CN115887407B - 一种西罗莫司软胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种西罗莫司软胶囊及制备方法。包括胶囊和内容物，所述的内容物，以质量百分比计，含以下组分：西罗莫司0.5％‑2％、乙醇1％‑20％和油性基质78％～98％。本发明的西罗莫司软胶囊具有服用方便，室温储存稳定，服用时能保持西罗莫司溶解状态，提高生物利用度，增加患者服用顺应性，生产工艺简单的优点。

Description

一种西罗莫司软胶囊及其制备方法

技术领域：

本发明属于药物制剂领域，具体的，本发明涉及一种西罗莫司软胶囊及其制备方法。

背景技术

西罗莫司，又名雷帕霉素，化学名为(3S，6R，7E，9R，10R，12R，14S，15E，17E，19E，21S，23S，26R，27R，34aS)-9，10，12，13，14，21，22，23，24，25，26，27，32，33，34，34a-十六氢-9，27-二羟基-3-[(1R)-2-[(1S，3R，4R)-4-羟基-3-甲氧环己基]-1-甲基乙基]-10，21-二甲氧-6，8，12，14，20，26-六甲基-23，27-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧杂氮杂三十一环烯-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-戊酮，其具有以下分子式：

西罗莫司是一种新型大环内酯类免疫抑制剂,为白色固体结晶，熔点为183-185℃，LogP为4.02，具有亲脂性，溶解于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等有机溶剂，极微溶于水，几乎不溶于乙醚。是科学家于1975年首次从土壤中发现的一种由土壤链霉菌分泌的次生代谢物，其化学结构属于“三烯大环内酯类”化合物。起初被作为低毒性的抗真菌药物,1977年发现具有免疫抑制作用，由于西罗莫司发酵收得率较低及提取工艺较复杂等因素，该产品直到1999年方由美国家用化学品公司开发上市，并随后在欧美十几个国家陆续上市。它可代替已有30多年临床史的环孢素。而且与环孢素相比，西罗莫司口服液的剂量更小(每次仅需服2～3mg)、抗排异作用更强，且副作用更少，故西罗莫司口服液自上市以后，迅速成为世界各地器官移植者的常用口服免疫抑制剂。

西罗莫司是BCS II类药物，属于低溶解，高渗透的药物，目前市售制剂是口服液，规格是1mg/ml，初始给药剂量是一天1mg，储存条件为2～8℃冰箱中，服用方式为用配备的一次性注射器精确量取指定剂量，再将注射器内药液倒入至少60ml的水或橙汁中，剧烈搅拌1min后立即饮用，不得与苹果汁或葡萄柚汁一起混合。如此严苛的储存条件和复杂的使用方法给患者增加了极大的不便利，同时，将口服液加入水或橙汁中混合饮用的过程中，药液中的西罗莫司会析出，造成了生物利用度过低的问题，约为14％。而市售/>片剂，制备工艺复杂，对设备要求较高，导致成本过大。因此急需开发一种服用方便，室温储存稳定，服用时能保持西罗莫司溶解状态，提高生物利用度，增加患者服用顺应性，生产工艺简单的制剂。

发明内容

基于现有技术中存在的问题，本发明提供了一种西罗莫司软胶囊，它具有服用方便、溶出速度快、室温储存稳定，生产工艺简单。

本发明提供了一种西罗莫司软胶囊，包括胶囊和内容物，所述的内容物，以质量百分比计，含以下组分：

西罗莫司0.5％-2％、乙醇1％-20％和油性基质78％～98％。

优选，还包括抗氧化剂0.05％-1％。

所述的油性基质为中链甘油三酸酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯中的一种或几种。

优选，所述的乙醇质量百分比为5％-20％。

所述的油性基质质量比例为78％-95％。

进一步的，所述的油性基质为中链甘油三酸酯和单油酸甘油酯，乙醇和单油酸甘油酯联合使用使，能使西罗莫司处于稳定溶解状态，不会使软胶囊在水中崩解时西罗莫司析出而影响生物利用度。更进一步的，乙醇：单油酸甘油酯比例为1:1-1:5。

所述抗氧化剂为维生素E，比例为0.05％-1％。

优选，以质量百分比计，含以下组分：西罗莫司0.5％、乙醇5％、单油酸甘油酯7.5％和中链甘油三酸酯87％；或西罗莫司0.5％、乙醇5％、单油酸甘油酯7.5％、中链甘油三酸酯86.95％和维生素E 0.05％。

本发明的第二个目的是西罗莫司软胶囊的制备方法，包括以下步骤：

将西罗莫司溶解于溶剂乙醇中，加入油性基质混合均匀，制备内容物，将配置好的胶液与内容物制成软胶囊，用乙醇清洗胶囊表面，干燥。

优选，加入油性基质后再加入抗氧化剂混合均匀，制备内容物。

本发明的西罗莫司软胶囊具有服用方便，室温储存稳定，服用时能保持西罗莫司溶解状态，提高生物利用度，增加患者服用顺应性，生产工艺简单的优点。

附图说明

图1：实施例1、对比例1和片溶出曲线。

图2：室温放样西罗莫司含量变化趋势图。

具体实施方式

现结合本发明的实施例和对比例，对本发明作进一步说明。

西罗莫司溶出曲线测定方法：

1.仪器和设备

自动溶出度仪(Agilent安捷伦，708DS，850DS)，双光束紫外-可见光光度计(上海佑科仪器仪表有限公司，T2602S)

2.检测方法：

(1)采用安捷伦自动溶出度仪进行溶出曲线取样，取样品6粒，按下述溶出方法进行操作：

溶出方法：篮法，120rpm

溶出介质：0.4％十二烷基硫酸钠溶液

介质体积：500ml

温度：37±0.5℃

取样时间：10min、20min、30min、45min、60min、120min

取样量：5ml，等体积补液(自动取样)

样品处理：样品用0.45um的滤膜过滤，取续滤液作为样品溶液。

(2)采用紫外-可见光光度计进行本品溶出量测定，检测波长280nm。

3.实施例1和对比例1：

(1)处方组成：

实施例1和对比例1的西罗莫司软胶囊制备方法为：

1、胶囊壳制备：将对防腐剂羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸丙酯钠用部分水溶解，加入甘油、剩余的水搅拌均匀，再加入明胶加热溶胀溶解，搅拌至明胶完全溶解，恒温静置脱气备用。

2、内容物制备：将西罗莫司溶解于溶剂乙醇中，加入油性基质混合均匀。

3、将配置好的胶液与内容物制成软胶囊，用乙醇清洗胶囊表面，干燥。

(2)检测结果：对实施例1、对比例1制备的西罗莫司软胶囊和市售片进行溶出曲线的检测，结果如表1所示。溶出曲线如图1所示。

表1实施例1、对比例1和片溶出曲线检测结果表

实施例1、对比例1和片溶出结果对比显示，对比例1中仅用乙醇溶解西罗莫司，在溶出介质中20min时出现析出现象，溶液变浑浊。实施例1的乙醇与单油酸甘油酯质量比为1:1.5时，西罗莫司软胶囊能快速释放，20min能达90％，并且西罗莫司稳定无析出情况。实施例1对比市售制剂/>片溶出速度更快。

4.实施例2：

(1)处方组成：

1、胶囊壳制备：将对防腐剂羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸丙酯钠用部分水溶解，加入甘油、剩余的水搅拌均匀，再加入明胶加热溶胀溶解，搅拌至明胶完全溶解，恒温静置脱气备用。

2、内容物制备：将西罗莫司溶解于溶剂乙醇中，加入油性基质混合均匀，再加入抗氧化剂搅拌均匀。

3、将配置好的胶液与内容物制成软胶囊，用乙醇清洗胶囊表面，干燥。

(2)检测结果：对实施例1、实施例2制备的西罗莫司软胶囊和市售口服液进行稳定性考察，用紫外检测其西罗莫司含量值。结果如表2、表3所示。2-8℃、室温放样西罗莫司含量变化趋势图如表2、3和图2所示。

表22-8℃放样30天西罗莫司含量变化

表3室温放样30天西罗莫司含量变化

结果显示，实施例1、实施例2、口服液在2-8℃条件下放置30天含量无明显变化。室温放置30天，实施例2含量无明显变化，实施例1含量略微下降，口服液含量明显下降。

Claims (3)

1.一种西罗莫司软胶囊，包括胶囊和内容物，其特征在于，所述的内容物，以质量百分比计，由以下组分组成：

西罗莫司 0.5%、乙醇 5%、单油酸甘油酯7.5%和中链甘油三酸酯87%；或西罗莫司0.5%、乙醇 5%、单油酸甘油酯7.5%、中链甘油三酸酯86.95%和维生素E 0.05%。

2.一种权利要求1所述的西罗莫司软胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

将西罗莫司溶解于溶剂乙醇中，加入油性基质混合均匀，制备内容物，将配置好的胶液与内容物制成软胶囊，用乙醇清洗胶囊表面，干燥。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，加入油性基质后再加入抗氧化剂混合均匀，制备内容物。