CN103784419A - 一种含有骨化三醇的软胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有骨化三醇的软胶囊，所述软胶囊的内容物组成为：骨化三醇、中链甘油三酸酯、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和叔丁基羟基茴香醚，特征在于所述软胶囊的胶皮含有明胶、甘油、遮光剂及着色剂，并且不含有山梨醇。优选骨化三醇用量为0.25μg/丸~1.00μg/丸，中链甘油三酸酯用量为0.10g/丸~1.00g/丸，2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和叔丁基羟基茴香醚的用量分别为中链甘油三酸酯重量的0.0030%~0.0090%。本发明提供的上述处方的骨化三醇软胶囊，其制备简单，在储存过程中杂质增加少、质量稳定、安全性高。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂，具体涉及一种含有骨化三醇的软胶囊及其制备方法。
背景技术
骨化三醇（Calcitriol，9,10-开环胆甾-5Z,7E,10(19)-三烯-1α,3β,25-三醇），是人体内维生素D3最重要的代谢活性产物之一，能促进肠道对钙的吸收，并调节骨质的钙化。其结构式为：
骨化三醇由Roche公司研究开发，1982年6月首次在瑞士上市，商品名为“罗盖全”，用于治疗绝经后骨质疏松、慢性肾功能低下、术后甲状腺功能低下、特发性甲状旁腺功能低下、假性甲状腺功能低下、维生素D依赖性佝偻病、低血磷性维生素D抵抗型佝偻病等。
骨化三醇生理活性很高，单次服用剂量极小，一般治疗剂量仅0.25μg/日~1.0μg /日，与其他口服固体剂型相比，将骨化三醇溶于适当的脂溶性基质制备成软胶囊，能够保证装量均匀准确，剂量误差小，患者每次的服用量稳定，从而确保疗效、防止毒副反应。但骨化三醇对光和空气十分敏感，虽然以胶皮密封包裹，一定程度上能够隔离空气，减缓有效物质的氧化，但仍然难以避免药物在贮存过程中氧化失活。
为进一步提高骨化三醇软胶囊的稳定性，日本专利JP53075320A公开了一种采用经特殊处理的脂溶性基质制备软胶囊的方法，其具体方法为在油性基质，特别是中链甘油三酸酯（由饱和脂肪酸构成，氧化稳定性更好）中通入惰性气体置换氧气后，将其置于强光如汞灯、氙灯下照射16~48小时至溶液呈稳定状态后再进行软胶囊的制备，但此法操作繁琐，耗时较长，成本高，不适合应用于大规模工业化生产中。
JP4288016 A公开了一种加快骨化三醇软胶囊工业化生产的方法：将骨化三醇以少量乙醇或无水乙醇溶解后，加入中链甘油三酸酯中制备成软胶囊，以期加快骨化三醇在基质中的溶解和分散，缩短生产时间，防止制备过程中的氧化失活。但乙醇的加入容易在干燥和储存过程中引起药物活性化合物迁移至胶皮内，从而影响制剂的稳定性及生物利用度。
JP54084023A公开了一种在胶皮中加入一定量色素以隔离光线增加骨化三醇软胶囊稳定性的技术方案，具体的，骨化三醇与油性基质（如玉米油、花生油）制备内容物，0.01%该内容物的水性溶液在310nm处的透光率需≤10%，以用量≤1.0%，优选为0.01%~1.0%紫外吸收剂（如苋菜红色素），加入胶皮中制备软胶囊，能够有效减弱光线对骨化三醇的影响，本发明申请人按照其技术方案制备软胶囊，包装后放置于温度30℃、湿度65%的环境中进行加速实验，1个月后检测其未知杂质的含量为16.8%，据《化学药物杂质研究的技术指导原则》，药品使用中产生的不良反应有时与药品中存在的杂质有很大关系，例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因，因此，杂质过多不仅影响药品的质量，同时还具有一定的安全隐患。
Roche公司生产的骨化三醇软胶囊，是以中链甘油三酸酯为基质，加入抗氧剂2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT）和叔丁基羟基茴香醚（BHA），并在胶皮中加入增塑剂karion 83（含19%~25%山梨醇），遮光剂二氧化钛、着色剂氧化铁黄和氧化铁红，制备成软胶囊。本发明申请人对在常温下放置12个月及24个月的市售品“罗盖全”软胶囊进行检测，发现所含未知杂质分别为13.9%和14.5%；本发明申请人又测得“罗盖全”软胶囊中BHT和BHA的含量分别为中链甘油三酸酯重量的0.01%，毒理学实验表明，BHT和BHA均具有一定的毒性，是潜在的肿瘤促进剂，并且其毒副作用随浓度增大愈加明显，因此，长期大量使用BHT和BHA，可能对患者机体产生不良影响。
鉴于上述原因，在仿制“罗盖全”软胶囊的过程中对其处方工艺进行进一步优化，开发出一种质量更加稳定，安全性更好，在储存过程中，随储藏时间增加，杂质增长更少，所含抗氧剂BHT和BHA的用量更小，且制备方法简单，适用于工业化生产的骨化三醇软胶囊是十分必要的。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是现有骨化三醇软胶囊中抗氧剂BHT和BHA的用量较高、储存过程中未知杂质增加过多及制备过程繁琐，不适用于工业化生产的问题。
为了解决上述技术问题，本发明采取了以下技术方案：
本发明提供了一种含有骨化三醇的软胶囊，具体为软胶囊的内容物组成为：骨化三醇、中链甘油三酸酯、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和叔丁基羟基茴香醚，特征在于软胶囊的胶皮含有明胶、甘油、遮光剂及着色剂，并且不含有山梨醇。
所述软胶囊的内容物中，2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和叔丁基羟基茴香醚的用量分别为中链甘油三酸酯重量的0.0030%~0.0090%，优选为0.0050%~0.0075% ，最优选为0.0075%。
所述2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和叔丁基羟基茴香醚的重量比优选为1:1。
所述软胶囊的内容物中，骨化三醇用量为0.25μg /丸~ 1.00μg /丸。
所述软胶囊的内容物中，中链甘油三酸酯用量为0.10g/丸~1.00g/丸。
本发明提供了一种具体的含有骨化三醇的软胶囊的内容物：骨化三醇0.25μg /丸、中链甘油三酸酯0.16g/丸、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.012mg/丸、叔丁基羟基茴香醚0.012mg/丸。
本发明所述遮光剂是二氧化钛。
本发明所述着色剂为氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁黑、氧化铁紫、氧化铁棕、氧化铬绿中的一种或多种。
本发明又提供了含有骨化三醇的软胶囊的胶皮：明胶0.04 g/丸~0.4g/丸、甘油0.018 g/丸~0.18g/丸、遮光剂0.001 g/丸~0.01 g/丸、着色剂0.0004 g/丸~0.004 g/丸。
本发明还提供了一种具体的含有骨化三醇的软胶囊的制备方法：取骨化三醇、中链甘油三酸酯、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和叔丁基羟基茴香醚，混合均匀制得内容物；将明胶、甘油、二氧化钛、氧化铁红、氧化铁黄与适量水混合均匀并加热制成胶液，将内容物与胶液分别装入软胶囊压丸机中，压制软胶囊，定型、干燥、用无水乙醇进行洗丸、终干，即得骨化三醇软胶囊。
鉴于骨化三醇对空气极不稳定，为了提高产品的氧化稳定性，本发明申请人依据市售“罗盖全”软胶囊的处方，将相同用量的中链甘油三酸酯和骨化三醇与不同的抗氧剂如维生素E、茶多酚、L-抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯、甘氨酸等进行配伍，以期通过改变抗氧剂的种类达到增强软胶囊稳定性的目的。本发明申请人分别以0.02%维生素E、0.02%茶多酚、0.02%L-抗坏血酸棕榈酸酯、0.02%甘氨酸等（均以中链甘油三酸酯的重量百分含量计）作抗氧剂，制备软胶囊，包装后置于温度30℃、湿度65%的环境中进行加速实验，结果未知杂质的含量为16.3~20.4%。
本发明申请人将上述抗氧剂的用量增加至中链甘油三酸酯重量的0.03%~0.05%，按照上述方法进行加速实验，结果未知杂质的含量并未明显降低；本发明申请人又通过更换水分透过量和氧气透过量不同的泡罩包装材料，如PVDC涂布量为60 g/m2、90g/m2、120 g/m2的PVC/PVDC复合硬片-铝箔，或采用棕色钠钙玻璃药瓶包装，将上述软胶囊进行加速实验，结果未知杂质的含量仍然较高；本发明申请人还尝试在上述胶囊制备过程中充入氮气保护，同时缩短操作时间，降低生产环境的光照强度及温度，以期减少骨化三醇与氧气的接触面积和时间，减缓其氧化反应的进程，将此法制备的软降囊用不同的包装材料包装后进行加速实验，结果未知杂质的含量仍高于13%。
本发明申请人又尝试将不同的抗氧剂以不同的用量进行组合配比，如以0.02%维生素E和0.02%茶多酚、0.03%维生素E和0.01%没食子酸丙酯、0.01%维生素E和0.03%茶多酚、0.02%维生素E和0.02%L-抗坏血酸棕榈酸酯、0.03%维生素E和0.01%甘氨酸、0.01%甘氨酸和0.03%L-抗坏血酸棕榈酸酯、0.02%茶多酚和0.02%L-抗坏血酸棕榈酸酯、0.03%茶多酚和0.01%L-抗坏血酸棕榈酸酯、0.01%茶多酚和0.03%甘氨酸等作抗氧剂，制备软胶囊，并采用不同的包装材料包装，加速实验检测其未知杂质的含量为14.9%~16.8%；本发明申请人再尝试在充氮、避光和低温环境下制备上述软胶囊，以不同包装材料包装后进行加速实验，结果未知杂质的含量仍未明显降低。
据《辅料在软胶囊剂型中的应用》所述，使用山梨醇等多元醇作为增塑剂能降低氧的穿透力，从而防止囊壳过快老化。因此本发明申请人使用与“罗盖全”软胶囊相同用量的中链甘油三酸酯、骨化三醇、BHT和BHA制备内容物，以分别含不同量的山梨醇的胶皮制备软胶囊，以期通过增加山梨醇的用量来增加产品的抗氧化能力，将上述软胶囊包装后进行加速实验，结果未知杂质的含量为13.7%~17.9%，研究发现，随着山梨醇用量的增加，骨化三醇软胶囊的未知杂质并未明显减少，反而呈现增长趋势，增加山梨醇的用量并不能提高骨化三醇软胶囊的稳定性。
本申请发明人通过不断尝试偶然发现，以与“罗盖全”软胶囊相同用量的中链甘油三酸酯、骨化三醇、BHT和BHA制备的软胶囊，当其胶皮中不含有山梨醇这一吸湿性增塑剂，此时制备的胶皮能够明显降低明胶的自氧化作用，将该法制备的软胶囊包装后进行加速实验，结果惊异地发现，未知杂质含量大大降低，仅为8.2%；本发明申请人进一步将BHT和BHA由原处方用量降低至0.01%以下，发现其未知杂质并未随抗氧剂用量的减少而增加，未知杂质仍可控制在9.5%以下，此时制备的软胶囊由于胶皮中不含山梨醇，因此能适用于包括果糖不耐症患者在内的大多数人群，扩大了该药品的应用人群范围。
在上述实验基础上，本发明申请人研究了不同BHT和BHA含量对未知杂质的控制情况，发现当BHT和BHA的用量分别为中链甘油三酸酯重量的0.0075%~0.0090%时，加速实验后其未知杂质的含量低于8.3 %，且在这一范围内，软胶囊的未知杂质并未有显著差异，当BHT和BHA的用量分别为中链甘油三酸酯重量的0.0050%~0.0075%时，加速实验后其未知杂质的含量均低于8.7%，当BHT和BHA的用量分别为中链甘油三酸酯重量的0.0030%~0.0050%时，加速实验后其未知杂质的含量可控制在9.5%以下；本发明申请人进一步对不同配比BHT和BHA的抗氧化效果进行考察，结果发现，当BHT和BHA用量为1:1时，抗氧化能力最强，综合考虑产品的稳定性和安全性，优选BHT和BHA的用量分别为中链甘油三酸酯重量的0.0075%，此时软胶囊中BHT和BHA的总量较“罗盖全”软胶囊降低了25%，但由于胶皮中不含山梨醇，加速实验后其未知杂质含量降低了41%。
部分研究实验结果
为了获得更加安全、稳定的含有骨化三醇的软胶囊，本申请发明人进行大量系统的实验研究，以下仅列举研究过程中的部分实验内容。
一、抗氧剂对骨化三醇软胶囊稳定性的影响
按表1给出的处方制备骨化三醇软胶囊的内容物，以含明胶0.08g/丸、甘油 0.027g/丸、山梨醇0.009g/丸、二氧化钛0.002g/丸、氧化铁红0.0004g/丸和氧化铁黄0.0004g/丸的胶皮压制软胶囊，包装后置于温度30℃、湿度65%的环境中进行加速实验，1个月后高效液相色谱法检测未知杂质，并以面积归一化法计算其含量。结果见表1。
表1抗氧剂对骨化三醇软胶囊稳定性的影响
实验结果表明，单用或联用维生素E、茶多酚等常用抗氧剂、或提高抗氧剂的用量并不能显著改善骨化三醇软胶囊的稳定性，加速实验后其未知杂质难以控制在14%以下，但实验发现，各种抗氧剂中，以BHT、BHA联合应用的抗氧化效果最好。
二、包装材料对骨化三醇软胶囊稳定性的影响
按表1给出的处方制备骨化三醇软胶囊的内容物，以含明胶0.08g/丸、甘油 0.027g/丸、山梨醇0.009g/丸、二氧化钛0.002g/丸、氧化铁红0.0004g/丸和氧化铁黄0.0004g/丸的胶皮压制软胶囊，分别采用PVDC涂布量为60g/m2、90g/m2、120g/m2的PVC/PVDC复合硬片-铝箔泡罩包装，外包PET/AL/PE复合袋，或采用棕色钠钙玻璃药瓶包装，将其置于温度30℃、湿度65%的环境中进行加速实验，1个月后高效液相色谱法检测未知杂质，并以面积归一化法计算其含量，部分实验结果见表2。
表2包装材料对骨化三醇软胶囊稳定性的影响
实验结果表明，以不同涂布量的PVC/PVDC复合硬片-铝箔包装或采用玻璃瓶包装软胶囊均不能改善骨化三醇软胶囊的稳定性，加速实验后其未知杂质仍高于13.5%。
三、工艺环境对骨化三醇软胶囊稳定性的影响
按表1给出的处方，分别在不同的工艺环境下制备骨化三醇软胶囊的内容物，以含明胶0.08g/丸、甘油 0.027g/丸、山梨醇0.009g/丸、二氧化钛0.002g/丸、氧化铁红0.0004g/丸和氧化铁黄0.0004g/丸的胶皮压制软胶囊，采用不同的包装材料包装后，置于温度30℃、湿度65%的环境中进行加速实验，1个月后高效液相色谱法检测未知杂质，并以面积归一化法计算其含量，部分实验结果见表3。
表3工艺环境对骨化三醇软胶囊稳定性的影响
结果表明，采用制备过程中充氮、降低环境温度和光照强度，仍无法提高骨化三醇的抗氧化性，与正常环境下制备的软胶囊相比，加速实验后其未知杂质含量相似或略低。
四、胶皮中山梨醇对骨化三醇软胶囊稳定性的影响
通过上述实验结果，本发明申请人选择以BHT、BHA作为抗氧剂，与骨化三醇、中链甘油三酸酯制备软胶囊的内容物，以明胶、甘油、二氧化钛、氧化铁红和氧化铁黄为主要胶皮成分，分别加入不同量的山梨醇或甘露醇等增塑剂，压制软胶囊，包装后置于温度30℃、湿度65%的环境中进行加速实验，1个月后高效液相色谱法检测未知杂质，并以面积归一化法计算其含量，部分研究结果见表4。
表4山梨醇对骨化三醇软胶囊稳定性的影响
实验结果表明，随着山梨醇用量的增加，骨化三醇软胶囊的未知杂质并未明显减少，反而呈现增长趋势，增加山梨醇的用量并不能提高骨化三醇软胶囊的稳定性，但当胶皮中不含有山梨醇时，未知杂质含量可大大降低。
五、不同BHT、BHA用量对骨化三醇软胶囊稳定性的影响
基于上述实验结果，本发明申请人进一步考察了BHT、BHA用量对未知杂质的影响，按表5给出的处方制备骨化三醇软胶囊的内容物，以明胶0.08g/丸、甘油 0.036g/丸、二氧化钛0.002g/丸、氧化铁红0.0004g/丸和氧化铁黄0.0004g/丸的胶皮压制软胶囊，包装后置于温度30℃、湿度65%的环境中进行加速实验，1个月后高效液相色谱法检测未知杂质，并以面积归一化法计算其含量。结果如下：
表5不同BHT、BHA用量对骨化三醇软胶囊稳定性的影响
结果表明， 当BHT和BHA的用量分别为中链甘油三酸酯重量的0.0075%~0.0090%时，未知杂质的含量低于8.3%，当BHT和BHA的用量分别为中链甘油三酸酯重量的0.0050%~0.0075%时，未知杂质的含量均低于8.7%，当BHT和BHA的用量分别为中链甘油三酸酯重量的0.0030%~0.0050%时，未知杂质的含量仍可控制在9.5%以下，并且，当BHT和BHA用量为1:1时，抗氧化效果优于其他配比。
对比例
对比例1
内容物 含量（每丸）
骨化三醇 0.25μg
中链甘油三酸酯 0.16g
BHT 0.12mg
BHA 0.12mg
胶皮 含量（每丸）
明胶 0.08g
甘油 0.036g
二氧化钛 0.002g
氧化铁红 0.0004g
氧化铁黄 0.0004g
制法：取骨化三醇、中链甘油三酸酯、BHT和BHA，混合均匀制得内容物；将明胶、甘油、二氧化钛、氧化铁红、氧化铁黄与适量水混合均匀并加热制成胶液，将内容物与胶液分别装入软胶囊压丸机中，压制软胶囊，定型、干燥、用无水乙醇进行洗丸、终干，即得骨化三醇软胶囊。
按上述处方及制法分别制备3批骨化三醇软胶囊（批号：201001、201002、201003），包装后于常温常湿环境中放置12个月及18个月，高效液相色谱法检测其未知杂质的含量，检测图谱见附图1~6。
对比例2
市售“罗盖全”软胶囊（批号：B4161、B4164、B4155），在产品出厂12个月及18个月时，高效液相色谱法检测其未知杂质的含量，检测图谱见附图7~12。
上述对比例所述测定方法为：
取骨化三醇软胶囊内容物，精密称取适量，加异辛烷∶异丙醇（9∶1）溶解并定量稀释制成每1 ml中约含骨化三醇0.8μg的溶液，精密量取该溶液100ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算未知杂质的含量。
测定所用的色谱条件为：
仪器：岛津LC-20A高效液相色谱仪；
工作站名称：LC-Solution；
色谱柱：Kromasil 100SIL（4.6×250mm，5μm）；
流动相：正己烷∶四氢呋喃∶二氯甲烷∶异丙醇（63∶16∶16∶5）；
检测波长：254nm；
流速：1.0ml/min；
计算公式如下：
杂质含量%＝(Ai/ΣA)×100
公式中， Ai为未知杂质峰面积；
ΣA为骨化三醇及所有杂质峰面积之和。
检测结果见表6。.
表6 未知杂质测定结果
附图说明
图1 为自制骨化三醇软胶囊（批号：201001）常温常湿下放置12个月后的未知杂质检测图谱。
图2 为自制骨化三醇软胶囊（批号：201002）常温常湿下放置12个月后的未知杂质检测图谱。
图3 为自制骨化三醇软胶囊（批号：201003）常温常湿下放置12个月后的未知杂质检测图谱。
图4 为自制骨化三醇软胶囊（批号：201001）常温常湿下放置18个月后的未知杂质检测图谱。
图5 为自制骨化三醇软胶囊（批号：201002）常温常湿下放置18个月后的未知杂质检测图谱。
图6 为自制骨化三醇软胶囊（批号：201003）常温常湿下放置18个月后的未知杂质检测图谱。
图7为市售“罗盖全”软胶囊（批号：B4161）出厂12个月时的未知杂质检测图谱。
图8为市售“罗盖全”软胶囊（批号：B4164）出厂12个月时的未知杂质检测图谱。
图9为市售“罗盖全”软胶囊（批号：B4155）出厂12个月时的未知杂质检测图谱。
图10 为市售“罗盖全”软胶囊（批号：B4161）出厂18个月时的未知杂质检测图谱。
图11为市售“罗盖全”软胶囊（批号：B4164）出厂18个月时的未知杂质检测图谱。
图12为市售“罗盖全”软胶囊（批号：B4155）出厂18个月时的未知杂质检测图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是用来限制本发明的范围。
实施例1
内容物 含量（每丸）
骨化三醇 1.0μg
中链甘油三酸酯 1.0g
BHT 0.05mg
BHA 0.05mg
胶皮 含量（每丸）
明胶 0.4g
甘油 0.18g
二氧化钛 0.01g
氧化铁棕 0.004g
取骨化三醇、中链甘油三酸酯、BHT和BHA，混合均匀制得内容物；将明胶、甘油、二氧化钛、氧化铁棕与适量水混合均匀并加热制成胶液，将内容物与胶液分别装入软胶囊压丸机中，压制软胶囊，定型、干燥、用无水乙醇进行洗丸、终干，即得。
实施例2
内容物 含量（每丸）
骨化三醇 0.25μg
中链甘油三酸酯 0.1g
BHT 0.003mg
BHA 0.003mg
胶皮 含量（每丸）
明胶 0.04g
甘油 0.018g
二氧化钛 0.001g
氧化铁紫 0.0004g
取骨化三醇、中链甘油三酸酯、BHT和BHA，混合均匀制得内容物；将明胶、甘油、二氧化钛、氧化铁紫与适量水混合均匀并加热制成胶液，将内容物与胶液分别装入软胶囊压丸机中，压制软胶囊，定型、干燥、用无水乙醇进行洗丸、终干，即得。
实施例3
内容物 含量（每丸）
骨化三醇 0.25μg
中链甘油三酸酯 0.5g
BHT 0.02mg
BHA 0.03mg
胶皮 含量（每丸）
明胶 0.25g
甘油 0.08g
木糖醇 0.03g
二氧化钛 0.006g
氧化铁红 0.0037g
取骨化三醇、中链甘油三酸酯、BHT和BHA，混合均匀制得内容物；将明胶、甘油、木糖醇、二氧化钛、氧化铁红与适量水混合均匀并加热制成胶液，将内容物与胶液分别装入软胶囊压丸机中，压制软胶囊，定型、干燥、用无水乙醇进行洗丸、终干，即得。
实施例4
内容物 含量（每丸）
骨化三醇 0.4μg
中链甘油三酸酯 0.6g
BHT 0.048mg
BHA 0.045mg
胶皮 含量（每丸）
明胶 0.3g
甘油 0.1g
甘露醇 0.04g
二氧化钛 0.007g
氧化铬绿 0.003g
取骨化三醇、中链甘油三酸酯、BHT和BHA，混合均匀制得内容物；将明胶、甘油、甘露醇、二氧化钛、氧化铬绿与适量水混合均匀并加热制成胶液，将内容物与胶液分别装入软胶囊压丸机中，压制软胶囊，定型、干燥、用无水乙醇进行洗丸、终干，即得。
实施例5
内容物 含量（每丸）
骨化三醇 0.25μg
中链甘油三酸酯 0.5g
BHT 0.045mg
BHA 0.025mg
胶皮 含量（每丸）
明胶 0.25g
甘油 0.11g
二氧化钛 0.006g
氧化铁黑 0.001g
取骨化三醇、中链甘油三酸酯、BHT和BHA，混合均匀制得内容物；将明胶、甘油、二氧化钛、氧化铁黑与适量水混合均匀并加热制成胶液，将内容物与胶液分别装入软胶囊压丸机中，压制软胶囊，定型、干燥、用无水乙醇进行洗丸、终干，即得。
实施例6
内容物 含量（每丸）
骨化三醇 0.25μg
中链甘油三酸酯 0.16g
BHT 0.12mg
BHA 0.12mg
胶皮 含量（每丸）
明胶 0.08g
甘油 0.036g
二氧化钛 0.002g
氧化铁红 0.0004g
氧化铁黄 0.0004g
取骨化三醇、中链甘油三酸酯、BHT和BHA，混合均匀制得内容物；将明胶、甘油、二氧化钛、氧化铁红、氧化铁黄与适量水混合均匀并加热制成胶液，将内容物与胶液分别装入软胶囊压丸机中，压制软胶囊，定型、干燥、用无水乙醇进行洗丸、终干，即得。
按上述实施例制备的骨化三醇软胶囊包装后于常温常湿环境中放置12个月及18个月，以对比例所使用的高效液相色谱法检测未知杂质，面积归一化法计算其含量，结果见表7。
表7 实施例未知杂质检测结果
| 实施例 | 12个月 | 18个月 |
| 实施例1 | 8.29% | 8.62% |
| 实施例2 | 9.06% | 9.44% |
| 实施例3 | 9.01% | 9.38% |
| 实施例4 | 7.69% | 8.17% |
| 实施例5 | 8.09% | 8.59% |
| 实施例6 | 7.88% | 8.19% |
Claims (10)
1.一种含有骨化三醇的软胶囊，所述软胶囊的内容物组成为：骨化三醇、中链甘油三酸酯、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和叔丁基羟基茴香醚，特征在于所述软胶囊的胶皮含有明胶、甘油、遮光剂及着色剂，并且不含有山梨醇。
2.根据权利要求1所述的含有骨化三醇的软胶囊，其特征在于所述2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和叔丁基羟基茴香醚的用量分别为中链甘油三酸酯重量的0.0030%~0.0090%，优选为0.0050%~0.0075%，最优选为0.0075%。
3.根据权利要求2所述的含有骨化三醇的软胶囊，其特征在于所述2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和叔丁基羟基茴香醚的重量比优选为1:1。
4.根据权利要求1所述的含有骨化三醇的软胶囊，其特征在于所述软胶囊的内容物中，骨化三醇用量为0.25μg /丸~1.00μg /丸。
5.根据权利要求1所述的含有骨化三醇的软胶囊，其特征在于所述软胶囊的内容物中，中链甘油三酸酯用量为0.10g/丸~1.00g/丸。
6.根据权利要求1所述的含有骨化三醇的软胶囊，其特征在于所述软胶囊的内容物组成及用量为：骨化三醇0.25μg /丸、中链甘油三酸酯0.16g/丸、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.012mg/丸、叔丁基羟基茴香醚0.012mg/丸。
7.根据权利要求1所述的含有骨化三醇的软胶囊，其特征在于所述遮光剂是二氧化钛。
8.根据权利要求1所述的含有骨化三醇的软胶囊，其特征在于所述着色剂为氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁黑、氧化铁紫、氧化铁棕、氧化铬绿中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的含有骨化三醇的软胶囊，其特征在于所述软胶囊的胶皮组成及用量为：明胶0.04 g/丸~0.4g/丸、甘油0.018 g/丸~0.18g/丸、遮光剂0.001 g/丸~0.01 g/丸、着色剂0.0004 g/丸~0.004 g/丸。
10.根据权利要求1所述的含有骨化三醇的软胶囊，其特征在于所述软胶囊的制备方法为：取骨化三醇、中链甘油三酸酯、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和叔丁基羟基茴香醚，混合均匀制得内容物；将明胶、甘油、二氧化钛、氧化铁红、氧化铁黄与适量水混合均匀并加热制成胶液，将内容物与胶液分别装入软胶囊压丸机中，压制软胶囊，定型、干燥、用无水乙醇进行洗丸、终干，即得骨化三醇软胶囊。
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