CN106474086A - 一种含有帕立骨化醇的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有帕立骨化醇的软胶囊药物组合物，该处方的特征在于内容物由帕立骨化醇、无水乙醇、BHT和MCT组成，胶皮由干明胶、甘油、二氧化钛和黄氧化铁组成，内容物中帕立骨化醇与无水乙醇，BHT，MCT的重量比分别为1:600‑800,1:8.5‑15,1:71000‑80000；胶皮中各组分重量比为干明胶：甘油：二氧化钛：黄氧化铁=1:0.3‑0.8:0.005‑0.04：0.001‑0.008，并且所用明胶是A型明胶，且本发明还公开了该软胶囊的制备方法。本发明提供的帕立骨化醇软胶囊能快速崩解和溶出，长期贮存中崩解稳定性好，崩解均匀度高，且制备方法简单，适合大规模工业化生产。

Description

一种含有帕立骨化醇的药物组合物

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体涉及一种含有帕立骨化醇的软胶囊药物组合物及其制备方法。

背景技术

帕立骨化醇，又名19-去甲-1,25-(OH)₂-维生素D₂或19-去甲-1,25-二羟基维生素D₂，是一种人工合成的、选择性、第三代生物活性维生素D₂类似物，用于预防和治疗V期慢性肾脏疾病患者的继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）。该药结构虽与骨化三醇相似，但与骨化三醇相比，它能够更快更持久的抑制甲状旁腺激素，对钙、磷及钙磷乘积影响小，因此较少发生持续性高血钙，并且该药在降低主动脉钙化、改善骨质方面的疗效亦优于骨化三醇，能够减少患者病死率、住院频率和住院时间。

帕立骨化醇由美国雅培（ABBOT）公司研究开发，1998年4月在美国首次获准上市。目前，该产品上市的剂型有帕立骨化醇注射剂和帕立骨化醇软胶囊，其中软胶囊商品名为Zemplar，于2005年5月26日在美国获准上市。

帕立骨化醇溶解性差，属于低溶解度-低渗透性的药物，这类水溶性差的药物在人体胃部的溶出速度是影响其口服后吸收速度的关键步骤之一，由于人体在禁食情况下，T50% 胃内滞留（排空）时间为 15-20分钟。如果要使药物起效最快、吸收最完全，需要药物在胃排空保守时间（15 分钟）内尽可能溶出，并且该 15 分钟内溶出度越高越好，以利于药物在小肠中的吸收。而众所周知，固体制剂在人体胃部的崩解是药物溶出及被人体吸收的前提，尤其是对于软胶囊制剂，长期贮存中极易出现崩解延迟是导致胶囊剂溶出速率下降甚至不溶的重要原因之一。导致软胶囊发生崩解迟缓的原因很多，如胶皮中明胶老化，胶囊壳含水量增加，胶皮与内容物接触，各组分之间的物质迁移，以及温度，光照等等的影响。因此，对于帕立骨化醇这类药物，尽可能地缩短软胶囊的崩解时间，避免长期贮存中发生崩解延迟问题，对提高药物起效速度是至关重要的。

本发明申请人购买市售品帕立骨化醇软胶囊Zemplar软胶囊（生产厂家：AbbVie Ltd.，批号：6042425）检测其崩解情况，发现平均崩解时间为22分钟，在40℃±2℃、RH75±5％条件下加速试验6个月后平均崩解时间延迟到约32分钟，同样发现其崩解均匀度不佳，且在40℃±2℃、RH75±5％条件下加速试验6个月的15分钟的溶出度也只有18.4％。

原研雅培公司申请的专利US2006/0009425A1公开了一种帕立骨化醇的口服剂型，实施例1具体公开了四种处方配比的帕立骨化醇软胶囊，申请人按照处方2制备软胶囊内容物，并按照干明胶（B型明胶）：甘油：二氧化钛：黄氧化铁=1:0.5：0.015:0.005制作胶皮，制得的帕立骨化醇软胶囊0天平均崩解时间为26分钟，在40℃±2℃、RH75±5％条件下加速试验6个月后出现崩解延迟现象，平均崩解时间延迟到约37分钟，崩解均与度较差，且在2.0%SDS 的 0.1mol/L盐酸溶液（模拟胃液）中测定其在40℃±2℃、RH75±5％条件下加速试验6个月的15分钟的溶出度仅为16.94％。

发明内容

为了克服现有技术存在的帕立骨化醇软胶囊崩解时间较长，尤其是长期贮存过程中出现崩解延迟，崩解均匀度较差且溶出度差的问题，本发明提供如下技术方案：

本发明提供一种含有帕立骨化醇的软胶囊药物组合物，内容物由帕立骨化醇、无水乙醇、二丁基羟基甲苯和中链甘油三酸酯组成，胶皮由干明胶、甘油、二氧化钛和黄氧化铁组成，其特征在于内容物中帕立骨化醇与无水乙醇的重量比为 1: 600-800，帕立骨化醇与二丁基羟基甲苯的重量比在1：8.5-15范围，帕立骨化醇与中链甘油三酸酯的重量比在1:71000-80000范围；胶皮中各组分重量比为干明胶：甘油：二氧化钛：黄氧化铁=1：0.3-0.8：0.005-0.04：0.001-0.008，优选为干明胶：甘油：二氧化钛：黄氧化铁=1：0.45-0.55：0.01-0.02：0.0045-0.0055，最优选为干明胶：甘油：二氧化钛：黄氧化铁=1：0.5：0.015：0.005；且所述明胶是A型明胶，明胶胶囊壳含水量在9％-19％之间。

本发明进一步提供一种含有帕立骨化醇的软胶囊药物组合物，内容物组成及用量为：帕立骨化醇 1μg/粒，二丁基羟基甲苯 8.52μg/粒，无水乙醇 710μg/粒，中链甘油三酸酯 71000μg/粒或帕立骨化醇 2μg/粒，二丁基羟基甲苯 17.04μg/粒，无水乙醇 1420μg/粒，中链甘油三酸酯 142000μg/粒。

本发明进一步提供一种含有帕立骨化醇的软胶囊药物组合物，胶皮组成及用量为：干明胶 32000μg/粒，甘油 16000μg/粒，二氧化铁 480μg/粒，和黄氧化铁 160μg/粒或干明胶 54100μg/粒，甘油 27100μg/粒，二氧化铁 810μg/粒，和黄氧化铁 270μg/粒。

本发明所述药物组合物中内容物各组分重量比值优选为帕立骨化醇：二丁基羟基甲苯：无水乙醇：中链甘油三酸酯=1:10-13:690-720:64000-69000，胶皮中各组分重量比值为干明胶：甘油：二氧化钛：黄氧化铁=1:0.3-0.4：0.01-0.02:0.004-0.006，软胶囊的胶囊壳含水量优选为16％-18％之间。

本发明所述药物组合物中内容物各组分重量比值更优选为帕立骨化醇：二丁基羟基甲苯：无水乙醇：中链甘油三酸酯=1:12.36:710:65000。

本发明所述胶囊壳含水量更优选为17％。

本发明所述药物组合物中内容物组成及用量优选为：帕立骨化醇 1μg/粒，二丁基羟基甲苯 12.36μg/粒，无水乙醇 710μg/粒，中链甘油三酸酯 65000μg/粒。

本发明所述药物组合物中胶皮组成及用量为：干明胶 32000μg/粒，甘油 9600μg/粒，二氧化铁 480μg/粒，和黄氧化铁 160μg/粒。

本发明还提供了一种含有帕立骨化醇的软胶囊药物组合物的制备方法：

（a）将处方量帕立骨化醇加入到无水乙醇中，搅拌使溶解，等量递加入中链甘油三酸酯并搅拌混合均匀，先升温到50-60度，搅拌1h，再降温到室温，加入处方量的二丁基羟基甲苯，搅拌混合均匀；

（b）将二氧化钛、黄氧化铁用部分水经研磨分散均匀，得色素混悬液；另取甘油和部分水，升温到60-70度，依次加入明胶和色素混悬液，用余水将容器粘附物料洗涤并入溶液；控制胶液温度在50-60度，保温2h，第二次升温到60-70度，搅拌并抽真空除气泡，测定胶液粘度，应为8000-30000mPaS，除气泡后的胶液在50-60保温待用；

（c）调节胶盒温度、喷体温度、胶皮厚度在0.6-0.9mm，进行软胶囊压制，压制的软胶囊经预干、无水乙醇丸洗，选丸得待包装成品。

本发明所述胶皮制备过程中纯化水的用量无特别限制，只需保证化胶后胶液粘度在8000-30000mPa·s之间，例如1μg帕立骨化醇加入纯化水20mg-100mg， 30mg -80mg， 40mg，最终绝大部分纯化水被除去，仅保留少量以满足软胶囊成型。

本发明所述软胶囊的规格无特别限制，以帕立骨化醇的含量计可以为0.5μg-6μg中的任意规格，如0.5μg、1μg、2μg或6μg。

本发明所述A型明胶是本领域公知的酸性明胶，A型明胶的等电点为7～9，25℃时10g/L溶液的pH为3.8～6.0,本发明A型明胶的制备方法亦是本领域公知的制备方法；本发明软胶囊胶皮的厚度也无特别限制，可依据本领域技术人员的技术常识进行胶皮厚度的选择，通常优选控制胶带厚度为0.5～1.0mm。

在开发帕立骨化醇软胶囊过程中，本申请发明人首先对原研市售产品进行了深入剖析，发现当内容物各组分及含量与原研产品相同情况下，胶皮中使用B型明胶比使用A型或者酶法明胶制得的软胶囊的崩解时间和溶出度与原研产品拟合度更高，因此申请人使用与原研拟合度更好的B型明胶作为软胶囊的胶皮成分。在研发过程中，为了改善崩解和溶出度较差的问题，申请人还对软胶囊的胶皮厚度，胶皮中甘油用量，内容物中BHT用量，二氧化钛用量等本领域认为对崩解可能有影响的关键因素进行考察。由于在产品崩解或溶出过程中，胶皮需预先溶解形成孔洞，内容物方能继续溶出。在相同软胶囊模具下，胶皮厚度增加可能引起产品崩解时间延长、溶出速率下降，本发明申请人尝试对软胶囊的胶皮厚度进行筛选研究：以原研专利US2006/0009425A1实施例1处方4制备内容物；以确定的胶皮物料比（干明胶：甘油：二氧化钛：黄氧化铁=1：0.5：0.015：0.005）制备胶液，明胶使用碱法B型明胶，分别控制胶带厚度为0.5~0.6mm 、0.6~0.7mm、0.7~0.8mm 、0.8~0.9mm 、0.9~1.0mm，经预干、洗丸、干燥、选丸制备得样品。实验结果发现随着胶带厚度和囊壳重量增加，溶出略有降低但不明显，且崩解时间和溶出曲线与原研相似。另外，考虑到本品胶皮中使用甘油作为增塑剂，胶皮主要由明胶和甘油组成，甘油可迅速溶于水，而明胶需经历溶胀再溶解，因两辅料具有不同的溶解特征，其用量比可能影响崩解或溶出，因此本申请发明人又尝试改变胶皮中甘油的用量比以期改善软胶囊的崩解和溶出情况：以原研专利US2006/0009425A1实施例1处方4制备内容物。以不同的干明胶和甘油比（分别为：1：0.40、1:0.45、1:0.50、1:0.55）、和相同其他胶皮物料比（干明胶-二氧化钛-黄氧化铁=1：0.015：0.005）分别制备胶液，明胶使用碱法B型明胶，制成软胶囊，经预干、洗丸、干燥、选丸制备得样品。成品的崩解和溶出曲线检测发现以上不同甘油用量比制备软胶囊，当甘油使用比例较低（干明胶：甘油=1:0.40）时，软胶囊崩解变慢、溶出速率降低。当干明胶：甘油为1:0.45~0.55时，自制样品间崩解时间无差异且与原研上市品相比无明显改善。

申请人发现上述方法均无法显著改善软胶囊的崩解和溶出问题。申请人考虑到胶皮中明胶是一类由动物皮、骨经水解而制得的蛋白类物质，明胶胶皮容易失水变硬、吸水变软、遇醛类物质还会发生交联反应，且内容物中亲水性物质还会向明胶胶壳迁移，从而可能最终影响胶囊崩解和溶出，因此本发明申请人尝试用植物胶如阿拉伯胶、黄原胶或海藻多糖胶代替B型明胶制备囊壳：以原研专利US2006/0009425A1实施例1处方4制备内容物；以确定的胶皮物料比（阿拉伯胶/黄原胶/海藻多糖胶：甘油：二氧化钛：黄氧化铁=1：0.5：0.015：0.005）制备胶液，制成软胶囊，经预干、洗丸、干燥、选丸制备得样品。实验发现这些植物性胶囊壳对帕立骨化醇软胶囊的崩解和溶出也无显著影响。

在经过大量的实验尝试过后，申请人在一次偶然的机会中意外地发现当胶皮使用A型明胶，并同时控制软胶囊内容物中帕立骨化醇与无水乙醇的重量比为 1: 600-800，帕立骨化醇与二丁基羟基甲苯的重量比在1：8.5-15范围，帕立骨化醇与中链甘油三酸酯的重量比在1:71000-80000范围；胶皮中各组分重量比为干明胶：甘油：二氧化钛：黄氧化铁=1：0.3-0.8：0.005-0.04：0.001-0.008，明胶胶囊壳含水量在9％-19％之间。上述的具体处方能够较大幅度地缩短帕立骨化醇软胶囊的崩解时间。本领域公知，A型明胶和B型明胶中明胶分子的化学结构几乎相同，本领域技术人员通常不会想到使用A型明胶会更有利于本发明特定处方组成软胶囊的崩解和溶出，可见本发明的发现是惊人和意外的。

对比例

对比例 1

市售帕立骨化醇软胶囊Zemplar（生产厂家：AbbVie Ltd.，批号：6042425）。

对比例 2

按照专利US2006/0009425A1实施例1处方4的内容物处方和制备方法：

[2]B型明胶购买自罗赛洛公司的Rousselot 160SH型明胶。

制备工艺：0.6g帕立骨化醇和4.8g二丁基羟基甲苯溶解于426g无水乙醇中，溶解完全后，加入42.168kg辛酸/癸酸甘油三酯中，然后搅拌混合均匀。将内容物封装制备软明胶胶囊，每粒软胶囊中内容物重量为71mg。

对比例 3

[2]B型明胶购买自罗赛洛公司的Rousselot 160SH型明胶。

制备工艺：将BHT和帕立骨化醇加入到无水乙醇中，搅拌使溶解，等量递加入中链甘油三酸酯并搅拌混合均匀。

将二氧化钛、黄氧化铁用部分水经研磨分散均匀，得色素混悬液；升温至60-70℃后，依次加入明胶和色素混悬液，用余水将容器粘附物料洗涤并入溶液；保持胶液温度60-70℃，搅拌并抽真空除气泡；测定胶液粘度，应为8000- 30000mPa·s，除气泡后的胶液50-60℃保温待用。

调节胶盒温度、喷体温度、胶皮厚度控制在0.6-0.9mm范围，进行软胶囊压制；压制的软胶囊经预干、无水乙醇洗丸、终干至目标胶皮水分为13％，选丸得待包装成品。

对比例 4

按照以下处方：

[2]B型明胶购买自罗赛洛公司的Rousselot 160SH型明胶。

制备工艺：将BHT和帕立骨化醇加入到无水乙醇中，搅拌使溶解，等量递加入中链甘油三酸酯并搅拌混合均匀。

将二氧化钛、黄氧化铁用部分水经研磨分散均匀，得色素混悬液；升温至60-70℃后，依次加入明胶和色素混悬液，用余水将容器粘附物料洗涤并入溶液；保持胶液温度60-70℃，搅拌并抽真空除气泡；测定胶液粘度，应为8000- 30000mPa·s，除气泡后的胶液50-60℃保温待用。

调节胶盒温度、喷体温度、胶皮厚度控制在0.6-0.9mm范围，进行软胶囊压制；压制的软胶囊经预干、无水乙醇洗丸、终干至目标胶皮水分为13％，选丸得待包装成品。

对比例 5

按照以下处方：

[1]A型明胶购买自罗赛洛公司的Rousselot 180PS型明胶。

制备工艺：将BHT和帕立骨化醇加入到无水乙醇中，搅拌使溶解，等量递加入中链甘油三酸酯并搅拌混合均匀。

将二氧化钛、黄氧化铁用部分水经研磨分散均匀，得色素混悬液；升温至60-70℃后，依次加入明胶和色素混悬液，用余水将容器粘附物料洗涤并入溶液；保持胶液温度60-70℃，搅拌并抽真空除气泡；测定胶液粘度，应为8000- 30000mPa·s，除气泡后的胶液50-60℃保温待用。

调节胶盒温度、喷体温度、胶皮厚度控制在0.6-0.9mm范围，进行软胶囊压制；压制的软胶囊经预干、无水乙醇洗丸、终干至目标胶皮水分为13％，选丸得待包装成品。

对比例 6

按照下述处方：

[1]A型明胶购买自罗赛洛公司的Rousselot 180PS型明胶。

制备方法同对比例5。终干至目标胶皮水分为17％。

对比例 7

按照以下处方：

[1]A型明胶购买自罗赛洛公司的Rousselot 180PS型明胶。

制备工艺：

（a）将处方量帕立骨化醇加入到无水乙醇中，搅拌使溶解，等量递加入中链甘油三酸酯并搅拌混合均匀，先升温到50-60度，搅拌1h，再降温到室温，加入处方量的二丁基羟基甲苯，搅拌混合均匀；

（b）将二氧化钛、黄氧化铁用部分水经研磨分散均匀，得色素混悬液；另取甘油和部分水，升温到60-70度，依次加入明胶和色素混悬液，用余水将容器粘附物料洗涤并入溶液；控制胶液温度在50-60度，保温2h，第二次升温到60-70度，搅拌并抽真空除气泡，测定胶液粘度，应为8000-30000mPaS，除气泡后的胶液在50-60保温待用；

（c）调节胶盒温度、喷体温度、胶皮厚度在0.6-0.9mm，进行软胶囊压制，压制的软胶囊经预干、无水乙醇丸洗，终干至目标胶皮水分为17％，选丸得待包装成品。

对比例 8

按照以下处方：

[1]A型明胶购买自罗赛洛公司的Rousselot 180PS型明胶。

制备工艺：将BHT和帕立骨化醇加入到无水乙醇中，搅拌使溶解，等量递加入中链甘油三酸酯并搅拌混合均匀。

将二氧化钛、黄氧化铁用部分水经研磨分散均匀，得色素混悬液；升温至60-70℃后，依次加入明胶和色素混悬液，用余水将容器粘附物料洗涤并入溶液；保持胶液温度60-70℃，搅拌并抽真空除气泡；测定胶液粘度，应为8000- 30000mPa·s，除气泡后的胶液50-60℃保温待用。

调节胶盒温度、喷体温度、胶皮厚度控制在0.6-0.9mm范围，进行软胶囊压制；压制的软胶囊经预干、无水乙醇洗丸、终干至目标胶皮水分为17％，选丸得待包装成品。

对对比例1-8制备的帕立骨化醇软胶囊进行崩解行为考察。

按照中国药典2010 版一部附录崩解时限检查法检查.介质：人工胃液。按照对比例2～8的处方和制备工艺制备帕立骨化醇软胶囊，并按市售包装和对照药物Zemplar 帕立骨化醇软胶囊进行崩解情况的比较试验：每个对比例制备六批（500粒/批），于0天随机抽取6个样品，检测崩解时间并计算其平均值，然后在40℃±2℃、RH75±5％条件下加速试验6个月（Zemplar在出厂3个月后进行加速试验），检测崩解时间并计算平均值，结果见下表1。

表1 对比例1-8帕立骨化醇软胶囊的崩解数据

[3]原研产品Zemplar0天数据是出厂3个月时测定。

上述对比例1-8制备的帕立骨化醇软胶囊在0天、加速6个月时的有关物质总量≤2％，含量等指标符合药典规定。

在对比例1-5中，采用现有技术处方制得的帕立骨化醇软胶囊（对比例2）和市售产品（对比例1）平均崩解时间都较长，且加速试验6月后出现了崩解延迟的问题。对比例4软胶囊内容物和胶皮处方虽然与本发明相同，但胶囊壳使用B型明胶，制得的帕立骨化醇软胶囊崩解时间与现有技术相比并无改善；并且申请人将B型明胶替换成酶法明胶（嘉利达RXL明胶），其他处方成分和含量及制备方法都不变，也无法明显缩短软胶囊的崩解时间；本发明（对比例5）软胶囊胶皮中使用A型明胶，同时内容物和胶皮各组分的含量都在本发明范围内，意外地降低了软胶囊的崩解时间。此外，申请人在实验中还发现如果仅使用对比例5的A型明胶，但内容物和胶皮各组分的含量不在本发明范围内，降低软胶囊崩解时间的幅度也不如对比例5。

在进一步的研究中，申请人发现软胶囊胶囊壳的含水量对其崩解稳定性有影响。当优选本发明的内容物处方为帕立骨化醇：二丁基羟基甲苯：无水乙醇：中链甘油三酸酯=1:10-13:690-720:64000-69000，同时胶皮处方优选为干明胶：甘油：二氧化钛：黄氧化铁=1:0.3-0.4：0.01-0.02:0.004-0.006时，控制胶囊壳含水量在16%-18%范围意外地能使制备的软胶囊在加速试验6个月后崩解时间基本保持不变，解决了现有技术帕立骨化醇软胶囊长期贮存中崩解延迟的问题（对比例6）。尤其令人意外的是，当优选本发明的内容物处方为帕立骨化醇：二丁基羟基甲苯：无水乙醇：中链甘油三酸酯=1:10-13:690-720:64000-69000，胶皮处方优选为干明胶：甘油：二氧化钛：黄氧化铁=1:0.3-0.4：0.01-0.02:0.004-0.006时，同时控制胶囊壳水分在16%-18%之间竟然比相同条件下胶囊壳含水量为13%（对比例5）具有更好的崩解稳定性；此外不用将软胶囊囊壳水分控制在更低的水平，还可以使胶囊韧性更好，不易脆裂，且制备过程中对胶囊进行终干处理所需时间大幅度缩短，节约生产成本，更适合大规模的工业化生产。

下表2列出了按照对比例2、5、6、7和8的处方和制备工艺，每个对比例制备六批（500粒/批）样品，在40℃±2℃、RH75±5％条件下加速试验6个月（Zemplar在出厂3个月后进行加速试验），每个对比例随机抽取的6个样品测得的崩解时间。

由上表2可以看出，改变软胶囊制备工艺可以进一步提高软胶囊长期贮存后的崩解均与度，对比例7采用本发明提供的制备方法，即在溶解内容物操作时，“先将处方量的帕立骨化醇加入到无水乙醇中，搅拌使溶解，等量递加入中链甘油三酸酯并搅拌混合均匀，先升温到50-60度，搅拌1h，降温到室温，加入处方量的二丁基羟基甲苯，搅拌混合均匀”，并且在胶皮的制备过程中，“将二氧化钛、黄氧化铁用部分水经研磨分散均匀，得色素混悬液；另取甘油和部分水，升温到60-70度，依次加入明胶和色素混悬液，用余水将容器粘附物料洗涤并入溶液；控制胶液温度在50-60度，保温2h，第二次升温到60-70度，搅拌并抽真空除气泡，测定胶液粘度，应为8000-30000mPaS，除气泡后的胶液在50-60保温待用”，采用上述特定的制备方法，能够使得到的帕立骨化醇软胶囊的崩解均与度大幅度提高。而相比而言，对比例8采用本领域常规的内容物溶解方式和胶皮制作工艺，制得的软胶囊虽然平均崩解时间短，但是崩解均匀度有待提高，而本发明提供的制备工艺克服了上述技术问题，具备有益的技术效果。

申请人对对比例1、2、5和6制备的帕立骨化醇软胶囊进行了溶出度考察。

选择篮法（中国药典2010年版二部附录 X C第一法）、转速设定为 100转/分钟，在 500ml 2.0%SDS 的 0.1mol/L盐酸溶液（模拟胃液）中，测定样品在40℃±2℃、RH75±5％条件下加速试验6个月的15分钟的溶出度，其检测结果见表3。

从表3可以看出，由于本发明技术方案克服了现有技术（对比例1和2）帕立骨化醇软胶囊崩解时间延迟的问题，本发明提供的软胶囊15分钟的溶出度大幅度提高。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。

实施例 1

按照以下处方：

[1]A型明胶购买自罗赛洛公司的Rousselot 200 AH型明胶。

制备工艺：将BHT和帕立骨化醇加入到无水乙醇中，搅拌使溶解，等量递加入中链甘油三酸酯并搅拌混合均匀。

将二氧化钛、黄氧化铁用部分水经研磨分散均匀，得色素混悬液；升温至60-70℃后，依次加入明胶和色素混悬液，用余水将容器粘附物料洗涤并入溶液；保持胶液温度60-70℃，搅拌并抽真空除气泡；测定胶液粘度，应为8000- 30000mPa·s，除气泡后的胶液50-60℃保温待用。

调节胶盒温度、喷体温度、胶皮厚度控制在0.6-0.9mm范围，进行软胶囊压制；压制的软胶囊经预干、无水乙醇洗丸、终干至目标胶皮水分为9％，选丸得待包装成品。

实施例 2

按照以下处方：

[1]A型明胶购买自罗赛洛公司的Rousselot 200FG型明胶。

制备方法同实施例1。终干至目标胶皮水分为19％。

实施例 3

按照以下处方：

[1]A型明胶购买自罗赛洛公司的Rousselot 180PS型明胶。

制备方法同实施例1。终干至目标胶皮水分为9％。

实施例 4

按照以下处方：

[1]A型明胶购买自罗赛洛公司的Rousselot 180PS型明胶。

制备方法同实施例1。终干至目标胶皮水分为19％。

实施例 5

按照下述处方：

[1]A型明胶购买自罗赛洛公司的Rousselot 180PS型明胶。

制备方法同实施例1。终干至目标胶皮水分为16％。

实施例 6

按照下述处方：

[1]A型明胶购买自罗赛洛公司的Rousselot 200FG型明胶。

制备方法同实施例1。终干至目标胶皮水分为18％。

实施例 7

按照下述处方：

[1]A型明胶购买自罗赛洛公司的Rousselot 180PS型明胶。

制备方法同实施例1。终干至目标胶皮水分为17％。

实施例 8

按照下述处方：

[1]A型明胶购买自罗赛洛公司的Rousselot 200 AH型明胶。

制备方法同实施例1。终干至目标胶皮水分为17％。

实施例 9

按照以下处方：

[1]A型明胶购买自罗赛洛公司的Rousselot 180PS型明胶。

制备工艺：

（a）将处方量帕立骨化醇加入到无水乙醇中，搅拌使溶解，等量递加入中链甘油三酸酯并搅拌混合均匀，先升温到50-60度，搅拌1h，再降温到室温，加入处方量的二丁基羟基甲苯，搅拌混合均匀；

（b）将二氧化钛、黄氧化铁用部分水经研磨分散均匀，得色素混悬液；另取甘油和部分水，升温到60-70度，依次加入明胶和色素混悬液，用余水将容器粘附物料洗涤并入溶液；控制胶液温度在50-60度，保温2h，第二次升温到60-70度，搅拌并抽真空除气泡，测定胶液粘度，应为8000-30000mPaS，除气泡后的胶液在50-60保温待用；

（c）调节胶盒温度、喷体温度、胶皮厚度在0.6-0.9mm，进行软胶囊压制，压制的软胶囊经预干、无水乙醇丸洗，终干至目标胶皮水分为17％，选丸得待包装成品。

对实施例1-9制备的9批帕立骨化醇软胶囊样品进行溶出度考察。

溶出介质：2‰氯化钠+0.1mol/L盐酸溶液（美国药典方法配制）；溶出介质体积：500ml；溶出方法：篮法（中国药典2010年版二部附录 X C第一法）；转速：100转/分钟。

按原研Zemplar软胶囊市售包装，检测样品在25℃±2℃，相对湿度60％±10％条件下长期放置0天、12个月和24个月的15分钟的溶出度，同时按照中国药典2010 版一部附录崩解时限检查法检查样品在25℃±2℃，相对湿度60％±10％条件下长期放置0天、12个月和24个月的崩解时间，试验结果如下表4。

表4 实施例1-9帕立骨化醇软胶囊崩解时间和溶出度结果

[4]原研产品Zemplar0天数据是出厂3个月时测定。

Claims (9)

1.一种含有帕立骨化醇的软胶囊药物组合物，内容物由帕立骨化醇、无水乙醇、二丁基羟基甲苯和中链甘油三酸酯组成，胶皮由干明胶、甘油、二氧化钛和黄氧化铁组成，其特征在于内容物中帕立骨化醇与无水乙醇的重量比为 1: 600-800，帕立骨化醇与二丁基羟基甲苯的重量比在1：8.5-15范围，帕立骨化醇与中链甘油三酸酯的重量比在1:71000-80000范围；胶皮中各组分重量比为干明胶：甘油：二氧化钛：黄氧化铁=1：0.3-0.8：0.005-0.04：0.001-0.008，优选为干明胶：甘油：二氧化钛：黄氧化铁=1：0.45-0.55：0.01-0.02：0.0045-0.0055，最优选为干明胶：甘油：二氧化钛：黄氧化铁=1：0.5：0.015：0.005；且所述明胶是A型明胶，明胶胶囊壳含水量在9％-19％之间。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于内容物组成及含量为：帕立骨化醇 1μg/粒，二丁基羟基甲苯 8.52μg/粒，无水乙醇 710μg/粒，中链甘油三酸酯 71000μg/粒或帕立骨化醇 2μg/粒，二丁基羟基甲苯 17.04μg/粒，无水乙醇 1420μg/粒，中链甘油三酸酯 142000μg/粒。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于胶皮组成及用量为：干明胶 32000μg/粒，甘油 16000μg/粒，二氧化铁 480μg/粒，和黄氧化铁 160μg/粒或干明胶 54100μg/粒，甘油 27100μg/粒，二氧化铁 810μg/粒，和黄氧化铁 270μg/粒。

4.如权利要求1所述药物组合物，其特征在于内容物各组分的重量比为帕立骨化醇：二丁基羟基甲苯：无水乙醇：中链甘油三酸酯=1:10-13:690-720:64000-69000，胶皮中各组分重量比值为干明胶：甘油：二氧化钛：黄氧化铁=1:0.3-0.4：0.01-0.02:0.004-0.006，软胶囊的胶囊壳含水量优选为16％-18％之间。

5.如权利要求4所述药物组合物，其特征在于内容物各组分的重量比为帕立骨化醇：二丁基羟基甲苯：无水乙醇：中链甘油三酸酯=1:12.36:710:65000。

6.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于胶囊壳含水量为17％。

7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于内容物组成及用量为：帕立骨化醇 1μg/粒，二丁基羟基甲苯 12.36μg/粒，无水乙醇 710μg/粒，中链甘油三酸酯 65000μg/粒。

8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于胶皮组成及用量为：干明胶 32000μg/粒，甘油 9600μg/粒，二氧化铁 480μg/粒，和黄氧化铁 160μg/粒。

9.如权利要求1-8任意一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于步骤如下：

（a）将处方量帕立骨化醇加入到无水乙醇中，搅拌使溶解，等量递加入中链甘油三酸酯并搅拌混合均匀，先升温到50-60度，搅拌1h，再降温到室温，加入处方量的二丁基羟基甲苯，搅拌混合均匀；

（b）将二氧化钛、黄氧化铁用部分水经研磨分散均匀，得色素混悬液；另取甘油和部分水，升温到60-70度，依次加入明胶和色素混悬液，用余水将容器粘附物料洗涤并入溶液；控制胶液温度在50-60度，保温2h，第二次升温到60-70度，搅拌并抽真空除气泡，测定胶液粘度，应为8000-30000mPaS，除气泡后的胶液在50-60保温待用；

（c）调节胶盒温度、喷体温度、胶皮厚度在0.6-0.9mm，进行软胶囊压制，压制的软胶囊经预干、无水乙醇丸洗，选丸得待包装成品。