CN113950324A - 微型软胶囊萘普生组合物 - Google Patents

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Abstract

本文公开了包含萘普生游离酸和氢氧化钾的反应产物的微型软胶囊，其中氢氧化钾与萘普生游离酸的摩尔比小于约1。本文还公开了使用微型软胶囊治疗有此需要的患者的方法以及用于稳定包括具有高浓度活性剂的填充组合物的微型软胶囊的方法。

Description

微型软胶囊萘普生组合物
相关申请
本申请要求美国临时专利申请第62/839,198号的优先权，该申请的申请日为2019年4月26日，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及包含萘普生的微型软胶囊药物组合物领域。本发明还涉及制备和使用这种药物组合物的方法。
发明背景
软明胶胶囊(称为液体凝胶或软胶囊(solfgel))是一种独特的药物递送系统，其可以提供优于传统剂型如片剂、硬明胶胶囊和液体的明显优势。软胶囊是具有液体或半固体填充物的密封的、单片胶囊。软胶囊包括两种主要组分，壳组合物和填充组合物。示例性的壳组合物可以包括明胶、增塑剂和水。填充组合物可以包括各种各样的载体，并且可以是溶液或悬浮液。
在口服给药时，许多人喜欢软明胶胶囊，至少部分原因是因为它们容易吞咽。软明胶外壳使得胶囊比片剂或硬胶囊更容易吞咽，尤其是对于老年人。通过减小软胶囊的尺寸可以使软胶囊更容易吞咽。为此，优化活性药物成分和溶剂的量以便在填充组合物中获得高度浓缩的溶液可能是有利的。用更浓的填充组合物可以获得更大的剂量，而不会损害软胶囊的尺寸及其使用方便性。
发明简述
本公开的实施方案可以涉及稳定的并且表现出目标药代动力学参数的微型软胶囊药物组合物、制备所述组合物的方法和用所述组合物治疗病症的方法。
在某些实施方案中，本公开内容可以涉及包含软胶囊和填充组合物的药物组合物。所述填充组合物可以包含萘普生游离酸和氢氧化钾的反应产物。在所述反应中氢氧化钾与萘普生游离酸的摩尔比可以小于约1、约0.55至约0.75、约0.6至约0.7或约0.65。所述软胶囊可以具有8-14或10-12的尺寸。所述填充组合物可以具有约200至约800mg、约400至约800mg或约600至约700mg的重量。所述药物组合物可以是长方形或椭圆形的微型软胶囊。在一些实施方案中，基于萘普生游离酸和萘普生盐的总组合重量，所述填充组合物可以包含浓度约为55wt％至约75wt％、约60wt％至约70wt％或约65wt％的萘普生盐。
在某些实施方案中，目标药代动力学参数可以包括平均Tmax、平均Cmax和平均AUC。药代动力学值可以是关于向进食或禁食状态的受试者群体施用200mg剂量的萘普生游离酸或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，平均Tmax(在进食状态下)的范围可约为1小时至约6小时或约2小时至约5小时。在某些实施方案中，平均Cmax(在进食状态下)的范围可约为20μg/mL至约55μg/mL、或约25μg/mL至约50μg/mL。在某些实施方案中，AUC(在进食状态下)的范围可为约400μg·hr/mL至约1000μg·hr/mL或约500μg·hr/mL至约950μg·hr/mL。在某些实施方案中，平均Tmax(在禁食状态下)的范围可约为0.5小时至约4小时或约1小时至约2.5小时。在某些实施方案中，平均Cmax(在禁食状态下)的范围可约为25μg/mL至约70μg/mL或约30μg/mL至约60μg/mL。在某些实施方案中，AUC(在禁食状态下)的范围可约为450μg·hr/mL至约1000μg·hr/mL或约500μg·hr/mL至约975μg·hr/mL的范围内。
在某些实施方案中，本公开可以涉及通过将萘普生游离酸和氢氧化钾掺入到微型软胶囊中来制备本文公开的任何药物组合物的方法。
在某些实施方案中，本公开内容可以涉及通过向有需要的患者施用本文公开的任何药物组合物来治疗病症的方法。
定义
如本文所用，除非上下文另有明确指示，单数形式“一”、“一个”和“所述”包括复数指代。因此，例如，提及“活性药物成分”包括单一活性药物成分以及两种或更多种不同活性药物成分的混合物，并且提及“赋形剂”包括单一赋形剂以及两种或更多种不同赋形剂的混合物等。
如本文所用，与测定的量有关的术语“约”是指测定的量的正常变化，如本领域普通技术人员在进行测量和进行与测量目标和测量设备的精度相当的关注水平时所预期的。在某些实施方案中，术语“约”包括所列举的数字±5％，使得“约10”将包括9.5至10.5。
如本文所用，术语“活性剂”、“活性成分”、“活性药物成分”、“API”和“药物”是指旨在产生治疗、预防或其它预期效果的任何物质，无论是否被政府机构批准用于该目的。关于特定药剂的这些术语包括所有药物活性剂、其所有药学上可接受的盐、复合物、立体异构体、结晶形式、共晶体、醚、酯、水合物、溶剂合物及其混合物，其中所述形式是药物活性的。
如本文所用，术语“立体异构体”是单个分子的所有异构体的通称，其中所述异构体仅在其原子的空间取向上不同。它包括对映异构体和具有一个或多个彼此不是镜像的手性中心的化合物的异构体(非对映异构体)。
术语“对映体”或“对映体的”是指在其镜像上不可重叠并因此具有光学活性的分子，其中对映体使偏振光平面在一个方向上旋转一定程度，并且其镜像使偏振光平面旋转相同程度但在相反方向上旋转。
术语“手性中心”是指连接四个不同基团的碳原子。
术语“患者”是指受试者、动物或人，其已经呈现表明需要治疗的一种或多种特定症状的临床表现，其对病症进行预防性地治疗，或其已经被诊断为患有待治疗的病症。术语“受试者”包括术语“患者”的定义，并且不排除在其他方面健康的个体。
“药学上可接受的盐”包括但不限于无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐，例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐，例如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等；金属盐，例如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属，例如钙盐、镁盐等；和有机胺盐，如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N,N'-二苄基乙二胺盐等。
除非本文另有说明，本文中对数值范围的叙述仅旨在用作单独提及落在该范围内的每个单独值的速记方法，并且每个单独值包含在该说明书中，就如同其在本文中单独叙述一样。除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法可以任何合适的顺序进行。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在说明某些材料和方法，而不构成对范围的限制。说明书中的所有语言都不应解释为指明非权利要求保护的元素是所公开的材料和方法的实施所必需的。
术语“病症”或“多个病症”是指可以通过向受试者施用有效量的活性剂来治疗或预防的那些医学病症，例如疼痛。
术语“…的治疗”和“治疗”包括减轻病症的严重程度或停止病症，或者减轻病症的症状的严重程度或停止病症的症状。
术语“…的预防”和“预防”包括避免病症的发作。
“治疗有效量”旨在包括例如用来治疗或预防受试者的病症，或治疗受试者的病症的症状的活性剂的量或活性剂组合的量。
术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
发明详述
本公开的实施方案涉及包含软胶囊和填充组合物的药物组合物。在一些实施方案中，填充组合物包含游离酸形式的活性药物成分(API)与碱的反应产物。反应产物可以是API的盐形式。在某些实施方案中，游离酸形式相对于碱可以是摩尔过量的，使得在API的游离酸形式与碱反应时，API的盐形式和API的游离酸形式共存于填充组合物中。
本文公开的填充组合物中的API可以是萘普生游离酸和/或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，基于API的游离酸形式(例如，萘普生游离酸)和API的盐形式(例如，萘普生盐)的总组合重量计算，API的盐形式(例如，萘普生盐)可以以约55wt％至约75wt％、约60wt％至约70wt％、约55wt％至约65wt％、约55wt％、约56wt％、约57wt％、约58wt％、约59wt％、约60wt％、约61wt％、约62wt％、约63wt％、约64wt％、约65wt％、约66wt％、约67wt％、约68wt％、约69wt％、约70wt％、约71wt％、约72wt％、约73wt％、约74wt％或约75wt％，或其中的任何子范围或单一浓度值存在于填充组合物中。
上述范围对于获得表现出本文所述的目标药代动力学参数的稳定的软胶囊萘普生组合物是有利的。如果软胶囊药物组合物包含大于约75wt％的萘普生盐(基于填充组合物中萘普生游离酸和萘普生盐的总组合重量)，则软胶囊可能不稳定并且在加速条件下融化。另一方面，如果软胶囊药物组合物包含小于约55wt％的萘普生盐(基于填充组合物中萘普生游离酸和萘普生盐的总组合重量)，则软胶囊在治疗和/或预防目标病症中可能不是那么有效(即，其可能不表现出下文进一步详细描述的药代动力学性能)。
在某些实施方案中，在40℃和75％相对湿度(RH)下储存1个月后，所述填充组合物保持萘普生或其药学上可接受的盐(例如萘普生游离酸或萘普生的钾盐)的量的至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％。
在某些实施方案中，在40℃和75％相对湿度(RH)下储存2个月后，所述填充组合物保持萘普生或其药学上可接受的盐(例如萘普生游离酸或萘普生的钾盐)的量的至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％。
在某些实施方案中，在40℃和75％相对湿度(RH)下储存3个月后，所述填充组合物保持萘普生或其药学上可接受的盐(例如萘普生游离酸或萘普生的钾盐)的量的至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％。
在某些实施方案中，在40℃和75％相对湿度(RH)下储存6个月后，所述填充组合物保持萘普生或其药学上可接受的盐(例如萘普生游离酸或萘普生的钾盐)的量的至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％。
在某些实施方案中，在40℃和75％相对湿度(RH)下储存9个月后，所述填充组合物保持萘普生或其药学上可接受的盐(例如萘普生游离酸或萘普生的钾盐)的量的至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％。
在某些实施方案中，在30℃和65％相对湿度(RH)下储存1个月后，所述填充组合物保持萘普生或其药学上可接受的盐(例如萘普生游离酸或萘普生的钾盐)的量的至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％。
在某些实施方案中，在30℃和65％相对湿度(RH)下储存2个月后，所述填充组合物保持萘普生或其药学上可接受的盐(例如萘普生游离酸或萘普生的钾盐)的量的至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％。
在某些实施方案中，在30℃和65％相对湿度(RH)下储存3个月后，所述填充组合物保持萘普生或其药学上可接受的盐(例如萘普生游离酸或萘普生的钾盐)的量的至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％。
在某些实施方案中，在30℃和65％相对湿度(RH)下储存6个月后，所述填充组合物保持萘普生或其药学上可接受的盐(例如萘普生游离酸或萘普生的钾盐)的量的至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％。
在某些实施方案中，在30℃和65％相对湿度(RH)下储存9个月后，所述填充组合物保持萘普生或其药学上可接受的盐(例如萘普生游离酸或萘普生的钾盐)的量的至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％。
本文公开的填充组合物中的碱可以根据其强度和其与API的相互作用来选择。例如，选择强到足以将API的大部分游离酸形式(例如萘普生游离酸)转化(和维持)为其盐形式(例如萘普生盐)的碱可能是有利的。此外，当组合时，选择增强API盐形式(例如萘普生盐)和API游离酸形式(例如萘普生游离酸)的溶解度的碱可能是有利的。这种增强的溶解度可用于形成API及其药学上可接受的盐的浓缩溶液。这种浓缩溶液可用于形成具有较小尺寸的剂型的高剂量药物组合物(即，在较小体积中有较大量的API)。
在一个实施方案中，碱可以是氢氧化钾。氢氧化钾可以用于中和游离酸形式的萘普生和形成钾盐形式的萘普生。氢氧化钾可以用于萘普生药物组合物中，因为与萘普生的某些其它盐(例如萘普生的钠盐)相比，萘普生的钾盐在低分子量聚乙二醇溶剂中具有更好的溶解度。另外，萘普生游离酸和萘普生钾盐的组合比每种单独的组分更易溶于低分子量聚乙二醇。因此，通过在填充组合物中组合萘普生的钾盐和萘普生的游离酸形式，可以获得具有更高浓度的萘普生API或其药用盐的药物组合物(与缺乏萘普生的游离酸或包含萘普生的不同盐形式的药物组合物相比)。
最终软胶囊的尺寸和形状可以变化。胶囊的形状可以是但不限于圆形、椭圆形、长方形或非标准形状。典型的软胶囊形状和尺寸可以是但不限于下表1所示的那些。
表1-标称的软明胶胶囊形状及其近似尺寸
Figure BDA0003393977630000061
Figure BDA0003393977630000071
如上所述，浓缩溶液允许在较小体积中包含高剂量，并相应地在较小的软胶囊尺寸中包含高剂量。在一些实施方案中，本文公开的软胶囊尺寸可以具有8-14、10-12的尺寸，和其间的所有尺寸，例如8、9、10、11、12、13或14。在某些实施方案中，本文公开的软胶囊尺寸可以比现有的等效剂型小约20％至约30％(例如，比220mg的
Figure BDA0003393977630000072
液体-凝胶萘普生钠小约20％至约30％)。
在一些实施方案中，本文公开的填充组合物可以具有约200mg至约800mg、约300mg至约750mg、约400mg至约700mg、约400mg至约800mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg、约700mg、约750mg或约800mg的重量，或其中的任何子范围或单个重量的值。
在某些实施方案中，碱(例如氢氧化钾)与游离酸形式的API(例如萘普生游离酸)的摩尔比可以小于约1。例如，碱(例如氢氧化钾)与API(例如萘普生游离酸)的摩尔比可以是约0.55至约0.75、约0.6至约0.7、约0.55、约0.56、约0.57、约0.58、约0.59、约0.60、约0.61、约0.62、约0.63、约0.64、约0.65、约0.66、约0.67、约0.68、约0.69、约0.70、约0.71、约0.72、约0.73、约0.74或约0.75，或其中的任何子范围或单个摩尔比值。
如果软胶囊药物组合物包含的碱(例如氢氧化钾)与API(例如萘普生游离酸)的摩尔比大于约0.75，则填充组合物的pH和API盐(例如萘普生盐)含量可能过高，导致软胶囊不稳定。另一方面，如果软胶囊药物组合物包含的碱(例如氢氧化钾)与API(例如萘普生游离酸)的摩尔比小于约0.55，则填充组合物的API盐(例如萘普生盐)含量可能过低，并且药物组合物可能在治疗和/或预防目标病症中不那么有效(即，其可能不表现出下文进一步详细描述的药代动力学性能)。
在一个实施方案中，药物组合物可以包含萘普生游离酸和萘普生盐。萘普生游离酸和氢氧化钾的反应产物可以是如下所述的化学反应中所示的萘普生钾盐。因此，萘普生钾盐的量可以与填充组合物中萘普生游离酸和氢氧化钾的量相关。
萘普生游离酸+KOH→萘普生钾盐+H2O
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物可有效治疗目标病症(例如疼痛)。API(例如，萘普生或其药学上可接受的盐)可以以治疗有效量存在于药物组合物中，使得药物组合物在进食状态和/或禁食状态下口服给药后可以显示出针对受试者群体的目标药代动力学参数(例如，平均Tmax、平均Cmax和/或平均AUC)。
例如，本文公开的药物组合物可以在向进食状态下的受试者群体口服给药200mg剂量的萘普生游离酸或其药学上可接受的盐后提供范围约为1小时至约6小时、或约2小时至约5小时的平均Tmax。
例如，本文公开的药物组合物可以在向禁食状态下的受试者群体口服给药200mg剂量的萘普生游离酸或其药学上可接受的盐后提供范围约为0.5小时至约4小时、或约1小时至约2.5小时的平均Tmax。
例如，基于200mg剂量的萘普生游离酸或其药学上可接受的盐的剂量，本文公开的药物组合物可以在向进食状态下的受试者群体口服给药后提供范围约为20μg/mL至约55μg/mL、或约25μg/mL至约50μg/mL的平均Cmax。
例如，基于200mg剂量的萘普生游离酸或其药学上可接受的盐的剂量，本文公开的药物组合物可以在向禁食状态下的受试者群体口服给药后提供范围约为25μg/mL至约70μg/mL、或约30μg/mL至约60μg/mL的平均Cmax。
例如，基于200mg剂量的萘普生游离酸或其药学上可接受的盐的剂量，本文公开的药物组合物可以在向进食状态下的受试者群体口服给药后提供范围为约400μg·hr/mL至约1000μg·hr/mL、或约500μg·hr/mL至约950μg·hr/mL的平均AUC。
例如，基于200mg剂量的萘普生游离酸或其药学上可接受的盐的剂量，本文公开的药物组合物可以在向禁食状态下的受试者群体口服给药后提供范围为约450μg·hr/mL至约1000μg·hr/mL、或约500μg·hr/mL至约975μg·hr/mL的平均AUC。
本文公开的药物组合物可以进一步包含药学上可接受的溶剂。合适的溶剂可以是溶解药物组合物的其它组分以获得液体形式的澄清溶液的溶剂。示例性溶剂可包括但不限于低分子量聚乙二醇。所述聚乙二醇的平均分子量范围可以是约200至约800道尔顿、约400至约700道尔顿、或约600道尔顿、或其中聚乙二醇的分子量范围的任何子范围或单个值。其它示例性的液体聚乙二醇可包括但不限于PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 800及其组合。
在某些实施方案中，本文公开的药物组合物可以基本上由(或由)软胶囊和填充组合物组成。所述填充组合物可以基本上由(或由)萘普生游离酸或其药学上可接受的盐与氢氧化钾的反应产物组成。除了反应产物之外，填充组合物还可以基本上由(或由)溶剂(如聚乙二醇和/或水)组成。软胶囊的尺寸、组分的量和药物组合物的药代动力学特征可以包括本文所述的那些中的任何一种。
本文公开的药物组合物可包括另外的成分/赋形剂，例如表面活性剂(HLB值小于10或大于10)、溶剂、助溶剂、固体高分子量聚乙二醇、水溶性聚合物、调味剂、pH调节剂、崩解剂、增塑剂、着色剂、造孔剂、分散剂、水溶性聚合物、水、甘油、山梨醇、环糊精、溶解促进剂、生物利用度增强剂、遮光剂、酶、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、填充剂及其组合。合适的赋形剂可以是液体、半固体和/或固体形式。
HLB值小于10的表面活性剂可包括但不限于环氧乙烷/环氧丙烷(EO/PO)共聚物、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、石油和羊毛脂醇、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚乙二醇4月桂基醚、聚乙二醇2鲸蜡基醚、聚乙二醇2硬脂基醚、聚乙二醇2油基醚)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，脱水山梨糖醇异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇倍半硬脂酸酯(sorbitan sesquistearate)、脱水山梨糖醇二异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇二油酸酯、脱水山梨糖醇三异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯)、蔗糖酯、聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)(pluronic共聚物)、PEG-30二聚羟基硬脂酸酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、山梨醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯及其组合。
HLB值大于10的合适的表面活性剂可包括但不限于聚山梨酯80-聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇40氢化蓖麻油、聚乙二醇35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯及其组合。
示例性的溶剂和/或助溶剂可包括但不限于乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇及其组合。
示例性的固体高分子量聚乙二醇可以包括但不限于PEG 3350、PEG 4000、PEG4600、PEG 5000、PEG 6000、PEG 7000、PEG 8000、至多10000的PEG及其组合。
示例性的水溶性聚合物可包括但不限于羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、树胶及其组合。
示例性的增塑剂可包括但不限于糖醇增塑剂，例如异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、阿东糖醇、卫矛醇、季戊四醇或甘露糖醇；或多元醇增塑剂，例如甘油、双甘油、乙二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、二丙二醇、至多10,000MW的聚乙二醇、新戊二醇、丙二醇、1,3-丙二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、三羟甲基丙烷、聚醚多元醇、乙醇胺、低分子量聚合物、低聚物、共聚物、油、有机小分子、具有脂族羟基的低分子量多元醇、酯型增塑剂、二醇醚、聚(丙二醇)、多嵌段聚合物、单嵌段聚合物、柠檬酸酯型增塑剂、三醋精、1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、苯代乙二醇、单丙二醇单异丙基醚、丙二醇单乙醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单乙醚、乳酸山梨糖醇、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、癸二酸二丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯80、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯和乙醇酸烯丙酯及其混合物。
示例性的着色剂可包括但不限于颜色，例如白色、黑色、黄色、蓝色、绿色、粉红色、红色、橙色、紫色、靛蓝色和棕色。
示例性的调味剂可包括但不限于口气清新化合物，如薄荷醇、留兰香和肉桂、咖啡豆、其它调味剂或芳香剂如水果调味剂(例如樱桃、橙、葡萄等)，尤其是用于口腔卫生的那些，以及用于牙齿和口腔清洁的活性物质如季铵碱。可以使用增香剂如酒石酸、柠檬酸、香草醛等来增强风味的效果。
示例性的甜味剂可包括但不限于一种或多种人工甜味剂、一种或多种天然甜味剂或其组合。人工甜味剂包括，例如乙酰舒泛及其各种盐如钾盐(可以
Figure BDA0003393977630000111
商购获得)、阿力甜、阿斯巴甜(可以
Figure BDA0003393977630000113
和
Figure BDA0003393977630000112
商购获得)、阿斯巴甜-乙酰舒泛的盐(可以
Figure BDA0003393977630000114
商购获得)、新橙皮苷二氢查尔酮、柚苷二氢查尔酮、二氢查尔酮化合物、纽甜、环己基氨基磺酸钠、糖精及其各种盐如钠盐(可以Sweet'N
Figure BDA0003393977630000115
商购获得)、甜叶菊、蔗糖的氯衍生物如三氯蔗糖(可以
Figure BDA0003393977630000117
和
Figure BDA0003393977630000116
商购获得)和罗汉果甜甙。天然甜味剂包括，例如葡萄糖、右旋糖、转化糖、果糖、蔗糖、甘草甜素；甘草酸单铵(以商品名
Figure BDA0003393977630000118
销售)；甜叶菊(甜菊苷)、天然强力甜味剂，例如罗汉果、多元醇，例如山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇等。
示例性pH调节剂可包括但不限于盐酸、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、硫酸、磷酸和硝酸。
可以在药物组合物中的其它示例性赋形剂可包括但不限于明胶、水溶性多糖(例如海藻酸盐、角叉菜胶、瓜尔胶、琼脂、黄原胶、结冷胶、阿拉伯树胶和相关树胶(亚榄仁树胶、刺梧桐树胶、黄耆胶(gum tragancanth))、果胶)、纤维素的水溶性衍生物(例如烷基纤维素、羟烷基纤维素和羟烷基烷基纤维素(例如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素)、纤维素酯和羟烷基纤维素酯(例如邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP))、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧烷基纤维素、羧烷基烷基纤维素(carboxyalkylalkylcelluloses)、羧烷基纤维素酯(例如羧甲基纤维素及其碱金属盐))、水溶性合成聚合物(例如聚丙烯酸、聚丙烯酰胺和聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酰胺和聚甲基丙烯酸酯)、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯醋酸苯二甲酸酯(PVAP)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PVY/醋酸乙烯酯共聚物。
在一些实施方案中，基于药物/填充组合物的总重量，赋形剂可以以约20wt％或更少、约15wt％或更少、约10wt％或更少、约5wt％或更少、约4wt％或更少、约3wt％或更少、约2wt％或更少、约1wt％或更少、约0.5wt％或更少、约0.1wt％或更少的浓度存在于药物/填充组合物中。在一些实施方案中，填充组合物可以不具有除聚乙二醇溶剂之外的赋形剂(例如，约0wt％的除聚乙二醇溶剂之外的赋形剂)。在一些实施方案中，药物/填充组合物可以包含赋形剂，基于药物/填充组合物的总重量，其量的范围为例如约2wt％至约50wt％、约6wt％至约40wt％、约10wt％至约30wt％、约10wt％至约40wt％、约15wt％至约35wt％、约20wt％至约30wt％、约20wt％至约25wt％或约15wt％至约25wt％。
在一些实施方案中，基于填充组合物的总重量，API(以其游离酸形式和/或以其盐形式)可以以约15wt％至约40wt％、约20wt％至约30wt％、约15wt％、约16wt％、约17wt％、约18wt％、约19wt％、约20wt％、约21wt％、约22wt％、约23wt％、约24wt％、约25wt％、约26wt％、约27wt％、约28wt％、约29wt％、约30wt％、约31wt％、约32wt％、约33wt％、约34wt％、约35wt％、约36wt％、约37wt％、约38wt％、约39wt％或约40wt％的浓度存在于填充组合物中。
在一些实施方案中，填充组合物可以具有至多约15％，至多约12％，至多约10％，至多约9％，至多约8％，至多约7％，至多约6％，至多约5％，至多约4％，至多约3％，至多约2％，至多约1％的水分含量，或完全不含水(即，0％的水分含量)。在某些实施方案中，大于这些上限的水分含量可导致在某些条件(例如40℃和75％相对湿度)下不具有物理稳定性的软胶囊制剂。
在一些实施方案中，本文公开的软胶囊组合物可以具有约2N至约20N、约4N至约15N、约6N至约13N、约8N至约12N的硬度，或其中包含的任何子范围或单一硬度值。
本文公开的剂型的硬度和/或水分含量可通过将软胶囊制剂干燥至多约20天、约1天至约18天、约5天至约15天、约7天至约13天或约10天至约12天的持续时间，或其中包含的任何子范围或单一持续时间值来获得。
本发明的实施方案可以涉及稳定萘普生的钾盐形式的方法。该方法可以包含将游离酸形式的萘普生与氢氧化钾碱掺入(例如通过反应)到微型软胶囊中，其中氢氧化钾与萘普生游离酸的摩尔比小于约1。微型软胶囊可以具有8-12的尺寸。掺入可以包括将游离酸形式的萘普生与氢氧化钾混合，并溶解在合适的溶剂(例如低分子量聚乙二醇)中，以使萘普生游离酸与氢氧化钾反应，并获得萘普生游离酸或其药学上可接受的盐的高浓度溶液。
本文公开的任何其它赋形剂可以在本文公开的任何方法中的多个步骤中并入剂型中。
本发明的实施方案可以涉及通过向有需要的患者施用本文公开的任何药物组合物来治疗目标病症(例如，疼痛)的方法。
实施例
提出以下实施例以帮助理解本发明，并且不应解释为是对本文所述和要求保护的发明的具体限制。本发明的这些变化，包括本领域技术人员能力范围内的现在已知或以后开发的所有等同替换，以及制剂的变化或实验设计的微小改变，都被认为落入本发明的范围内。
实施例1：萘普生微型软胶囊制剂
下表2描述了通过用氢氧化钾以不同摩尔比和不同填充重量中和萘普生游离酸而制备的六种填充组合物。
表2-萘普生微型软胶囊制剂
Figure BDA0003393977630000131
下表3描述了包含表2所述填充组合物的三种软胶囊配方。
表3-萘普生减少的填充-凝胶配方
Figure BDA0003393977630000132
Figure BDA0003393977630000141
根据以下方法制备来自表2和3的萘普生微型软胶囊制剂：
将去离子水加入到约40加仑的具有底部混合器的密闭混合容器中。将水冷却至约15℃。在容器上获得完全真空，并且在以约100RPM混合的同时，将氢氧化钾缓慢真空转移到该容器中，保持温度低于40℃。混合氢氧化钾/水溶液，直至氢氧化钾完全溶解。溶液的温度保持在20-25℃之间。
将聚乙二醇600真空转移至单独的约300加仑的密闭混合容器中。将密闭容器的夹套设定在27℃，在分散器设定为1200RPM且吹扫设定在20RPM的情况下在真空下混合，将大约一半的萘普生游离酸真空转移至包含聚乙二醇600的密闭混合容器中，并且在仍处于真空下的同时混合直至均匀。
在完成混合后，将大约一半的氢氧化钾溶液缓慢真空转移至300加仑的封闭混合罐中，同时用分散器以1200RPM混合并以20RPM吹扫。温度保持在约40℃以下。
在混合约10分钟后，将剩余的萘普生游离酸真空转移至封闭的300加仑混合罐中并混合直至均匀。
在萘普生游离酸转移之后，将剩余的氢氧化钾真空转移至封闭的300加仑混合罐中，保持温度在40℃以下。
将混合物混合至少约20分钟，直至所有的萘普生游离酸完全溶解。
将填充溶液转移到封闭的接收器中，并将接收器转移到转模式软胶囊制造机(rotary die encapsulation machine)中。
使用快干凝胶配方将填充材料包封到10号椭圆形模具中。
将软胶囊干燥至最高约7％的填充水分。每个样品的干燥时间、填充水分和硬度总结于下表4中。
表4-样品1-6的干燥结果
Figure BDA0003393977630000142
Figure BDA0003393977630000151
Figure BDA0003393977630000161
实施例2：萘普生微型软胶囊制剂-稳定性研究
对两批200mg萘普生游离酸(实施例1的表2和3中的制剂5和6)进行物理和化学稳定性研究。第一批的结果基于以下稳定性相关时间点(pull point)建立：初始、1个月、2个月和3个月。结果总结于下表5中。第二批的结果基于以下稳定性相关时间点建立：初始、1个月、2个月、3个月、6个月和9个月。结果总结于下表6中。
表5-萘普生微型软胶囊制剂-稳定性研究结果-批次1
Figure BDA0003393977630000162
Figure BDA0003393977630000171
1在该测定测试期间发生分析错误。由于没有足够的样品重复该测定试验，因此溶解试验被确定为最关键的试验。溶出结果报告在下表7中。
表6-萘普生微型软胶囊制剂-稳定性研究结果-批次2
Figure BDA0003393977630000172
Figure BDA0003393977630000181
1根据T＝6个月和T＝9个月获得的结果，在该测定测试期间发生分析错误。由于没有足够的样品重复该测定试验，因此溶解试验被确定为最关键的试验。溶出结果报告在下表8中。
相比之下，基于方法1.1.6.482分析，包括200mg相关活性剂的商业产品的对比制剂显示104.0％的含量，0.11％的甘油酯，0.25％的PEG-Nap和0.36％的总相关物质。直接商购并测试所述对比制剂。
还对两批200mg萘普生游离酸(其稳定性研究结果分别总结于表5和6中)进行溶出试验。第一批的溶出结果基于以下稳定性相关时间点建立：初始、1个月、2个月和3个月，总结于下表7中。第二批溶出结果基于以下稳定性相关时间点建立：初始、1个月、2个月、3个月、6个月和9个月，并总结于下表8中。
表7-萘普生微型软胶囊制剂-溶出结果-批次1
Figure BDA0003393977630000182
Figure BDA0003393977630000191
表8-萘普生微型软胶囊制剂-溶出结果-批次2
Figure BDA0003393977630000192
Figure BDA0003393977630000201
相比之下，包括200mg相关活性剂的商业产品的对比制剂显示了下表9中描述的溶出结果。直接商购并测试所述对比制剂。
表9-萘普生对比制剂-溶出结果
Figure BDA0003393977630000202
Figure BDA0003393977630000211
根据本文所述实施方案的两批萘普生微型软胶囊制剂(特别是第二批)的稳定性研究结果和溶出结果与萘普生对比制剂的稳定性研究结果和溶出结果相当。
分析方法1.1.6.211用于通过HPLC测定萘普生200mg软明胶胶囊中萘普生相关物质的量。所用的柱是30℃下的YMC-Pack Pro C18 RS，3μm，150×4.6mm。在230nm下检测。将样品保持在环境温度下并注入10.0μL体积用于HPLC分析。
使用分析方法1.1.6.211测试的储备样品溶液制备如下：
·将五粒萘普生胶囊置于500mL容量瓶中，
·向烧瓶中加入200mL稀释液
·将烧瓶在50℃水浴中加热至少1小时，偶尔快速旋转，直到没有凝胶粘附在烧瓶底部，并且胶囊完全溶解
·将烧瓶从水浴中取出
·加入200mL甲醇，充分振荡溶液
·将烧瓶超声处理五分钟
·使溶液冷却至室温，用甲醇定容并充分混合
·将溶液在室温下静置10分钟以沉淀未溶解的物质
·在各时间点，将5mL的样品原液上清液置于100mL容量瓶中，用稀释液定容，制成分析样品
稀释剂是在1000ml水中的2.62g磷酸二氢钠和11.50g磷酸氢二钠，流动相A是0.1％的H3PO4，流动相B是乙腈。所用的色谱条件与下表10一致：
Figure BDA0003393977630000212
Figure BDA0003393977630000221
为了将说明简化，将本公开的方法的实施方案描绘及描述为一系列步骤。然而，根据本公开的步骤可以以各种顺序和/或同时发生，并且与本文未呈现和描述的其他步骤一起发生。此外，并非所有示出的步骤都是实现根据所公开的主题的方法所必需的。此外，本领域技术人员将理解和明白，这些方法可替代地通过状态图或事件被表示为一系列相互关联的状态。
在上述说明中，阐述了许多具体细节，例如具体材料、尺寸、方法参数等，以提供对本发明的透彻理解。特定的特征、结构、材料或特性可以以任何合适的方式组合在一个或多个实施方案中。词语“实例”或“示例性”在本文中用于表示用作示例、实例或说明。本文描述为“实例”或“示例性”的任何方面或设计未必应解释为比其它方面或设计优选或有利。相反，词语“实例”或“示例性”的使用旨在以具体的方式呈现概念。如本申请中所使用的，术语“或”旨在表示包含性的“或”而不是排他性的“或”。也就是说，除非另外指定，或从上下文中清楚，否则“X包括A或B”旨在表示任何自然的包含性排列。也就是说，如果X包括A；X包括B；或者X包括A和B，则“X包括A或B”在任何前述情况下都满足。在整个说明书中，对“实施方案”、“某些实施方案”或“一个实施方案”的引用意味着结合该实施方案描述的特定特征、结构或特性被包括在至少一个实施方案中。因此，在本说明书中的各个地方出现的短语“实施方案”、“某些实施方案”或“一个实施方案”不一定全部指代同一实施方案。
已经参考本发明的特定示例性实施方案描述了本发明。因此，说明书和附图(如果有的话)应被认为是说明性的而非限制性的。除了本文所示和所述的那些之外，本发明的各种修改对于本领域技术人员来说将变得显而易见，并且旨在落入所附权利要求的范围内。

Claims (29)

1.药物组合物，其包含软胶囊和填充组合物，所述填充组合物包含萘普生游离酸和氢氧化钾的反应产物，其中所述氢氧化钾与萘普生游离酸的摩尔比小于约1，并且其中所述软胶囊具有8至14的尺寸。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述氢氧化钾与萘普生游离酸的摩尔比为0.55至约0.75。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述氢氧化钾与萘普生游离酸的摩尔比为约0.6至约0.7。
4.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述填充组合物具有约200mg至约800mg的重量。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述填充组合物具有约600mg至约700mg的重量。
6.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述软胶囊具有10至12的尺寸。
7.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述软胶囊具有长方形形状或椭圆形形状。
8.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述填充组合物包含萘普生的钾盐。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中基于萘普生游离酸和萘普生的钾盐的总组合重量，所述填充组合物中萘普生的钾盐存在的浓度约为55wt％至约75wt％。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中基于萘普生游离酸和萘普生的钾盐的总组合重量，所述填充组合物中萘普生的钾盐存在的浓度约为60wt％至约70wt％。
11.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其在口服给药于禁食状态下的受试者群体后提供约0.5小时至约4小时的平均Tmax。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其在口服给药于禁食状态下的受试者群体后提供范围从约1小时至约2.5小时的平均Tmax。
13.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其在口服给药于进食状态下的受试者群体后提供范围从约1小时至约6小时的平均Tmax。
14.根据权利要求12所述的药物组合物，其在口服给药于进食状态下的受试者群体后提供范围从约2小时至约5小时的平均Tmax。
15.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中基于200mg剂量的萘普生游离酸或其药学上可接受的盐，所述药物组合物在口服给药于禁食状态下的受试者群体后提供约25μg/mL至约70μg/mL的平均Cmax。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中基于200mg剂量的萘普生游离酸或其药学上可接受的盐，所述药物组合物在口服给药于禁食状态下的受试者群体后提供约30μg/mL至约60μg/mL的Cmax。
17.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中基于约200mg剂量的萘普生游离酸或其药学上可接受的盐，所述药物组合物在口服给药于进食状态下的受试者群体后提供范围从约20μg/mL至约55μg/mL的平均Cmax。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中基于约200mg剂量的萘普生游离酸或其药学上可接受的盐，所述药物组合物在口服给药于进食状态下的受试者群体后提供范围从约25μg/mL至约50μg/mL的平均Cmax。
19.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中基于200mg剂量的萘普生游离酸或其药学上可接受的盐，所述药物组合物在口服给药于禁食状态下的受试者群体后提供约450μg·hr/mL至约1000μg·hr/mL的AUC。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中基于200mg剂量的萘普生游离酸或其药学上可接受的盐，所述药物组合物在口服给药于禁食状态下的受试者群体后提供约500μg·hr/mL至约975μg·hr/mL的AUC。
21.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中基于约200mg剂量的萘普生游离酸或其药学上可接受的盐，所述药物组合物在口服给药于进食状态下的受试者群体后提供范围从约400μg·hr/mL至约1000μg·hr/mL的平均AUC。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中基于约200mg剂量的萘普生游离酸或其药学上可接受的盐，所述药物组合物在口服给药于进食状态下的受试者群体后提供范围从约500μg·hr/mL至约950μg·hr/mL的平均AUC。
23.药物组合物，其包含软胶囊和填充组合物，所述填充组合物包含萘普生游离酸和氢氧化钾的反应产物，其中氢氧化钾与萘普生游离酸的摩尔比小于约1，其中所述填充组合物具有约200mg至约800mg的重量，并且其中基于200mg剂量的萘普生游离酸或其药学上可接受的盐，所述药物组合物在口服给药于禁食状态下的受试者群体后，所述药物组合物提供约0.5小时至约4小时的Tmax、约25μg/mL至约70μg/mL的Cmax和约450μg·hr/mL至约1000μg·hr/mL的AUC。
24.药物组合物，其包含软胶囊和填充组合物，所述填充组合物包含萘普生游离酸和氢氧化钾的反应产物，其中氢氧化钾与萘普生游离酸的摩尔比小于约1，其中所述填充组合物具有约200mg至约800mg的重量，并且其中基于200mg剂量的萘普生游离酸或其药学上可接受的盐，所述药物组合在口服给药于进食状态下的受试者群体后，所述药物组合物提供约1小时至约6小时的Tmax、约20μg/mL至约55μg/mL的Cmax和约400μg·hr/mL至约1000μg·hr/mL的AUC。
25.药物组合物，其包含软胶囊和填充组合物，所述填充组合物包含萘普生游离酸和氢氧化钾的反应产物，其中所述氢氧化钾与萘普生游离酸的摩尔比小于约1，并且其中所述填充组合物具有约200mg至约800mg的重量。
26.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述填充组合物具有至多约15％、至多约12％、至多约10％、至多约9％、至多约8％、至多约7％、至多约6％、至多约5％、至多约4％、至多约3％、至多约2％、至多约1％或约0％的水分含量。
27.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其具有约2N至约20N、约4N至约15N、约6N至约13N或约8N至约12N的硬度。
28.制备根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物的方法，所述方法包括将萘普生游离酸和氢氧化钾掺入微型软胶囊中。
29.治疗病症的方法，所述方法包括向有需要的患者给予根据权利要求1-27中任一项所述的药物组合物。
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