CN101953852A - 一种抗凝血酶制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种抗凝血酶肠溶软胶囊制剂，它是以蚂蝗、水蛭、柳叶蚂蝗、菲牛蛭、鼻蛭、日本山蛭、森林山蛭中的部分或者全部为原料与其他药剂学上可接受的辅料制成，其制备方法为主要包括：1、原料药粉的制备；2、软胶囊内容物的制备；3、肠溶软胶囊的制备三大步骤。本发明通过提高产品稳定性，提高有效成分的转移率，降低生产储存要求，降低工艺难度，将其制备肠溶软胶囊剂，对中药肠溶软胶囊的制备工艺、中药稳定性及加快软胶囊多剂型的开发、提高质量、降低生产成本均有积极意义。
Description
技术领域：
本发明涉及一种抗凝血酶制剂，特别是涉及一种天然凝血酶抑制剂的肠溶软胶囊及其制备方法。
背景技术：
现代药理研究表明，水蛭素，能阻止凝血酶对纤维蛋白原的作用阻碍血液凝固，但由于水蛭素稳定性不好，药材中的有效成分转移率不高，造成极大的药材浪费；生产条件要求较高，生产成品的储存条件为阴凉库，使生产成本较大，运输和购买后的储存成为很大问题；随着现代医学技术的发展，对含有水蛭素的吸血动物蚂蝗(Whitmania pigra Whitman)、水蛭(Hirudo nipponica Whitman)、柳叶蚂蝗(Whitmania acranulata Whitman)、菲牛蛭(poecilobdella manillensis)、鼻蛭(Dinobdella ferox)、日本山蛭(Haemadipsa japonicaWhitman)、森林山蛭(Haemadipsa sylvestris Blanchard)的研究与应用也取得了许多重大进展，治疗疾病的范围也有所拓展；目前，临床上是以脉血康胶囊是以水蛭科动物为原料，其原料来源有限，且为干燥粉碎后的动物全体入药，由于水蛭素的稳定性不好，因此生产条件要求较高，且药材中的有效成分转移率不高，造成极大的药材浪费，生产成品的储存条件为阴凉库，患者购买后的储存成为很大问题；另外，脉血康胶囊为动物全体粉碎入药，由于为硬胶囊剂，并且在胃液中不能溶解，腥臭味较重，给患者带来很多的不适应。因此，本发明通过提高产品稳定性，提高有效成分的转移率，降低生产储存要求，降低工艺难度，将其制备肠溶软胶囊剂，软胶囊剂与其他剂型相比，具有生物利用度高、密封性好、含量准确、外形美观的特点，是一种很有发展前途的剂型。而目前肠溶软胶囊就更是只停留在研究阶段，本发明对中药肠溶软胶囊的制备工艺、中药稳定性及加快软胶囊多剂型的开发、提高质量、降低生产成本均有积极意义。
发明内容
本发明目的在于为临床提供一种抗凝血酶肠溶软胶囊制剂及其制备方法。
本发明是通过以下技术方案来实现的：
该制剂是以蚂蝗、水蛭、柳叶蚂蝗、日本医蛭、菲牛蛭中的部分或者全部为原料与其他药剂学上可接受的辅料制备成肠溶软胶囊。
上述的药剂学上可接受的辅料包括所述的药剂学上可接受的辅料包括填充剂、助悬剂、助流剂、肠溶材料、软胶囊材料、增塑剂以及其他附加剂。
上述的填充剂包括微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精中的一种或者几种混合物；助悬剂包括甘油、蜂蜡、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或者羧乙基纤维素中的一种或者几种混合物；助流剂包括卵磷脂、微粉硅胶中的一种或者两钟混合物；肠溶材料包括甲醛明胶、CAP、III、II丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯或羟丙甲纤维素酞酸酯中的一种或几种混合物；软胶囊材料中胶料包括甲醛明胶、明胶、阿拉伯胶中一种或几种；增塑剂包括甘油、山梨醇的一种或几种；其他附加剂包括食用色素、防腐剂、避光剂、水中的一种或几种。
其制备方法包括如下步骤：
A、原料药粉的制备：将冰冻的蚂蝗、水蛭、柳叶蚂蝗、日本医蛭、菲牛蛭中的一种或几种，砍成小块，通过绞肉机将其处理成匀浆状，匀浆按1∶1.2的比例加入填充剂混合30min后，将混合物置干燥箱中，在温度≤55℃下、真空度：≥-0.09MPa下进行干燥，干燥后进行粉碎过80目以上，再转入槽形混合机中混合；采用Co60辐射灭菌法对原料药粉进行灭菌，备用；
B、软胶囊内容物的制备：称量好的蜂蜡加入大豆油中，加热至完全溶解，冷却至温度≤45℃；加入灭菌后的原料药粉，混合均匀，过胶体磨4次；在药液中加入卵磷脂混合均匀，再过胶体磨一次，备用；
C、肠溶软胶囊的制备：
I、将纯水加入化胶罐中，开启搅拌浆加入甘油、甲醛明胶，开启真空泵，转动20min，关真空泵，停止搅拌，排空。加入避光剂或者食用色素，开始搅拌，开真空泵至真空度达到0.07时，关真空泵，真空度保持40min，开启真空泵使胶液中气泡上升，待气泡溢完后加压将胶液放入保温罐中，60℃保温备用。调整好软胶囊压丸机，将甲醛明胶溶液通过明胶盒展布在滚动的鼓轮上制成胶皮，送入滚模之间，待胶皮完全符合要求后，将上述配好的药液通过喷体开始注料，至滚模旋压完成软胶囊的填充；
II、将纯水加入化胶罐中，开启搅拌浆加入甘油、明胶，开启真空泵，转动20min，关真空泵，停止搅拌，排空。加入避光剂或者食用色素，开始搅拌，开真空泵至真空度达到0.07时，关真空泵，真空度保持40min，开启真空泵使胶液中气泡上升，待气泡溢完后加压将胶液放入保温罐中，60℃保温备用；调整好软胶囊压丸机，将明胶溶液通过明胶盒展布在滚动的鼓轮上制成胶皮，送入滚模之间，待胶皮完全符合要求后，将上述配好的药液通过喷体开始注料，至滚模旋压完成软胶囊的填充；将制好的软胶囊用1％的甲醛溶液浸泡1h，用95％乙醇对定形后的胶丸清洗三次，使胶丸表面无油腻，将胶丸置于干燥盘中，待胶丸表面的清洗溶剂自然挥干。
实验研究1
1.1药材前处理工艺条件考查
1.1.1药材储存条件考察：因药材主要成分抗凝血酶不稳定，在冷冻一定时间后分别测量其凝血酶活性，考察水蛭药材鲜品和干燥品及鲜品冷冻储存后水蛭有效成分的变化。以评价自然死亡及冷冻时间延长对活性成分的影响。
实验条件及参数：冷冻储存温度：-10～-15℃；干品死亡条件：常温下自然死亡；考察时间：鲜品、自然死亡、冷冻后一月、二月、三月、四月；结果见表一、表二。
表一鲜品药材和自然死亡药材的含量变化
表二鲜品药材和冷冻死亡药材的含量变化
总结：通过对水蛭药材鲜品、自然死亡后及长时间冷冻储存后，对抗凝血酶活性的检测(结果见表一、表二所示)，鲜品死亡后会导致抗凝血酶的降解，但冷冻储存时降解速度相对较慢，根据检测结果确定水蛭药材的储存要求为：鲜品在-10～-15℃冷冻储存，储存期限为一个月。
1.1.2干燥工艺条件考察：由于药材中抗凝血酶的对热的不稳定性，因此干燥工艺是药材处理工序的关键工艺，具文献介绍冷冻干燥能有效保证抗凝血酶活性成分不损失，但由于起造价昂贵、运行成本高，因此只作为最终选择；首先力求采用传统干燥工艺达到干燥效果。
1.1.2.1真空直接干燥实验方法：将冰冻的水蛭药材6kg砍成小块，开启绞肉机，将水蛭药材投入其中处理两遍，将处理好的水蛭浆分成三个批次，批号分别为A、B、C；每批分别在不同的工艺温度下进行干燥，结果见表三。
关键工艺参数的设计：真空度：-0.09MPa；物料温度控制：45±5℃、50±5℃、55±5℃；每盘装量：2kg；实验设备：ZK-82A电热真空干燥器。
表三水蛭药材真空直接干燥含量测定
1.1.2.2微波直接干燥实验方法：将冰冻的水蛭药材6kg砍成小块，开启绞肉机，将水蛭药材投入其中处理两遍，将处理好的水蛭浆分成三个批次，批号分别为D、E、F；每批分别在不同的工艺温度下进行干燥，结果见表四。
关键工艺参数的设计：真空度：-0.09MPa；物料温度控制：45±5℃、50±5℃、55±5℃；每盒装量：2kg；实验设备：WBZ-6微波真空干燥箱。
表四药材微波直接干燥含量测定
1.1.2.3加入淀粉后采用真空干燥实验方法：将冰冻的水蛭药材7.5kg砍成小块，开启绞肉机，将水蛭药材投入其中处理两遍。将得到得水蛭浆按1∶1.2的比例加入淀粉9kg混合30min，将处理好的水蛭混合粉分成三个批次，批号分别为G、H、I；每批分别在不同的工艺温度下进行干燥，结果见表五。
关键工艺参数的设计：真空度：-0.09MPa；物料温度控制：45±5℃、50±5℃、55±5℃；每盒装量：2.75kg；实验设备：ZK-82A电热真空干燥器。
表五药材加入淀粉后真空干燥含量测定
1.1.2.4加入淀粉后采用微波干燥：将冰冻的水蛭药材7.5kg砍成小块，开启绞肉机，将水蛭药材投入其中处理两遍。将得到得水蛭浆按1∶1.2的比例加入淀粉9kg混合30min，将处理好的水蛭混合粉分成三个批次，批号分别为J、k、L；每批分别在不同的工艺温度下进行干燥，结果见表五。
关键工艺参数的设计：真空度：-0.09MPa；物料温度控制：45±5℃、50±5℃、55±5℃；每盒装量：2.75kg；实验设备：WBZ-6微波真空干燥箱。
表五加入淀粉后采用微波干燥实验结果
总结：实验结果确定药粉干燥生产工艺为：将冰冻的药材砍成小块，开启绞肉机，将水蛭药材投入其中处理两遍。将得到得水蛭浆按1∶1.2的比例加入淀粉混合30min，装盘，在温度50±5℃、真空度：-0.09MPa下进行微波干燥。
1.1.3灭菌工艺研究
因抗凝血酶活性对热不稳定，因此灭菌方法的不同会对起成分产生影响，现就经济常用的干热灭菌、低温间歇灭菌法、湿热灭菌及钴60灭菌的灭菌效果进行研究。分别用不同的灭菌灭菌方法进行比较。实验结果见表七。
1.1.3.1干热灭菌关键工艺参数设定：温度：140±5℃；时间：3h；灭菌设备：101B-2型电热鼓风、恒温干燥箱
1.1.3.2低温间歇灭菌关键工艺参数设定：温度：70±5℃；每次加热时间：1h；每次间隔时间：24h；反复次数：3次；灭菌设备：202-2型电热恒温干燥箱。
1.1.3.3湿热灭菌关键工艺参数设定：温度：115±1℃；蒸汽压力：0.075Mpa；时间：0.5h；灭菌后干燥：真空度：-0.06Mpa～-0.075Mpa；温度：70℃～90℃下；时间：2h；灭菌设备：YXQ-WF系列卧式矩形压力蒸汽灭菌器
1.1.3.4钴60灭菌效果：灭菌剂量：10KGY；时间：7h；
表七药材细粉灭菌后含量测定结果
总结：实验结果确定药粉灭菌生产工艺为：在辐射照度10KGY、辐射时间7h的条件下进行钴60灭菌。
1.2制剂成型工艺研究
除药物本身之外影响软胶囊制备的因素，主要就是辅料的选择。下面分别对辅料种类、辅料用量等因素进行考察。
1.2.1辅料种类及用量的选择：
1.2.1.1基质种类选择实验方法：干燥粉20克，分别以PEG6000、大豆油、丙二醇各40克为基质，通过对内容物混合均匀性、流动性及稳定性为考察指标，确定本品所选基质种类，结果见表八。
表八基质种类对软胶囊质量的影响
根据表八实验结果分析：药粉与丙二醇不易混匀；与PEG400混合稳定；与大豆油为基质可混合均匀，久置沉降。但PEG400对囊壳有促进硬化的作用，以PEG400为基质能使水溶性药物活性成份向囊壳迁移，比较而言采用性质比较稳定的油性基质，能保护药物处于密闭状态，不与囊壳发生反应，内容物成份迁移的现象也能得到有效抑制。综合以上结论，内容物基质选用大豆油为主的油性基质，但需要解决久置分层的问题。
1.2.1.2基质用量选择方法
基质的用量决定了制剂的成型性和服用剂量，在制剂可稳定成型基础上应尽量减少基质的用量。发明人对大豆油的用量作了进一步筛选，取干燥粉5份，每份15g分别加入25g、30g、35g、40g、45g大豆油中，通过混合程度及流动性为考察指标。考察本品与大豆油的混合比例，结果见表九。
表九大豆油用量的筛选
根据实验结果分析：选择药粉与大豆油以3∶8及3∶9的混合作用效果均较好。为了尽量减少基质用量，初步拟定药与大豆油以3∶8进行混合。二者混合后长时间放置出现少量沉积现象，拟设计加入适量的助悬剂蜂蜡和助流剂卵磷脂进行调节。
1.2.1.3助悬剂、助流剂选择的实验方法
助悬剂的加入可调节内容物的粘稠度，将在内容物中加入蜂蜡、卵磷脂进行调节，增加内容物的流动性使其混悬而不沉降，现对其加入量进行了考察。取干燥粉4份，每份15g分别加入40g大豆油中，再在每份内容物中分别加入1.00g、1.25g、1.5g、1.75进行考察，确定蜂蜡用量；再按确定的蜂蜡加入量按干燥粉15g、大豆油40g、蜂蜡Xg的比例配置四份，每份分别加入卵磷脂0.50g、0.75g、1.00g、1.25g，从而确定卵磷脂用量，结果见表十、十一。
表十蜂蜡加入量的选择
表十一卵磷脂加入量的选择
根据实验结果分析：蜂蜡量加入过多会出现凝结现象；过少助悬效果不够。从表十的4个处方的结果可知处方3为最优处方；卵磷脂不同的加入量的混合效果及流动性不一样，经比较处方3的效果比较好，故选择处方3为最佳处方；由此可确定内容物各辅料的配比为：26.1％的原药粉，加入2.6％的蜂蜡、1.7％的卵磷脂、69.6％的大豆油混合均匀，压制软胶囊效果较好。
1.3明胶胶片的制备工艺研究
取处方量的明胶加入水中浸泡溶胀24h，充分溶胀后于60℃下加热搅拌溶解，再加入处方量的甘油搅拌均匀，超声波排尽气泡，趁热铺于模具中制成厚度约为1mm的胶片，将所得胶片置于24℃、相对湿度≤20％的容器中干燥12h。取出，用刀片切制成2cmx2cm的胶皮片，室温下置于相对湿度25％干燥器中保存、备用。
软胶囊胶皮的主要成分是明胶，还包括增塑剂甘油，软化剂水和其他的附加剂，如防腐剂尼泊金乙酯，遮光剂二氧化钛等。通过崩解试验来考察明胶∶甘油∶水的比例。
1.3.1明胶与甘油比例选择的实验方法
随着明胶与甘油比例增加，从4∶1～1∶2皆可形成胶皮，但两者比例大于3∶1时，胶液粘度大，流动性差，胶皮硬度过大；小于1∶2时，胶液太过稀薄，制得的胶皮弹性差，在3∶1～1∶1之间比较合适。现将明胶∶甘油分别按1∶1、2∶1、3∶1的比例制备胶皮，通过胶皮质量观察及崩解时限检查法(参照中国药典2005版II部附录X A)，依法操作，考察最适宜的比例。
表十二明胶甘油比例选择
根据实验结果：明胶和甘油的比例在3∶1～1∶1之间时，制得的胶液的粘度和流动性都较好，适于制备软胶囊胶皮。通过崩解时限的检查发现这三种比例制得的胶皮都能30ming内崩解，但是明胶和甘油的比例为1∶1时崩解的最快，比例为3∶1时崩解的最慢。因此明胶和甘油的比例为1∶1时最为合适。
1.3.2明胶与水比例选择的实验方法
固定明胶和甘油的量，考察明胶与水的比例：随着明胶与水比例的增大，当比例＞1∶1时，明胶浸泡膨胀效果差，比例＜1∶3时形成的胶液稀薄，胶皮弹性差，一触即破。因此选在1∶1～1∶3之间较合适。现将明胶∶甘油∶水分别按1∶1∶3、1∶1∶2、1∶1∶1的比例制备胶皮，通过胶皮质量观察及通过崩解时限检查法(参照中国药典2005版II部附录X)，依法操作，考察最适宜的比例，见表十三。
表十三明胶与水比例选择结果
根据实验结果：明胶和水的比例在1∶1～1∶3之间时制得的胶液的粘度和流动性都能满足制备要求，通过崩解时限的检查发现这三种比例制得的胶皮都能在30min内崩解，而且水的比例越大胶片崩解的越快，但是水分越大胶片的弹性相对越差，综合其胶皮的弹性和崩解时间考虑，比例为1∶1时最为合适。结果表明：明胶和水的比例为1∶1时最为合适。
1.4肠溶胶皮的制备
1.4.1甲醛浸渍法制备肠溶软胶囊胶皮
原理：软胶囊胶皮的主要组分明胶与甲醛发生胺缩醛反应失去胺基，从而失去在酸中的溶解能力。而明胶中仍保留有羧基，使它能够溶解于肠液的碱性环境中，从而使软胶囊具备了肠溶性。将制好的胶皮放入甲醛中浸泡一定的时间，取出，乙醇洗净即得。甲醛的浓度、浸渍时间和醛的种类这些因素都对软胶囊的肠溶性有影响。
1.4.1.1甲醛溶液浓度选择的实验方法
将制好的胶皮的分别浸泡在浓度分别为1％、2％、5％、10％甲醛溶液中，1h后采用目测方法考察胶皮的软硬度和弹性，用崩解仪测定胶皮的崩解时限，结果见表十四。
表十四甲醛浓度选择
根据实验结果：甲醛的浓度除了1％外其余的都不能使胶皮在人工肠液中1h内崩解。胶皮外观性状：随着甲醛浓度的增大，胶皮变硬，10％时最硬，不利于制备使用。结果表明：选择1％的甲醛浸泡胶皮较好。
1.4.1.2甲醛的浸渍时间选择的实验方法
将制好的胶皮分别在1％的甲醛溶液中浸泡0.5h、1h、2h、4h，采用目测方法考察胶皮的软硬度和弹性，用崩解仪测定胶皮的崩解时限，结果见表十五。
表十五甲醛浸渍时间选择
根据实验结果分析：浸泡时间对崩解的影响不大，但是浸泡时间越长胶皮越软，从浸泡后胶片的外形和弹性来考虑，选择浸泡时间为1h。
1.4.1.3甲醛与其他醛类的浸泡效果比较
分别用相同浓度(1％)的甲醛、乙醛、乙二醛、苯甲醛和戊二醛在相同的条件下浸泡胶皮1h，采用目测方法考察胶皮的软硬度和弹性，用崩解仪测定胶皮的崩解时限，结果见表十六。
表十六甲醛浸渍时间选择
根据实验结果：除甲醛和乙二醛外，其余的醛都使胶皮变脆，变硬，但是乙二醛浸泡的胶皮在胃液2h内崩解，故只能使用甲醛浸泡胶皮。
1.4.1.4胶囊壳处方的确定
软胶囊壳一般由明胶、增塑剂、水三部分组成，常用的增塑剂是甘油、山梨醇等，本品中我们选择甘油作为增塑剂。根据各组份的常用量以及外观颜色的考虑，囊壳的处方参照表十七。
表十七囊壳的处方
内容物与胶皮的相容性考察：将内容物分别以大豆油为基质和以PEG400为基质的处方制备软胶囊，于室温下放置五天，考察内容物与胶皮的相容性，称取灭菌粉五份，每份15.0g。参照表十八中的比例制备内容物。
表十八内容物与胶皮的相容性考察处方
将1#～5#样品制成软胶囊，于室温下放置五天考察内容物与胶皮的相容性.
实验结果见表十九：
根据实验结果：3#、4#样品的情况较好，我们选择3#处方作为本品的最终处方。
1.5肠溶包衣研究
目前国内的CAP、II、III丙烯酸树脂为常用的肠溶包衣材料，分别用相同浓度的CAP、II、III丙烯酸树脂和II、III丙烯酸树脂的混合物在相同的条件下进行包衣，采用目测方法考察胶皮的软硬度和弹性，用崩解仪测定胶皮的崩解时限，结果见表十六。
表二十肠溶包衣材料的选择
根据实验结果：CAP包衣材料由于CAP具有吸湿性，软胶囊表面较硬，弹性不足，容易龟裂，而II丙烯酸树脂在肠液中溶解时间容易控制，但是表面光泽度不够，III丙烯酸树脂外观细腻，光泽较II号，所以采用II、III丙烯酸树脂混合使用起到互补的作用，取满意的效果。
实施例1
原料药粉的制备：将冰冻的水蛭、牛蛭或菲牛蛭中的一种或几种，砍成小块，通过绞肉机将其处理成匀浆状，匀浆按1∶1.2的比例加入填充剂混合30min后，将混合物置干燥箱中，在温度≤55℃下、真空度：≥-0.09MPa下进行干燥，干燥后进行粉碎过80目以上，再转入槽形混合机中混合；采用Co60辐射灭菌法对原料药粉进行灭菌，备用；
软胶囊内容物的制备：称量好的蜂蜡加入大豆油中，加热至完全溶解，冷却至温度≤45℃；加入灭菌后的原料药粉，混合均匀，过胶体磨4次；在药液中加入卵磷脂混合均匀，再过胶体磨一次，备用；
肠溶软胶囊的制备：将纯水加入化胶罐中，开启搅拌浆加入甘油、甲醛明胶，开启真空泵，转动20min，关真空泵，停止搅拌，排空。加入避光剂或者食用色素，开始搅拌，开真空泵至真空度达到0.07时，关真空泵，真空度保持40min，开启真空泵使胶液中气泡上升，待气泡溢完后加压将胶液放入保温罐中，60℃保温备用。调整好软胶囊压丸机，将甲醛明胶溶液通过明胶盒展布在滚动的鼓轮上制成胶皮，送入滚模之间，待胶皮完全符合要求后，将上述配好的药液通过喷体开始注料，至滚模旋压完成软胶囊的填充；
实施例2
原料药粉的制备：将冰冻的水蛭、牛蛭或菲牛蛭中的一种或几种，砍成小块，通过绞肉机将其处理成匀浆状，匀浆按1∶1.2的比例加入填充剂混合30min后，将混合物置干燥箱中，在温度≤55℃下、真空度：≥-0.09MPa下进行干燥，干燥后进行粉碎过80目以上，再转入槽形混合机中混合；采用Co60辐射灭菌法对原料药粉进行灭菌，备用；
软胶囊内容物的制备：称量好的蜂蜡加入大豆油中，加热至完全溶解，冷却至温度≤45℃；加入灭菌后的原料药粉，混合均匀，过胶体磨4次；在药液中加入卵磷脂混合均匀，再过胶体磨一次，备用；
肠溶软胶囊的制备：将纯水加入化胶罐中，开启搅拌浆加入甘油、明胶，开启真空泵，转动20min，关真空泵，停止搅拌，排空。加入避光剂或者食用色素，开始搅拌，开真空泵至真空度达到0.07时，关真空泵，真空度保持40min，开启真空泵使胶液中气泡上升，待气泡溢完后加压将胶液放入保温罐中，60℃保温备用；调整好软胶囊压丸机，将明胶溶液通过明胶盒展布在滚动的鼓轮上制成胶皮，送入滚模之间，待胶皮完全符合要求后，将上述配好的药液通过喷体开始注料，至滚模旋压完成软胶囊的填充；将制好的软胶囊用1％的甲醛溶液浸泡1h，用95％乙醇对定形后的胶丸清洗三次，使胶丸表面无油腻，将胶丸置于干燥盘中，待胶丸表面的清洗溶剂自然挥干。
实施例3
原料药粉的制备：将冰冻的水蛭、牛蛭或菲牛蛭中的一种或几种，砍成小块，通过绞肉机将其处理成匀浆状，匀浆按1∶1.2的比例加入填充剂混合30min后，将混合物置干燥箱中，在温度≤55℃下、真空度：≥-0.09MPa下进行干燥，干燥后进行粉碎过80目以上，再转入槽形混合机中混合；采用Co60辐射灭菌法对原料药粉进行灭菌，备用；
软胶囊内容物的制备：称量好的蜂蜡加入大豆油中，加热至完全溶解，冷却至温度≤45℃；加入灭菌后的原料药粉，混合均匀，过胶体磨4次；在药液中加入卵磷脂混合均匀，再过胶体磨一次，备用；
肠溶软胶囊的制备：将纯水加入化胶罐中，开启搅拌浆加入甘油、明胶，开启真空泵，转动20min，关真空泵，停止搅拌，排空。加入避光剂或者食用色素，开始搅拌，开真空泵至真空度达到0.07时，关真空泵，真空度保持40min，开启真空泵使胶液中气泡上升，待气泡溢完后加压将胶液放入保温罐中，60℃保温备用；调整好软胶囊压丸机，将明胶溶液通过明胶盒展布在滚动的鼓轮上制成胶皮，送入滚模之间，待胶皮完全符合要求后，将上述配好的药液通过喷体开始注料，至滚模旋压完成软胶囊的填充；将制好的软胶囊用丙烯酸树脂II、丙烯酸树脂III混合肠溶包衣液进行包衣自然挥干级得。
Claims (4)
1.一种抗凝血酶制剂，其特征在于：该制剂是以蚂蝗、水蛭、柳叶蚂蝗、菲牛蛭、鼻蛭、日本山蛭、森林山蛭中的部分或者全部为原料与其他药剂学上可接受的辅料制备成肠溶软胶囊。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述的药剂学上可接受的辅料包括填充剂、助悬剂、助流剂、肠溶材料、软胶囊材料、增塑剂以及其他附加剂。
3.根据权利要求2所述的制剂，其特征在于：填充剂包括微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精中的一种或者几种混合物；助悬剂包括甘油、蜂蜡、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或者羧乙基纤维素中的一种或者几种混合物；助流剂包括卵磷脂、微粉硅胶中的一种或者两钟混合物；肠溶材料包括甲醛明胶、CAP、丙烯酸树脂II、丙烯酸树脂III、醋酸纤维素酞酸酯或羟丙甲纤维素酞酸酯中的一种或几种混合物；软胶囊材料中胶料包括甲醛明胶、明胶、阿拉伯胶中一种或几种；增塑剂包括甘油、山梨醇的一种或几种；其他附加剂包括食用色素、防腐剂、避光剂、水中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的制剂，其制备方法包括如下步骤：
A、原料药粉的制备：将冰冻的水蛭科动物蚂蝗、水蛭、柳叶蚂蝗、日本医蛭、菲牛蛭的一种或几种，砍成小块，通过绞肉机将其处理成匀浆状，匀浆按1∶1.2的比例加入填充剂混合30min后，将混合物置干燥箱中，在温度≤55℃下、真空度：≥-0.09MPa下进行干燥，干燥后进行粉碎过80目以上，再转入槽形混合机中混合；采用Co60辐射灭菌法对原料药粉进行灭菌，备用；
B、软胶囊内容物的制备：称量好的蜂蜡加入大豆油中，加热至完全溶解，冷却至温度≤45℃；加入灭菌后的原料药粉，混合均匀，过胶体磨4次；在药液中加入卵磷脂混合均匀，再过胶体磨一次，备用；
C、肠溶软胶囊的制备：
I、将纯水加入化胶罐中，开启搅拌浆加入甘油、甲醛明胶，开启真空泵，转动20min，关真空泵，停止搅拌，排空。加入避光剂或者食用色素，开始搅拌，开真空泵至真空度达到0.07时，关真空泵，真空度保持40min，开启真空泵使胶液中气泡上升，待气泡溢完后加压将胶液放入保温罐中，60℃保温备用。调整好软胶囊压丸机，将甲醛明胶溶液通过明胶盒展布在滚动的鼓轮上制成胶皮，送入滚模之间，待胶皮完全符合要求后，将上述配好的药液通过喷体开始注料，至滚模旋压完成软胶囊的填充；
II、将纯水加入化胶罐中，开启搅拌浆加入甘油、明胶，开启真空泵，转动20min，关真空泵，停止搅拌，排空；加入避光剂或者食用色素，开始搅拌，开真空泵至真空度达到0.07时，关真空泵，真空度保持40min，开启真空泵使胶液中气泡上升，待气泡溢完后加压将胶液放入保温罐中，60℃保温备用；调整好软胶囊压丸机，将明胶溶液通过明胶盒展布在滚动的鼓轮上制成胶皮，送入滚模之间，待胶皮完全符合要求后，将上述配好的药液通过喷体开始注料，至滚模旋压完成软胶囊的填充；将制好的软胶囊用1％的甲醛溶液浸泡1h，用95％乙醇对定形后的胶丸清洗三次，使胶丸表面无油腻，将胶丸置于干燥盘中，待胶丸表面的清洗溶剂自然挥干；
III、将纯水加入化胶罐中，开启搅拌浆加入甘油、明胶，开启真空泵，转动20min，关真空泵，停止搅拌，排空；加入避光剂或者食用色素，开始搅拌，开真空泵至真空度达到0.07时，关真空泵，真空度保持40min，开启真空泵使胶液中气泡上升，待气泡溢完后加压将胶液放入保温罐中，60℃保温备用；调整好软胶囊压丸机，将明胶溶液通过明胶盒展布在滚动的鼓轮上制成胶皮，送入滚模之间，待胶皮完全符合要求后，将上述配好的药液通过喷体开始注料，至滚模旋压完成软胶囊的填充；将制好的软胶囊用丙烯酸树脂II、丙烯酸树脂III混合混合包衣液进行包衣，自然挥干即得。
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