CN103251567A

CN103251567A - 一种阿戈美拉汀片剂及其制备方法

Info

Publication number: CN103251567A
Application number: CN2013102198366A
Authority: CN
Inventors: 张壹; 易青; 沈浩; 陈烈春; 王道权; 杨晓宏; 侯媛芳
Original assignee: Huasen Pharm Co Ltd Chongqing
Current assignee: CHONGQING HUASEN PHARMACEUTICAL CO., LTD.
Priority date: 2013-06-05
Filing date: 2013-06-05
Publication date: 2013-08-21
Anticipated expiration: 2033-06-05
Also published as: CN103251567B

Abstract

本发明公开了一种阿戈美拉汀片剂及其制备方法，该片剂由阿戈美拉汀，微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、聚维酮、硬脂酸、硬脂酸镁、二氧化硅组成。该片剂改善了现有片剂可压性差、易脆率高、硬度低的缺点。

Description

一种阿戈美拉汀片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种阿戈美拉汀片剂及其制备方法。

背景技术

阿戈美拉汀(Agomelatine)，化学名为化学名：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，结构如式I所示，可按EP0447285中公开的方法制备得到。

阿戈美拉汀是褪黑色素1，2（MT1，MT2）受体激动剂，同时也是5羟色胺2c（5HT2C）受体拮抗剂，可直接与神经突触后膜的5HT2C受体结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增加突触间的5HT浓度，因而没有5羟色胺再摄取抑制剂类药物和5羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物的常见副作用。该药的另一独特作用靶点在MT受体，通过对MT1和MT2受体的激动作用，对以下病症如紧张、疲劳、睡眠紊乱和焦虑、严重抑郁症、季节性情感障碍、心血管疾病、消化系统疾病、由时差导致的失眠和疲劳、精神分裂症、恐慌发作、忧郁症、食欲紊乱、肥胖症、失眠、疼痛、精神紊乱、癫痫、糖尿病、帕金森病、老年性痴呆、与正常或病理性老化有关的各种紊乱、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默病以及脑循环紊乱有改善或治疗作用。在另一活性领域还可用于治疗性功能障碍，具有排卵抑制和免疫调节的性质，并且还可以用于治疗癌症。

阿戈美拉汀属水难溶性化合物，在制剂中一般以固体形式使用，上市产品为片剂。对于难性药物，一般主要通过在制剂中加入表面活性剂或将难溶药物微粉化解决溶解性问题。上市品Valdoxan片由阿戈美拉汀、乳糖、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸镁和二氧化硅组成。经研究发现上市产品在中国和欧洲的溶出度差异比较大，个体差异明显，影响治疗效果，现有技术CN101732296A、CN102342924A、CN102552188A也试图在上市产品处方的基础上进行改善，也采用乳糖、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸镁等作辅料制备阿戈美拉汀片剂，以解决溶出不良的问题，经本发明人研究发现乳糖和淀粉作填充剂，对乳糖的质量要求非常高，采用国内生产的乳糖实际难以达到与Valdoxan片一致的溶出效果，只有采用进口乳糖一水合物才能保持较好的溶出。但由于进口乳糖价格高，导致生产成本增加。

CN101152143公开了含有阿戈美拉汀的药用组合物，通过在组合物中加入非离子型表面活性剂，以提高阿戈美拉汀在人本内的生物利用度，但表面活性剂长期使用或高浓度度使用可能会导致粘膜损害，而且会增加片剂的生产成本。

CN102048719公开了一种含有阿戈美拉汀的药用组合物，该组合物由阿戈美拉汀25mg，微晶纤维素200mg、预胶化淀粉100mg、乳糖61.84mg、羧甲基淀粉钠50mg、10%明胶溶液30mg、硬脂酸10mg、硬脂酸镁10mg组成。虽然该组合物提高了阿戈美拉汀的溶出度，但使用了三种填充剂导致片剂总重量偏大，成本高，而且经重复研究发现采用明胶为粘合剂增加了片剂的脆碎率，导致片剂生产质量不高。

CN102218050A公开了微粉化的阿戈美拉汀的药用组合物，需要将阿戈美拉汀微粒粒径控制在1-20um才能获得理想的溶出效果。由于阿戈美拉汀粒径控制一个较少的范围，增加了生产工艺操作难度和生产成本。

由于上述现有技术存在种种缺陷或不足，需要一种成本更低，质量易控，更适合工业化生产的阿戈美拉汀片剂及其制备工艺。本发明人经过大量的制剂学研究，成功地解决了现有技术中阿戈美拉汀片剂存在可压性差、难溶性、易脆性、生产工艺复杂或生产成本高等问题，为此完成了本发明。

发明内容

本发明提供了一种阿戈美拉汀片剂，由重量百分比的阿戈美拉汀10-20%、微晶纤维素50-60%、预胶化淀粉10-20%、羧甲基淀粉钠8%、聚维酮K302%、硬脂酸3%、硬脂酸镁1%、二氧化硅1%组成。

在一优选实施方案中，本发明的阿戈美拉汀片剂，由重量百分比的阿戈美拉汀20%、微晶纤维素50%、预胶化淀粉15%、羧甲基淀粉钠8%、聚维酮K302%、硬脂酸3%、硬脂酸镁1%、二氧化硅1%组成。

本发明提供一种阿戈美拉汀薄膜包衣片剂，包括上述本发明的阿戈美拉汀片剂和涂于该片剂表面的包衣材料，其中，包衣材料主要由羟丙甲纤维素2.5g、聚乙二醇60000.2g、甘油0.8g、二氧化钛2.0g、乙醇适量组成。

上述本发明的阿戈美拉汀片剂和阿戈美拉汀薄膜包衣片剂，其中，阿戈美拉汀含量为25mg。

本发明还提供了一种制备阿戈美拉汀片剂的方法，包括以下步骤：

a)阿戈美拉汀粉碎120目筛或微粉化、微晶纤维素、预胶淀粉、硬脂酸分别过100目筛，备用；

b)称取聚维酮K30，量取乙醇适量，混合均匀，制成10%的聚维酮K30乙醇溶液；

c)阿戈美拉汀与微晶纤维素混合均匀，加入1/2处方量的羧甲基淀粉钠、处方量的预胶化淀粉，混合均匀；

d）加入步骤b的乙醇溶液，混合均匀，过20目筛,制成湿颗粒；

e)将上步的湿颗粒干燥、过18目筛整粒，与1/2处方量的羧甲基淀粉钠、二氧化硅和硬脂酸混合均匀，加入硬脂酸镁混合均匀，压片即得阿戈美拉汀片剂。

上述方法还进一步包括如下步骤：

制备包衣液：将聚乙二醇6000加入乙醇中，搅拌溶解，加入羟丙甲纤维素，混合均匀，加入甘油及纯化水，搅拌溶解，加入二氧化钛搅拌混匀，过100筛，即得包衣液；

包衣：阿戈美拉汀片剂和包衣液放入包衣锅中，转速为40转/分钟，鼓风温度50℃左右，包衣使片剂增重2～4%，即得阿戈美拉汀薄膜包衣片剂。

本发明的阿戈美拉汀片剂或薄膜包衣片剂，片剂的大小适中，可压性好，易脆性好，溶出效果好，制备工艺简单，成本低，更适合工业化生产。

尤为令人惊奇的是，本发明的阿戈美拉汀片剂与CN102048719相比,溶出相当或更好,而易脆性更好,与CN102218050A相比，对粒径大小的要求更为宽松，无需微粉化，更适合工业化生产，且成本低。

具体实施方式

以下实施例用于进一步理解本发明，但不限制本发明的范围。

实施例1阿戈美拉汀片剂处方规格：25mg（见下表1）

表1实施例1-3处方

*粒径40μm、20μm是指至少50%微粒的粒径小于40μm（D₅₀=40）、20μm（D₅₀=20μm）。

包衣液处方：见下表2

表2片剂包衣液处方

包衣液
		羟丙甲纤维素	2.8g
聚乙二醇6000	0.2g
		甘油	0.8g
二氧化钛	2.0g
		乙醇	25ml
水	余量
		包衣液量合计	30ml

制备方法：

原辅料的预处理:阿戈美拉汀微粉化至D₅₀为40μm或20μm，或粉碎过120目筛、微晶纤维素、预胶化淀粉、硬酯酸分别粉碎，过100目筛，备用。

粘合剂胶浆的配制：

称取聚维酮K30，量取乙醇及纯化水适量，混合均匀，制成10%的聚维酮K30的50%乙醇溶液即得。

混合：将阿戈美拉汀与微晶纤维素混合均匀，加入1/2处方量的羧甲基淀粉钠、处方量的预胶化淀粉，混合均匀。加入胶浆，混合均匀，制成软材，将软材挤压过20目筛制成湿颗粒，干燥，过18目筛整粒，将1/2处方量的羧甲基淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸加入干颗粒中，于混合器中混合均匀，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，制得1000片。

包衣：

制备包衣液：将聚乙二醇6000加入乙醇中，搅拌溶解，加入羟丙甲纤维素，混合均匀，加入甘油及纯化水，搅拌溶解，加入二氧化钛搅拌混匀，过100筛，即得。

包衣：将阿戈美拉汀片和包衣液放入包衣锅中，包衣锅的转速为40转/分钟，鼓风温度50℃左右，包衣使片剂增重2～4%，即得薄膜包衣片。

对比实施例1-4

表3对比实施例1-4的处方

*粒径40μm是指至少50%微粒的粒径小于40μm（D₅₀=40）。

制备方法：

对比实施例1的制备：将阿戈美拉汀用气流粉碎至40μm或粉碎过120目筛，与乳糖、交联聚维酮混合后，加入6%聚维酮K30水溶液（0.3g聚维酮用水稀释成6%的溶液），制粒，加入润滑剂硬脂酸镁，压片，得到1000片。

对比实施例2的制备：将阿戈美拉汀用气流粉碎至40μm或粉碎过120目筛，与乳糖、淀粉混合均匀后，加入10%羟丙基纤维素水溶液，制粒，加入润滑剂硬脂酸镁，压片，得到1000片。

对比实施例3的制备：将阿戈美拉汀用气流粉碎至40μm或粉碎过120目筛，与微晶纤维素、羟丙基纤维素混合均匀后，加入10%羟丙基纤维素水溶液，制粒，加入润滑剂硬脂酸镁，压片，得到1000片。

上述对比实施例1-3处方源自CN102218050A。

对比实施例4的制备（CN102048719处方）：

将阿戈美拉汀粉碎过120目筛，其它辅料分别过100目筛，然后将阿戈美拉汀与辅料混合均匀，加入10%明胶溶液制粒，过30目筛，干燥，整粒，加入外加润滑剂，混合均匀，压片，得1000片。

将上述得到的片剂用实施例1的包衣液处方及其方法进行包衣得到包衣片。

实施例3易脆性测定

易脆性的测定方法，

片剂脆碎度检查法依照中国药典2000年版二部附录X G的方法，将上述实施例1-3和对比实施例1-4的非包衣片剂在脆碎度检查仪圆筒中滚动100次后减失重量的百分数，检查非包衣片剂的脆碎情况,结果见表4。

实施例4溶出度测定

取上述将实施例1-3和对比实施例1-4的包衣片剂为样品,按照中国药典2005年版第二部附录XC第二法测定其溶出度,以水900ml为溶出介质,转速为每分钟50转,分别取5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟时间点的溶出液，测定其溶出率。其结果见表4。

从表4的结果表明，本发明的片剂，阿戈美拉汀微粉颗粒与粉碎颗粒都有非常好的体外溶出度，而比对实施例中阿戈美拉汀的粒径大于40μm时，溶出度却非常差，表明本发明的片剂对阿戈美拉汀颗粒粒径的大小适应性比较宽，无需微粉化也可获得良好的溶出效果，而且脆性很好，更适合工业化生产。

表4实施例1-3和对比实施例1-4的包衣片剂为样品累积溶出率及片脆性

Claims

1.一种阿戈美拉汀片剂，由重量百分比的阿戈美拉汀10-20%、微晶纤维素50-60%、预胶化淀粉10-20%、羧甲基淀粉钠8%、聚维酮K302%、硬脂酸3%、硬脂酸镁1%、二氧化硅1%组成。

2.如权利要求1所述的片剂，由重量百分比的阿戈美拉汀20%、微晶纤维素50%、预胶化淀粉15%、羧甲基淀粉钠8%、聚维酮K302%、硬脂酸3%、硬脂酸镁1%、二氧化硅1%组成。

3.如权利要求1所述的片剂，阿戈美拉汀的含量为25mg。

4.一种阿戈美拉汀薄膜包衣片剂，包括权利要求1-3任一所述的片剂和涂于该片剂表面的包衣材料，其中，包衣材料主要由羟丙甲纤维素2.5g、聚乙二醇60000.2g、甘油0.8g、二氧化钛2.0g、乙醇适量组成。

5.一种制备阿戈美拉汀片剂的方法，包括以下步骤：

a)阿戈美拉汀粉碎120目筛或微粉化、微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸分别过100目筛，备用；

c)将阿戈美拉汀与微晶纤维素混合均匀，加入1/2处方量的羧甲基淀粉钠、处方量的预胶化淀粉，混合均匀；

e)将上步的湿颗粒干燥、整粒，加入1/2处方量的羧甲基淀粉钠、二氧化硅和硬脂酸混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀，压片得阿戈美拉汀片剂。

6.如权利要求5所述的方法，还包括以下步骤：

制备包衣液：将聚乙二醇6000加入乙醇中，搅拌溶解，加入羟丙甲纤维素，混合均匀，加入甘油及纯化水，搅拌溶解，加入二氧化钛搅拌混匀，过100筛，即得；

包衣：将阿戈美拉汀片剂和包衣液放入包衣锅中，转速为40转/分钟，鼓风温度50℃左右，包衣增重2～4%，得阿戈美拉汀薄膜包衣片剂。