CN109260209A - 一种骨化三醇软胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种骨化三醇软胶囊及其制备方法,属于药物制剂领域。本发明提供了一种骨化三醇软胶囊,由内容物和囊壳组成,所述内容物包括骨化三醇、大黄素和辅料,所述囊壳包括凝胶剂,增塑剂,防腐剂,着色剂和水。本发明的骨化三醇软胶囊配方,选择骨化三醇和大黄素作为活性成分,通过效果试验发现,两者单独使用时治疗骨质疏松效果一般,但是两者合用时产生了预料不到的协同增效作用。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,具体涉及一种骨化三醇软胶囊及其制备方法。
背景技术
软胶囊剂型也称软胶丸剂,是溶液、混悬液、乳液或半固体(膏状等)的混合物密封于球形或者椭圆形的软质囊皮的胶囊剂,其形状有圆形,椭圆形,鱼形,管形等。软胶囊的优点在于,其所包埋的内容物与空气等外界因素完全隔绝,避免内容物中的有效成分被外界因素所破坏;对易挥发、易被氧化的成分可以有效保持,单一胶囊粒的各有效成分含量或者净含量均能维持稳定,保证内容物的药用和保健的价值,能够有效地掩盖部分功能性药物或食品的异味,降低消费者在感官上的排斥,属于可食用的天然制品,原料均能从食源性材料进行制备或提取。
软胶囊是继片剂,针剂之后发展起来的一种新剂型,其外壳是用明胶压制而成,囊壳内包液状药液,其比针剂起效慢,但又比片剂,胶囊,颗粒剂起效快,生物利用度高,比口服液携带方便,且能掩盖一些药物的不良气味。由于软胶囊剂具有其它剂型所不具备的含量精确,工艺科学,使用方便,生物利用度高,起效快,疗效高等优点而越来越受到市场和患者的青睐。
骨化三醇(Calcitriol,1),化学名称为9,10-开环胆甾-5Z,7E,10(19)-三烯-1α,3β,25-三醇。骨化三醇是人体内维生素D3最重要的代谢活性产物之一,能促进肠道对钙的吸收,并调节骨质的钙化。骨化三醇最早由瑞士罗氏公司生产,1978年上市,商品名为“Rocaltrol”,用于治疗绝经后骨质疏松、慢性肾功能低下、术后甲状腺功能低下、特发性甲状旁腺功能低下、假性甲状腺功能低下、维生素D依赖性佝偻病、低血磷性维生素D抵抗型佝偻病等。骨化三醇在日本、新西兰、澳大利亚、意大利、英国临床用于骨质疏松已达数十年。由于骨化三醇是内源性物质,疗效确切、安全稳定,因此是骨质疏松症的首选药物。
骨化三醇生理活性很高,单次服用剂量极小,一般治疗剂量仅0.25μg/日-1.0μg/日,与其他口服固体剂型相比,将骨化三醇溶于适当的脂溶性基质制备成软胶囊,能够保证装量均匀准确,剂量误差小,患者每次的服用量稳定,从而确保疗效、防止毒副反应。
大黄素(emodin,EMO)为蒽衍生物中分布最广泛的单蒽核类1,8-二羟基蒽醌类衍生物,是中药大黄的主要有效成分,具有抗菌、抗炎、保护肝肾、利胆、促进胃肠蠕动、扩张血管及利尿等多种作用。大黄素偶尔也用于治疗骨质疏松,但是不是主选药物,而且其疗效一般。目前尚没有关于骨化三醇与大黄素合用于治疗骨质疏松的研究。
发明内容
本发明的目的即是提供一种治疗骨质疏松效果优异的骨化三醇软胶囊及其制备方法。
为解决该技术问题,本申请提供的技术方案是一种骨化三醇软胶囊,由内容物和囊壳组成,所述内容物包括骨化三醇、大黄素和辅料,所述囊壳包括凝胶剂,增塑剂,防腐剂,着色剂和水。
所述辅料包括抗氧化剂和溶剂。
所述抗氧化剂包括丁基茴香醚,二丁基羟基甲苯和没食子酸丙酯。
所述溶剂包括大豆油,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚乙二醇醚。
所述凝胶剂包括阿拉伯胶,明胶,卡拉胶,黄原胶,结冷胶和魔芋胶中的一种或多种。
所述增塑剂包括甘油,山梨醇,聚乙二醇200和聚乙二醇400中的一种或多种。
所述防腐剂包括尼泊金甲酯,尼泊金乙酯,苯乙醇和三氯叔丁醇中的一种或多种。
所述着色剂包括二氧化钛、胭脂红色素,亮黑色素和柠檬黄中的一种或多种。
所述囊壳按重量份比例为凝胶剂500-1000份,增塑剂100-500份,防腐剂0.1-0.5份,着色剂0.5-2份和水500-1000份。
所述内容物按重量份比例为骨化三醇10-30份,大黄素50-10份,辅料200-500份。
所述骨化三醇和大黄素的重量份比例为1:5-5:30,优选为1:1。
本发明同时提供了上述骨化三醇软胶囊的制备方法,包括以下步骤:
(1)制备囊壳:按配比称取凝胶剂,增塑剂和水,在化胶缸中加热,搅拌均匀,真空脱气,加入防腐剂和着色剂,取样测定水分和粘度,冷却至55-75℃下保温备用;
(2)制备内容物:按配比称取骨化三醇、大黄素和辅料,在70-80℃水浴下加热,缓慢搅拌均匀,自燃冷却至室温,备用;
(3)制备软胶囊:将步骤(1)制备的囊壳和步骤(2)制备的内容物置于软胶囊机中,进行压丸,烘干,检验,包装,即得。
本发明的有益效果:
本发明提供了一种新的骨化三醇软胶囊配方,选择骨化三醇和大黄素作为活性成分,通过效果试验发现,两者单独使用时治疗骨质疏松效果一般,但是两者合用时产生了预料不到的协同增效作用。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则所有的百分数、比率、比例或份数按重量计。
除非另行定义,文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。此外,任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
制备例骨化三醇软胶囊剂的制备
根据表1的配方制备骨化三醇软胶囊,首先制备囊壳,按配比称取凝胶剂,增塑剂和水,在化胶缸中加热,搅拌均匀,真空脱气,加入防腐剂和着色剂,取样测定水分和粘度,冷却至55-75℃下保温备用;然后制备内容物,按配比称取骨化三醇、大黄素和辅料,在70-80℃水浴下加热,缓慢搅拌均匀,自燃冷却至室温,备用;最后制备软胶囊,将制备好的囊壳和内容物置于软胶囊机中,进行压丸,烘干,检验,包装,即得。
表1 骨化三醇软胶囊剂配方
试验例骨化三醇软胶囊对去卵巢骨质疏松大鼠的作用研究
选取200-220g雌性SD大鼠90只,4月龄,随机分为6组,每组15只,分别为空白对照组(蒸馏水),阴性对照组(蒸馏水),阳性对照组(尼尔雌醇1mg/kg),骨化三醇组(对比例1软胶囊,骨化三醇5μg/kg),大黄素组(对比例2软胶囊,大黄素5μg/kg),骨化三醇组+大黄素组(制备例1软胶囊,骨化三醇+大黄素5μg/kg)。空白对照组保留卵巢,其余各组均摘除卵巢。各组动物口服给药,每天1次,连续给药1个月,将大鼠用10%水合氯醛麻醉,腹部切开皮肤、肌肉,暴露腹腔,腹动脉取血,分离血清,迅速剥离子宫,称取重量。取出右侧胫骨,剔除附着的肌肉及其它组织,保存于70%的乙醇中,以备测定骨密度。
(1)骨密度和骨含量测定
对骨密度和骨含量进行测定。测定结果如表2和表3所示。
表2 去卵巢骨质疏松大鼠骨密度测定结果
根据以上结果可知,单独使用骨化三醇和大黄素均能产生一定的增强骨密度的作用,但是将骨化三醇和大黄素联合使用时,增强总骨密度和骨小梁骨密度的效果得到了显著的提高,取得了协同效果。
表3 去卵巢骨质疏松大鼠骨含量测定结果
根据以上结果可知,单独使用骨化三醇和大黄素均能产生一定的提高骨含量的作用,但是将骨化三醇和大黄素联合使用时,总骨含量和骨小梁骨含量提高的效果十分显著,比单独使用骨化三醇或大黄素的效果要优异许多。
(2)血清降钙素和骨钙素含量测定
分别于术前、术后3个月进行眼底静脉丛取血,采用放免法测定。测定结果如表4和表5所示。
表4 去卵巢骨质疏松大鼠血清降钙素含量测定结果
组别 | 术前(ng/L) | 术后三个月(ng/L) |
空白对照组 | 231.34±13.43 | 222.11±12.55 |
阴性对照组 | 232.24±19.43 | 200.43±32.43 |
阳性对照组 | 231.35±20.11 | 459.34±11.43 |
骨化三醇组 | 241.23±11.43 | 321.34±13.43 |
大黄素组 | 222.43±19.43 | 265.24±22.43 |
骨化三醇+大黄素组 | 234.24±11.43 | 444.54±12.43 |
根据以上结果可知,各组别术前血清降钙素相当,术后三个月,去卵巢骨质疏松大鼠阴性对照组血清降钙素下降,骨化三醇组和大黄素组别血清降钙素含量上升,但是骨化三醇和大黄素联合使用时上升幅度最大。
表5 去卵巢骨质疏松大鼠骨钙素含量测定结果
组别 | 术前(ng/L) | 术后三个月(ng/L) |
空白对照组 | 3.12±0.23 | 3.01±0.78 |
阴性对照组 | 3.11±0.14 | 2.12±1.21 |
阳性对照组 | 2.98±0.89 | 4.12±1.32 |
骨化三醇组 | 3.22±1.22 | 3.45±1.21 |
大黄素组 | 3.09±1.21 | 3.38±0.98 |
骨化三醇+大黄素组 | 3.08±1.21 | 4.21±1.32 |
根据以上结果可知,各组别术前骨钙素相当,术后三个月,去卵巢骨质疏松大鼠阴性对照组骨钙素下降明显,骨化三醇组和大黄素组别骨钙素含量上升,但是骨化三醇和大黄素联合使用时上升幅度最大。
(3)血清雌二醇含量测定
分别于术前、术后3个月进行眼底静脉丛取血,采用放免法测定。结果如表6所示。
表6 去卵巢骨质疏松大鼠血清雌二醇含量测定结果
组别 | 术前(pg/mL) | 术后三个月(pg/mL) |
空白对照组 | 12.43±1.32 | 13.34±2.11 |
阴性对照组 | 12.11±2.11 | 6.65±1.12 |
阳性对照组 | 12.65±2.21 | 20.43±1.54 |
骨化三醇组 | 13.21±1.56 | 15.34±1.53 |
大黄素组 | 12.87±2.01 | 14.67±1.76 |
骨化三醇+大黄素组 | 12.34±2.12 | 22.45±3.23 |
根据以上结果可知,术前各组别血清雌二醇含量相当,术后三个月,去卵巢骨质疏松大鼠阴性对照组血清雌二醇下降明显,骨化三醇组和大黄素组别血清雌二醇含量上升,但是骨化三醇和大黄素联合使用时上升幅度最大,超过阳性对照组,产生了协同增效作用。
(4)血清钙和磷含量测定
分别于术前、术后3个月进行眼底静脉丛取血,采用酶标法测定。结果如表7和表8所示。
表7 去卵巢骨质疏松大鼠钙含量测定结果
组别 | 术前(mmol/L) | 术后三个月(mmol/L) |
空白对照组 | 4.01±1.21 | 4.54±0.13 |
阴性对照组 | 4.11±2.32 | 4.01±1.32 |
阳性对照组 | 4.19±0.43 | 4.65±0.12 |
骨化三醇组 | 4.10±0.54 | 4.24±0.41 |
大黄素组 | 4.21±0.24 | 4.21±0.56 |
骨化三醇+大黄素组 | 4.13±0.21 | 4.67±1.43 |
表8 去卵巢骨质疏松大鼠磷含量测定结果
组别 | 术前(mmol/L) | 术后三个月(mmol/L) |
空白对照组 | 1.51±0.45 | 1.52±0.54 |
阴性对照组 | 1.49±0.54 | 1.48±0.43 |
阳性对照组 | 1.55±0.45 | 1.87±0.46 |
骨化三醇组 | 1.61±0.38 | 1.71±0.53 |
大黄素组 | 1.58±0.43 | 1.73±0.65 |
骨化三醇+大黄素组 | 1.58±0.45 | 1.92±0.44 |
根据以上结果可知,术后三个月,阴性对照组血清钙和磷含量与空白对照组相比出现下降,阳性对照组、骨化三醇组、大黄素组以及骨化三醇+大黄素组血清钙和磷含量与阴性对照组相比上升,其中骨化三醇+大黄素组上升幅度最大,说明其产生了协同的促进钙磷吸收,进而促进骨形成的效果。
(5)血清碱性磷酸酶测定
分别于术前、术后3个月进行眼底静脉丛取血,采用酶标法测定。结果如表9所示。
表9 去卵巢骨质疏松大鼠碱性磷酸酶含量测定结果
根据以上结果可知,术后三个月,阳性对照组血清碱性磷酸酶含量与阴性对照组相比出现下降,骨化三醇组、大黄素组以及骨化三醇+大黄素组血清碱性磷酸酶含量与阴性对照组相比也出现下降,其中骨化三醇+大黄素组下降幅度最大。
(6)子宫湿重测定
术后3个月,采用颈椎脱位快速处死后,取子宫称重。结果如表10所示。
表10 去卵巢骨质疏松大鼠子宫湿重测定结果
组别 | 子宫湿重(mg) |
空白对照组 | 141.23±19.43 |
阴性对照组 | 48.43±13.43 |
阳性对照组 | 118.43±12.43 |
骨化三醇组 | 90.43±10.43 |
大黄素组 | 89.34±19.32 |
骨化三醇组+大黄素组 | 116.54±12.45 |
根据以上结果可知,术后三个月,阳性对照组、骨化三醇组、大黄素组以及骨化三醇+大黄素组子宫湿重明显高于阴性对照组,说明其均产生了提高血内雌激素水平从而促进子宫内膜增生的作用,其中骨化三醇+大黄素组效果最优。
以上对本发明进行了详细的介绍,本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述,以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想,包括最佳方式,并且也使得本领域的任何技术人员都能够实践本发明,包括制造和使用任何装置或系统,和实施任何结合的方法。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以对本发明进行若干改进和修饰,这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。本发明专利保护的范围通过权利要求来限定,并可包括本领域技术人员能够想到的其他实施例。如果这些其他实施例具有不是不同于权利要求文字表述的结构要素,或者如果它们包括与权利要求的文字表述无实质差异的等同结构要素,那么这些其他实施例也应包含在权利要求的范围内。
Claims (12)
1.一种骨化三醇软胶囊,其特征在于,由内容物和囊壳组成,所述内容物包括骨化三醇、大黄素和辅料,所述囊壳包括凝胶剂,增塑剂,防腐剂,着色剂和水。
2.根据权利要求1所述的骨化三醇软胶囊,其特征在于,所述辅料包括抗氧化剂和溶剂。
3.根据权利要求1所述的骨化三醇软胶囊,其特征在于,所述凝胶剂包括阿拉伯胶,明胶,卡拉胶,黄原胶,结冷胶和魔芋胶中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的骨化三醇软胶囊,其特征在于,所述增塑剂包括甘油,山梨醇,聚乙二醇200和聚乙二醇400中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的骨化三醇软胶囊,其特征在于,所述防腐剂包括尼泊金甲酯,尼泊金乙酯,苯乙醇和三氯叔丁醇中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的骨化三醇软胶囊,其特征在于,所述着色剂包括二氧化钛、胭脂红色素,亮黑色素和柠檬黄中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的骨化三醇软胶囊,其特征在于,所述溶剂包括大豆油,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚乙二醇醚。
8.根据权利要求1所述的骨化三醇软胶囊,其特征在于,所述抗氧化剂包括丁基茴香醚,二丁基羟基甲苯和没食子酸丙酯。
9.根据权利要求1所述的骨化三醇软胶囊,其特征在于,所述囊壳按重量份比例为凝胶剂500-1000份,增塑剂100-500份,防腐剂0.1-0.5份,着色剂0.5-2份和水500-1000份。
10.根据权利要求1所述的骨化三醇软胶囊,其特征在于,所述内容物按重量份比例为骨化三醇10-30份,大黄素50-10份,辅料200-500份。
11.根据权利要求1所述的骨化三醇软胶囊,其特征在于,所述骨化三醇和大黄素的重量份比例为1:5-5:30。
12.根据权利要求1-11任一项所述的骨化三醇软胶囊的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)制备囊壳:按配比称取凝胶剂,增塑剂和水,在化胶缸中加热,搅拌均匀,真空脱气,加入防腐剂和着色剂,取样测定水分和粘度,冷却至55-75℃下保温备用;
(2)制备内容物:按配比称取骨化三醇、大黄素和辅料,在70-80℃水浴下加热,缓慢搅拌均匀,自燃冷却至室温,备用;
(3)制备软胶囊:将步骤(1)制备的囊壳和步骤(2)制备的内容物置于软胶囊机中,进行压丸,烘干,检验,包装,即得。
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SU-UI LEE等: "Emodin accelerates osteoblast differentiation through phosphatidylinositol 3-kinase activation and bone morphogenetic protein-2 gene expression", 《INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY》 * |
刘钰瑜等: "大黄素和小剂量雌激素合用对去卵巢大鼠骨质疏松的预防作用", 《中国骨质疏松杂志》 * |
陈小静等: "大黄素通过BMP-9途径促进前体成骨细胞的分化", 《上海交通大学学报医学版》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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CN109260209B (zh) | 2021-07-13 |
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