CN113952323A - 阿戈美拉汀在抑制Ube2c蛋白表达中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及阿戈美拉汀在抑制Ube2c蛋白表达中的应用。本发明所述阿戈美拉汀具有相对较强的抑制Ube2c蛋白高表达的功能，因此，将所述阿戈美拉汀作为Ube2c蛋白表达的抑制剂后，能够起到有效抑制Ube2c蛋白高表达的作用，从而预防或治疗由Ube2c蛋白高表达而引发细胞异常增殖及肿瘤相关疾病。本发明阿戈美拉汀在预防/治疗Ube2c蛋白高表达相关疾病，或制备预防/缓解Ube2c蛋白高表达相关疾病功能药物中的应用以及基于其该应用制备的预防/治疗Ube2c蛋白高表达相关疾病的药物和抑制Ube2c蛋白表达的方法能够用于抑制Ube2c蛋白高表达。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及阿戈美拉汀在抑制Ube2c蛋白表达中的应用。
背景技术
泛素结合酶E2C(ubiquitin-conjugating enzyme E2C,Ube2c)的主要功能是作为促细胞有丝分裂后期复合物泛素连接酶(E3)的一种泛素偶联酶，参与细胞周期蛋白和有丝分裂相关因子的泛素化修饰过程，从而发挥其促进细胞有丝分裂进程的作用。Ube2c的高表达能够抑制有丝分裂纺锤体检查点，使其失去监测功能，引起有丝分裂后期复合物的持续活化及CyclinB的泛素化降解，最终导致染色体的错误分离，以及非整倍体细胞的产生。研究表明，Ube2c在多种癌症中高表达且与患者的不良预后相关，是一个潜在的治疗靶点。但关于抑制Ube2c蛋白表达的抑制剂及药物的研发并不顺利，至今还没有一个有效的抑制剂、药物上市。
经研究发现，Ube2c蛋白高表达与很多种恶性肿瘤疾病的发生、发展密切相关。目前，关于Ube2c的研究主要集中在对癌细胞的增殖、迁移、侵袭和干性的影响以及机制等方向。Ube2c高表达在胃癌、肝癌、肺癌等外周实质性恶性肿瘤组织中均于表现。此外，于脑肿瘤组织中，Ube2c表达水平与肿瘤的恶性程度及患者的预后状况也密切相关。Ube2c蛋白在脑胶质瘤患者的血清升高，在脑胶质瘤组织和胶质瘤细胞G2/M期存在过度表达，与胶质瘤细胞恶变进程有关。近年来越来越多的学者认为Ube2c是包括胶质瘤等恶性肿瘤疾病的有效靶点。最近有研究发现Ube2c高表达也出现在阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)患者脑组织，可能与β-淀粉样蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)诱导的小胶质细胞增殖有关。
现有的肿瘤药物中，肿瘤免疫类和激酶抑制剂类药物占据了大半江山，细胞周期相关的药物研究虽然并不活跃，但一旦有所突破具有巨大的潜力。尽管目前已有数十种细胞周期相关的可筛选肿瘤药物，而且许多动物实验也能肯定某些新药的疗效，但是在药物的临床实验中却不尽人意。
阿戈美拉汀是作为褪黑素类似物，通过以萘环取代吲哚环，不仅使其代谢稳定性增强，也能在激动褪黑激素受体MT1和MT2的同时有效拮抗5-HT2C受体，是目前临床上使用的一种治疗抑郁的药物。但是目前没有发现将阿戈美拉汀用于抑制Ube2c蛋白表达以及用于抗肿瘤病药物中的报道。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的上述不足，提供一种阿戈美拉汀在抑制Ube2c蛋白表达中的应用，以解决现有抑制Ube2c蛋白表达和治疗肿瘤的细胞周期类药物临床中药效不理想的技术问题。
为实现上述发明目的，本发明提供阿戈美拉汀在抑制Ube2c蛋白表达中的应用。
同时提供了阿戈美拉汀在制备预防/治疗肿瘤的药物中应用的可能。
肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物。数据显示，2020年全球新发癌症患者数量突破1930万例，死亡患者数量接近1000万例。根据IARC的预测，至2040年世界新发癌症病例数量将达到2840万，比2020年增加近一半。随着患者数量的增加，癌症治疗的负担将持续加重，因此寻求有效的治疗策略和药物仍迫在眉睫。与现有技术相比，本发明阿戈美拉汀具有以下有益效果：经实验证明，所述阿戈美拉汀具有相对较强的抑制Ube2c蛋白表达的功能。因此，将所述阿戈美拉汀作为Ube2c蛋白表达的抑制剂后，能够起到有效抑制Ube2c蛋白表达的作用，从而预防或治疗由Ube2c蛋白高表达而引发的肿瘤恶性程度及患者的预后状况不佳，实现预防或者治疗肿瘤。
本发明阿戈美拉汀在抑制Ube2c蛋白高表达进而预防/治疗肿瘤，或制备预防/缓解肿瘤功能药物中的应用以及基于其该应用制备的预防/治疗肿瘤的药物和抑制Ube2c蛋白高表达的方法能够用于Ube2c蛋白表达的抑制剂。另外，由于阿戈美拉汀作为一线抗抑郁药物其耐受性、疗效好、毒副作用低的药理特性得以验证，符合老药新用策略，有利于加速药物研发进程。
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例与附图，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
专用名词的解释：
阿戈美拉汀(Agomelatine)：商品名维度新，化学名称N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺，分子式为C15H17NO2，分子量为243.3082。阿戈美拉汀为抗抑郁药，临床上主要治疗成人抑郁症。
Ube2c蛋白：由20号染色体长臂上的单基因编码，完整的Ube2c蛋白含有179个氨基酸。其主要功能是作为促细胞有丝分裂后期复合物泛素连接酶的一种泛素偶联酶，参与细胞周期蛋白和有丝分裂相关因子的泛素化修饰过程，从而发挥其促进细胞有丝分裂进程的作用。Ube2c的高表达能够抑制有丝分裂纺锤体检查点，使其失去监测功能，引起有丝分裂后期复合物的持续活化及CyclinB的泛素化降解，最终导致染色体的错误分离，以及非整倍体细胞的产生。
肿瘤：是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物。
本发明基于大量研究发现，阿戈美拉汀具有相对较强的抑制细胞Ube2c蛋白表达的相关能力，基于此，本发明实施例提供了阿戈美拉汀在下文相关方面的应用。
一方面，本发明实施例提供了阿戈美拉汀作为Ube2c蛋白表达抑制剂的应用。经相关实验得知，所述阿戈美拉汀作为活性成分，能够有效抑制Ube2c蛋白表达，具有成为抗癌药物的潜力，而且阿戈美拉汀作为临床一线药物耐受性好，毒副作用小。
在上述各实施例中所述Ube2c蛋白高表达包括由癌细胞引起或其它细胞异常增殖所导致的Ube2c蛋白表达升高。而且，将基于含有阿戈美拉汀的分子结构本体的阿戈美拉汀衍生物用于抑制Ube2c蛋白高表达而开发的相关产品，如药品、功能食品和保健品也均在本发明实施例公开的范围。
另一方面，基于所述阿戈美拉汀具有抑制Ube2c蛋白高表达的功能和作用，因此，所述基于含有阿戈美拉汀的分子结构本体的阿戈美拉汀衍生物可以被用于制备预防/治疗Ube2c蛋白高表达相关的肿瘤药物。这样，在制备的预防/治疗Ube2c蛋白高表达相关的肿瘤药物或预防/缓解Ube2c蛋白高表达相关的肿瘤的功能食品或保健品中，所述阿戈美拉汀是作为抑制Ube2c蛋白高表达的有效成分，从而实现抑制Ube2c蛋白高表达，以达到预防/治疗/缓解Ube2c蛋白高表达相关的肿瘤效果。其中，所述Ube2c蛋白高表达相关的肿瘤为肿瘤组织或癌细胞细胞周期异常，Ube2c蛋白表达明显升高。如包括出现Ube2c蛋白表达升高的胃癌、肺癌和脑内胶质瘤等肿瘤细胞。
同样，基于所述Aβ可能具有促进Ube2c蛋白高表达的功能和作用，本发明实施例具体的还提供了一种诱导Ube2c蛋白高表达的模型。所述药物阿戈美拉汀包括有效剂量的具有抑制癌细胞Ube2c蛋白表达的活性成分。当然，所述活性成分为阿戈美拉汀，且所述的“有效”是单独抑制癌细胞Ube2c蛋白表达有临床效果的成分。所述“有效剂量”是指能够抑制癌细胞Ube2c蛋白表达的有效量，是指足以对个体显示益处或临床意义的阿戈美拉汀的量。本领域技术人员将会理解，给药的实际量或剂量以及给药时程将取决于被预防或治疗的疾病的性质和严重性、被预防或治疗的受试者的年龄和一般状况以及给药方式等。
另外，所述抑制癌细胞Ube2c蛋白表达的药物还可以进一步包括药学上可接受的阿戈美拉汀的载体成分。所述药学上可接受的阿戈美拉汀的载体成分可以根据所述抗癌病药物给药方式制备的相应剂型的相应载体。所述载体包括但不仅仅是赋予所述药物剂型的辅料、用于保护所述阿戈美拉汀稳定的化合物或组合物中的至少一种。其中，辅料可以是药物常规的液体剂型辅料、粉剂辅料等。因此，所述抑制癌细胞Ube2c蛋白表达的药物可以根据临床给药的需要进行选择相应的所述载体类型，从而呈现相应的剂型。同样，如所述的Ube2c蛋白高表达相关的肿瘤为肿瘤组织或癌细胞细胞周期异常，Ube2c蛋白表达明显升高。如包括出现Ube2c蛋白表达升高的胃癌、肺癌和脑内胶质瘤等肿瘤细胞的至少一种。
因此，所述预防/治疗Ube2c蛋白高表达相关的肿瘤的药物由于含有所述的阿戈美拉汀，由此，所述药物能够有效抑制Ube2c蛋白高表达的作用，由此赋予所述阿戈美拉汀有效的预防/治疗Ube2c蛋白高表达相关肿瘤发生发展的作用。另外，由于阿戈美拉汀为临床一线药物，因此，其毒副作用和安全性已被临床验证，属于老药新用的范畴，有利于药物临床实验。
基于上文所述阿戈美拉汀的应用和含有所述阿戈美拉汀的药物，本发明实施例提供了一种抑制Ube2c蛋白高表达的方法。所述方法包括将有效剂量的所述阿戈美拉汀与细胞接触的步骤：37℃体外培养小胶质瘤细胞，按分组给予Aβ42、阿戈美拉汀等相应的孵育处理，在阿戈美拉汀干预治疗24小时后收集样本(剂量及分组具体如表2和3)，进行蛋白表达检测。通过所述方法能够有效抑制Ube2c蛋白高表达，从而避免由于Ube2c蛋白高表达诱导的肿瘤细胞周期异常出现细胞异常增殖，最终导致肿瘤的恶性程度及患者的预后状况不佳。
现结合具体实例，对阿戈美拉汀用于抑制Ube2c蛋白高表达应用进行进一步详细说明。
如上文所述的，由于有实验证明胶质瘤细胞也可以出现Ube2c蛋白高表达，且AD患者脑内异常增殖的小胶质细胞出现Ube2c蛋白高表达与Aβ有关。因此，下文以Aβ和小胶质瘤细胞BV2细胞为代表设计研究Ube2c蛋白高表达模型，以验证阿戈美拉汀抑制Ube2c蛋白高表达的作用。
附图说明
图1是阿戈美拉汀拮抗Aβ诱导小胶质瘤细胞Ube2c蛋白的高表达。
图2是阿戈美拉汀通过拮抗5HT2C受体抑制Ube2c蛋白的表达。
具体实施方式
下述各实施例中实验原料以及相关试剂：
主要实验仪器：伯乐电泳仪(美国，BIO-RAD)、伯乐蛋白转印系统(美国，BIO-RAD)，伯乐蛋白凝胶成像系统(美国，BIO-RAD)，移液器(德国，Eppendorf)。
主要实验材料：BV2细胞(协和医学院细胞库)，Aβ42(强耀生物有限公司)，阿戈美拉汀(上海艾博抗贸易有限公司)。
实施例1：阿戈美拉汀拮抗Aβ诱导小胶质瘤细胞Ube2c蛋白的高表达。
由于Aβ可以诱导小胶质瘤细胞Ube2c蛋白的高表达和增殖，为了模拟脑中小胶质瘤细胞Ube2c蛋白高表达，本实施例中，小胶质瘤细胞通过Aβ42干预形成Ube2c蛋白高表达阳性对照，进而阿戈美拉汀拮处理后观察Ube2c蛋白的表达情况。免疫印迹通过抗原-抗体反应最终抗体携带的辣根过氧化物酶和底物相互作用，从而产生化学发光，其强度与Ube2c蛋白表达量的多少呈正相关性，可用于蛋白量的半定量分析。
方法：购得的阿戈美拉汀，精密称量，用PBS溶解，配制成浓度为1mM的溶液，再用细胞培养基稀释为20μM，记录准确浓度。精密称量Aβ42，用PBS配制成高浓度药物母液(10mM)，再依用细胞培养基稀释成10μM浓度。然后，按照表2中进行细胞实验设计，将其分为3组。重复3次实验收集细胞裂解蛋白样品。将样品进行免疫印迹实验，监测各组样品对应的蛋白表达量。导出数据，绘制统计图。其中，所述免疫印迹系统关键参数按照表1所示参数进行设置。
结果：根据测得蛋白表达条带和化学发光值相关数据绘制如图1所示。
表1：免疫印迹系统关键参数设置
表2：阿戈美拉汀对Aβ诱导Ube2c蛋白高表达实验分组
由图1可知，Aβ(20μM)孵育24小时BV2细胞可以促进Ube2c蛋白的表达，而给予阿戈美拉汀(20μM)干预后，可以明显抑制Aβ诱导Ube2c蛋白高表达。由图1的实验结果可知，阿戈美拉汀对Ube2c蛋白高表达有抑制作用，并在较低浓度(20μM)下，其抑制作用已经很明显。
实施例2：阿戈美拉汀通过抑制5HT2C受体拮抗Aβ诱导小胶质瘤细胞Ube2c蛋白的高表达。
方法：在上述方法基础上，增加阿戈美拉汀两种抑制剂组。然后，进行细胞实验设计，将其分为5组。重复3次实验收集细胞裂解蛋白样品。将样品进行免疫印迹实验，监测各组样品对应的蛋白表达量。导出数据，绘制统计图。
表2：阿戈美拉汀对Aβ诱导Ube2c蛋白高表达实验分组
结果：根据测得蛋白表达条带和化学发光值相关数据绘制图2所示。
由图2可知，分别加入阿戈美拉汀拮抗剂Lorcaserin(激动5HT2C受体)和Luzindole(抑制MT1/2受体)。是Lorcaserin而不是Luzindole可以增加阿戈美拉汀处理诱导Ube2c蛋白表达减少。由图2的实验结果可知，阿戈美拉汀是通过抑制5HT2C受体拮抗Aβ诱导小胶质瘤细胞Ube2c蛋白的高表达。
经实验证明，本发明所述阿戈美拉汀具有相对较强的抑制Ube2c蛋白高表达的功能，因此，将所述阿戈美拉汀作为Ube2c蛋白表达的抑制剂后，能够起到有效抑制Ube2c蛋白高表达的作用，从而预防或治疗由Ube2c蛋白高表达而引发细胞异常增殖及肿瘤相关疾病。本发明阿戈美拉汀在预防/治疗Ube2c蛋白高表达相关疾病，或制备预防/缓解Ube2c蛋白高表达相关疾病功能药物中的应用以及基于其该应用制备的预防/治疗Ube2c蛋白高表达相关疾病的药物和抑制Ube2c蛋白表达的方法能够用于抑制Ube2c蛋白高表达。另外，由于阿戈美拉汀作为临床一线药物，符合老药新用范畴，其临床药理及毒副作用数据完整，具有耐受性好、毒性小等特征，有望成为细胞异常增殖及肿瘤相关疾病治疗的潜在药物。
Claims (3)
1.阿戈美拉汀在抑制Ube2c蛋白表达中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述Ube2c蛋白高表达包括由细胞异常增殖引起的癌细胞或组织癌变。
3.阿戈美拉汀的5HT2C受体抑制剂类似物在抑制Ube2c蛋白表达中的应用。
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