CN109288811A - 一种艾地骨化醇软胶囊及其制备方法 - Google Patents
一种艾地骨化醇软胶囊及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种艾地骨化醇软胶囊及其制备方法，属于药物制剂领域。本发明提供了一种艾地骨化醇软胶囊，内容物包括活性成分，溶剂，潜溶剂和稳定剂，所述活性成分包括艾地骨化醇和一氟磷酸谷氨酰胺。本发明对艾地骨化醇软胶囊的配方进行了优化筛选，优选的选择PEG400作为溶剂，甘油和苯甲醇作为潜溶剂，叔丁基对苯二酚作为稳定剂，同时将艾地骨化醇和一氟磷酸谷氨酰胺联合用于治疗骨质疏松，取得了预料不到的协同增效效果。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种艾地骨化醇软胶囊及其制备方法。
背景技术
艾地骨化醇(eldecalcitol，1)，化学名为(1,2,3,5Z,7E)-2-(3-羟基丙氧基)-9,10-开环胆甾-5,7,1019-三烯-1,3,25-三醇，是罗氏公司原研的维生素D类药物，2011年首次在日本上市，商品名Edirol，结构式如下。
艾地骨化醇是是继阿法骨化醇后又一新的用于治疗骨质疏松症的活性维生素D3衍生物，能更有效增加骨密度，降低骨折风险。根据研究报道，一项由1054例骨质疏松症患者参加的历时3年的Ⅲ期临床数据显示，艾尔骨化醇疗效优于阿法骨化醇，且安全性与阿法骨化醇相似，具有较好的应用前景。
中国老龄化现象严重，骨质疏松人群数量巨大，现有骨质疏松症患者约7000万人。据国际骨质疏松症基金会统计，到2020年，仅我国内地就将有2.86亿人患骨密度过低或骨质疏松症，到2050年这一数字将上升到5.33亿人。艾尔骨化醇作为目前最新的治疗骨质疏松药物，市场前景看好。
然而，现有技术中关于艾地骨化醇的制剂研究较少。
CN201710828964公开了一种艾尔骨化醇晶型、药物组合物及制备方法和应用，所述的艾尔骨化醇晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X-射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ＝5.2°±0.2°、10.4°±0.2°、15.6°±0.2°、20.9°±0.2°和31.5°±0.2°处有特征峰。其所要解决的技术问题在于寻求一种效果更优的艾尔骨化醇药用晶型，而提供了一种全新的艾尔骨化醇晶型、药物组合物及制备方法和应用。其提供的晶型具有比晶型I更高的生物利用度，且稳定性好，适于存储；晶型的制备方法操作简单、成本低、后处理简单、目标化合物的物理和化学稳定性能高于现有其他晶型，其加工性能也高于其他晶型。
CN 201810434469公开了维生素D类似物制剂及其制备方法，所述维生素D类似物的组合物采用双螺杆挤出技术进行制备，包含但不限于如下步骤：a)将维生素D类似物溶解或高度分散在溶剂中，制成溶液；b)将其他固体形式的辅料混合均匀成干粉；c)将上述步骤b)所得干粉加入至固体喂料器中，将上述步骤a)所得溶液通过低脉冲蠕动泵与挤出机相连，同时调节合适的干粉喂料速度、蠕动泵转速、双螺杆的转速及挤出温度，进行双螺杆挤出制粒，获得药物含量均一的湿颗粒；d)将湿颗粒干燥，整粒，得到高度分散的维生素D类似物的组合物。所述维生素D类似物选自维生素D2，维生素D3，骨化二醇，骨化三醇，阿法骨化醇，艾地骨化醇，度骨化醇，马沙骨化醇，帕立骨化醇，氟骨化醇，他卡西醇，卡泊三醇，Pefcalcitol中的一种或几种。进一步优选：骨化三醇，阿法骨化醇，艾地骨化醇中的一种或几种。
现有技术中也没有将艾地骨化醇和一氟磷酸谷氨酰胺联合用于治疗骨质疏松的研究。
发明内容
本发明的目的就是提供一种稳定性强、效果优异的艾地骨化醇软胶囊及其制备方法。
为解决该技术问题，本申请提供的技术方案是一种艾地骨化醇软胶囊，内容物包括活性成分，溶剂，潜溶剂和稳定剂，所述活性成分包括艾地骨化醇和一氟磷酸谷氨酰胺。
所述艾地骨化醇和一氟磷酸谷氨酰胺的重量份比为3-12:1-4，优选为2:1。
所述溶剂选自PEG200，PEG300，PEG400和PEG600中的一种或多种。
所述潜溶剂选自乙醇，甘油，丙二醇和苯甲醇中的一种或多种。
所述稳定剂选自叔丁基对苯二酚，没食子酸丙酯，维生素E和卵磷脂中的一种或多种。
优选的，所述溶剂选自PEG400，所述潜溶剂由甘油和苯甲醇组成，所述PEG400：甘油：苯甲醇的重量份比例为70-90:8-20:2-10，优选为80:15:5。
优选的，所述稳定剂为叔丁基对苯二酚，以内容物的总量计，所述稳定剂的用量为12-20wt％，优选为15wt％。
所述艾地骨化醇软胶囊的囊壳包括凝胶剂，增塑剂，防腐剂，着色剂和水。
本发明同时提供了上述帕立骨化醇软胶囊的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取凝胶剂，增塑剂和水，在化胶缸中加热，搅拌均匀，真空脱气，加入防腐剂和着色剂，取样测定水分和粘度，冷却至60-80℃下保温，即得囊壳；
(2)称取艾地骨化醇和一氟磷酸谷氨酰胺，加入溶剂中，在60-80℃水浴下加热，缓慢搅拌均匀，加入稳定剂，自然冷却至室温，即得内容物；
(3)将步骤(1)制备的囊壳和步骤(2)制备的内容物置于软胶囊机中，进行压丸，烘干，检验，包装，即得。
本发明的有益效果：
本发明对艾地骨化醇软胶囊的配方进行了优化筛选，优选的选择PEG400作为溶剂，甘油和苯甲醇作为潜溶剂，叔丁基对苯二酚作为稳定剂，同时将艾地骨化醇和一氟磷酸谷氨酰胺联合用于治疗骨质疏松，取得了预料不到的协同增效效果。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例或份数按重量计。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
试验例一艾地骨化醇软胶囊的制备
根据表1的配方(1000粒胶囊)制备艾地骨化醇软胶囊。
表1艾地骨化醇软胶囊配方
试验例二艾地骨化醇软胶囊对去卵巢骨质疏松大鼠的作用研究
实验分组：选取4月龄200-220g雌性SD大鼠120只，随机分为8组，每组15只，分别为：
(1)空白对照组，实验过程中用蒸馏水替代药物；
(2)阴性对照组，实验过程中用蒸馏水替代药物；
(3)阳性对照组，实验过程中给尼尔雌醇，剂量为1mg/kg；
(4)实施例1组，实验过程中给实施例1软胶囊，剂量为艾地骨化醇和一氟磷酸谷氨酰胺合计5μg/kg；
(5)实施例2组，实验过程中给实施例2软胶囊，剂量为艾地骨化醇和一氟磷酸谷氨酰胺合计5μg/kg；
(6)实施例3组，实验过程中给实施例3软胶囊，剂量为艾地骨化醇和一氟磷酸谷氨酰胺合计5μg/kg；
(7)对比例1组，实验过程中给对比例1软胶囊，剂量为艾地骨化醇5μg/kg；
(8)对比例2组，实验过程中给对比例2软胶囊，剂量为艾地骨化醇5μg/kg。
空白对照组保留卵巢，其余各组均摘除卵巢。
实验方法：各组动物口服给药，每天1次，连续给药1个月，将大鼠用10％水合氯醛麻醉，腹部切开皮肤、肌肉，暴露腹腔，腹动脉取血，分离血清，迅速剥离子宫，称取重量。取出右侧胫骨，剔除附着的肌肉及其它组织，保存于70％的乙醇中，以备测定骨密度。
实验结果：
(1)骨密度和骨含量测定
对骨密度和骨含量进行测定。测定结果如表2和表3所示。
表2去卵巢骨质疏松大鼠骨密度测定结果
根据以上结果可知，阴性对照组的总骨密度、骨小梁骨密度和皮质骨骨密度低于空白对照组，阳性对照组的总骨密度、骨小梁骨密度和皮质骨骨密度高于空白对照组，实施例1-3组的总骨密度、骨小梁骨密度和皮质骨骨密度与阳性对照组相当，比对比例1-2组要高，说明艾地骨化醇和一氟磷酸谷氨酰胺联合使用产生了协同作用。
表3去卵巢骨质疏松大鼠骨含量测定结果
根据以上结果可知，阴性对照组的总骨含量、骨小梁骨含量和皮质骨骨含量低于空白对照组，阳性对照组的总骨含量、骨小梁骨含量和皮质骨骨含量高于空白对照组，实施例1-3组的总骨含量、骨小梁骨含量和皮质骨骨含量与阳性对照组相当，比对比例1-2组要高，说明艾地骨化醇和一氟磷酸谷氨酰胺联合使用产生了协同作用。
(2)血清降钙素和骨钙素含量测定
分别于术前、术后3个月进行眼底静脉丛取血，采用放免法测定。测定结果如表4和表5所示。
表4去卵巢骨质疏松大鼠血清降钙素含量测定结果
| 组别 | 术前(ng/L) | 术后三个月(ng/L) |
| 空白对照组 | 236.14±22.04 | 234.54±16.56 |
| 阴性对照组 | 239.26±18.33 | 206.44±15.33 |
| 阳性对照组 | 234.23±18.54 | 443.15±22.34 |
| 实施例1组 | 235.46±16.36 | 430.45±15.32 |
| 实施例2组 | 234.45±16.54 | 435.32±21.46 |
| 实施例3组 | 235.15±15.26 | 445.32±15.25 |
| 对比例1组 | 233.54±15.43 | 323.54±13.26 |
| 对比例2组 | 234.76±16.43 | 321.43±21.08 |
根据以上结果可知，各组别在术前血清降钙素相当，术后三个月，阴性对照组血清降钙素下降，对比例1-2组血清降钙素含量上升，实施例1-3组血清降钙素含量上升幅度最大。
表5去卵巢骨质疏松大鼠骨钙素含量测定结果
根据以上结果可知，术前各组别骨钙素含量相当，术后三个月，阴性对照组血清骨钙素含量下降，对比例1-2组血清骨钙素含量出现上升，但上升幅度较小，而实施例1-3组血清骨钙素含量上升幅度较大。
(3)血清雌二醇含量测定
分别于术前、术后3个月进行眼底静脉丛取血，采用放免法测定。结果如表6所示。
表6去卵巢骨质疏松大鼠血清雌二醇含量测定结果
| 组别 | 术前(pg/mL) | 术后三个月(pg/mL) |
| 空白对照组 | 13.67±3.02 | 13.75±3.11 |
| 阴性对照组 | 13.57±2.14 | 8.01±1.15 |
| 阳性对照组 | 13.88±1.54 | 19.47±1.12 |
| 实施例1组 | 13.39±1.46 | 19.24±2.01 |
| 实施例2组 | 14.01±2.03 | 20.03±2.11 |
| 实施例3组 | 14.11±1.31 | 19.94±1.14 |
| 对比例1组 | 13.59±1.13 | 15.25±1.45 |
| 对比例2组 | 13.85±2.02 | 15.58±1.44 |
根据以上结果可知，术前各组别血清雌二醇含量相当，术后三个月，阴性对照组血清雌二醇下降明显，阳性对照组血清雌二醇上升，上升量为5.99左右，对比例1-2组血清雌二醇也出现上升，但是上升幅度较小，上升量为1.66左右，实施例1-3组血清雌二醇上升幅度最大，上升量为5.85左右，与阳性对照组相当，产生了协同效果。
(4)血清钙和磷含量测定
分别于术前、术后3个月进行眼底静脉丛取血，采用酶标法测定。结果如表7和表8所示。
表7去卵巢骨质疏松大鼠钙含量测定结果
| 组别 | 术前(mmol/L) | 术后三个月(mmol/L) |
| 空白对照组 | 4.59±3.16 | 4.54±1.26 |
| 阴性对照组 | 4.55±2.06 | 4.06±2.11 |
| 阳性对照组 | 4.60±1.13 | 4.98±2.12 |
| 实施例1组 | 4.60±2.15 | 5.13±1.46 |
| 实施例2组 | 4.57±2.14 | 5.23±2.22 |
| 实施例3组 | 4.61±2.14 | 5.04±1.46 |
| 对比例1组 | 4.67±1.31 | 4.61±1.36 |
| 对比例2组 | 4.54±0.99 | 4.59±1.24 |
表8去卵巢骨质疏松大鼠磷含量测定结果
| 组别 | 术前(mmol/L) | 术后三个月(mmol/L) |
| 空白对照组 | 1.69±1.15 | 1.68±2.01 |
| 阴性对照组 | 1.71±2.13 | 1.41±1.42 |
| 阳性对照组 | 1.66±1.14 | 2.01±2.13 |
| 实施例1组 | 1.68±1.12 | 2.11±1.45 |
| 实施例2组 | 1.70±2.01 | 2.08±2.01 |
| 实施例3组 | 1.68±3.01 | 2.13±1.67 |
| 对比例1组 | 1.69±1.12 | 1.78±1.31 |
| 对比例2组 | 1.68±1.43 | 1.81±2.04 |
根据以上结果可知，术前，各组别血清钙和磷含量相当，术后三个月，阴性对照组血清钙和磷含量与空白对照组相比出现下降，阳性对照组、对比例1-2组和实施例1-3组血清钙和磷含量与阴性对照组相比上升，其中实施例1-3组上升幅度最大，其上升幅度大于阳性对照组，说明其产生了协同的促进钙磷吸收，进而促进骨形成的效果。
(5)血清碱性磷酸酶测定
分别于术前、术后3个月进行眼底静脉丛取血，采用酶标法测定。结果如表9所示。
表9去卵巢骨质疏松大鼠碱性磷酸酶含量测定结果
| 组别 | 术前(U/L) | 术后三个月(U/L) |
| 空白对照组 | 281.16±6.54 | 282.31±8.13 |
| 阴性对照组 | 282.33±5.78 | 322.14±7.46 |
| 阳性对照组 | 280.15±6.16 | 215.33±8.25 |
| 实施例1组 | 278.42±6.15 | 221.15±9.14 |
| 实施例2组 | 280.14±6.16 | 201.14±10.22 |
| 实施例3组 | 281.33±4.15 | 199.24±9.14 |
| 对比例1组 | 280.14±5.13 | 243.57±9.32 |
| 对比例2组 | 279.15±5.21 | 241.25±16.43 |
根据以上结果可知，术前三个月，各组别血清碱性磷酸酶含量相当，术后三个月，阳性对照组血清碱性磷酸酶含量与阴性对照组相比出现下降，对比例1-2组和实施例1-3组血清碱性磷酸酶含量与阴性对照组相比也出现下降，其中实施例1-3组下降幅度最大，超过了阳性对照组，说明艾地骨化醇和一氟磷酸谷氨酰胺联合使用效果显著。
(6)子宫湿重测定
术后3个月，采用颈椎脱位快速处死后，取子宫称重。结果如表10所示。
表10去卵巢骨质疏松大鼠子宫湿重测定结果
根据以上结果可知，术后三个月，阳性对照组、对比例1-2组和实施例1-3组子宫湿重明显高于阴性对照组，说明其均产生了提高血内雌激素水平从而促进子宫内膜增生的作用，其中实施例1-3组效果最优。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (11)
1.一种艾地骨化醇软胶囊，其特征在于，内容物包括活性成分，溶剂，潜溶剂和稳定剂，所述活性成分包括艾地骨化醇和一氟磷酸谷氨酰胺。
2.根据权利要求1所述的艾地骨化醇软胶囊，其特征在于，所述艾地骨化醇和一氟磷酸谷氨酰胺的重量份比为3-12:1-4，优选为2:1。
3.根据权利要求1或2所述的艾地骨化醇软胶囊，其特征在于，所述溶剂选自PEG200，PEG300，PEG400和PEG600中的一种或多种。
4.根据权利要求1或2所述的艾地骨化醇软胶囊，其特征在于，所述潜溶剂选自乙醇，甘油，丙二醇和苯甲醇中的一种或多种。
5.根据权利要求1或2所述的艾地骨化醇软胶囊，其特征在于，所述稳定剂选自叔丁基对苯二酚，没食子酸丙酯，维生素E和卵磷脂中的一种或多种。
6.根据权利要求1-5任一项所述的艾地骨化醇软胶囊，其特征在于，所述溶剂选自PEG400，所述潜溶剂由甘油和苯甲醇组成。
7.根据权利要求6所述的艾地骨化醇软胶囊，其特征在于，所述PEG400：甘油：苯甲醇的重量份比例为70-90:8-20:2-10，优选为80:15:5。
8.根据权利要求5所述的艾地骨化醇软胶囊，其特征在于，所述稳定剂为叔丁基对苯二酚。
9.根据权利要求8所述的艾地骨化醇软胶囊，其特征在于，以内容物的总量计，所述稳定剂的用量为12-20wt％，优选为15wt％。
10.根据权利要求1-9任一项所述的艾地骨化醇软胶囊，其特征在于，所述囊壳包括凝胶剂，增塑剂，防腐剂，着色剂和水。
11.根据权利要求1-10任一项所述的艾地骨化醇软胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)称取凝胶剂，增塑剂和水，在化胶缸中加热，搅拌均匀，真空脱气，加入防腐剂和着色剂，取样测定水分和粘度，冷却至60-80℃下保温，即得囊壳；
(2)称取艾地骨化醇和一氟磷酸谷氨酰胺，加入溶剂中，在60-80℃水浴下加热，缓慢搅拌均匀，加入稳定剂，自然冷却至室温，即得内容物；
(3)将步骤(1)制备的囊壳和步骤(2)制备的内容物置于软胶囊机中，进行压丸，烘干，检验，包装，即得。
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