CN106265586A - 一种骨化三醇软胶囊制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及骨化三醇软胶囊及其制备方法，它是以骨化三醇、中链甘油三酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、2、6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)无水乙醇制成内容物，再用明胶、甘油、山梨醇、纯化水、羟苯甲酯、羟苯丙酯、日落黄、二氧化钛制成囊皮材料，经压制法形成软胶囊本发明的软胶囊剂型辅料与主药的种类、配比剂量合理，具有给药方便，起效快，生物利用度高，副作用小的优点，其制备方法具有工艺简单，易于控制，产品质量稳定，适合大规模生产应用的特点。

Description

一种骨化三醇软胶囊制剂的制备方法

本发明提供了一种骨化三醇软胶囊的制备方法，该软胶囊由中链甘油三酯和囊皮组成，其中中链甘油三酯为溶剂，能够增加产品溶解效果，提高产品生物利用度。本发明提供的软胶囊，口服方便、剂量准确、患者依从性强，具有临床实用价值。

技术领域：

本发明涉及治疗绝经后和老年性骨质疏松，慢性肾功能衰竭，尤其是接受血液透析的肾性骨营养不良患者，特别是软胶囊的制备方法。

背景技术

骨化三醇(Calcitriol)，它的化学名称：(5Z，7E)-9，10-开环胆甾-5，7，10(19)-三烯-1α，3β，25-三醇，它为白色至类白色结晶性粉末，对光、热和空气敏感，易溶于99.5％的乙醇溶液和乙酸乙酯，微溶于乙醚和氯仿，极微溶于水。它的熔点为111～116℃。它存在于健康人体内，是维生素D3在体内代谢的最重要的活性产物，故称为活性维生素D，骨化三醇的作用主要是通过与作用部位的受体结合，促进肠道钙吸收，促进肾小管对钙的重吸收，直接抑制甲状旁腺激素(PTH)合成和分泌.从而调节骨代谢，促进骨形成。另因骨化三醇是内源性物质，具有阻断癌细胞的生长等功能的同时，还具有广泛的免疫调节等作用。在临床上主要用于治疗绝经后和老年性骨质疏松，慢性肾功能衰竭，且有明显的肾功能不全的病人，特别是需要长期血液透析者，内源性钙三醇成份大幅度地降低，甚至几乎停止合成，因而导致肾性骨营养不良。以及术后甲状旁腺功能低下及假性甲状旁腺功能低下、自发性甲状旁腺功能低下，及其他维生素D缺乏症、骨维生素依赖性佝偻病及低血磷性维生素抵抗型佝偻病、皮肤病、银屑病、抗肿瘤等多种疾病。骨化三醇的口服吸收快，3～6小时达高峰，t1/2约3～6小时，经7小时后尿钙浓度增加，单次口服剂量可持续药理活性3～5日。

目前，我国主要有骨化三醇软胶囊剂、软膏剂、溶液剂及注射剂。骨化三醇作为一种特殊物质，，对于普通有机溶剂溶解度较低，因对光，热和空气敏感，长时间存放稳定性比较差，所以急需提供一种稳定性好、生物利用度高、成本低廉的骨化三醇制剂。而骨化三醇溶液剂这种剂型技术不够成熟而没有报道出来，原因是其不能长期稳定存在，且生物利用度不高。

发明内容

本发明适量地加入的丁基羟基茴香醚(BHA)、2、6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)能够显著提高制剂中骨化三醇的含量、稳定性和生物利用度。

本发明所要解决的技术问题是提供一种骨化三醇软胶囊，其具有补钙功效显著、崩解迅速的优点。

本发明提供一种活性成分含量高、药物稳定性好、生物利用度高的骨化三醇软胶囊剂。

本发明提供的一种骨化三醇软胶囊，由于其无需肝、肾羟化激活即可直接发挥作用，半衰期短，正常剂量范围内不良反应极少等优点，

本发明的有益效果：与现有技术相比，本发明提供的一种骨化三醇软胶囊，服用方便，口味甘香，采用椰子油作为溶剂，在提高口感的同时，能够增强补钙的药效，进而有利于提高骨化三醇软胶囊的综合性能和市场竞争力。

本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：

本发明的骨化三醇软胶囊，其有效成分受外界环境影响小，囊壁厚无透气性，能防止骨化三醇与空气、水等接触而发生氧化反应；用植物油包覆骨化三醇分子表面，增加了其稳定性，是苍 术酮较理想的剂型，也省去了吸收辅料，使制剂剂型体积较小，同时避免了骨化三醇渗出挥发等问题，具有装量准确、服用方便、外观好、生物利用度和血液浓度较高、奏效快的特点。

本发明的骨化三醇软胶囊不仅对骨质疏松有防治作用，其对维生素依赖性佝偻病及低血磷性维生素抵抗型佝偻病具有治疗和防治作用。

本发明组合物可按常规胶囊皮配方和制备方法，制成软胶囊。

所述胶囊皮为常规配方，由明胶，增塑剂，着色剂和纯化水组成；

所述增塑剂为山梨糖醇、甘油、丙二醇等任一种或一种以上混合；

所述着色剂符合GB2760中要求，由任一种或一种以上混合；

该骨化三醇软胶囊的制备工艺如下：

(1)制备胶液(作囊壳用)

将所述明胶、甘油、纯化水加入化胶罐内，搅拌升温，待明胶完全熔化后，后加入二氧化钛、日落黄，搅拌至混合均匀，继续升温至75℃-80℃，保温搅拌抽真空至黏度为2.5-3.5万mpa·s，得胶液；将所述胶液过60-80目筛，移入储胶罐中，55℃-65℃保温，静置4-6小时备用。

(2)内容物的制备

取处方量的骨化三醇、中链甘油三酸酯、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚和叔丁基羟基茴香醚，加热至40℃，搅拌至混合均匀，保温备用。

(3)软胶囊的制备

将上述步骤(2)得到的内容物和步骤(1)所得胶液分别投入旋转模压型软胶囊机进行压丸，旋转模压型软胶囊机转速为2.5～3r/min；压制后的软胶囊经鼓风干燥进行定丸，清洗、干燥即可得成品。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1、一种骨化三醇软胶囊的制备方法

内容物：

制备工艺：

(1)将上述处方量的物料置于配料罐中，搅拌混合30min；研磨成均质混合物使其混合均匀，形成均一稳定的内容物抽真空待用；

(2)将20重量份甘油和40重量份纯化水投入化胶罐中，加热搅拌升温至70-80℃，再投入40重量份明胶，继续搅拌20-30min；

(3)抽真空除气泡，趁热过滤，然后出料冷却至60-65℃，保温；

(4)将上述步骤(1)得到的内容物和步骤(2)所得胶液分别投入旋转模压型软胶囊机进行压丸，旋转模压型软胶囊机转速为2.5～3r/min；

(5)将步骤4压丸后的软胶囊经鼓风干燥进行定丸，清洗、干燥即可得成品。

添加内容物时，应注意搅拌，保证含量均匀。出丸时，检测丸形及重量是否符合要求，调节药泵压力来控制丸的重量。成型后，为了除去胶囊壳中的水分，先用一级滚动干燥，要求热空气 的湿度要低，干燥时间为16-24小时，用95％乙醇洗涤软胶囊并在40℃下吹干。

将软胶囊平铺放平盘中进行二级干燥，在35±2℃和相对湿度为35-45％条件下干燥5小时，使囊壳水分控制在6-10％，刨光、包装。生产工艺条件：机头风8-12℃，胶液分布盒温度50±5℃，胶罐温度58-68℃，室内温度18-24℃，室内相对湿度≤55％。

实施例二、本发明骨化三醇软胶囊的稳定性实验：

影响因素试验：取骨化三醇软胶囊，分别在60℃，25℃和相对湿度92.5％，光照度4500Ix3种条件下进行考察.结果样品在高湿条件下容易吸水变软，而在光照条件下容易变硬，其崩解时限及含量均无明显变化。加速试验：取上市包装条件下的3批样品，在温度(40±2)qC，相对湿度(75±10)％的条件下放置12个月，分别于试验的第1，2，3，6，9，12个月时取样，进行稳定性考察.结果样品外观，崩解时限及含量均无明显变化.长期试验：取上市包装条件下的3批样品，在室温留样条件下放置36个月，分别于试验的第1，3，6，9，12，18，24，27，30，33，36个月时取样，进行稳定性考察.结果样品外观，崩解时限及含量均无明显变化。

本发明具有广泛而稳定功效，无副作用，无药性冲突，无不良气味，易于使用者服用。

本发明的软胶囊内容物稳定均一、不易分层，液体澄清透明，骨化三醇软胶囊体积较小时，能够轻易吞服，方便适用。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.根据权利要本发明涉及一种骨化三醇胶囊制剂的制备方法。

2.根据权利要求骨化三醇胶囊制剂包括内容物和囊皮，其特征在于软质囊皮与内容物的重量比例为3∶4。

3.根据权利要求胶囊的内容物的主要包括骨化三醇，丁基羟基茴香醚(BHA)，2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)，中链甘油三酯，具体配比如下表：

4.根据权利要求，胶囊的软质囊主要包括软质囊材明胶，甘油，纯化水，增塑剂，具体配比如下表：

5.根据权利要求1所述的含有骨化三醇的软胶囊，其特征在于所述软胶囊的内容物中，骨化三醇用量为0.35μg/粒～1.00μg/粒。

6.根据权利要求1所述的含有骨化三醇的软胶囊，其特征在于所述软胶囊的内容物中，中链甘油三酸酯用量为0.10g/粒～1.00g/粒。

7.根据权利要求1所述的含有骨化三醇的软胶囊，其特征在于所述软胶囊的内容物组成及用量为：骨化三醇0.35μg/粒、中链甘油三酸酯0.15g/粒、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.012mg/粒、叔丁基羟基茴香醚0.012mg/粒。

8.根据权利要求1所述的含有骨化三醇的软胶囊，其特征在于所述软胶囊的内容物中的二叔丁基-4-甲基苯酚，叔丁基羟基茴香醚为抗氧剂。

9.根据权利要求2所述的的软胶囊囊皮，其特征在于其中所述明胶为一种纯天然的蛋白质，由动物的皮或骨中提炼。

10.根据权利要求2所述的的软胶囊，其特征在于其中所述的增塑剂为如下一种或两种以上的组合：木糖醇、山梨醇、氢化玉米浆，优选地，所述的增塑剂为山梨醇。