CN102552188A - 一种阿戈美拉汀片剂及制备方法、其包衣片剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿戈美拉汀片剂及制备方法、其包衣片剂及制备方法。本发明的阿戈美拉汀片剂由以下组分构成：10-15重量％的阿戈美拉汀、80-89重量％的填充剂、0.1-2重量％的作为崩解剂的羧甲基淀粉钠、0.5-4重量％的润滑剂、以及0.5-2重量％的粘合剂。本发明的阿戈美拉汀片剂处方合理和制备工艺稳定、对辅料的选择及主药和辅料的含量选择达到较好的效果、生产成本较低。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，具体而言，涉及一种阿戈美拉汀片剂及其制备方法。
背景技术
阿戈美拉汀(Agomelatine)是褪黑色素1，2(MT1，MT2)受体激动剂，同时也是5羟色胺2c(5HT2C)受体拮抗剂，可直接与神经突触后膜的5HT2C受体结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增加突触间的5HT浓度，因而没有5羟色胺再摄取抑制剂类药物和5羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物的常见副作用。该药的另一独特作用靶点在MT受体，通过对MT1和MT2受体的激动作用，可调整患者的24小时节律、改善患者的睡眠质量，从而促进抑郁症患者整体临床状况的改善。
大量的临床研究已经证实：阿戈美拉汀有着理想的长短期疗效，该药起效迅速，而且显著降低抑郁患者的复发复燃率；安全性显著优于SSRI、SNRI类药物，在缓解抑郁症核心症状的同时，显著改善患者睡眠质量，提高晨间觉醒状态，是满足患者和医生这些需求的理想选择之一。
阿戈美拉汀不良反应较少，常见的有头痛、恶心和乏力等不管是短期治疗还是长期维持治疗，其不良反应发生率与安慰剂相似，并且长期治疗的不良反应较短期治疗更少一些，这也与安慰剂相似。阿戈美拉汀不引起体重的改变，也很少有胃肠道不良反应。
阿戈美拉汀是由法国施维雅公司研制，是世界上第一个获得欧盟上市批准的褪黑激素受体激动剂抗抑郁药。
欧洲药典中公开的阿戈美拉汀片剂的处方是：阿戈美拉汀、一水合乳糖、聚乙二醇6000、硬脂酸镁、玉米淀粉、聚维酮、无水胶体二氧化硅、羧甲基淀粉钠、硬脂酸。欧洲药典中没有公开主药和辅料的含量，并且该处方中所含辅料成本较高。
中国专利文献CN03802710.0公开了由玉米淀粉和一水乳糖经喷雾干燥-凝聚而制成的复合物做为阿戈美拉汀片剂的辅料，该辅料制备复杂，成本高，难于质量控制。
中国专利文献CN200910244388.9公开了一种阿戈美拉汀片剂的处方和制备方法，其中，该处方中崩解剂羧甲淀粉钠的加入量过大，会导致片剂溶解过快，不利于药物在体内的平稳释放，也不利于片剂储存。
发明内容
为解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种新的阿戈美拉汀片剂及其制备方法、其包衣片剂及制备方法。本发明人通过处方筛选确定处方，并进行影响因素试验和体外溶出曲线等试验，各项指标均优异，本发明制剂处方合理和制备工艺稳定，生产过程能得到有效控制，成本较低而质量较高，适合工业化大生产。
具体而言，本发明提供：
(1)一种阿戈美拉汀片剂，其由以下组分构成：10-15重量％的阿戈美拉汀、80-89重量％的填充剂、0.1-2重量％的作为崩解剂的羧甲基淀粉钠、0.5-4重量％的润滑剂、以及0.5-2重量％的粘合剂。
(2)根据(1)所述的阿戈美拉汀片剂，其中所述羧甲基淀粉钠的含量为0.5重量％。
(3)根据(1)所述的阿戈美拉汀片剂，其中所述填充剂为乳糖和淀粉的混合物，并且所述乳糖和所述淀粉的重量比小于1。
(4)根据(1)所述的阿戈美拉汀片剂，其中所述润滑剂为二氧化硅和硬脂酸镁的混合物，并且所述二氧化硅和所述硬脂酸镁的重量比为1∶1。
(5)根据(1)所述的阿戈美拉汀片剂，其中，所述粘合剂为聚维酮k30。
(6)根据(3)所述的阿戈美拉汀片剂，在所述阿戈美拉汀片剂中，所述乳糖的含量为30-40重量％，并且所述淀粉的含量为45-55重量％。
(7)根据(6)所述的阿戈美拉汀片剂，在所述阿戈美拉汀片剂中，所述阿戈美拉汀的含量为12.5重量％，所述乳糖的含量为35重量％，所述淀粉的含量为49重量％，所述羧甲基淀粉钠的含量为0.5重量％，所述润滑剂的含量为2重量％，并且所述粘合剂的含量为1重量％。
(8)根据(7)所述的阿戈美拉汀片剂，其中所述润滑剂为二氧化硅和硬脂酸镁的混合物，并且所述二氧化硅和所述硬脂酸镁的重量比为1∶1。
(9)一种制备根据(1)-(8)任一项所述的阿戈美拉汀片剂的制备方法，该方法包括：
1)将10-15重量份的阿戈美拉汀与80-89重量份的填充剂和0.1-2重量份的羧甲基淀粉钠混合均匀，加入粘合剂的水溶液，制软材；
2)将所述软材过筛制备湿颗粒，并干燥；
3)整粒，加入0.1-5重量份的润滑剂，混合均匀；并且
4)压片。
(10)根据(9)所述的制备方法，该方法还包括，在步骤1)之前将阿戈美拉汀、填充剂、羧甲基淀粉钠和润滑剂分别过100目筛。(11)根据(9)所述的制备方法，其中，在步骤2)中，所述干燥包括将所述湿颗粒在60℃下干燥至颗粒水分为2-4重量％。
(12)根据(9)所述的制备方法，其中，所述的粘合剂的水溶液为10重量％的聚维酮k30水溶液。
(13)一种以(1)-(8)中任一项所述的阿戈美拉汀片剂作为片芯的包衣片剂。
(14)根据(13)所述的包衣片剂，其为薄膜衣片剂。
(15)一种制备(13)或(14)所述的包衣片剂的制备方法，该方法包括：
1)制备浓度为10-20重量％的包衣粉的水溶液作为包衣液；并且
2)将(1)-(8)中任一项所述的阿戈美拉汀片剂作为片芯加至包衣锅中，喷入所述包衣液，控制所述片芯增重2-4重量％。
(16)根据(15)所述的制备方法，其中，所述包衣液为15重量％的Opadry II的水溶液。
(17)根据(15)所述的制备方法，其中：
1)在制备所述包衣液时，向配液容器中加入水，并进行搅拌，使所加入的水的液面刚好形成旋涡且不飞溅液体，将所述包衣粉持续匀速地撒在旋涡液面上，持续搅拌至所述包衣粉完全溶散，将所得溶液过筛，得到所述包衣液；并且
2)在包衣时，在将所述片芯加至所述包衣锅中后，调节所述包衣锅的转速，利用热风进行预热，喷入所述包衣液，随时检查所述片芯的包衣程度，以控制所述片芯增重2-4重量％，当所述片芯全部被包裹且表面色泽均匀时停止喷液，然后冷却，干燥。
本发明阿戈美拉汀片剂有以下优点：
(1)处方合理和制备工艺稳定，生产过程能得到有效控制，质量优，适合工业化大生产。从本发明处方及工艺的研究过程的表6-10可以看到，本发明质量稳定，处方和工艺的工业可行性强，适合实际的大工业生产，也适合药品的流通和储存。
(2)对辅料的选择及主药和辅料的含量选择达到较好的效果。从本发明处方及工艺的研究过程表1-10可以看到，本发明的处方辅料选择合理，考虑了国内的辅料供应情况，在此基础上，稳定性和溶出曲线等参数指标优于现有技术。
(3)在保证质量的前提下，降低了生产成本。与中国专利文献CN03802710.0和中国专利文献CN200910244388.9相比，本发明阿戈美拉汀片剂成本较低，在稳定性和溶出曲线等参数指标优于现有技术的同时，低成本的淀粉所占的比例高于高成本的乳糖所占的比例，从而降低了总成本。
(4)特别是溶出曲线平稳。本发明阿戈美拉汀片剂中羧甲基淀粉钠所占的比例为0.1-2％，优选为0.5％。中国专利文献CN200910244388.9中羧甲基淀粉钠所占的比例为5-20％，优选为8％。从本发明处方筛选的表3-6和说明书附图1可以看到，当羧甲基淀粉钠所占的比例过大时，所得到的溶出曲线偏快，所以，本发明解决了现有技术中阿戈美拉汀片剂溶出曲线不平稳的的技术问题。
附图说明
图1为阿戈美拉汀片剂处方3-6的溶出度曲线。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述并参照附图对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
本发明所涉及的阿戈美拉汀(Agomelatine)的化学名称为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺(N-[2-(7-methoxynaphth-l-yl)ethyl]acetamide)，其化学式为C15H17NO2，分子量为243.31，并具有如式I所示的化学结构式：
式I。
本文所述填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、包衣片剂、薄膜衣片剂的定义依照人民卫生出版社2008年4月出版的《药剂学》第6版(主编崔福德)的定义。
本发明所述Opadry II 即欧巴代II型，为薄膜包衣材料，可得自上海卡乐康包衣技术有限公司。
本发明特别优选的阿戈美拉汀片剂的配方是：
原辅料名称 配方用量(重量份)
阿戈美拉汀 25
乳糖 70
淀粉 98
羧甲基淀粉钠 1
10重量％聚维酮k30溶液 适量
二氧化硅 2
硬脂酸镁 2
本发明阿戈美拉汀片剂的制备方法优选是：
(1)原辅料粉碎过筛后备用；
(2)称取聚维酮K30，配制成10重量％的水溶液；
(3)按照处方量准确称取各原辅料，将阿戈美拉汀与乳糖、淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量的10重量％聚维酮K30水溶液，制软材；
(4)软材过筛制备湿颗粒，干燥；
(5)整粒，加入处方量硬脂酸镁、二氧化硅，混合均匀；
(6)测定主药含量，计算片重；
(7)压片。
适合的软材的标准和定义可依照人民卫生出版社2008年4月出版的《药剂学》第6版(主编崔福德)的定义
本发明阿戈美拉汀片剂的制备方法优选是：
(1)原辅料分别粉碎过100目筛后备用；
(2)称取聚维酮K30，配制成10重量％水溶液；
(3)按照处方量准确称取各原辅料，将阿戈美拉汀与乳糖、淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量的10重量％聚维酮K30水溶液，制软材；
(4)软材过20目筛制备湿颗粒，60℃干燥至颗粒水分2～4％；
(5)干颗粒过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁、二氧化硅，混合均匀；
(6)测定主药含量，计算片重；
(7)压片。
为了使药片美观，便于识别，本发明的阿戈美拉汀片剂还可以制备为包衣片剂，包衣片剂优选为薄膜衣片剂，包衣片剂的包衣液处方是由以下重量百分比的成分组成：
Opadry II 35-55g
纯化水加至 200-400g
包衣液处方进一步优选是：
Opadry II 45g
纯化水加至 300g
包衣增重2～4％。
本发明阿戈美拉汀包衣片剂的包衣工艺优选是：
(1)包衣液配制：在配液容器中加入计算好的纯化水，搅拌，加入包衣粉，持续搅拌30-60分钟至包衣剂完全溶散，过筛，备用；
(2)包衣：将片芯加至包衣锅中，喷入配制好的包衣粉溶液，控制素片片重增重2％～4％，至片剂全部被包裹且表面色泽均匀时，停止喷液，使片剂冷却至片面完全干燥。
本发明阿戈美拉汀包衣片剂的包衣工艺优选是：
(1)包衣液配制：在配液容器中加入计算好的纯化水，启动搅拌器，搅拌浆叶离容器底部高度为液体高度的1/3，使液体完全被搅动，液面刚好形成旋涡且不飞溅液体，将包衣粉以平稳的速度不断撒在旋涡液面上，持续搅拌45分钟至包衣剂完全溶散，过100目筛，备用。
(2)包衣：将片芯加至包衣锅中，调节锅转速，启动热风系统，预热，打开喷枪喷入配制好的包衣粉溶液，随时检查素片包衣程度，控制素片增重量(片重增重约2％～4％)，至片剂全部被包裹且表面色泽均匀时，停止喷液，吹冷风使片剂冷却至30℃，至片面完全干燥。
本发明阿戈美拉汀片剂的处方及工艺的研究过程：
处方前研究：
阿戈美拉汀分子式：C15H17NO2，分子量：243.31，为白色至类白色结晶性粉末，在甲醇、乙醇、乙腈中易溶，在0.1mol/L的盐酸溶液、0.1mol/L的氢氧化钠溶液中几乎不溶。
辅料相容性试验：
本发明人筛选辅料时主要考虑了辅料的性能是否优越。为考察本品与辅料的相容性，将乳糖、微晶纤维素、淀粉、聚维酮K30、羧甲基淀粉钠、Opadry II分别与阿戈美拉汀按5∶1的比例；硬脂酸镁、二氧化硅分别与阿戈美拉汀按1∶20的比例混合均匀后放于一密闭容器内，于高温60℃和光照(4500LX)放置条件下10天，阿戈美拉汀同时放置做平行对照，检测其外观性状、含量、有关物质，与原料及0天放置样品比较有无变化，检测有关物质，检测结果见表1和表2。
表1阿戈美拉汀与辅料相容性试验结果1
表2阿戈美拉汀与辅料相容性试验结果2
结论：阿戈美拉汀与上述辅料按比例混合后，于高温60℃和光照(4500LX)下放置10天，性状、有关物质和含量与0天时放置样品及原料平行样比较均无明显变化，性质稳定，说明阿戈美拉汀于各辅料的相容性好，处方筛选可选用上述任意辅料。
片剂处方及工艺研究：
根据辅料筛选结果，选择微晶纤维素、乳糖、淀粉作为填充剂，羧甲基淀粉钠为崩解剂，聚维酮K30、淀粉浆为粘合剂，再加入适量二氧化硅、硬脂酸镁作为润滑剂进行处方筛选，各处方用量见表3。
表3阿戈美拉汀片处方筛选(规格：每片含阿戈美拉汀25mg，表中为200片量)
制备方法：将原辅料分别过100目筛，备用。准确称取原料及所有内加辅料，混合均匀，加入适量粘合剂混合均匀，制备软材，过20目筛制备湿颗粒；60℃条件下干燥，过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀，压片。检测颗粒外观，休止角，片重差异，溶出曲线等指标，确定较优处方，测定结果见表4-表6。
表4阿戈美拉汀片处方筛选结果
| 检查项目 | 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | 处方5 | 处方6 |
| 颗粒外观 | 均匀 | 均匀 | 均匀 | 均匀 | 均匀 | 均匀 |
| 休止角(°) | 38.66 | 35.93 | 36.87 | 35.93 | 34.01 | 33.02 |
| 片芯硬度(kg) | 5.10 | 4.77 | 7.63 | 7.07 | 8.14 | 8.21 |
| 片子外观 | 光洁 | 光洁 | 光洁 | 光洁 | 光洁 | 光洁 |
| 崩解时限(min) | 5 | 5 | 4 | 3 | 3 | 3 |
| 脆碎度(％) | 有裂片 | 有裂片 | 0.39 | 0.42 | 0.37 | 0.45 |
| 片重差异(％) | - | - | -3.5～3.2 | -3.5～3.4 | -3.8～3.2 | -3.4～3.6 |
方法1：以水900ml为溶出介质，桨法，转速为50转/分，检测波长为276nm，测得溶出曲线见表5。
表5阿戈美拉汀片处方筛选溶出度测定结果(50转/分)
各处方溶出度曲线见图1。
由上述测定各处方溶出曲线得，处方5所测曲线为一条较为平滑的溶出曲线，选用处方5所做制剂，采用方法2所述溶出条件做溶出曲线，结果见表6。
方法2：以水900ml为溶出介质，桨法，转速为75转/分，检测波长为276nm，测得溶出曲线见表6。
表6阿戈美拉汀片(75转/分)溶出度测定结果
结论：通过试验结果可知，各处方所制颗粒流动性较好，所压片子外观均为光洁片，处方1、2采用淀粉浆做粘合剂，脆碎度检查有断裂片，不合格。处方3、4、5、6采用聚维酮为粘合剂，各项指标均基本符合规定，进一步优选，处方3和处方4溶出速度偏快，溶出曲线不平稳，处方5、6减少崩解剂的用量，溶出速度有所减小，但处方6最终未溶出完全，处方5所测溶出曲线较为平稳，且提高转速(75转/分)，15分钟可完全溶出，最终确定处方5为最优处方。
为了使药片美观，便于识别，本发明的阿戈美拉汀片剂还可以制备为包衣片剂，包衣处方及工艺研究如下：
包衣材料选用胃溶性包衣粉Opadry II，包衣处方及工艺如下：
优选的包衣处方为：
Opadry II 45g
纯化水加至 300g
以上为1000g片芯用量
包衣增重2～4％。
优选的包衣液配制方法和包衣工艺为：
包衣液配制：将包衣粉加入到搅拌状态的纯化水中，充分溶解，持续搅拌45分钟，充分混合均匀，过100目筛，备用。
包衣工艺：将片芯加至包衣锅中，调节锅转速，启动热风系统，预热，打开喷枪喷入配制好的包衣粉溶液，随时检查素片包衣程度，控制素片增重量(片重增重约2～4％)，至片剂全部被包裹且表面色泽均匀时，停止喷液，吹冷风使片剂冷却至30℃，至片面完全干燥。检查包衣前后各项指标，测定结果见表7-表9。
表7阿戈美拉汀片包衣前后相关指标结果
表8阿戈美拉汀片包衣前溶出度测定结果
表9阿戈美拉汀片包衣后溶出度测定结果
结论：包衣前后片子的硬度，崩解时限，装量差异，溶出度均无明显变化，表明包衣工艺合理。
本发明阿戈美拉汀片剂与法国施维雅公司市售片剂制剂溶出曲线比较：
分别测定自制样品在不同转速(溶出介质：水900ml，转速：50转/分，75转/分)条件下的溶出曲线，与法国施维雅公司市售片剂进行比较，判断二者体内释放行为，试验结果见表10。
表10本发明阿戈美拉汀片剂与法国施维雅公司市售片剂不同转速溶出曲线对比测定结果
结论：本发明阿戈美拉汀片剂的体外溶出行为优于法国施维雅公司的市售片剂。
影响因素试验：
取本发明阿戈美拉汀片剂，根据原料药与药物稳定性试验指导原则，分别将样品置于高温(60℃)、高湿1(RH75％)、高湿2(RH92.5％)、强光(4500LX)条件下放置10天，分别于第5、10天取样，检测各项指标，并与0天结果相比较，考察本发明阿戈美拉汀片剂在各个条件下的稳定性。测定结果见表11。
表11本发明阿戈美拉汀片剂影响因素试验结果
结论：本发明阿戈美拉汀片在高温、高湿、光照条件下放置，各项指标与0天结果相比较均无明显变化，性质稳定。
实施例1：阿戈美拉汀片剂
处方：
原辅料名称 处方用量(g)
阿戈美拉汀 25
乳糖 70
淀粉 98
羧甲基淀粉钠 1
聚维酮k30 2
二氧化硅 2
硬脂酸镁 2
制成 1000片
制备方法：
(1)原辅料分别粉碎过100目筛后备用；
(2)称取聚维酮K30，配制成10重量％水溶液；
(3)按照处方量准确称取各原辅料，将阿戈美拉汀与乳糖、淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量的10重量％聚维酮K30水溶液，制软材；
(4)软材过20目筛制备湿颗粒，60℃干燥至颗粒水分2～4％；
(5)干颗粒过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁、二氧化硅，混合均匀；
(6)测定主药含量，计算片重；
(7)压片。
实施例2：阿戈美拉汀薄膜衣片剂
片芯处方：
原辅料名称 处方用量(g)
阿戈美拉汀 25
乳糖 70
淀粉 98
羧甲基淀粉钠 1
聚维酮k30 2
二氧化硅 2
硬脂酸镁 2
制成 1000片
包衣液处方：
Opadry II 45g
纯化水加至 300g
1000g片芯用量
包衣增重2～4％。
制备方法：
片芯制备：
(1)原辅料分别粉碎过100目筛后备用；
(2)称取聚维酮K30，配制成10重量％水溶液；
(3)按照处方量准确称取各原辅料，将阿戈美拉汀与乳糖、淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量的10重量％聚维酮K30水溶液，制软材；
(4)软材过20目筛制备湿颗粒，60℃干燥至颗粒水分2～4％；
(5)干颗粒过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁、二氧化硅，混合均匀；
(6)测定主药含量，计算片重；
(7)压片。
包衣工艺：
(1)包衣液配制：在配液容器中加入计算好的纯化水，启动搅拌器，搅拌浆叶离容器底部高度为液体高度的1/3，使液体完全被搅动，液面刚好形成旋涡且不飞溅液体，将包衣粉以平稳的速度不断撒在旋涡液面上，持续搅拌45分钟至包衣剂完全溶散，过100目筛，备用；
(2)包衣：将片芯加至包衣锅中，调节锅转速，启动热风系统，预热，打开喷枪喷入配制好的包衣粉溶液，随时检查素片包衣程度，控制素片增重量(片重增重约2％～4％)，至片剂全部被包裹且表面色泽均匀时，停止喷液，吹冷风使片剂冷却至30℃，至片面完全干燥。
实施例3：阿戈美拉汀片剂
处方：
原辅料名称 处方用量(g)
阿戈美拉汀 20
乳糖 60
淀粉 110
羧甲基淀粉钠 2
聚维酮k30 1
二氧化硅 3
硬脂酸镁 3
制成 1000片
制备方法：
(1)原辅料分别粉碎过100目筛后备用；
(2)称取聚维酮K30，配制成10重量％水溶液；
(3)按照处方量准确称取各原辅料，将阿戈美拉汀与乳糖、淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量的10重量％聚维酮K30水溶液，制软材；
(4)软材过20目筛制备湿颗粒，60℃干燥至颗粒水分2～4％；
(5)干颗粒过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁、二氧化硅，混合均匀；
(6)测定主药含量，计算片重；
(7)压片。
实施例4：阿戈美拉汀薄膜衣片剂
片芯处方：
原辅料名称 处方用量(g)
阿戈美拉汀 20
乳糖 60
淀粉 110
羧甲基淀粉钠 2
聚维酮k30 1
二氧化硅 3
硬脂酸镁 3
制成 1000片
包衣液处方：
Opadry II 35g
纯化水加至 200g
1000g片芯用量
包衣增重2～4％。
制备方法：
片芯制备：
(1)原辅料分别粉碎过100目筛后备用；
(2)称取聚维酮K30，配制成10重量％水溶液；
(3)按照处方量准确称取各原辅料，将阿戈美拉汀与乳糖、淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量的10重量％聚维酮K30水溶液，制软材；
(4)软材过20目筛制备湿颗粒，60℃干燥至颗粒水分2～4％；
(5)干颗粒过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁、二氧化硅，混合均匀；
(6)测定主药含量，计算片重；
(7)压片。
包衣工艺：
(1)包衣液配制：在配液容器中加入计算好的纯化水，启动搅拌器，搅拌浆叶离容器底部高度为液体高度的1/3，使液体完全被搅动，液面刚好形成旋涡且不飞溅液体，将包衣粉以平稳的速度不断撒在旋涡液面上，持续搅拌45分钟至包衣剂完全溶散，过100目筛，备用；
(2)包衣：将片芯加至包衣锅中，调节锅转速，启动热风系统，预热，打开喷枪喷入配制好的包衣粉溶液，随时检查素片包衣程度，控制素片增重量(片重增重约2％～4％)，至片剂全部被包裹且表面色泽均匀时，停止喷液，吹冷风使片剂冷却至30℃，至片面完全干燥。
实施例5：阿戈美拉汀片剂
处方：
原辅料名称 处方用量(g)
阿戈美拉汀 30
乳糖 76
淀粉 90
羧甲基淀粉钠 0.2
聚维酮k30 4
二氧化硅 1
硬脂酸镁 1
制成 1000片
制备方法：
(1)原辅料分别粉碎过100目筛后备用；
(2)称取聚维酮K30，配制成10重量％水溶液；
(3)按照处方量准确称取各原辅料，将阿戈美拉汀与乳糖、淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量的10重量％聚维酮K30水溶液，制软材；
(4)软材过20目筛制备湿颗粒，60℃干燥至颗粒水分2～4％；
(5)干颗粒过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁、二氧化硅，混合均匀；
(6)测定主药含量，计算片重；
(7)压片。
实施例6：阿戈美拉汀薄膜衣片剂
片芯处方：
原辅料名称 处方用量(g)
阿戈美拉汀 30
乳糖 76
淀粉 90
羧甲基淀粉钠 0.2
聚维酮k30 4
二氧化硅 1
硬脂酸镁 1
制成 1000片
包衣液处方：
Opadry II 55g
纯化水加至 400g
1000g片芯用量
包衣增重2～4％。
制备方法：
片芯制备：
(1)原辅料分别粉碎过100目筛后备用；
(2)称取聚维酮K30，配制成10重量％水溶液；
(3)按照处方量准确称取各原辅料，将阿戈美拉汀与乳糖、淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量的10重量％聚维酮K30水溶液，制软材；
(4)软材过20目筛制备湿颗粒，60℃干燥至颗粒水分2～4％；
(5)干颗粒过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁、二氧化硅，混合均匀；
(6)测定主药含量，计算片重；
(7)压片。
包衣工艺：
(1)包衣液配制：在配液容器中加入计算好的纯化水，启动搅拌器，搅拌浆叶离容器底部高度为液体高度的1/3，使液体完全被搅动，液面刚好形成旋涡且不飞溅液体，将包衣粉以平稳的速度不断撒在旋涡液面上，持续搅拌45分钟至包衣剂完全溶散，过100目筛，备用；
(2)包衣：将片芯加至包衣锅中，调节锅转速，启动热风系统，预热，打开喷枪喷入配制好的包衣粉溶液，随时检查素片包衣程度，控制素片增重量(片重增重约2％～4％)，至片剂全部被包裹且表面色泽均匀时，停止喷液，吹冷风使片剂冷却至30℃，至片面完全干燥。
实施例7：阿戈美拉汀薄膜衣片剂
片芯处方：
原辅料名称 处方用量(g)
阿戈美拉汀 25
乳糖 60
淀粉 100
羧甲基淀粉钠 2
聚维酮k30 3
二氧化硅 2
硬脂酸镁 2
制成 1000片
包衣液处方：
Opadry II 45g
纯化水加至 300g
1000g片芯用量
包衣增重2～4％。
制备方法：
片芯制备：
(1)原辅料分别粉碎过100目筛后备用；
(2)称取聚维酮K30，配制成10重量％水溶液；
(3)按照处方量准确称取各原辅料，将阿戈美拉汀与乳糖、淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量的10重量％聚维酮K30水溶液，制软材；
(4)软材过20目筛制备湿颗粒，60℃干燥至颗粒水分2～4％；
(5)干颗粒过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁、二氧化硅，混合均匀；
(6)测定主药含量，计算片重；
(7)压片。
包衣工艺：
(1)包衣液配制：在配液容器中加入计算好的纯化水，启动搅拌器，搅拌浆叶离容器底部高度为液体高度的1/3，使液体完全被搅动，液面刚好形成旋涡且不飞溅液体，将包衣粉以平稳的速度不断撒在旋涡液面上，持续搅拌45分钟至包衣剂完全溶散，过100目筛，备用；
(2)包衣：将片芯加至包衣锅中，调节锅转速，启动热风系统，预热，打开喷枪喷入配制好的包衣粉溶液，随时检查素片包衣程度，控制素片增重量(片重增重约2％～4％)，至片剂全部被包裹且表面色泽均匀时，停止喷液，吹冷风使片剂冷却至30℃，至片面完全干燥。
实施例8：阿戈美拉汀薄膜衣片剂
片芯处方：
原辅料名称 处方用量(g)
阿戈美拉汀 25
乳糖 75
淀粉 90
羧甲基淀粉钠 4
聚维酮k30 3
二氧化硅 2
硬脂酸镁 2
制成 1000片
包衣液处方：
Opadry II 45g
纯化水加至 300g
1000g片芯用量
包衣增重2～4％。
制备方法：
片芯制备：
(1)原辅料分别粉碎过100目筛后备用；
(2)称取聚维酮K30，配制成10重量％水溶液；
(3)按照处方量准确称取各原辅料，将阿戈美拉汀与乳糖、淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量的10重量％聚维酮K30水溶液，制软材；
(4)软材过20目筛制备湿颗粒，60℃干燥至颗粒水分2～4％；
(5)干颗粒过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁、二氧化硅，混合均匀；
(6)测定主药含量，计算片重；
(7)压片。
包衣工艺：
(1)包衣液配制：在配液容器中加入计算好的纯化水，启动搅拌器，搅拌浆叶离容器底部高度为液体高度的1/3，使液体完全被搅动，液面刚好形成旋涡且不飞溅液体，将包衣粉以平稳的速度不断撒在旋涡液面上，持续搅拌45分钟至包衣剂完全溶散，过100目筛，备用；
(2)包衣：将片芯加至包衣锅中，调节锅转速，启动热风系统，预热，打开喷枪喷入配制好的包衣粉溶液，随时检查素片包衣程度，控制素片增重量(片重增重约2％～4％)，至片剂全部被包裹且表面色泽均匀时，停止喷液，吹冷风使片剂冷却至30℃，至片面完全干燥。
Claims (17)
1.一种阿戈美拉汀片剂，其由以下组分构成：10-15重量％的阿戈美拉汀、80-89重量％的填充剂、0.1-2重量％的作为崩解剂的羧甲基淀粉钠、0.5-4重量％的润滑剂、以及0.5-2重量％的粘合剂。
2.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀片剂，其中所述羧甲基淀粉钠的含量为0.5重量％。
3.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀片剂，其中所述填充剂为乳糖和淀粉的混合物，并且所述乳糖和所述淀粉的重量比小于1。
4.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀片剂，其中所述润滑剂为二氧化硅和硬脂酸镁的混合物，并且所述二氧化硅和所述硬脂酸镁的重量比为1∶1。
5.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀片剂，其中，所述粘合剂为聚维酮k30。
6.根据权利要求3所述的阿戈美拉汀片剂，在所述阿戈美拉汀片剂中，所述乳糖的含量为30-40重量％，并且所述淀粉的含量为45-55重量％。
7.根据权利要求6所述的阿戈美拉汀片剂，在所述阿戈美拉汀片剂中，所述阿戈美拉汀的含量为12.5重量％，所述乳糖的含量为35重量％，所述淀粉的含量为49重量％，所述羧甲基淀粉钠的含量为0.5重量％，所述润滑剂的含量为2重量％，并且所述粘合剂的含量为1重量％。
8.根据权利要求7所述的阿戈美拉汀片剂，其中所述润滑剂为二氧化硅和硬脂酸镁的混合物，并且所述二氧化硅和所述硬脂酸镁的重量比为1∶1。
9.一种制备根据权利要求1-8任一项所述的阿戈美拉汀片剂的制备方法，该方法包括：
1)将10-15重量份的阿戈美拉汀与80-89重量份的填充剂和0.1-2重量份的羧甲基淀粉钠混合均匀，加入粘合剂的水溶液，制软材；
2)将所述软材过筛制备湿颗粒，并干燥；
3)整粒，加入0.1-5重量份的润滑剂，混合均匀；并且
4)压片。
10.根据权利要求9所述的制备方法，该方法还包括，在步骤1)之前将阿戈美拉汀、填充剂、羧甲基淀粉钠和润滑剂分别过100目筛。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其中，在步骤2)中，所述干燥包括将所述湿颗粒在60℃下干燥至颗粒水分为2-4重量％。
12.根据权利要求9所述的制备方法，其中，所述的粘合剂的水溶液为10重量％的聚维酮k30水溶液。
13.一种以权利要求1-8中任一项所述的阿戈美拉汀片剂作为片芯的包衣片剂。
14.根据权利要求13所述的包衣片剂，其为薄膜衣片剂。
15.一种制备根据权利要求13或14所述的包衣片剂的制备方法，该方法包括：
1)制备浓度为10-20重量％的包衣粉的水溶液作为包衣液；并且
2)将根据权利要求1-8中任一项所述的阿戈美拉汀片剂作为片芯加至包衣锅中，喷入所述包衣液，控制所述片芯增重2-4重量％。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其中，所述包衣液为15重量％的Opadry II的水溶液。
17.根据权利要求15所述的制备方法，其中：
1)在制备所述包衣液时，向配液容器中加入水，并进行搅拌，使所加入的水的液面刚好形成旋涡且不飞溅液体，将所述包衣粉持续匀速地撒在旋涡液面上，持续搅拌至所述包衣粉完全溶散，将所得溶液过筛，得到所述包衣液；并且
2)在包衣时，在将所述片芯加至所述包衣锅中后，调节所述包衣锅的转速，利用热风进行预热，喷入所述包衣液，随时检查所述片芯的包衣程度，以控制所述片芯增重2-4重量％，当所述片芯全部被包裹且表面色泽均匀时停止喷液，然后冷却，干燥。
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