JP6417480B2 - タダラフィル口腔崩解フィルム及びこの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、タダラフィル又はこの薬学的に許容可能な塩、界面活性剤、可塑剤及び甘味剤を含む口腔崩解フィルム製造用組成物、口腔崩解フィルム及びこの製造方法に関する。

経口で投与される剤形としては、錠剤、咀嚼錠、舌下錠 、カプセル、液剤などの様々な口腔溶解製剤などが挙げられる。中でも、一般錠剤やカプセル剤などは薬物が服用し難い患者にとっては服用し難いという欠点があり、液剤の場合には安定性に劣り、しかも、容量が正確ではないという欠点がある。これにより、服用しやすい新規な製剤への取り組みを行う必要がある。

最近、様々な研究を通じて新規な薬物伝達体系を有する剤形が登場している。固形済を口腔内崩壊状に開発した口腔崩解錠（ＯＤＴ）もこのような結果物の一つである。しかしながら、口腔崩解錠もまた一定に早い時間内に全ての薬物が崩解されないことが一般的であり、再び水を服用せざるを得ない場合も一度や二度ではないという問題が指摘されている。

このような問題を解消するために、新たに提示された剤形が最近頻繁に言及されている口腔崩解フィルム製剤である。このような口腔崩解フィルム製剤は、既存の固形済、液剤及び口腔崩解錠とは異なるいくつかのメリットを提供する。口腔崩解フィルム製剤は、水なしにも服用することができるので、錠剤やカプゼル剤を服用し難い老人だけではなく、子供、身体の不自由な者、寝たきり患者及び忙しい現代人にとって非常に有用であり、薬物が崩解されることが既存のいかなる剤形よりも発展された様子であると評価される。特に、薬物が口腔の粘膜に吸収される場合、肝初回通過も回避することができるので、口腔崩解フィルムは消化管から吸収される薬物のうち、肝代謝を大いに受ける薬物に対しても適用することができるというメリットがある。このため、フィルムの物性及び患者の服用順応度のために様々な技術の口腔崩解フィルム剤形を製造するための試みが頻繁に行われている。

このようなメリットにも拘わらず、口腔崩解フィルムは一般錠剤や口腔崩解錠と比較して薬物の初期溶出率及び溶出率が低いという欠点があり、これは、生物学的な同等性を有する複製薬及び改良新薬の開発に足止めとなっている。

特に、口腔崩解フィルムの特性からみて、フィルム形成剤として主として用いられるヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、ポリビニルアセテート、ポリエチレンオキシド、ゼラチン、アルギン酸などの高分子は良好なフィルム形成能を発揮して口腔崩解フィルムのフィルム形成剤として全体の固形分の１０〜９０重量％と最も多量に用いられるが、添加量が増えるにつれて薬物の崩解率、溶出率が下がるという特性を有しており、製薬学的な活性成分が難溶性である場合には溶出率の減少傾向がさらに深刻に現れるなど製剤の開発の大きな足止めとなっている。

また、医薬品の品質管理に当たって、医薬品のうち主成分（有効成分）に加えて人体に有害であるか、或いは、不要な物質の混入を防ぐことが非常に重要である。医薬品のうち予想される不純物としては、無機不純物、残留溶媒、水分、柔軟物質などが挙げられるが、中でも、柔軟物質は、主として医薬品の合成時の原料、中間生成物、保管時に生成される分解物などを意味し、構造的な類似性のために主成分と分離することが非常に困難であることが知られている。この理由から、医薬品の製造段階だけではなく、流通又は保管状態で柔軟物質の発生を抑えることも医薬品の開発に当たって重要な評価要素である。

シアリス（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））の活性成分であるタダラフィルは、男性の勃起不全の治療効果があることが知られている。タダラフィルは、化学名が（６Ｒ−トランス）−６−（１，３−ベンゾジオクソル−５−イル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオンである。タダラフィル（ＣＡＳ＃１７１５９６−２９−５）の構造は、下記のように表わされる。

タダラフィルは、実質的に水不溶性であり、メタノール、エタノール及びアセトンなどの一部の有機溶媒に単に非常に僅かに溶解されると知られている固体である。米国特許第６，８４１，１６７号には、２５℃の水１ｍＬ当たりに約２μｇの水溶解度を有すると記載されている。

このため、低い水溶解度を有するタダラフィルを効率よく吸収させるためには薬物の溶出率を調節することが非常に重要であるが、相対的に口腔崩解フィルム剤形は薬物溶出率に劣るが故に、タダラフィルを口腔崩解フィルム剤形に適用する上で技術的な難点がある。
このように、最近脚光を浴びている口腔崩解フィルム、特に、水難溶性薬物であるタダラフィルを有効成分として含む口腔崩解フィルムを製造するに当たって薬物の溶出率を効果的に改善するとともに、柔軟物質を抑えられる剤形に対するニーズがあるが、これまでこれを改善したタダラフィル口腔崩解フィルムについては知られていない。

さらに、商業的に活用するためには大量生産工程を経なければならないが、フィルムが割れたり、柔軟性が高すぎたり、流通期間中にフィルムに用いられる液状賦形剤の成分がフィルムの表面から染み出てフィルムの商品の値打ちを低下させたりする現象が発生する虞もある。このような割れ、柔軟性及び油分の染出などは商業的な利用のための量産に当たって必ず克服すべき課題として認識されている。

本発明者らは、薬物の溶出率が向上し、柔軟物質の発生を極力抑えることのできるタダラフィル口腔崩解フィルム剤形について鋭意研究を続けたところ、適切な構成成分の調節を通じて複雑な工程なしにもフィルム剤形におけるタダラフィルの溶出率を格段に改善することができ、柔軟物質の発生を抑えることができるということを見出し、本発明を完成するに至った。なお、適切な構成成分の調節を通じて流通期間中のフィルムの保存安定性を維持して商品の品質を高め、量産工程に適した基本物性である割れの防止、柔軟性の確保及び油分の染出の防止を達成することができるということを見出し、本発明を完成するに至った。

したがって、本発明の目的は、タダラフィル又はこの薬学的に許容可能な塩、界面活性剤、可塑剤及び甘味剤を含む口腔崩解フィルム製造用組成物、口腔崩解フィルム及びこの製造方法を提供することである。

前記目的を達成するために、本発明は、タダラフィル又はこの薬学的に許容可能な塩、界面活性剤、可塑剤及び甘味剤を含む口腔崩解フィルム製造用組成物を提供する。

また、本発明は、前記組成物を乾燥させて製造する口腔崩解フィルムを提供する。

さらに、本発明は、（ａ）タダラフィル又はこの薬学的に許容可能な塩、界面活性剤、結合剤、可塑剤、崩解剤及び甘味剤を溶媒に添加し且つ攪拌して攪拌溶液を製造するステップと、（ｂ）前記攪拌溶液をホモミキサーで均質化又は粉砕した後、フィルム形成剤を添加し且つ攪拌してフィルム液を製造するステップと、（ｃ）前記フィルム液を乾燥させてフィルムを成形するステップと、を含む口腔崩解フィルムの製造方法を提供する。

本発明に係る口腔崩解フィルムは、複雑な製造工程なしにも、タダラフィルの溶出率を高めることができ、包装の有無を問わずに柔軟物質の発生が抑えられて既存のシアリス錠剤と比較して安定性に優れている。また、可塑剤のうちポリエチレングリコール４００を特定の含量で含む場合、フィルムの割れを防ぎ、柔軟性を確保し、フィルム剤形から油分が染み出る現象なしに優れたフィルム性状を維持することができる。

本発明は、タダラフィル又はこの薬学的に許容可能な塩、界面活性剤、可塑剤及び甘味剤を含む口腔崩解フィルム製造用組成物を提供する。

本発明に係る口腔崩解フィルム製造用組成物は、タダラフィルの溶出率が改善されるとともに、包装有無を問わずに柔軟物質の発生が抑えられたタダラフィル口腔崩解フィルムを複雑な工程なしにも製造可能にするというメリットがある。

本発明に係る口腔崩解フィルム製造用組成物は、タダラフィルフィルムが流通過程中に割れの発生や、柔軟性の低下及び油分の染出の発生が防がれるように設計されて優れた保存安定性を有する。

前記「タダラフィル」は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）５抑制剤であり、タダラフィルだけではなく、タダラフィルの溶媒化物又は水和物もいずれも本発明の範囲に属する。
前記「薬学的に許容可能な塩」とは、毒性がないか、あるいは、毒性の少ない酸又は塩基として製造された塩のことをいう。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、マグネシウム又は有機アミンよりなる塩を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な酸付加塩は、プロピオン酸、イソブチル酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、塩酸、臭素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎ ｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素、亜リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ ａｃｉｄ）などにより形成された塩を含むが、これらに限定されない。なお、アルジネート（ａｒｇｉｎａｔｅ）などのアミノ酸の塩及びグルクロン（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ）酸又はガラクツロン（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ）酸などの有機酸の類似体を含むが、これらに限定されない。

前記「口腔崩解フィルム（Ｏｒａｌ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ Ｆｉｌｍ；ＯＤＦ）」は、ストリップ（ｓｔｒｉｐ）、口腔溶解フィルム（Ｏｒａｌｌｙ ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ ｆｉｌｍ）とも呼ばれ、口腔（Ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ）内において溶かしたり微細に分散させたりして服用可能なフィルム剤形のことをいう。このようなフィルムは、大体の場合に舌の上に置いて溶かすが、口蓋、舌下、口腔前庭（ｂｕｃｃａｌ）などに付着して投与してもよい。本発明に係るフィルム剤形は、水なしに服用可能であるというメリットがある。

前記界面活性剤は、ノニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤及び両性イオン系界面活性剤よりなる群から選ばれるいずれか一種以上であってもよく、好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、グリセリン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、レシチン、酵素処理レシチン、ポリソルベート、ソルビタン脂肪酸エステル及びショ糖脂肪酸エステルよりなる群から選ばれるいずれか一種以上であってもよく、さらに好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）及び／又はポリソルベートであってもよい。前記ポリソルベートは、ポリソルベート２０（モノラウリン酸）、４０（モノパルミチン酸）、６０（モノステアリン酸）、６５（トリステアリン酸）、８０（モノオレイン酸）を制限なしに使用することができるが、最も好ましくは、ポリソルベート２０であってもよい。

また、前記可塑剤は、フィルムの物性を阻害しない可塑剤を制限なしに使用することができるが、好ましくは、グリセリン、グリセロールオレエート、重鎖脂肪酸、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールジカプリレート、糖類、糖アルコール類及びトリアセチンよりなる群から選ばれるいずれか一種以上であってもよく、さらに好ましくは、グリセリン又はポリエチレングリコールであってもよい。

さらに、前記甘味剤は、ソルビトール液、スクラロース、塩化ナトリウム、マンニトール、アスパルテーム、アセスルファム塩、サッカリン塩、ネオタイム、 シクラメート塩、タウマチン、ラカンカエキス、甘草エキスよりなる群から選ばれるいずれか一種以上であってもよく、さらに好ましくは、ソルビトール液であってもよい。
さらにまた、好ましくは、前記口腔崩解フィルム製造用組成物において、界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）又はポリソルベート２０であり、前記可塑剤は、グリセリン又はポリエチレングリコール、前記甘味剤は、ソルビトール液であってもよい。

前記界面活性剤は、フィルム固形分の総重量に対して１〜３０重量％、好ましくは、１〜２０重量％、最も好ましくは、１〜１０重量％で含まれ得る。

また、前記可塑剤は、フィルム固形分の総重量に対して１〜２５重量％、好ましくは、１〜２０重量％、最も好ましくは、１〜１５重量％で含まれ得る。

特に、前記可塑剤がポリエチレングリコール４００である場合、固形分の総重量に対して１〜７重量％で含まれることが好ましい。

さらに、前記甘味剤は、フィルム固形分の総重量に対して１〜５０重量％、好ましくは、１〜４０重量％、最も好ましくは、１〜３０重量％で含まれ得る。

前記「フィルム固形分の総重量」とは、タダラフィル口腔崩解フィルム製造用組成物において、溶剤を除いた界面活性剤、タダラフィル、結合剤、可塑剤、崩解剤、甘味剤、着香剤、着色剤などの固形成分重量の合計のことをいう。

有効成分であるタダラフィルの含量を１０、２０ｍｇに変化させることにより、フィルム固形分の総重量は変わるが、フィルム固形分の総重量に対して界面活性剤、可塑剤、甘味剤の重量は、前記の重量％を維持しながら変わってもよい。

本発明の口腔崩解フィルム製造用組成物は、口腔崩解フィルムを製造するために一般的に使用可能な様々な賦形剤、結合剤、ｐＨ調節剤、着香剤、着色剤、オイル、湿潤剤、崩解剤、滑沢剤などを選択的にさらに含んでもよい。

前記賦形剤は、薬学的に許容可能な賦形剤であり、緩衝剤、希釈剤などを含んでいてもよく、口腔崩解フィルムを製造するためのフィルム形成剤を含んでいてもよい。前記フィルム形成剤は、プルラン、ゼラチン、ペクチン、低粘度ペクチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、メチルメタクリレート共重合体、カルボキシビニル重合体、ポリエチレングリコール、アルギン酸、低粘度アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、澱粉、カゼイン、乳漿蛋白分離物、豆蛋白分離物、ゼイン、レバン、エルシナン、グルテン、アカシアガム、カラギーナン、アラビアガム、グアガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、ゲランガム及び寒天など様々な高分子を制限なしに使用することができ、プルランが最も好ましい。

前記ｐＨ調節剤としては、リン酸二水素カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、アンモニウムヒドロキシド、すず酸ナトリウム、トリエタノールアミン、クエン酸、塩酸、クエン酸ナトリウム及びその組み合わせを使用することができ、好ましくは、リン酸二水素カリウム及び／又は水酸化ナトリウムを使用することができる。ｐＨ調節剤は、十分な量が付加されてフィルムのｐＨを適正な値に調整することができる。

前記香料は、天然香料、人工香料又はこれらの混合物を制限なしに使用することができ、好ましくは、植物の葉、花、実などからのエキス、植物のオイルなどであってもよい。なお、人工香料としては、レモン、オレンジ、葡萄、ライム、イチゴなどの果物の人工合成果物香及びバニラ、チョコレート、コーヒー、ココア、松の葉、高麗人参、紅参、シトラスなどの人工合成香を使用することができる。

前記着色剤としては、酸化チタン、黄色酸化鉄、赤色酸化鉄、リボフラビン、βカロチン、アントシアン、カルミン、インジゴカルミン、オレンジイエローＳ、キノリンイエロー、インジゴチンレーキ、ブリリアントブルー、サンセットイエローを使用することができる。

前記オイルは、紅花オイル、キャスターオイル、ココナットオイル、綿実油、カノラオイル、青魚油、椰子樹実オイル、椰子オイル、ピーナッツオイル、大豆オイル、ナタネオイル、リンシードオイル、米ぬかオイル、松の木オイル、ごま油、サンフラワーオイル、硬化紅花オイル及びその混合物であってもよい。

前記崩解剤は、クロスカメロースナトリウム、澱粉、変性澱粉、メチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微細結晶質セルロース、コロイド性二酸化ケイ素、ゼラチン化澱粉、泥土、セルロース、粉末セルロース、ゼラチン化澱粉、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、グアガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、ポラクリリンカリウム又はこれらの混合物であってもよい。

前記滑沢剤は、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、コロイド性二酸化ケイ素及びナトリウムステアリルフマレート、グリセリルベヘネート及びグリセリルジステアレートであってもよい。

また、本発明は、タダラフィル又はこの薬学的に許容可能な塩、界面活性剤、可塑剤及び甘味剤を含む口腔崩解フィルム製造用組成物を乾燥させて製造する口腔崩解フィルムを提供する。

さらに、本発明は、（ａ）タダラフィル又はこの薬学的に許容可能な塩、界面活性剤、結合剤、可塑剤、崩解剤及び甘味剤を溶媒に添加し且つ攪拌して攪拌溶液を製造するステップと、（ｂ）前記攪拌溶液をホモミキサーで均質化又は粉砕した後、フィルム形成剤を添加し且つ攪拌してフィルム液を製造するステップと、（ｃ）前記フィルム液を乾燥させてフィルムを成形するステップと、を含む口腔崩解フィルムの製造方法を提供する。

前記ステップ（ａ）における溶媒は、精製水、アルコール、アルキルアセテート、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、アニソール、酢酸、ブチルメチルエーテル、エチルエーテル、エチルホルメート、ホルム酸、ペンタン、ヘプタン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンよりなる群から選ばれるいずれか一種以上であってもよい。

前記ステップ（ａ）における界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、グリセリン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、レシチン、酵素処理レシチン、ポリソルベート、ソルビタン脂肪酸エステル及びショ糖脂肪酸エステルよりなる群から選ばれるいずれか一種以上であってもよく、前記ステップ（ａ）における可塑剤は、グリセリン、グリセロールオレエート、重鎖脂肪酸、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールジカプリレート、糖類、糖アルコール類及びトリアセチンよりなる群から選ばれるいずれか一種以上の可塑剤であり、前記ステップ（ａ）における甘味剤は、ソルビトール液、スクラロース、塩化ナトリウム、マンニトール、アスパルテーム、アセスルファム塩、サッカリン塩、ネオタイム、 シクラメート塩、タウマチン、ラカンカエキス、甘草エキスよりなる群から選ばれるいずれか一種以上であってもよく、最も好ましくは、界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）又はポリソルベートであり、可塑剤がグリセリン又はポリエチレングリコールであり、甘味剤がソルビトール液であってもよい。

前記ステップ（ｂ）におけるフィルム形成剤は、プルラン、ゼラチン、ペクチン、低粘度ペクチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、メチルメタクリレート共重合体、カルボキシビニル重合体、ポリエチレングリコール、アルギン酸、低粘度アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、澱粉、カゼイン、乳漿蛋白分離物、豆蛋白分離物、ゼイン、レバン、エルシナン、グルテン、アカシアガム、カラギーナン、アラビアガム、グアガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、ゲランガム及び寒天など様々な高分子を制限なしに使用することができ、プルランが最も好ましい。

前記製造方法において、フィルム組成液の粘度が高過ぎる場合、タダラフィルの溶出率が下がるという問題があり、粘度が低過ぎる場合、フィルムの形成がスムーズに行われないためフィルムの製造に難点がある。

また、前記製造方法において、ホモゲナイザーを使用しない場合、タダラフィルの溶出率が下がる虞があるため、ホモゲナイザーを用いてフィルム液を均質化させるステップを行うことが好ましい。

さらに、本発明は、前記製造方法により製造される口腔崩解フィルムを提供する。

このようにして製造された口腔崩解フィルムは、タダラフィルの口腔内の溶出率が格段に改善されるとともに、包装の有無を問わずに柔軟物質の発生が抑えられるというメリットがある。

本発明は、タダラフィル又はこの薬学的に許容可能な塩、界面活性剤、可塑剤及び甘味剤を含む口腔崩解フィルム製造用組成物を乾燥させて製造する、口腔崩解フィルムを用いて性機能障害を治療する方法を提供する。

好ましくは、タダラフィル又はこの薬学的に許容可能な塩、界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ポリソルベート又はこれらの組み合わせを含み、可塑剤としてグリセリン、ポリエチレングリコール又はこれらの組み合わせを含み、且つ、甘味剤としてソルビトール液を含む口腔崩解フィルム製造用組成物を乾燥させて製造する、口腔崩解フィルムを用いて性機能障害を治療する方法を提供する。

前記性機能障害は、好ましくは、勃起不全である。前記口腔崩解フィルムは対象体に投与可能であり、対象体に投与する場合、性機能障害を予防又は治療する上で有効な量で投与可能である。

本発明は、タダラフィル又はこの薬学的に許容可能な塩、界面活性剤、可塑剤及び甘味剤を含む口腔崩解フィルム製造用組成物を乾燥させて製造する、口腔崩解フィルムの性機能障害治療用途を提供する。

好ましくは、タダラフィル又はこの薬学的に許容可能な塩、界面活性剤としてラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ポリソルベート又はこれらの組み合わせを含み、可塑剤としてグリセリン、ポリエチレングリコール又はこれらの組み合わせを含み、且つ、甘味剤としてソルビトール液を含む口腔崩解フィルム製造用組成物を乾燥させて製造する、口腔崩解フィルムの性機能障害治療用途を提供する。

前記性機能障害は、好ましくは、勃起不全である。

以上、本明細書に記載の数値は、別途に断りのない限り、均等な範囲まで含むものと解釈されるべきである。

以下、本発明の理解への一助となるために、好適な実施例を提示する。しかしながら、下記の実施例は本発明をより理解し易くするために提供されるものに過ぎず、実施例により本発明の内容が限定されることはない。

実施例１の製造
タダラフィルを有効成分として含む口腔崩解フィルムを製造するために、下記のような工程を行った。製造に供された設備は、ＩＫＡ社製の攪拌機（ＥＵＲＯＳＴＡＲ，ｄｉｇｉｔａｌ）であり、攪拌速度は、３００ｒｐｍ〜１，０００ｒｐｍであった。

まず、調製容器１に精製水２００ｇを入れ、界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）２ｇを追加した後に攪拌して完全に溶解させた。完全に溶解された溶液にタダラフィル２０ｇを入れて再び攪拌して完全に分散させた。製造された半製品にポリソルベート２０７ｇ、ポリエチレングリコール４００７ｇ、濃いグリセリン（ＰＡＬＭＥＲＡ Ｇ９９５）７ｇ、ソルビトール液７ｇを入れた後に再び攪拌を行った。次いで、クロスカメロースナトリウム６ｇ、微結晶セルロース１２ｇ、スクラロース４ｇ、酸化チタン２ｇを投与した後に再び攪拌した。

着香剤であるＬ−メントール２ｇをビーカー（調製容器２）に入れ、５０℃以上に加温した精製水２０ｇと混合して溶解されるようにして調製容器１に投入した。

最後に、プルラン２４ｇを追加した後に完全に溶けて均質な液になるまで攪拌し、一晩中放置してフィルム製造液として使用した。

製造されたフィルム製造液をポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムの上に注ぎ、フィルムアプリケーター（安田精機製作所製）で鋳造した後、５０℃以上の温度で乾燥させ、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムと分離（剥離）してタダラフィル入りフィルムを得た。

本発明のフィルムの製造に用いられた成分及びこの含量、割合を下記表１に示す。割合は、溶剤である精製水を除く固形分の総重量に対する成分の重量として算出し、タダラフィルを１０ｍｇ含有する剤形の場合、固形分の総重量に対する各成分の重量比を同様に維持して含量を決定した。

比較例１〜４の製造
前記実施例１と同じ構成からグリセリンだけを除いたものを比較例１、ソルビトール液を除いたものを比較例２、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ２０）を除いたものを比較例３、ラウリル硫酸ナトリウムを除いたものを比較例４とし、前記実施例１と同じ工程を経て口腔崩解フィルムを製造した。プルランを除いた各成分において、固形分の総重量に対する各成分の重量比は、前記実施例１のタダラフィル２０ｍｇ剤形と同様に維持した。

以下の試験例では、上記のような組成及び工程で製造された口腔崩解フィルム剤形を使用した。

試験例１．溶出率の分析
前記製造された実施例１及び比較例１〜４の口腔崩解フィルムの溶出率を測定して比較した。溶出率の測定方法と条件は、大韓民国食品医薬品安全処で承認された試験方法に基づいて下記のように設定した。

−検液の調製：本品1個をとり、試験液として０.５％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）１０００ｍＬを使用し、大韓民国薬局方における溶出試験法第２法に準じ、３７.０±０.５℃、回転数５０ｒｐｍの条件下でシンカーを使用して試験を行った。溶出試験開始後１０分、３０分、及び６０分後に溶出液１０ｍＬをそれぞれ採取し、０.４５μmメンブレンフィルターを用いてろ過した液を検液とした。

−標準液の調製：タダラフィル標準品２０ｍｇを１００ｍＬ容量フラスコに精密に量り、希釈液（水・アセトニトリル混合液（５０：５０））で溶かした後、標線まで満たして撹拌した。この液５ｍＬを正確にとり、５０ｍＬの容量フラスコに入れ、試験液を加えて標線に合わせた後、良く撹拌した液を標準液とした（０.０２ｍｇ／ｍＬ）。

−操作：検液５０μＬ及び標準液５０μＬをとり、下記の操作条件下で大韓民国薬局方における一般試験法のうち液体クロマトグラフ法に基づいて試験を行い、標準液及び検液のタダラフィルのピーク面積Aｓ及びAｔを求め算出した 。
＜操作条件＞
検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：２２５ｎｍ）
カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ−Ｃ８（４.６ｍｍ×５ｃｍ、３.５μｍ）またはこれと同等のカラム
移動相：メタノール・水の混合液（５０：５０）
流量：２.０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃

−システム適合性
−標準液５０μＬをとり、前記操作条件下で試験を行うとき、タダラフィルのピークの対称係数は１.５以下である。
−標準液５０μＬをとり、前記操作条件下で試験を６回繰り返して行うとき、タダラフィルのピーク面積に対する相対標準偏差は２.０％以下である。

−計算式
−本品1個中のタダラフィル表示量に対する１０分の溶出率（％）＝
Ａｔ：検液中のタダラフィルのピーク面積
Ａｓ：標準液中のタダラフィルのピーク面積
Ｗｓ：タダラフィル標準品の量（ｍｇ）
２０：本品1個中のタダラフィル表示量（ｍｇ）
Ｐ：タダラフィル標準品の純度（％）

−本品1個のタダラフィル表示量に対する３０分の溶出率（％）＝
Ｑ_１０：本品1個のタダラフィル表示量に対する１０分の溶出率（％）
ｖ：１０分溶出分析時における溶出液の体積ｍＬ
Ｖ：溶出液の体積、１０００ｍＬ
Ａｔ：検液中のタダラフィルのピーク面積
Ａｓ：標準液中のタダラフィルのピーク面積
Ｗｓ：タダラフィル標準品の量（ｍｇ）
０.００１：標準液の希釈倍数（５／（１００×５０））
２０：本品1個中のタダラフィル表示量（ｍｇ）
Ｐ：タダラフィル標準品の純度（％）

−本品1個のタダラフィル表示量に対する６０分の溶出率（％）＝
Q_１０：本品1個のタダラフィル表示量に対する１０分の溶出率（％）
Q_３０：本品1個のタダラフィル表示量に対する３０分の溶出率（％）
v_１：１０分溶出分析時における溶出液の体積ｍＬ
v_２：３０分溶出分析時における溶出液の体積ｍＬ
V：溶出液体積、１０００ｍＬ
Ａｔ：検液中のタダラフィルのピーク面積
Ａｓ：標準液中のタダラフィルのピーク面積
Ｗｓ：タダラフィル標準品の量（ｍｇ）
０.００１：標準液の希釈倍数（５／（１００×５０））
２０：本品1個中のタダラフィル表示量（ｍｇ）
P：タダラフィル標準品の純度（％）

また、溶出率の測定結果を下記表２に示す。

前記表２から明らかなように、シアリス錠と本発明のタダラフィル口腔崩解フィルム（実施例１）は、１０分で７０％以上、３０分で９５％以上、６０分で１００％の溶出率を示し、これにより非常に優れた薬物溶出率を示したが、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ポリソルベート２０（Ｔ２０）、グリセリン、ソルビトール液などの成分を除いた比較例１乃至４では、薬物溶出率が１０分で６０％以下、３０分で８０％未満、６０分では８５％未満を示し、急激な薬物溶出率の低下を示した。つまり、グリセリン、ソルビトール、ポリソルベート２０及びラウリル硫酸ナトリウムがそれぞれまたは適切に組み合わせたときに最も理想的な溶出パターンを示すことが確認された。

試験例２．柔軟物質の分析
実施例１の口腔崩解フィルムの安定性を確認するために、柔軟性物質の分析試験を行った。柔軟性物質の測定方法と条件は、大韓民国食品医薬品安全処で承認された試験方法に基づいて、以下のように設定した。
−検液の調製：本品２０個を２００ｍＬ容量フラスコに入れ、水８０ｍＬで１５分間撹拌して崩解させた後、アセトニトリル８０ｍＬを加えて５分間超音波処理し、希釈液（希釈液：アセトニトリル・水の混合液（５０：５０））で標線まで満たして撹拌する。この液１０ｍＬを正確にとり、１００ｍＬの容量フラスコに入れ、希釈液で標線まで満たしてよく撹拌した液を、０.４５μmメンブレンフィルターを用いてろ過して検液とする。
−標準液の調製：タダラフィル標準品２０ｍｇを精密に量り、１００ｍＬの容量フラスコに入れ、希釈液で溶かした後、標線まで満たしてよく撹拌した液を標準液とする。（０.２ｍｇ／ｍＬ）
−システム適合性溶液の調製：タダラフィルを６Ｒ、１２ａＳ（ジアステレオマー）に変換させるために、標準液２５ｍＬをとり、１００ｍＬビーカーに入れ、５ｍｏｌ／L水酸化ナトリウム液を０.２５ｍＬ加えて攪拌した後、３０分間放置する。この液をトリフルオロ酢酸を用いてｐＨ７.０となるように中和してシステム適合性溶液とする。相対保持時間は、タダラフィル（１.０）、６Ｒ、１２ａＳ（１.２）であった。
−検出溶液：標準液５０μＬを正確にとり、１００ｍＬの容量フラスコに入れ、希釈液で標線まで満たしてよく攪拌した液を検出溶液とする（０.１μｇ／ｍＬ）。
−操作：検液、標準液及びシステム適合性溶液、検出溶液をそれぞれ１０μＬずつとり、下記の操作条件下で大韓民国薬局方における一般試験法のうち液体クロマトグラフ法に基づいて試験を行い、標準液及び検液のタダラフィルのピーク面積Ａs及びＡｔを求め算出する。
＜操作条件＞
検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：２８５ｎｍ）
カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ−Ｃ８（４.６ｍｍ×５ｃｍ、３.５μｍ）またはこれと同等のカラム
移動相：アセトニトリル・水・トリフルオロ酢酸の混合液（３５：６５：０.１）
流量：１.０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
−システム適合性
−システム適合性溶液１０μＬをとり、前記操作条件下で試験を行うとき、タダラフィルと６Ｒ、１２ａＳ（ジアステレオマー）の分離度は３.０以上である。
−標準液１０μＬをとり、前記操作条件下で試験を６回繰り返して行うとき、タダラフィルのピーク面積に対する相対標準偏差は２.０％以下、対称係数は２.０以下である。
−検出溶液のシグナル対ノイズ比（S／N）は、１０以上である。

−計算式
Ａｔ：検液中の個々の柔軟物質のピーク面積
Ａｓ：検液中の個々の柔軟性物質のピーク面積及びタダラフィルのピーク面積の合計
*０.０５％（定量限界、０.１μｇ／ｍＬ該当量）以下の値は除く。

柔軟物質の分析試験において、個々の柔軟物質が其々０.２％以下、総柔軟物質が０.３％以下である場合、安定性に問題はないと判断した。より具体的に、柔軟性物質の分析のために、８０℃のオーブンに実施例１の口腔崩解フィルムを包装紙で包まれた状態、または開封状態で保管した後、上記のような柔軟材料の試験方法により試験を行った。対照群としては、市販されているタダラフィル錠剤であるシアリス錠を使用し、同じ条件下で包装状態または開封状態について試験を行った。柔軟物質の発生の分析を総１５日間行い、総３回実験した結果の平均値を下記表３及び表４に示す。

前記表３及び４に示すように、実施例１のタダラフィル口腔崩解フィルムは、１５日が経過しても包装状態及び開封状態の両方において、総柔軟物質が基準値である０.３％未満を示し、非常に安定性に優れた剤形であることを確認した。これとは異なり、対照群であるシアリス錠は、包装状態で１５日が経過した場合、総柔軟物質が０.６％まで増加して安定性基準に適合していないことが分かった。したがって、実施例１のタダラフィル口腔崩解フィルム剤形は、従来のシアリス錠剤の安定性の問題を効果的に解決できる剤形であることが分かった。

試験例３． 性状保持の分析
口の中で溶かして服用している口腔崩解フィルムは、フィルム製造後、流通期間中に性状維持がカギである。特に錠剤やカプセル剤に比べて表面積が広く、厚さが薄くて割れたり、柔軟性が問題となる虞がある。また、多量の液状賦形剤が使用されるため、乾燥過程中に水分などが蒸発するとともに、厚さが薄くなり液状賦形剤が表面に染み出る現象が発生する。このような問題点を解決するために、可塑剤として用いられるポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）の使用量を変化させながら性状が維持されるか否かを観察した。

より具体的に、ポリエチレングリコール４００の含量のみを総重量に対して１〜９％に変化させながらタダラフィル口腔フィルムを製造し、フィルムから油分が染み出る現象、割れ及び柔軟性の違いを観察した。製造したフィルムを実施例１乃至５及び比較例５に示す。保管は、８０℃に固定された保管チャンバーにおいて６４日間行い、その観察結果を示す。

前記表５の結果から明らかなように、ポリエチレングリコール４００の使用量が総重量に対して１．０％〜７．０％である場合、フィルム剤形からの油分の染出現象が観察されなかった。しかしながら、ポリエチレングリコール４００の含量が９％である比較例５においては、保管１日目から油分の染出現象が観察され、３６日目からは乾燥されてフィルムの表面に斑点が残るため製品の品質に影響を及ぼすということを確認した。
このようにして製造されたタダラフィル口腔崩解フィルムは、油分の染出現象がないだけではなく、柔軟性が良好であり、しかも、割れが現れない優れた性状を有することをさらに確認し、その結果を下記表６に示す。

前記表６から明らかなように、本発明に係るタダラフィルフィルム剤形はいずれも長期に亘っての保管時にも割れ現象が現れず、柔軟性も良好であった。このため、ポリエチレングリコール４００がフィルムの総重量に対して１〜７重量％で含まれているタダラフィル口腔崩解フィルムの場合、割れがなく、柔軟性も良好である他、油分の染出現象なしに長期に亘って優れたフィルムの性状を維持することができた。

Claims (6)

1. タダラフィル又はこの薬学的に許容可能な塩、界面活性剤、可塑剤及び甘味剤を含み、
   ここで、前記界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）及びポリソルベートであり、
   前記可塑剤は、グリセリン及びポリエチレングリコールであり、
   前記甘味剤は、ソルビトール液であり、
   前記ポリエチレングリコールは、前記フィルム固形分の総重量に対して１〜７重量％で含まれる、
   口腔崩解フィルム製造用組成物。
2. 前記界面活性剤は、フィルム固形分の総重量に対して１〜１０重量％で含まれるものである、請求項１に記載の口腔崩解フィルム製造用組成物。
3. 前記可塑剤は、グリセリン、およびポリエチレングリコール４００である、請求項１に記載の口腔崩解フィルム製造用組成物。
4. 前記甘味剤は、フィルム固形分の総重量に対して１〜３０重量％で含まれるものである、請求項１に記載の口腔崩解フィルム製造用組成物。
5. 請求項１乃至請求項４のうちのいずれか一項に記載の組成物を含む口腔崩解フィルム。
6. （ａ）タダラフィル又はこの薬学的に許容可能な塩、界面活性剤、結合剤、可塑剤、崩解剤及び甘味剤を溶媒に添加し且つ攪拌して攪拌溶液を製造するステップと、
   （ｂ）前記攪拌溶液をホモミキサーで均質化又は粉砕した後に、フィルム形成剤を添加し且つ攪拌してフィルム液を製造するステップと、
   （ｃ）前記フィルム液を乾燥させてフィルムを成形するステップと、を含み、
   ここで、ステップ（ａ）における前記界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）及びポリソルベートであり、前記可塑剤は、グリセリン及びポリエチレングリコールであり、前記甘味剤は、ソルビトール液であり、かつ、前記ポリエチレングリコールの含有量は、フィルム固形分の総重量に対して１．０〜７．０重量％である、
   口腔崩解フィルムの製造方法。