ES2279100T3

ES2279100T3 - Derivados de quinolina.

Info

Publication number: ES2279100T3
Application number: ES03714784T
Authority: ES
Inventors: Peter Gull; Esteban Pombo Villar
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2002-03-07
Filing date: 2003-03-06
Publication date: 2007-08-16
Anticipated expiration: 2023-03-06
Also published as: HK1071364A1; EP1480970B1; IL163769A0; ECSP045271A; CN1639148A; AU2003219023A1; PT1480970E; KR101027977B1; CN1939915A; PL370915A1; MXPA04008666A; US20080255176A1; SI1480970T1; US7399768B2; TW200406401A; AU2003219023B2; PL210336B1; PL394208A1; BR0308201A; DE60311233T2

Abstract

Un compuesto de fórmula I, en donde el sustituyente CH2-S-imidazol en la fórmula I presenta la configuración 3R, en forma de la base libre o en forma de una sal de adición de ácido.

Description

Derivados de quinolina.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de benzo[g]quinolina, a su preparación, a su uso como productos farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que contienen tales derivados.

Más particularmente, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula

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en donde el sustituyente CH2-S-imidazol en la fórmula I presenta la configuración 3R, en forma de la base libre o en forma de una sal de adición de ácido.

Las sales de adición de ácido se pueden obtener a partir de las bases libres de manera conocida y viceversa. Las sales de adición de ácido adecuadas para utilizarse de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, el hidrocloruro.

El compuesto de fórmula I y sus sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables, a las que se hace referencia de aquí en adelante como los compuestos de la invención, exhiben valiosas propiedades farmacológicas en ensayos en animales y, por tanto, son de utilidad como productos farmacéuticos.

Estado de la técnica

Los compuestos de la presente invención exhiben propiedades farmacológicas favorables frente al estado de la técnica más próximo, por ejemplo EP 912.553.

Descripción detallada de la presente invención

En particular, los compuestos de acuerdo con la invención producen un descenso en la presión intraocular (IOP) en conejos, a concentraciones de 10 a 100 \muM. Se inmovilizan conejos machos de alrededor de 2,5 kg en jaulas, dejando sus cabezas libres. Las soluciones con el compuesto a ensayar se aplican al ojo derecho y las soluciones de placebo al ojo izquierdo (dos gotas de cada una de ellas, es decir, alrededor de 40 \mul). Los ojos se anestesian primeramente con una solución que contiene Novesina (0,4%) y Fluoresceína (0,05%) y se determina la presión ocular en varios intervalos después de la administración (10, 20, 30, 60, 90, 180 y 240 minutos), para lo cual se utiliza un tonómetro de aplanación de acuerdo con Goldberg.

De manera sorprendente, los compuestos de acuerdo con la invención exhiben una fuerte eficacia de disminución de la IOP, una excelente tolerabilidad y una larga duración de acción y, por tanto, son útiles en particular en el tratamiento de glaucoma y miopía. En un aspecto preferido, la invención se refiere al tratamiento de glaucoma.

Para la indicación antes mencionada, la dosificación adecuada variará como es lógico en función, por ejemplo, del compuesto empleado, del huésped, del modo de administración y de la severidad del estado a tratar. Sin embargo, en general, se han obtenido resultados satisfactorios con una dosificación diaria de alrededor de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal del animal. En mamíferos más grandes, por ejemplo seres humanos, la dosificación diaria indicada es del orden de alrededor de 5 a 200 mg, con preferencia de alrededor de 10 a 100 mg del compuesto, administrada convenientemente en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en una forma de liberación sostenida.

Los compuestos de la invención se pueden administrar en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Dichas sales se pueden preparar de manera convencional y muestran el mismo orden de actividad que los compuestos libres.

En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para utilizarse como un producto farmacéutico, por ejemplo, en el tratamiento de glaucoma y miopía.

La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención en asociación con al menos un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones se pueden formular de manera convencional. Las formas de dosificación unitarias contienen, por ejemplo, de alrededor de 0,25 a 50 mg de un compuesto de acuerdo con la invención.

Los compuestos según la invención se pueden administrar por cualquier vía convencional, por ejemplo parenteralmente, tal como en forma de soluciones o suspensiones inyectables, o enteralmente, con preferencia oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos o cápsulas.

Más preferentemente, se aplican por vía tópica al ojo en soluciones oftalmológicas al 0,002-0,02% aproximadamente.

El vehículo oftálmico es tal que el compuesto se mantiene en contacto con la superficie ocular durante el periodo de tiempo suficiente para que el compuesto pueda penetrar en la córnea y regiones internas del ojo.

El vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable puede ser, por ejemplo, un ungüento, un aceite vegetal o un material encapsulante.

De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona un compuesto de la invención para usarse como un producto farmacéutico en el tratamiento de glaucoma y miopía.

Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de glaucoma y miopía.

Según otro aspecto más, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de glaucoma y miopía en un sujeto necesitado de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.

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Ejemplo 1 [3R,4aR,10aR]-metil-3\beta-hidroximetil-6-metoxi-1,2,3,4,4a\alpha,5,10,10a\beta- octahidrobenzo[g]quinolina

A una solución de 5,78 g (20 mM) de [3R,4aR,10aR]-metil-3\beta-metoxicarbonil-6-metoxi-1,2,3,4,4a\alpha,5,10,10a\beta-octahidrobenzo[g]quinolina en 100 ml de tolueno, se añadió gota a gota, bajo argón, a temperatura ambiente, en el plazo de una hora, una solución de 12 ml de SDBA (dihidro-bis-(2-metoxietoxi)aluminato sódico) (70% en tolueno, 42 mM). Se añadieron luego gota a gota 10 ml de NaOH (30%) a la mezcla de reacción enfriada con hielo. Los cristales precipitados son separados por filtración, lavados con agua y tolueno y secados. El compuesto del título resultante tiene un p.f. de 148º; [\alpha]^{20}_{D} = -120º (c = 0,425 en etanol).

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Ejemplo 2 [3R,4aR,10aR]-metil-3\beta-mesiloximetil-6-metoxi-1,2,3,4,4a\alpha,5,10,10a\beta-octahidrobenzo[g]quinolina

Se añaden gota a gota 12 ml (153 mM) de cloruro de metanosulfonilo a una solución de 20 g (76,5 mM) del compuesto obtenido en el ejemplo 1 en 150 ml de piridina a temperatura ambiente. La temperatura se mantiene por debajo de 45º mediante enfriamiento can hielo. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la solución se ajusta a pH 7-8 con solución saturada de KHCO_{3} a 0º y se extrae con acetato de etilo. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar por evaporación, se obtiene el compuesto del título como cristales de color beige que se utiliza directamente para la siguiente etapa.

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Ejemplo 3

Una solución de 2 g (5,9 mmol) del mesilato, como ha sido obtenido en el ejemplo 2, y 1 g (8,8 mM) de 1-metil-2-mercaptoimidazol en 30 ml de dimetilformamida, se mezcla con 2 ml de 10 N NaOH y se agita a 60ºC durante 3 horas. La suspensión resultante se concentra por evaporación bajo vacío y luego se extrae con acetato de etilo/isopropanol (9:1). Después de secar sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y separar el disolvente bajo vacío, se obtiene el metiléter del compuesto de fórmula I el cual se emplea directamente en la siguiente etapa.

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Ejemplo 4

Compuesto de fórmula I

A una solución de 1,76 g (5 mmol) del compuesto obtenido en el ejemplo 1 en 10 ml de cloruro de metileno, se añaden lentamente gota a gota, a una temperatura de -50ºC, 25 ml de tribromuro de bromo (1 molar en cloruro de metileno). La suspensión se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, se neutraliza con amoniaco acuoso y se extrae con acetato de etilo/isopropanol (9:1). El extracto se seca sobre sulfato sódico, se filtra y el disolvente se separa bajo vacío. Se añade una cantidad en exceso de ácido clorhídrico en metanol hasta alcanzar un pH de 1. El disolvente se separa luego gradualmente hasta que se presenta la cristalización. El hidrocloruro se recristaliza en metanol/etanol (1:1); p.f. 272-274ºC, \alpha_{D}^{20} = -38º (c = 0,375 en etanol/agua). C_{19}H_{25}N_{3}OS (2 HCl), MW = 416,4.

Claims

1. Un compuesto de fórmula I,

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2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y al menos un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en forma de la base libre o de la sal de adición de ácido para su uso como un producto farmacéutico.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido para su uso como un producto farmacéutico en el tratamiento de glaucoma y miopía.

5. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en forma de la base libre o de la sal de adición de ácido en la preparación de un medicamento para el tratamiento de glaucoma y miopía.