약학상 허용되는 알코올, 예를 들면 에탄올 또는 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 등; 항산화제, 예를 들면 에데테이트 디소듐, 말산, 푸마르산 또는 소듐 메타비설파이트 등; 제약학상 허용되는 산, 예를 들면 염산, 아세트산, 시트르산, 황산 등; 및 오일 또는 계면활성제 등을 포함할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 또한 다른 제약학상 허용되는 감미제 및(또는) 향미제, 예를 들면 아스파탐, 수크랄로스 등 및(또는) 체리향, 인공 바나나향, 카라멜, 초콜렛 민트향, 포도향, 야생 체리향, 나무딸기향, 딸기향, 감귤향, 오렌지향, 파인애플향, 감귤 라임향, 감귤 크림향, 체리 바닐라향, 박하넣은 리큐어 술 향 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따라서, 히드록시벤조에이트 (파라벤)의 임의의 에스테르 또는 메틸 및 프로필 파라벤 및 부틸 및 프로필 파라벤 혼합물을 포함한 그러한 에스테르의 혼합물이 이용될 수 있다. 소듐 벤조에이트 (0.02 - 0.5% w/v) 또는 칼륨 소르베이트 (0.05 - 0.2% w/v)가 보존제로서 이용될 수 있다.
본 발명의 다른 면에서, 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤을 함유하는 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 조성물이 제공된다. 경구용 용액 및 현탁액의 경우, 메틸 파라벤 농도의 범위는 0.15 - 0.2% (1.5 ㎎/mL 내지 2 ㎎/mL)일 수 있으며, 프로필 파라벤 농도의 범위는 0.01 - 0.02% (0.1 내지 0.2 ㎎/mL)일 수 있다.
본 발명의 다른 면에 따라서, 임의의 적합한 완충제가 사용되어 pH 〉 5.5를 제공할 수 있다. 유리하게는, 소듐 시트레이트 또는 포스페이트가 이용될 수 있다. 약 2.0 내지 약 4.5의 pH 범위를 얻기 위하여, 유리하게는 시트레이트, 푸마레이트, 글루타레이트, 말레이트, 말레에이트, 타르트레이트 또는 아세테이트가 이용될 수 있다.
(1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올의 제약학상 허용되는 염, 에스테르 또는 그러한 에스테르의 염, 또는 안전하고 치료학적으로 유효한 양의 화합물을 인간 개체에게 투여할 때 (직접 또는 간접적으로) 항바이러스성 활성 대사산물 또는 그의 잔류물을 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물이 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따른 바람직한 에스테르는 다음 군으로부터 독립적으로 선택된다: (1) 에스테르 기의 카르복실산 부분의 비카르보닐 잔기가 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (예를 들면, 메틸, n-프로필, t-부틸 또는 n-부틸), 시클로알킬, 알콕시알킬 (예를 들면, 메톡시메틸), 아랄킬 (예를 들면, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들면, 페녹시메틸), 아릴 (예를 들면, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐) 또는 아미노; (2) 술포네이트 에스테르, 예를 들면 알킬- 또는 아랄킬술포닐 (예를 들면, 메탄술포닐); (3) 아미노산 에스테르 (예를 들면, L-발릴 또는 L-이소로이실); 및 (4) 포스포네이트 에스테르. 그러한 에스테르에서, 달리 명시하지 않으면, 존재하는 임의의 알킬 잔기는 1 내지 18개의 탄소 원자, 특별하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 더욱 특별하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 것이 유리하다. 그러한 에스테르에 존재하는 임의의 시클로알킬 잔기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 것이 유리하다. 그러한 에스테르에 존재하는 임의의 아릴 잔기는 페닐기를 포함하는 것이 유리하다. 상기 임의의 화합물에 대한 임의의 참고 사항은 또한 그의 생리학상 허용되는 염에 대한 참고 사항도 포함한다.
1592U89의 바람직한 유도체는 (1R,4S)-9-[4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐-1-일]구아닌 (카르보비르)의 모노-, 디- 및 트리-포스페이트 에스테르이다.
1592U89의 생리학상 허용되는 염 및 그의 생리학상 허용되는 유도체의 예는 알칼리 금속 (예를 들면, 나트륨), 알칼리 토금속 (예를 들면, 마그네슘), 암모늄 및 NX4 +(여기서, X는 C1-4알킬임)와 같은 적절한 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 수소 원자 또는 아미노기의 생리학상 허용되는 염은 유기 카르복실산, 예를 들면 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 이세티온산, 락토비온산 및 숙신산, 유기 술폰산, 예를 들면 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산 및 무기 산, 예를 들면 염산, 황산, 인산 및 설팜산의 염을 포함한다. 히드록시기의 화합물의 생리학상 허용되는 염은 상기 화합물의 음이온을 N-a+, NH4 +및 NX4 +(여기서, X는 C1-4알킬기임)와 같은 적합한 양이온과 함께 포함한다.
치료 용도를 위하여, 1592U89의 염은 생리학상 허용될 것이다. 즉, 그것은 생리학상 허용되는 산 또는 염기로부터 유도된 염일 것이다. 그러나, 생리학상 허용되지 않는 산 또는 염기의 염은 생리학상 허용되는 화합물의 제조 또는 정제 중에 사용될 수도 있다. 생리학상 허용되는 산 또는 염기로부터 유도되었든 아니든 모든 염은 본 발명의 범위 내에 든다.
1592U89의 바람직한 염은 숙시네이트 염 및 헤미설페이트 염이다.
본 발명에 따른 제제는 액상 형태, 예를 들면 시럽, 현탁액 또는 용액을 포함한 직접적인 경구 투여에 적합한 각종 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 제제는 그러한 제제에 통상적으로 사용되는 부형제로서 다른 제약학상 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 조성물의 물리적 및 화학적 특징에 적합하며 경구 투여 형태를 제조하는 분야의 숙련인에 의해 통상적으로 이용되는 방법 및 기술을 이용하여 제제화될 수 있다 (Remington, The Science and Practice Pharmacy, 19th ed., 1995).
본 발명에 따른 조성물은 HIV 감염의 치료에 적합한 다른 치료제, 예를 들면 뉴클레오시드 역 전사효소 억제제, 예를 들면 지도부딘, 잘시타빈, 디다노신, 스타부딘, 5-클로로-2',3'-디데옥시-3'-플루오로우리딘, 라미부딘 및 (2R,5S)-5-플루오로-1-[2-(히드록시메틸)-1,3-옥사티올란-5-일]-시토신; 비뉴클레오시드 역 전사효소 억제제, 예를 들면 HEPT, TIBO 유도체, 아테비르딘, L-오플록사신, L-697,639, L-697-661, 네비라핀 (BI-RG-587), 로비리드 (α-APA), 델라부리딘 (BHAP), 포스포노포름산, (-)-6-클로로-4-시클로프로필에티닐-4-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온 (L-743,726 또는 DMP-266) 및 이소프로필 (2S)-7-플루오로-3,4-디히드로-2-에틸-3-옥소-1-(2H)-퀴녹살린카르복실레이트 (HBY 1293); HIV 프로테아제 억제제, 예를 들면 사퀴나비르, 인디나비르, 리토나비르, 넬피나비르 및 141W94; 다른 항HIV 제제, 예를 들면 가용성 CD4; 면역 조절제, 예를 들면 인터루킨 II, 에리트로포에틴, 투카레솔; 및 인터페론, 예를 들면 α-인터페론과 함께 의학적 요법에 이용될 수 있다.
다른 면에 따라서, 본 발명은 HIV 감염된 동물, 예를 들면 인간을 포함한 포유류를 본 발명에 따른 조성물로 치료하는 것을 포함하는, 상기 HIV 감염된 동물에서 HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에서, 치료에 관한 사항은 감염, 증후군 및 관련된 임상적 상태, 예를 들면 AIDS 관련 콤플렉스 (ARC), 카포시 육종 및 AIDS 치매의 치료 뿐만 아니라 예방에도 해당된다.
본 발명은 또한 HIV 감염 및 상기한 관련된 임상적 상태의 치료 및(또는) 예방용 의약의 제조에서의 상기한 바와 같은 조성물의 용도를 제공한다.
일반적으로, HIV 감염의 치료를 위해 인간에게 투여하기에 적합한 1592U89의 양은 1일에 수용자의 체중 ㎏ 당 0.1 내지 120 ㎎, 바람직하게는 1일에 체중 ㎏ 당 3 내지 90 ㎎, 가장 바람직하게는 1일에 체중 ㎏ 당 5 내지 60 ㎎의 범위일 수 있다.
달리 명시하지 않으면, 활성 성분의 모든 중량은 약물 그 자체로 계산된다. 1592U89의 생리학적으로 기능이 있는 유도체 또는 그의 임의의 용매화물의 경우에, 수치는 비례적으로 증가될 것이다. 소정의 투여량은 바람직하게는 1일 동안에 적절한 간격으로 투여된 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 소투여량으로 존재할 수 있다. 이들 소투여량은 예를 들어 단위 투여 형태 당 1 내지 1500 ㎎, 바람직하게는 5 내지 1000 ㎎, 가장 바람직하게는 10 내지 700 ㎎의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 별법으로, 수용자의 상태가 그렇게 필요로 한다면, 투여량은 지속 주입으로 투여될 수 있다,
본 발명에 따른 제약 조성물은 1종 이상의 제약학상 허용되는 담체 또는 부형제 및 임의로 다른 치료제를 포함할 수 있다. 담체(들)은 처방전의 다른 성분과 적합성이고 그의 수용자에게 유해하지 않은 면에서 허용될 수 있어야 한다.
본 발명의 제약 조성물은 적당하게는 단위 투여 형태로서 존재할 수 있다. 적당한 단위 투여 조성물은 각각 50 ㎎ 내지 3 g, 예를 들면 100 ㎎ 내지 2 g의 활성 성분을 함유한다.
1592U89 헤미설페이트 염의 농도는 약 2.0 내지 약 4.5의 pH 범위에서 1-90 ㎎/㎖일 수 있다.
단위 투여 형태는 제약업 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러한 방법은 본 발명의 추가의 특징을 나타내며 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 활성 성분을 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분 및 액상 담체 또는 미분된 고상 담체 또는 둘다를 균일하고 친밀하게 혼합하고, 그후에 필요시에 생성물을 형상화함으로써 제조된다.
바람직한 단위 투여 조성물은 상기한 바와 같은 활성 성분의 1일 투여량 또는 1일 소투여량 또는 그의 적절한 분획물을 함유하는 것이다.
제약 조성물은 종종 단일 포장 내에 전체 과정의 치료 분량을 포함하는 "환자 팩", 일반적으로 블리스터 팩 또는 호일 파우치로 환자에게 처방될 수 있다. 환자 팩은 환자가 항상 통상적으로 전통적인 처방에서 얻지 못하는 환자 팩에 함유된 포장 삽입물에 접근한다는 점에서 조제자가 조제약의 벌크 공급분에서 환자의 공급분을 분리하는 전통적인 처방에 비해 유리하다. 포장 삽입물을 포함함으로써 환자가 의사의 지시를 더 잘 준수하는 것으로 밝혀졌으며, 따라서 일반적으로 더욱 성공적인 치료를 유도한다.
본 발명의 조성물은 특별하게 언급한 성분 이외에 업계에 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있다는 것을 이해하여야 하며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 감미제, 증점제 및 향미제와 같은 추가의 제제를 포함할 수 있다.
1592U89는 본원에 참고로 인용된 유럽 특허 명세서 0434450 또는 PCT 출원 GB95/00225호에 설명된 방법에 의해 제조될 수 있다.
1592U89의 숙시네이트 염은 본원에 참고로 인용된 PCT 출원 GB95/00014호에 설명된 방법에 의해 제조될 수 있다.
다음 실시예는 예시 만을 위한 것이며 어떠한 방법으로든 본 발명의 영역을 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
(1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 헤미설페이트 염의 제조
물 (25 ㎖) 및 이소프로판올 (IPA) (100 ㎖)의 교반된 혼합물을 45 내지 55 ℃로 가열하고 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 숙시네이트 염 (WO 96/06844) (50 g))을 첨가하고 IPA (12.5 ㎖)에서 그것으로 세척하였다. 혼합물을 약 0.5 시간 동안 환류 하에 가열하여 맑은 용액을 얻고 65 내지 75 ℃로 냉각시키고 물 (12.5 ㎖) 중의 농축 황산 (6.07 g)의 용액을 첨가하였다. IPA (37.5 ㎖) 및 물 (12.5 ㎖)의 혼합물을 첨가하고 용액을 45 내지 55 ℃로 냉각시키고, 그후에 진정한 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 헤미설페이트 염의 종자를 첨가하였다. 이 온도 범위에서 약 1시간 동안 교반시켜 결정화한 후에, 혼합물의 온도를 45 내지 55 ℃로 유지하면서 추가의 IPA (300 ㎖)를 첨가하였다. 현탁액을 약 2시간에 걸쳐 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 생성물을 여과시키고, IPA (2 x 75 ㎖)로 세척하고, 40 내지 45 ℃에서 진공 건조시켜 엷은 황갈색 분말로서 표제 화합물 (34.3 g, 90%)을 얻었다; 융점: 224-225 ℃ (분해);1H-NMR (DMSO-d6)δ: 10.76 (br m, 1, 푸린 NH), 8.53 (vbr m, 1, NH), 7.80 (s, 1, 푸린 CH), 6.67 (br m, 1, NH2), 6.13 (m, 1, =CH), 5.87 (m, 1, =CH), 5.40 (m, 1, NCH), 3.45 (d, J = 5.8Hz, 2, OCH2), 2.96 (br, m, 1, 시클로프로필의 CH), 2.87 (m, 1, CH), 2.67-2.57 (m, 1, CH), 1.65-1.55 (m, 1, CH), 0.84-0.64 (m, 4, 시클로프로필의 2 x CH2).
실시예 2
(1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 (1592U89 헤미설페이트) 경구용 용액
A. 조성물 A
성분 등급 (USP/NF) 양/투여 단위 기능
1592U89 헤미설페이트 23.41 활성
소르비톨2,3 NF 344.4 감미제
사카린 소듐3 USP 0.3 감미제
인공 딸기향3 2.0 향
인공 바나나향3 2.0 향
소듐 시트레이트 (디히드레이트) USP 10.0 pH 조정
시트르산 (무수) USP 7.0 pH 조정
메틸파라벤 NF 1.5 보존
프로필파라벤 NF 0.18 보존
프로필렌 글리콜 USP 50.0 용해도 강화제
희석 염산/수산화나트륨 용액 NF pH 4.0까지5 pH 조정
정제수4 USP 1.0 mL까지 비히클
주:11.17의 팩터를 사용하여 염기로 전환된 헤미설페이트 염은 순도 조절될 수 있음.2소르비톨 용액 USP 또는 비결정화 소르비톨 용액 NF는 소르비톨 NF에 대해 대체될 수 있음.3양은 기록된 것에서 ±10% 변화될 수 있음.4주사용수 USP는 제조 공정 동안에 정제수 USP 대신에 사용될 수 있음.5pH는 3.8-4.5 범위일 수 있음.
B. 제조
500 L 배치 크기, mL 당 20 ㎎ (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올
1. 소르비톨 용액의 사용
프로필렌 글리콜 USP의 40%를 적절한 크기의 보조 용기에 넣었다. 메틸파라벤 NF 및 프로필파라벤 NF를 프로필렌 글리콜 USP에 혼합시키며 첨가하고, 용해될 때 까지 혼합하였다. 정제수 USP를 적절한 혼합기가 장착된 스테인레스강 제조 탱크에 최종 배치 용적의 약 40%가 되도록 첨가하였다. 적절한 부피의 소르비톨 용액 USP를 제조 탱크에 분배시켰다. 혼합시키면서, 1592U89 헤미설페이트를 첨가하고 용해될 때 까지 혼합하였다. 계속하여 혼합하면서, 파라벤/글리콜 용액, 나머지 프로필렌 글리콜 USP, 인공 딸기향, 인공 바나나향, 사카린 소듐 NF, 시트르산 무수 USP 및 소듐 시트레이트 디히드레이트 USP를 첨가하고 용해될 때 까지 혼합하였다. 혼합기를 끄고 용액을 500 L의 용적이 되도록 하고 균질 용액이 형성될 때 까지 혼합하였다. 용액을 샘플링하고 pH를 측정하였다. pH를 NaOH 또는 HCl 용액으로 3.8 내지 4.5로 조정하였다. 최종 용액을 청징 여과기를 통해 적절한 크기의 수용기로 여과시켰다. 청정의, 압축 여과된 공기를 병에 불어넣고, 병을 1592U89 헤미설페이트 경구용 용액으로 채우고, 캡핑시키고 토르크를 가하였다.
별법으로, 주사용수 USP를 제조 절차 동안에 정제수 USP 대신에 이용할 수 있다.
2. 소르비톨 NF의 사용
별법으로, 소르비톨 NF를 소르비톨 용액 USP 대신에 사용할 수 있다. 정제수 USP를 적합한 혼합기가 장착된 스테인레스강 제조 탱크에 배치 용적의 약 70%가 되도록 첨가하였다. 혼합시키면서, 소르비톨 NF를 용해될 때 까지 혼합하였다. 혼합시키면서, 1592U89 헤미설페이트를 첨가하고 용해될 때 까지 혼합하였다. 계속하여 혼합하면서, 파라벤/글리콜 용액, 나머지 프로필렌 글리콜 USP, 인공 딸기향, 인공 바나나향, 사카린 소듐 NF, 시트르산 무수 USP 및 소듐 시트레이트 디히드레이트 USP를 첨가하고 용해될 때 까지 혼합하였다. 혼합기를 끄고 용액을 500 L의 용적이 되도록 하고 균질 용액이 얻어질 때 까지 혼합하였다. 용액을 샘플링하고 pH를 측정하였다. pH를 NaOH/HCl 용액으로 4.0으로 조정하였다. 최종 용액을 청징 여과기를 통해 적절한 크기의 수용기로 여과시켰다. 청정의, 압축 여과된 공기를 병에 불어넣고, 병을 1592U89 헤미설페이트 경구용 용액으로 채우고, 캡핑시키고 토르크를 가하였다.
실시예 3
(1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 (1592U89 헤미설페이트) 경구용 용액
A. 조성물 B
성분 양/투여 단위 (㎎/mL)
1592U89 헤미설페이트 23.41
프럭토스 200.0
사카린 소듐 1.0
아세설팜 K 5.0
인공 딸기향 2.0
인공 바나나향 2.0
소듐 시트레이트 (디히드레이트) 10.0
시트르산 (무수) 7.0
메틸파라벤 1.5
프로필파라벤 0.18
프로필렌 글리콜 50.0
희석 염산 및(또는) 수산화나트륨 용액4 pH 4.0까지
정제수 1.0 mL까지
주11.17의 팩터를 사용하여 염기로 전환된 헤미설페이트 염은 순도 조절될 수 있음.
B. 제조
프로필렌 글리콜 USP의 40%를 적절한 크기의 보조 용기에 넣었다. 메틸파라벤 NF 및 프로필파라벤 NF를 프로필렌 글리콜 USP에 혼합시키며 첨가하고, 용해될 때 까지 혼합하였다. 정제수 USP를 적합한 혼합기가 장착된 스테인레스강 제조 탱크에 배치 용적의 약 70%가 되도록 첨가하였다. 혼합시키면서, 프럭토스 USP를 용해될 때 까지 혼합하였다. 혼합시키면서, 1592U89 헤미설페이트를 첨가하고 용해될 때 까지 혼합하였다. 계속하여 혼합하면서, 파라벤/글리콜 용액, 나머지 프로필렌 글리콜 USP, 인공 딸기향, 인공 바나나향, 사카린 소듐 NF, 아세설팜, 시트르산 무수 USP 및 소듐 시트레이트 디히드레이트 USP를 첨가하고 용해될 때 까지 혼합하였다. 혼합기를 끄고 용액을 500 L의 용적이 되도록 하고 균질 용액이 형성될 때 까지 혼합하였다. 용액을 샘플링하고 pH를 측정하였다. pH를 NaOH 또는 HCl 용액으로 3.8 내지 4.5로 조정하였다. 최종 용액을 청징 여과기를 통해 적절한 크기의 수용기로 여과시켰다. 청정의, 압축 여과된 공기를 병에 불어넣고, 병을 1592U89 헤미설페이트 경구용 용액으로 채우고, 캡핑시키고 토르크를 가하였다.
별법으로, 주사용수 USP를 제조 절차 동안에 정제수 USP 대신에 이용할 수 있다.
실시예 4
(1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올의 제조
(1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-클로로-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 염산염 (EP0434450 (80 g))을 공업용 메틸화된 스피리츠 (IMS, 800 ㎖)에서 시클로프로필아민 (110 ㎖)와 함께 약 5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 70 내지 75 ℃로 냉각시키고 수산화 나트륨 수용액 (10 M, 55 ㎖, 2 몰 당량)을 적가하였다. 결과의 현탁액을 20 내지 25 ℃로 냉각시키고, 여과시키고 모아진 고상물을 IMS (2 x 60 ㎖)로 세척하였다. 합한 여액 및 세척액을 목탄 (8 g)으로 처리하고 그후에 여과 조제 하볼라이트 (Harborlite) J2 (4 g)을 40 내지 50 ℃로 가열하였다. 약 0.5시간 후에, 혼합물을 15 내지 20 ℃로 냉각시키고, 그후에 고상물을 여과시켜 제거하고, IMS (2 x 160 ㎖ 및 1 x 80 ㎖)로 세척하고, 합한 여액 및 세척액을 감압하에 증류시켜 잔류 용적이 약 240 ㎖가 되도록 농축시켰다. IMS (560 ㎖)를 첨가하고 혼합물을 잔류 용적이 약 240 ㎖가 되도록 감압하에 농축시켰다. 희석 및 재농축을 반복하고 결과의 농축액을 IMS (240 ㎖)로 희석하고 가열하여 4개의 동일한 부분으로 나누어진 완전한 용액을 얻었다.
한 부분을 잔류 용적이 약 60 ㎖가 되도록 감압하에 증류시켜 농축시켰다. 아세톤 (140 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 약 60 ㎖로 재농축시켰다. 이러한 희석 및 재농축을 2회 반복하여 약 80 ㎖의 유체 용적을 얻었다. 결과의 현탁액을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 생성물을 여과시키고, 냉각 (0 내지 5 ℃) 아세톤 (2 x 40 ㎖)로 세척하고 진공 중에서 건조시켜 오렌지색 고상물로서 표제 화합물 (16.8 g, 90%)을 얻었다;1H-NMR (D2O)δ: 7.71 (s, 1, 푸린 CH), 6.22 (m, 1, =CH), 5.93 (m, 1, =CH), 5.37 (m, 1, NCH), 3.61 (m, 2, OCH2), 3.04 (br m, 1, 시클로프로필의 CH), 2.82 (br m, 1, CH), 2.80-2.70 (m, 1, CH), 1.58-1.50 (m, 1, CH), 0.90-0.60 (m, 4, 시클로프로필의 2 x CH2).
실시예 5
(1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 헤미설페이트 염의 제조
물 (25 ㎖) 및 IPA (100 ㎖)의 교반된 혼합물을 45 내지 55 ℃로 가열하고 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 숙시네이트 염 (WO 96/06844) (50 g)을 첨가하고 IPA (12.5 ㎖)로 세척하였다. 혼합물을 약 0.5 시간 동안 환류 하에 가열하여 맑은 용액을 얻고, 이어서 65 내지 75 ℃로 냉각시키고 물 (12.5 ㎖) 중의 농축 황산 (6.07 g)의 용액을 첨가하였다. IPA (37.5 ㎖) 및 물 (12.5 ㎖)의 혼합물을 첨가하고 용액을 45 내지 55 ℃로 냉각시키고, 그후에 진정한 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 헤미설페이트 염의 종자를 첨가하였다. 이 온도 범위에서 약 1시간 동안 교반시켜 결정화시킨 후에, 혼합물의 온도를 45 내지 55 ℃로 유지하면서 추가의 IPA (300 ㎖)를 첨가하였다. 현탁액을 약 2시간에 걸쳐 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 생성물을 여과시키고, IPA (2 x 75 ㎖)로 세척하고, 40 내지 45 ℃에서 진공 건조시켜 엷은 황갈색 분말로서 표제 화합물 (34.3 g, 90%)을 얻었다; 융점: 224-225 ℃ (분해);1H-NMR (DMSO-d6)δ: 10.76 (br m, 1, 푸린 NH), 8.53 (vbr m, 1, NH), 7.80 (s, 1, 푸린 CH), 6.67 (br m, 1, NH2), 6.13 (m, 1, =CH), 5.87 (m, 1, =CH), 5.40 (m, 1, NCH), 3.45 (d, J = 5.8Hz, 2, OCH2), 2.96 (br m, 1, 시클로프로필의 CH), 2.87 (m, 1, CH), 2.67-2.57 (m, 1, CH), 1.65-1.55 (m, 1, CH), 0.84-0.64 (m, 4, 시클로프로필의 2 x CH2).
실시예 6
(1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 헤미설페이트 염의 제조
공업용 메틸화된 스피리츠 (IMS, 7000 ㎖) 중의 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 숙시네이트 염 (WO 96/06844 (1000 g))의 교반된 현탁액을 약 0.5시간 동안 환류 하에 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 이 용액을 약 70 ℃로 냉각시키고 IMS (1000 ㎖) 중의 농축 황산 (121 g)의 용액을 첨가하였다. 진정한 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 헤미설페이트 염으로 접종한 후에, 혼합물을 약 70 ℃에서 교반시켜 생성물이 결정화되도록 하였다. 약 0.5시간 후에, 혼합물을 약 2시간에 걸쳐 20 내지 30 ℃로 냉각시켰다. 혼합물을 여과시키고, 케이크를 IMS (2 x 2000 ㎖)로 세척하고 40 내지 45 ℃에서 진공 건조시켜 엷은 황갈색 분말로서 실시예 5의 생성물과 동일한 스펙트럼 분석 결과를 갖는 표제 화합물 (764 g, 92%)을 얻었다.
실시예 7
(1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 헤미설페이트 염의 제조
공업용 메틸화된 스피리츠 (IMS, 30 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 중의 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 숙시네이트 염 (10 g)의 현탁액을 약 0.5시간 동안 환류 하에 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 이 용액을 약 55 내지 65 ℃로 냉각시키고 물 (2.5 ㎖) 중의 농축 황산 (1.21 g)의 용액을 첨가하고, 이어서 IMS (7.5 ㎖) 및 물 (2.5 ㎖)의 혼합물을 첨가하였다. 이 용액을 45 내지 55 ℃로 더 냉각시키고 이 온도 범위내에서 아세톤 (80 ㎖)를 약 0.25시간에 걸쳐 첨가하였다. 결과의 현탁액을 약 1시간에 걸쳐 0 내지 5 ℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과시키고, 아세톤 (2 x 10 ㎖)으로 세척하고 40 내지 45 ℃에서 진공 건조시켜 엷은 황갈색 분말로서 실시예 5의 생성물과 동일한 스펙트럼 분석 결과를 갖는 표제 화합물 (6.28 g, 82%)을 얻었다.
실시예 8
(1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 헤미설페이트 염의 제조
(1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 (중간체 1)(5.98 g)을 IMS (40 ㎖)에 현탁시키고 현탁액을 약 0.5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 70 내지 75 ℃로 냉각시키고 IMS (10M, 1.03 ㎖, 0.5 몰 당량) 중의 농축 황산의 용액 및 IMS (10 ㎖)의 혼합물을 적가하였다. 산을 추가의 IMS (10 ㎖)에서 그것으로 세척하고 결과의 현탁액을 0 내지 5 ℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과시켜 분리하고, IMS (2 x 12 ㎖)로 세척하고 40 내지 45 ℃에서 진공 건조시켜 엷은 황색 고상물로서 실시예 5의 생성물과 동일한 스펙트럼 분석 결과를 갖는 표제 화합물 (6.15 g, 88%)을 얻었다.
실시예 9
(1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 헤미설페이트 염의 제조
중간체 1의 IMS 용액의 추가의 부분을 75 내지 80 ℃로 가열하여 완전한 용액이 되게 하였다. 이것을 70 내지 75 ℃로 냉각시키고 IMS (30 ㎖) 중의 농축 황산 (3.90 g)의 용액을 적가하여 오렌지색 현탁액을 얻었다. 이 혼합물을 약 2시간에 걸쳐 0 내지 5 ℃로 냉각시키고 생성물을 여과시키고, IMS (2 x 40 ㎖)로 세척하고 40 내지 45 ℃에서 진공 건조시켜 황색/오렌지색 고상물로서 실시예 5의 생성물과 동일한 스펙트럼 분석 결과를 갖는 표제 화합물 (17.7 g, 76%)을 얻었다.
이 생성물의 5.0 g을 이소프로판올 (IPA)(40 ㎖) 및 물 (10 ㎖)의 혼합물에 현탁시키고 약 0.5시간 동안 환류 하에 가열하여 55 내지 60 ℃로 냉각시키고, 그후에 진정한 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 헤미설페이트 염의 종자를 첨가하였다. 현탁액을 0 내지 5 ℃로 더 냉각시키고 이 온도를 약 1시간 동안 유지하였다. 고상물을 여과시키고, IPA (2 x 5 ㎖)로 세척하고 40 내지 45 ℃에서 진공 건조시켜 담황색 분말로서 실시예 5의 생성물과 동일한 스펙트럼 분석 결과를 갖는 표제 화합물 (4.4 g, 88%)을 얻었다.
실시예 10
(1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 벤조에이트 염
(1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-클로로-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 염산염 (EP0434450 (70 g))을 IMS (700 ㎖)에서 시클로프로필아민 (94.5 ㎖)와 함께 약 4시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용액을 45 내지 50 ℃로 냉각시키고 여과 조제 하볼라이트 J2 (3.5 g) 및 목탄 (7 g)으로 처리하였다. 약 0.5시간 후에, 혼합물을 20 내지 25 ℃로 냉각시키고 여과시켰다. 고상물을 IMS (2 x 140 ㎖)로 세척하고 합한 여액 및 세척액을 감압하에 증류시켜 용적이 약 210 ㎖가 되도록 농축시켰다. IMS (490 ㎖)로 희석한 후에, 그 용액을 약 210 ㎖가 되도록 재농축시켰다. 희석 및 재농축을 한차례 반복하고 최종 농축액을 7개의 동일한 부분으로 나누었다. 한 부분을 IMS (80 ㎖)로 희석시키고 완전한 용액이 얻어질 때 까지 가온하였다. 벤조산 (4.85 g)을 단일 부분으로서 첨가하고 혼합물을 70 내지 75 ℃로 가열하여 완전한 용액을 얻고, 이것을 서서히 냉각되도록 두었다. 40 내지 45 ℃에서, 혼합물을 진정한 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 벤조에이트 염으로 접종하고, 혼합물을 0 내지 5 ℃로 더 냉각시켰다. 고상물을 여과시키고, IMS (2 x 20 ㎖)로 세척하고 40 내지 45 ℃에서 진공 건조시켜 백색 고상물로서 표제 화합물 (8.7 g, 64%)을 얻었다. 융점: 156-157 ℃;1H-NMR (DMSO-d6)δ: 7.95 (m, 2, 벤조에이트 CH), 7.63 (m, 1, 벤조에이트 CH), 7.61 (s, 1, 푸린 CH), 7.50 (m, 2, 벤조에이트 CH), 7.28 (br m, 1, NH), 6.11 (m, 1, =CH), 5.86 (m, 1, =CH), 5.81 (br m, 1, OH), 5.39 (m, 1, NCH), 3.45 (d, J = 6.0 Hz, 2, OCH2), 3.04 (br m, 1, 시클로프로필의 CH), 2.87 (br m, 1, CH), 2.65-2.55 (m, 1, CH), 1.63-1.53 (m, 1, CH), 0.70-0.54 (m, 4, 시클로프로필의 2 x CH2).
실시예 11
(1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 헤미설페이트 염의 제조
IPA (25 ㎖) 중의 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 벤조에이트 염 (5 g)의 현탁액을 60 내지 65 ℃로 가온하였다. 물 (1.25 ㎖) 중의 농축 황산 (0.64 g)의 용액을 첨가하고 형성된 탁한 현탁액을 70 내지 75 ℃로 가온하였다. 혼합물을 20 내지 25 ℃로 냉각시키고 여과시켰다. 고상물을 IPA (2 x 10 ㎖)로 세척하고 40 내지 45 ℃에서 진공 건조시켜 백색 고상물로서 실시예 5의 생성물과 동일한 스펙트럼 분석 결과를 갖는 표제 화합물 (3.57 g, 87%)을 얻었다.
실시예 12
(1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 글루타레이트 염의 제조
(1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-클로로-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 염산염 (EP0434450 (80 g))을 IMS (800 ㎖)에서 시클로프로필아민 (108 ㎖)와 함께 약 3.5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용액을 45 내지 50 ℃로 냉각시키고 목탄 (8 g) 및 여과 조제 하볼라이트 J2 (4 g)으로 처리하였다. 약 1시간 후에, 혼합물을 20 내지 25 ℃로 냉각시키고 여과시켰다. 고상물을 IMS (2 x 160 ㎖)로 세척하고 합한 여액 및 세척액을 감압하에 증류시켜 용적이 약 240 ㎖가 되도록 농축시켰다. 혼합물을 IMS (560 ㎖)로 희석하고 약 240 ㎖가 되도록 재농축시켰다. 희석 및 재농축의 과정을 2회 더 반복하였다. 최종 농축액을 4개의 동일한 부분으로 나누었다. 한 부분을 70 내지 75 ℃로 가열하여 용액을 얻었다. 여기에 70 내지 75 ℃로 예열된 물 (144 ㎖) 중의 글루타르산 (8.75 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 60 내지 65 ℃로 냉각시키고 진정한 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 글루타레이트 염으로 접종하였다. 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고 여과시켰다. 생성물을 물 및 IMS (4:1, 2 x 36 ㎖)의 혼합물로 세척하고 40 내지 45 ℃에서 진공 건조시켜 밝은 갈색 고상물로서 표제 화합물 (19.9 g, 80%)을 얻었다. 융점: 184-188 ℃;1H-NMR (DMSO-d6)δ: 7.60 (s, 1, 푸린 CH), 7.27 (br m, 1, NH), 6.10 (m, 1, =CH), 5.86 (m, 1, =CH), 5.82 (br m, 1, OH), 5.39 (m, 1, NCH), 3.44 (d, J=5.9 Hz, 2, OCH2), 3.04 (br m, 1, 시클로프로필의 CH), 2.87 (br m, 1, CH), 2.65-2.55 (m, 1, CH), 2.24 (t, J=7.2 Hz, 4, 글루타레이트 2 x CH2), 1.70 (m, J=7.2 Hz, 2, 글루타레이트 CH2), 1.62-1.54 (m, 1, CH), 0.68-0.54 (m, 4, 시클로프로필의 2 x CH2).
실시예 13
(1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 헤미설페이트 염의 제조
IPA (50 ㎖) 중의 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 글루타레이트 염 (10 g)의 현탁액을 60 내지 65 ℃로 가열하고 물 (2.5 ㎖) 중의 농축 황산 (1.18 g)의 용액을 첨가하였다. 형성된 현탁액을 70 내지 75 ℃로 더 가온하고 20 내지 25 ℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과시키고, IPA (2 x 20 ㎖)로 세척하고 40 내지 45 ℃에서 진공 건조시켜 밝은 갈색 고상물로서 실시예 5의 생성물과 동일한 스펙트럼 분석 결과를 갖는 표제 화합물 (6.78 g, 85%)을 얻었다.
실시예 14
(1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 숙시네이트 염으로부터 그의 에난티오머의 존재하에 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 헤미설페이트 염의 제조
키랄 HPLC (용출제 (수성 0.05M 인산 칼륨 완충액, pH 6.5 중의 1.0 v/v 아세토니트릴; 컬럼 크롬테크 키랄-AGP, 100 x 4.0 ㎜; 유량 1.0 ㎖/분; 220 ㎚에서 검출)에 의해 밝혀진 바와 같이 97.5:2.5의 에난티오머 비를 갖는 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 숙시네이트 염 및 그의 에난티오머의 혼합물 (134 g)을 이소프로판올 (IPA)(302 ㎖) 및 물 (67 ㎖) 중에 현탁시키고 환류 온도로 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 용액을 75 내지 80 ℃로 냉각시키고 물 (33.5 ㎖) 중의 농축 황산 (16.26 g)의 용액을 첨가하고, 용액을 고온 여과에 이어, IPA 및 물 (3:1, 134 ㎖)의 혼합물로 여과기를 통해 여과시켜 청징화하였다. 여액 및 세척액을 45 내지 50 ℃로 냉각시키고 진정한 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 헤미설페이트 염으로 접종하였다. 이 온도 범위에서 추가의 IPA (804 ㎖)를 첨가하고 형성된 현탁액을 0 내지 5 ℃로 냉각시켰다. 현탁액을 여과시키고 생성물을 IPA (2 x 200 ㎖)로 세척하고, 40 내지 45 ℃에서 진공 건조시켜 백색 결정성 고상물로서 표제 화합물 (75 g, 68%)을 얻었다.
키랄 HPLC (상기한 바와 같은 조건)에 의한 생성물의 분석은 99.2:0.8의 에난티오머 비를 나타내었다.
유사한 범위의 실험을 동일한 실험 프로토콜로 투입 숙시네이트 염의 에난티오머의 비를 달리하여 8 g 규모로 실시하였다. 결과를 아래에 표로 요약하였다:
투입 숙시네이트 염의 에난티오머 비 생성물 헤미설페이트 염의 에난티오머 비
99.5:0.5 99.87:0.1
99.0:1.0 99.72:0.3
98.0:2.0 99.47:0.5
96.0:4.0 98.97:1.0
실시예 15
(1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 글루타레이트 염으로부터 그의 에난티오머의 존재하에 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 헤미설페이트 염의 제조
키랄 HPLC (실시예 14에서 상기한 조건)에 의해 밝혀진 바와 같이 98.6:1.4의 에난티오머 비를 갖는 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 글루타레이트 염 및 그의 에난티오머의 혼합물 (100 g)을 이소프로판올 (IPA)(400 ㎖) 및 물 (100 ㎖) 중에 현탁시키고 환류 온도로 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 용액을 70 내지 75 ℃로 냉각시키고 물 (25 ㎖) 중의 농축 황산 (12.01 g)의 용액을 첨가하고, 이어서 IPA 및 물의 혼합물 (4:1, 100 ㎖) 및 IPA (100 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 50 내지 55 ℃로 냉각시키고 진정한 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜 텐-1-메탄올 헤미설페이트 염으로 접종하였다. 이 온도 범위에서 추가의 IPA (800 ㎖)를 첨가하고 형성된 현탁액을 0 내지 5 ℃로 냉각시켰다. 현탁액을 여과시키고 생성물을 IPA (2 x 200 ㎖)로 세척하고, 40 내지 45 ℃에서 진공 건조시켜 백색 결정성 고상물로서 표제 화합물 (72g, 90%)을 얻었다.
키랄 HPLC (실시예 14에서 상기한 조건)에 의한 생성물의 분석은 99.6:0.4의 에난티오머 비를 나타내었다.
이 출원의 일부를 이루는 명세서 및 클레임은 임의의 후속 출원에 대해 우선권의 기초로서 이용될 수 있다. 그러한 후속 출원의 클레임은 본원에 설명된 임의의 특징 또는 특징의 배합에 관한 것이다. 그것은 생성물, 조성물, 방법 또는 용도 클레임의 형태를 취할 수 있으며 실시예 및 제한없이 하나 이상의 다음 클레임을 포함할 수 있다.

Claims (18)

  1. (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 또는 그의 제약학상 허용되는 유도체를, 2.0 내지 4.5의 pH 범위에서 소르비톨 및 사카린으로부터 선택된 적어도 하나의 감미제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  2. (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 또는 그의 제약학상 허용되는 유도체를, 6.6 내지 7.5의 pH 범위에서 소르비톨 및 사카린으로부터 선택된 적어도 하나의 감미제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 감미제가 사카린이고 조성물이 프럭토스 및 아세설팜을 더 포함하는 경구 투여용 제약 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 감미제가 사카린이고 조성물이 프럭토스 및 아세설팜을 더 포함하는 경구 투여용 제약 조성물.
  5. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올의 제약학상 허용되는 유도체가 헤미설페이트 염인 제약 조성물.
  6. (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 또는 그의 제약학상 허용되는 유도체를, 카르복실기를 함유하지 않는 감미제와 혼합하는 단계를 포함하는, 경구 투여용 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올의 제제화 방법.
  7. 제6항에 있어서, (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸
    린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올이 그의 헤미설페이트 염의 형태인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 시트레이트를 더 포함하는 제약 조성물.
  9. (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 또는 그의 제약학상 허용되는 유도체, 및 상기 (1S,4R)-시스-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올과 배합가능한 감미제를 포함하는 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 금속 킬레이트화제를 더 포함하는 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 금속 킬레이트화제가 시트레이트인 제약 조성물.
  12. 제10항 또는 11항에 있어서, pH 범위가 2.0 내지 4.5인 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, pH 범위가 3.8 내지 4.5인 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, pH가 4.1인 제약 조성물.
  15. 제9항 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 감미제가 소르비톨, 사카린, 아세설팜, 프럭토스, 수크랄로스 및 아스파탐으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  16. 제11항에 있어서, 시트레이트 이온 농도가 0.01 M 내지 0.1 M의 범위인 제약 조성물.
  17. 제1항 내지 16항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여용인 제약 조성물.
  18. 제1항 내지 17항 중 어느 한 항에 있어서, 용액제 형태인 제약 조성물.
KR1020007008595A 1998-02-06 1999-02-04 제약 조성물 KR100564854B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9802472.2 1998-02-06
GBGB9802472.2A GB9802472D0 (en) 1998-02-06 1998-02-06 Pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010040714A true KR20010040714A (ko) 2001-05-15
KR100564854B1 KR100564854B1 (ko) 2006-03-30

Family

ID=10826520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007008595A KR100564854B1 (ko) 1998-02-06 1999-02-04 제약 조성물

Country Status (39)

Country Link
US (1) US6641843B1 (ko)
EP (1) EP1051156B1 (ko)
JP (1) JP3560550B2 (ko)
KR (1) KR100564854B1 (ko)
CN (2) CN101239063A (ko)
AP (1) AP1212A (ko)
AR (1) AR017455A1 (ko)
AT (1) ATE237309T1 (ko)
AU (1) AU754255B2 (ko)
BR (1) BR9907649A (ko)
CA (1) CA2319010C (ko)
CO (1) CO5070673A1 (ko)
CZ (1) CZ299608B6 (ko)
DE (1) DE69906934T2 (ko)
DK (1) DK1051156T3 (ko)
EA (1) EA002916B1 (ko)
EE (1) EE04217B1 (ko)
ES (1) ES2196779T3 (ko)
GB (1) GB9802472D0 (ko)
HK (1) HK1030552A1 (ko)
HR (1) HRP20000530B1 (ko)
HU (1) HU228315B1 (ko)
ID (1) ID26215A (ko)
IL (2) IL137403A0 (ko)
IS (1) IS2200B (ko)
MA (1) MA26604A1 (ko)
MY (1) MY121043A (ko)
NO (1) NO329041B1 (ko)
NZ (1) NZ505811A (ko)
PE (1) PE20000271A1 (ko)
PL (1) PL194558B1 (ko)
PT (1) PT1051156E (ko)
RS (1) RS49953B (ko)
SI (1) SI1051156T1 (ko)
SK (1) SK284397B6 (ko)
TR (1) TR200002293T2 (ko)
TW (1) TWI222878B (ko)
WO (1) WO1999039691A2 (ko)
ZA (1) ZA99890B (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2080511A3 (en) * 2000-08-22 2009-09-30 Shire LLC Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7169752B2 (en) 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
EP2085397A1 (en) 2008-01-21 2009-08-05 Esteve Quimica, S.A. Crystalline form of abacavir
EP2305680A3 (en) * 2009-09-30 2011-05-18 Aurobindo Pharma Limited Novel salts of (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol
CN104788451A (zh) * 2014-01-21 2015-07-22 浙江九洲药业股份有限公司 一种阿巴卡韦的制备方法
CN105315280A (zh) * 2014-06-06 2016-02-10 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种阿巴卡韦结晶体及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5567703A (en) 1988-01-20 1996-10-22 Regents Of The University Of Minnesota Method for treating HIV infections with dideoxycarbocyclic nucleosides
US5631370A (en) 1988-01-20 1997-05-20 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
GB8815265D0 (en) 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
MY104575A (en) * 1989-12-22 1994-04-30 The Wellcome Foundation Ltd Therapeutic nucleosides.
GB9417249D0 (en) 1994-08-26 1994-10-19 Wellcome Found A novel salt
WO1997049410A1 (en) * 1996-06-25 1997-12-31 Glaxo Group Limited Combinations comprising vx478, zidovudine and/or 1592u89 for use in the treatment of hiv
US6124319A (en) * 1997-01-21 2000-09-26 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6177464B1 (en) * 1997-03-14 2001-01-23 Sepracor, Inc. Ring opening metathesis of alkenes
GB9709945D0 (en) * 1997-05-17 1997-07-09 Glaxo Group Ltd A novel salt

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0100802A2 (hu) 2001-08-28
HRP20000530A2 (en) 2001-02-28
AR017455A1 (es) 2001-09-05
EE04217B1 (et) 2004-02-16
CN1296406A (zh) 2001-05-23
EA002916B1 (ru) 2002-10-31
HUP0100802A3 (en) 2001-12-28
ID26215A (id) 2000-12-07
HU228315B1 (en) 2013-03-28
MA26604A1 (fr) 2004-12-20
DE69906934D1 (de) 2003-05-22
EE200000459A (et) 2002-02-15
MY121043A (en) 2005-12-30
IL137403A (en) 2007-07-24
PT1051156E (pt) 2003-09-30
TR200002293T2 (tr) 2000-11-21
BR9907649A (pt) 2000-10-31
KR100564854B1 (ko) 2006-03-30
ES2196779T3 (es) 2003-12-16
GB9802472D0 (en) 1998-04-01
US6641843B1 (en) 2003-11-04
NZ505811A (en) 2002-09-27
DK1051156T3 (da) 2003-06-23
IS5569A (is) 2000-07-20
AU754255B2 (en) 2002-11-07
IS2200B (is) 2007-02-15
HK1030552A1 (en) 2001-05-11
DE69906934T2 (de) 2004-02-12
EP1051156B1 (en) 2003-04-16
PL194558B1 (pl) 2007-06-29
YU48200A (sh) 2003-02-28
CA2319010A1 (en) 1999-08-12
CA2319010C (en) 2008-06-10
EP1051156A2 (en) 2000-11-15
CN101239063A (zh) 2008-08-13
SI1051156T1 (en) 2003-08-31
TWI222878B (en) 2004-11-01
CZ299608B6 (cs) 2008-09-17
PE20000271A1 (es) 2000-04-17
JP3560550B2 (ja) 2004-09-02
CO5070673A1 (es) 2001-08-28
NO20003962L (no) 2000-09-27
SK284397B6 (sk) 2005-03-04
WO1999039691A2 (en) 1999-08-12
AU2722199A (en) 1999-08-23
SK11682000A3 (sk) 2001-04-09
NO20003962D0 (no) 2000-08-04
RS49953B (sr) 2008-09-29
PL342628A1 (en) 2001-06-18
JP2002502808A (ja) 2002-01-29
AP1212A (en) 2003-11-12
ATE237309T1 (de) 2003-05-15
HRP20000530B1 (en) 2003-10-31
IL137403A0 (en) 2001-07-24
NO329041B1 (no) 2010-08-02
ZA99890B (en) 2000-08-04
EA200000736A1 (ru) 2001-04-23
WO1999039691A3 (en) 1999-10-28
AP2000001878A0 (en) 2000-09-30
CZ20002867A3 (cs) 2001-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0610595B1 (en) Composition of l-dopa esters
IE44166B1 (en) Nortropine benzilate derivatives
JP2003530321A (ja) Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の新規結晶形およびその製造方法
KR850001884B1 (ko) 수용성 벤조티아진 디옥시드염류의 제조방법
KR100564854B1 (ko) 제약 조성물
KR20060080818A (ko) 시부트라민의 술폰산염
HU226563B1 (en) (1s,4r)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9h-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol hemisulfate, process for its production, pharmaceutical compositions of it and intermediates
FI71319C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart vicaminsackarinat
NO330528B1 (no) Nye salter av benzazepinforbindelser, fremgangsmater for fremstilling derav, og anvendelse av slike i farmasoytiske sammensetninger
MXPA00007620A (en) Pharmaceutical compositions
EP0937709A1 (en) Nimesulide micronised salts
JP2024511376A (ja) Ｎ－（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－６－フェニルヘキサンアミドのシクロプロパン類似体および関連化合物
KR20240116208A (ko) 결정형의 미라베그론 신규염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
HU196211B (en) Process for producing 1-hydroxy-5-oxo-5h-pindo/3,2-a/phenoxazine-3-carboxylic acid esters and pharmaceuticals comprising the same as active ingredient
WO1996030366A1 (es) Polimorfos a y b de 1-(difenilmetil)-4-[3-(2-fenil-1,3-dioxolan-2-il)propil]piperazina
IT9022016A1 (it) Sale di morfolina ad attivita' antinfiammatoria, analgesica, antipiretica mucolitica e composizioni farmaceutiche che lo contengono
JPH11512403A (ja) ２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンズアゼピン化合物の酸付加塩

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130227

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140227

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150227

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151230

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161229

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171228

Year of fee payment: 13

EXPY Expiration of term