CN103202821A - 一种骨化三醇软胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种生物利用度高、稳定性好、服用方便、不易吸潮、密封性好、价格低廉的骨化三醇软胶囊，既提高了其生物利用度，又增加了患者的顺从性。为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究，最终获得了本发明的骨化三醇软胶囊及其制备方法，包括软质囊材和内容物药液，软质囊材包括明胶：甘油：水，重量比为10:3.5:9，内容物药液为骨化三醇、助乳化剂、油相和乳化剂，重量比为1-4:30000-35000:20000-25000:80000-100000。软质囊材与内容物药液的重量比例为5:4。

Description

一种骨化三醇软胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种治疗骨质疏松症的骨化三醇软胶囊及其制备方法。

背景技术

骨化三醇(Calcitriol)，其他名称：1α，25-二羟基维生素D₃， 1α，25-DihydroxyvitaminD₃，钙三醇。是由瑞士Roche公司开发，首次上市时问为1982年6月(瑞士)。国内首次注册时间为1988年，注册号为X880091。微溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯。熔点为111-115℃。本品是维生素D₃的一种最重要的活性代谢物。此代谢物通常是在肾脏内形成的。近年来发现肾外也可以生成钙三醇，已证实胎盘、单核细胞、巨噬细胞、肿瘤细胞上清液、结节病病人淋巴结和角朊细胞均存在1α羟化酶而能产生钙三醇，钙三醇前体是25-羟基胆钙化醇(骨化二醇)。本品具有促使小肠吸收钙并调节骨质中无机盐转运等作用。有明显的肾功能不全的病人，特别是需要长期血液透析者，内源性钙三醇成份大幅度地降低，甚至几乎停止合成，因而导致肾性骨营养不良。口服本品能使肠正常吸收钙，因而可纠正低血钙，减轻骨与肌肉的疼痛，使已增高的血浆碱性磷酸酶降低或趋正常，降低已增高的血浆甲状旁腺浓度而使之趋于正常，从而促进骨质矿化。本品还有加速骨骼胶原成熟的作用。近年来还发现其对细胞的增殖，分化以及对免疫系统都有重要的作用，国外已开始作为一种新的免疫调节激素应用于临床。体内过程：口服吸收迅速，血浆药物浓度达峰时间为3-6h，7h后尿钙水平会增加，生物反应与剂量有关，血浆半衰期为3.5-6h。经代谢后由胆汁及尿液中排泄。该品主要用于骨质疏松症、慢性肾功能衰竭病人的肾性骨营养不良，特别是需要长期血液透析的病人、手术后自发性及假性甲状旁腺机减退、维生素D₃依赖性佝偻病以及血磷酸盐过少维生素D抗性佝偻病，近年来还用于治疗银屑病等皮肤病的治疗。

目前，我国主要有骨化三醇软胶囊剂、软膏剂及注射剂。骨化三醇作为一种特殊品种，因对光和空气敏感，长时间存放稳定性较差，因此急需提供一种稳定性好、生物利用度高、成本低廉的骨化三醇制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种生物利用度高、稳定性好、服用方便、不易吸潮、密封性好、价格低廉的骨化三醇软胶囊，既提高了其生物利用度，又增加了患者的顺从性。

为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究，最终获得了本发明的骨化三醇软胶囊及其制备方法，包括软质囊材（囊皮）和内容物（药液），软质囊材包括明胶：甘油：水，重量比为10:3.5:9，内容物为骨化三醇、助乳化剂、油相和乳化剂，重量比为1-4:30000-35000:20000-25000:80000-100000。软质囊材与内容物的重量比例为5:4。

其中所述明胶为一种纯天然的蛋白质，由动物的皮或骨中提炼；

所述的助乳化剂为如下一种或两种以上的组合：乙二醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油糖醛；优选地，所述的助乳化剂为异丙醇；

所述的油相为脂肪酸酯；所述的脂肪酸酯优选为蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、大豆油、椰子油，优选地，所述的油相为椰子油；

所述的乳化剂多为亲水亲油平衡值较高的非离子型表面活性剂，如聚氧乙烯脂肪酸酯（LE12）、聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯(Tween80)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor-EL60)、聚氧乙烯蓖麻油 (Cremophor-EL-80)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor-RH40)。优选地，所述的乳化剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor-RH40)。

本发明提供的软胶囊的制备工艺如下：

1、囊材制备：按明胶、甘油、水，10:3.5:9的比例，投入化胶罐内，水浴加热80-95℃使溶解，搅拌均匀，抽真空脱尽气泡，制成胶液，50-60℃保温，待用；

2、内容物药液的制备：按配方量取骨化三醇、助乳化剂、油相和乳化剂，混匀，加热到40-50℃，加热时间为30-40分钟，经加热搅拌，抽真空脱尽气泡，至形成均一澄明的内容物药液；

3、软胶囊压制：将囊内容物放入储液槽中，使用自动旋转轧囊机，用旋转模压法制备软胶囊，然后进行洗丸、干燥、包装即得固化三醇软胶囊；洗丸、干燥：压制成的软胶囊置冷风中定型(20-22℃，湿度25-40％)；定型后经洗丸(温度20-25℃，湿度25-40％)，置干燥间(温度35-40℃，湿度25-40％)干燥。

本胶囊骨化三醇的含量为：0.25μg/粒，0.5μg/粒及1.0μg/粒。

一、软质囊材配方的筛选

由于明胶、甘油配比难以掌握，甘油的量太多，囊皮较软，比较容易受挤压变形；甘油的量太少，囊皮较硬、脆，影响软胶囊的质量稳定性及崩解时间。申请人通过实验对甘油、明胶及水的配比进行详细的试验研究，最后获得了一个较好的配比。把明胶、甘油、水按一定的比例置水浴化胶罐中，85℃-90℃水浴加热溶解，搅拌2h，抽真空脱气后，50-60℃保温静置过夜，第二天，压制胶丸，干燥，留样考察三个月，考察软胶囊外观和物理性能，结果见表1：

表1  软质囊材的选择

通过以上试验可以看出，当软质囊材中选用明胶、甘油、水重量比为10:3.5:9时，其囊皮稳定性好，不易破裂。

二、稳定性实验

对比例软胶囊为市售青岛正大海尔制药产的骨化三醇软胶囊。

1、光照影响

取市场常见包装规格的塑料瓶，分别分装市售和实施例1软胶囊各80粒骨化三醇软胶囊。置4000Lx条件下照射10天，于0、1、3、5、10天取样，用高效液相法考察骨化三醇含量和溶液稳定性，结果见表2：

表2 光照对骨化三醇软胶囊的影响

表1结果显示光照对骨化三醇软胶囊影响不大，说明骨化三醇软胶囊大大提高了骨化三醇的光稳定性。

2、  温度影响

取市场常见包装规格的塑料瓶，分别分装市售和实施例1软胶囊各80粒骨化三醇软胶囊。分别置于25、45、60℃的恒温箱中放置10天，在第0、1、3、5、10天取样，用高效液相法考察骨化三醇的含量和溶液稳定性，结果见下表。

表3.1  25℃环境对骨化三醇软胶囊的影响

表3.2  45℃环境对骨化三醇软胶囊的影响

表3.3  60℃环境对骨化三醇软胶囊的影响

从上表可以看出高温环境对骨化三醇软胶囊影响不大。

3、加速实验

试验方法：将本发明的样品和市售青岛正大海尔制药产的骨化三醇软胶囊，放置在40℃，相对湿度75的恒温箱内，在不同的时间段取样，根据中国药典2010版二部相关附录下规定测定崩解时间，结果见表4：

表4  加速试验

结果表明，本发明的软胶囊稳定性好。

4、24个月长期稳定性考察

试验方法：将本发明的样品和市售青岛正大海尔制药产的骨化三醇软胶囊，放置在室内，温度与相对湿度与外界一致，在不同的时间段取样，根据中国药典2010版二部相关附录下规定测定崩解时间，结果见表5和6：

表5  24个月稳定性实验（0-7个月）

0天

1个月

2个月

3个月

4个月

5个月

6个月

7个月

实施例1

9分钟

9分钟

9分钟

9分钟

10分钟

10分钟

10分钟

11分钟

实施例2

8分钟

8分钟

9分钟

9分钟

11分钟

11分钟

11分钟

12分钟

实施例3

8分钟

9分钟

9分钟

9分钟

9分钟

9分钟

10分钟

11分钟

实施例4

9分钟

9分钟

9分钟

10分钟

10分钟

10分钟

10分钟

11分钟

实施例5

9分钟

9分钟

9分钟

10分钟

10分钟

11分钟

11分钟

12分钟

市售

8分钟

9分钟

9分钟

9分钟

12分钟

14分钟

16分钟

16分钟

表6  24个月稳定性实验（8-24个月）

结果表明按照本发明方法制备软胶囊，加速实验6个月和长期稳定性考察24个月，囊皮依然柔软，崩解合格，产品稳定性好。

本发明提供的软胶囊具有如下优点：

1.骨化三醇软胶囊，由于软质囊材有一定的避光性能，很好地阻隔了空气和紫外线的影响，降低了温度和光照对其性质的影响，进一步保证了产品质量，延长了保存期，能克服现有胶囊剂出现的在储存和运输中产生囊壳变性、稳定性下降的问题；

2.生产工艺简单，能耗低。该软胶囊的制备方法相对简单，对设备无特殊要求，在大多数软胶囊生产线上即可实现，易于被生产单位和生产者所接受，制造成本较低，具有广阔的工业化应用前景；

 3.药用辅料廉价易得。所选用的辅料易得、价廉、配制工艺简单。

具体实施方式

以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步作描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。

实施例1

软质囊材的制备：

称取处方量的明胶100份，置甘油3.5份；水9份的混合溶液中溶胀，加热至明胶溶解，加热温度为80℃，搅拌均匀后(70-80目)过滤，真空脱泡：真空度-0.06～-0.1MPa，保温温度：60℃，即得软质囊材。

内容物溶液的制备：

称取处方量的骨化三醇1份、异丙醇30000份；椰子油20000份、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor-RH40) 80000份，将骨化三醇、助乳化剂、油相、乳化剂混合均匀，加热到50℃，加热时间为30分钟，搅拌，抽真空脱尽气泡，使药物溶解至形成均一澄明的溶液，即得内容物溶液，装入料桶中备用。

用旋转模压机压制成软胶囊，经转笼内冷风干燥，冷风干燥温度：22℃，相对湿度：30％；经冷风干燥的胶丸用干净不锈钢料盘盛装，移至温度：35℃，相对湿度：25％的干燥室内烘干，并不断翻动。胶囊含水量为10％左右即为干燥适宜，然后将干燥好的胶囊用质量百分浓度为95％乙醇进行表面处理，即得成品。

实施例2

按重量称取明胶100份，置甘油3.5份；水9份，按照实施例1的方法制备得到软质囊材，然后称取骨化三醇2份、聚乙二醇400 33000份；棕榈酸异丙酯25000份、聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯(Tween80)  90000份，按照实施例的方法制备得到内容物溶液，然后按照实施例1的方法制备得到软胶囊。

实施例3

按重量称取明胶100份，置甘油3.5份；水9份，按照实施例1的方法制备得到软质囊材，然后称取骨化三醇2份、丙二醇400 35000份；肉豆蔻酸异丙酯24000份、聚氧乙烯蓖麻油 (Cremophor-EL-80)  100000份，按照实施例的方法制备得到内容物溶液，然后按照实施例1的方法制备得到软胶囊。

实施例4

按重量称取明胶100份，置甘油3.5份；水9份，按照实施例1的方法制备得到软质囊材，然后称取骨化三醇1份、甘油糖醛 32000份；蓖麻油25000份、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor-EL60)  95000份，按照实施例的方法制备得到内容物溶液，然后按照实施例1的方法制备得到软胶囊。

实施例5

按重量称取明胶100份，置甘油3.5份；水9份，按照实施例1的方法制备得到软质囊材，然后称取骨化三醇4份、乙二醇 34000份；油酸乙酯25000份、聚氧乙烯脂肪酸酯（LE12）93000份，按照实施例的方法制备得到内容物溶液，然后按照实施例1的方法制备得到软胶囊。

Claims (6)

1.一种骨化三醇软胶囊，其特征在于包括软质囊材（囊皮）和内容物（药液），软质囊材包括明胶：甘油：水，重量比为10:3.5:9，内容物为骨化三醇、助乳化剂、油相和乳化剂，重量比为1-4:30000-35000:20000-25000:80000-100000，软质囊材与内容物的重量比例为5:4。

2.如权利要求1所述的的软胶囊，其特征在于其中所述明胶为一种纯天然的蛋白质，由动物的皮或骨中提炼。

3.如权利要求1所述的的软胶囊，其特征在于所述的助乳化剂为如下一种或两种以上的组合：乙二醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油糖醛；优选地，所述的助乳化剂为异丙醇。

4.如权利要求1所述的的软胶囊，其特征在于所述的油相选自蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、大豆油、椰子油，优选地，所述的油相为椰子油。

5.如权利要求1所述的的软胶囊，其特征在于所述的乳化剂选自聚氧乙烯脂肪酸酯（LE12）、聚氧乙烯(20)、山梨醇油酸酯(Tween80)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor-EL60)、聚氧乙烯蓖麻油 (Cremophor-EL-80)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor-RH40)；优选地，所述的乳化剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor-RH40)。

6.权利要求1所述的软胶囊的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

a．囊材制备：按明胶、甘油、水，10:3.5:9的比例，投入化胶罐内，水浴加热80-95℃使溶解，搅拌均匀，抽真空脱尽气泡，制成胶液，50-60℃保温，待用；

b．内容物药液的制备：按配方量取骨化三醇、助乳化剂、油相和乳化剂，混匀，加热到40-50℃，加热时间为30-40分钟，经加热搅拌，抽真空脱尽气泡，至形成均一澄明的内容物药液；

c．软胶囊压制：将囊内容物放入储液槽中，使用自动旋转轧囊机，用旋转模压法制备软胶囊，然后进行洗丸、干燥、包装即得骨化三醇软胶囊；洗丸、干燥：压制成的软胶囊置冷风中定型(20-22℃，湿度25-40％)；定型后经洗丸(温度20-25℃，湿度25-40％)，置干燥间(温度35-40℃，湿度25-40％)干燥，即得。