CN101991559A - 一种稳定的阿戈美拉汀胶囊药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种稳定的阿戈美拉汀胶囊药物组合物,其特征在于制成1000粒的配方组成如下:阿戈美拉汀阿戈美拉汀15-30g、甘露醇70-140g、微粉硅胶0.5-1g、10%预胶化淀粉溶液适量。本发明还涉及阿戈美拉汀胶囊的制备方法。采用本发明所提供的处方和制备方法制备的阿戈美拉汀胶囊流动性好、溶出度好、装量差异小、生物利用度高、疗效好。
Description
技术领域
本发明涉及一种稳定的阿戈美拉汀胶囊药物组合物及其制备方法。
背景技术
阿戈美拉汀,N-[2- (7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺是一种褪黑激素能受体的选择性激动剂。作用机制为与褪黑激素MT1, MT2受体结合,同时拮抗5-HT2C受体,两者共同作用起到抗抑郁作用。
阿戈美拉汀是世界首个褪黑素类抗抑郁药,抑郁症治疗领域的一个新突破。褪黑激素在人体内可由松果体分泌,在正常情况下可调节人体昼夜节奏,包括醒睡周期。昼夜节律的紊乱能够引起情绪障碍和睡眠障碍。l9l7年,MeCord和Allan发现松果腺提取物使蟾蜍皮肤颜色变浅,并由此揭开了对褪黑激素研究的序幕。1959年Leme分离、纯化并确定了其结构,命名为MLT,成为松果腺研究史上的里程碑。褪黑激素主要由位于第三脑室后壁的松果腺分泌而得.并且其分泌呈昼夜节律性,由视交叉上核控制,化学名为N-乙酰基-5-甲氧色胺,分子式为C13N2H16O2,分子量为232.37,属于吲哚胺类激素。它广泛存在于自然界中,从单细胞生物、植物、真菌到动物以及人类都能检测到MLT的存在,被认为是地球上最古老的生物信号之一。在人体MLT分布广泛,执行着众多生理功能,如调节生物节律、调节血压、抗氧化、抗凋亡、细胞保护、调节免疫和抗肿瘤等。基于这点,目前褪黑激素受体类药物的开发已成为医药领域研究热点之一,现已开发的褪黑素受体类药物有阿戈美拉汀等。
阿戈美拉汀具有独特的作用机理。它的药物作用机理与目前普遍采用的抗抑郁药物如:选择性5-HT再摄取抑制剂,5-HT及NE再摄取抑制剂的作用机制完全不同,这两类抗抑郁药物是通过增加5-HT浓度来实现抗抑郁疗效的,但这也带来了诸多的副作用,如体重改变,性功能障碍,撤药综合征等。而阿戈美拉汀的药物分子结构直接与神经突触后膜的5-HT2c受体结合,从而发挥其抗抑郁疗效,且不增加突触间隙的5-HT浓度。这种独特的作用机理使得阿戈美拉汀在迅速有效地发挥其抗抑郁疗效的同时,最大限度地避免了药物副作用的发生。
欧洲专利说明书EP0447285和EP1564202中已经描述了阿戈美拉汀、其制备和在治疗中的用途。
制得注意的是通过口服途径给药的阿戈美拉汀在人体内的生物利用度低,并且在同一体内以及在不同个体之间的差异性相当大。CN1287780C公开了包含阿戈美拉汀的可在口中分散的药物组合物,其特征在于包含阿戈美拉汀,和由干燥的乳糖颗粒状淀粉所组成的颗粒,其中乳糖、淀粉的比为90/10至25/75。CN1981752公开了阿戈美拉汀的包衣的固体可在口中分散的药物组合物,其特征在于包含阿戈美拉汀和使得可获得可在口中分散的制剂的赋形剂的中心核或中心层。以上两个专利都是采用主要是采用直接压片方法制备口腔崩解片,这种口腔崩解片可能提高阿戈美拉汀在人体的生物利用度,但是要在口腔中直接崩解释放,有可能导致药物的不良口感,降低患者适应性。
CN101152143 公开了包含阿戈美拉汀,和药学上可以接受的非离子型亲水表面活性剂,并与一种或多种药物赋形剂相结合的固体药物组合物。
在研究过程中我们发现,这类非离子型亲水表面活性剂,价格较为昂贵,而且一般药用级别的产品均来自国外,不易购得。
现有技术表明,阿戈美拉人体内生物利用度低是困扰人们急需解决的问题。另外,合适的制备方法和工艺条件、填充剂的种类及用量对胶囊的溶出效果、流动性、装量差异至关重要。常用的填充剂乳糖、甘露醇、淀粉等,常用的崩解剂有微晶纤维素、羧甲基淀粉钠等。但是,如何通过所述的阿戈美拉汀的溶出度调整配方以及工艺调整得到更加优良的溶出率,如何通过核实的工艺方法改善其流动性、装量差异、如何选用合适的工艺条件以避免阿戈美拉汀的降解等问题、现有技术都没有给出进一步的提示,有鉴于此,特提出此发明。
发明内容
本发明旨在克服已有阿戈美拉汀胶囊的流动性不好、溶出度低、装量差异明显等问题,改变了阿戈美拉汀胶囊的溶出度和生物利用度低下的缺点,提高了疗效,且所提供的阿戈美拉汀胶囊的流动性好,装量差异小。根据现有的辅料和生产条件,在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺,已适于大规模的工业化生产的前提下,有必要研究出一种适宜的处方组成及制备工艺,使阿戈美拉汀具有良好的生物利用度。
因此,本发明的目的在于提供了一种阿戈美拉汀胶囊,其特征在于,制成1000粒的配方租车如下:
阿戈美拉汀 15-30g
甘露醇 70-140g
微粉硅胶 0.5-1g
10%预胶化淀粉溶液 适量。
优选的,本发明的阿戈美拉汀胶囊制成1000粒的配方组成如下:
阿戈美拉汀 15g
甘露醇 70g
微粉硅胶 0.5g
10%预胶化淀粉溶液 适量。
本发明中,甘露醇做填充剂,预胶化淀粉起着粘合和崩解的双重作用,促进胶囊崩解。
本发明通过处方筛选确定甘露醇与预胶化淀粉的组配应用,所制备的阿戈美拉汀胶囊溶出度较好,装量差异小,且经过辅料筛选试验确定本发明的优选处方。处方筛选试验及结果见下:
处方号 | 1 | 2 | 3 | 4 |
阿戈美拉汀 | 15g | 15g | 15g | 15g |
甘露醇 | 70g | 0g | 0g | 70g |
微晶纤维素 | 0g | 70g | 0g | 0g |
淀粉 | 0g | 0g | 70g | 0g |
水 | / | 适量 | 适量 | 适量 |
10%预胶化淀粉 | 适量 | / | / | / |
微粉硅胶 | 0.5g | 0.5g | 0.5g | 0.5g |
制成 | 1000粒 | 1000粒 | 1000粒 | 1000粒 |
由以上试验结果可知:处方1无论装量差异还是溶出趋势均优于其它处方。
本发明的另一目的在于提供本发明所述的阿戈美拉汀胶囊的制备方法,其特征在于该方法包括如下步骤:
1) 分别将阿戈美拉汀、甘露醇干燥、粉碎、过筛,分别得到阿戈美拉汀粉末和甘露醇粉末;
2) 取处方量的阿戈美拉汀和甘露醇,混合均匀,然后加入10%预胶化淀粉溶液适量制成软材,过20目筛网制粒,得到阿戈美拉汀湿颗粒;
3) 将上述阿戈美拉汀湿颗粒在60℃条件下干燥至水分小于5%,得到阿戈美拉汀干颗粒
4) 将上述阿戈美拉汀干颗粒过20目筛网整粒,然后加入润滑剂,混合均匀,质量检查合格后,装囊,即得阿戈美拉汀胶囊。
上述制备方法中,步骤1)的过筛均为过200目筛。
优选的,筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。在混合、制粒、装囊等单元操作中筛分对混合度、粒子的流动性、充填性、装量差异等都有明显的影响。本发明中将原、辅料粉碎、过筛后再混合,可使原、辅料分布均匀,混合的更加均匀,且本发明中采用甘露醇和主料分别粉碎后再混合,可使混合度、粒子的流动性、充填性和装量差异得到明显的改善、从而使药物更好的发挥药效。
此外,加热会造成阿戈美拉汀的降解,因此,确定适合的干燥温度是很重要的。本发明中将阿戈美拉汀颗粒在60℃条件下干燥至水分小于5%,得到阿戈美拉汀干颗粒,不仅避免了加热对阿戈美拉汀的降解,而且干燥效果良好。
优选的,本发明所述的制备方法如下:
1) 分别将阿戈美拉汀、甘露醇干燥、粉碎、过200目筛,分别得到阿戈美拉汀粉末和甘露醇粉末;
2) 取处方量的阿戈美拉汀和甘露醇,混合均匀,然后加入10%预胶化淀粉溶液适量制成软材,过20目筛网制粒,得到阿戈美拉汀湿颗粒;
3) 将上述阿戈美拉汀湿颗粒在60℃条件下干燥至水分小于5%,得到阿戈美拉汀干颗粒
4) 将上述阿戈美拉汀干颗粒过20目筛网整粒,然后加入润滑剂,混合均匀,质量检查合格后,装囊,即得阿戈美拉汀胶囊。
本发明阿戈美拉汀胶囊是一种新型抗抑郁药品,是世界首个褪黑素类抗抑郁药,抑郁症治疗领域的一个新突破。本发明以甘露醇作为填充剂、10%预胶化淀粉为粘合剂;润滑剂为微粉硅胶。制成阿戈美拉汀胶囊,有以下优点:
1) 能掩盖阿戈美拉汀原药的气味:因为药物被包于胶囊中,故可掩盖药物的苦味及臭气;
2) 能提高阿戈美拉汀的稳定性:因为药物被包于胶囊中,故可隔绝药物与光线、空气和湿气的接触,提高药物稳定性;
3) 比片剂生物利用度高,等同于注射液生物利用度:因为胶囊剂的制备一般不添加赋形剂,也不加压力,故在胃肠中较丸剂、片剂分散快,吸收好;
4) 本发明所提供的阿戈美拉汀胶囊的制备方法,不仅很好的克服了加热对阿戈美拉汀造成的降解问题,而且采用该方法所制备的阿戈美拉汀胶囊流动性好、溶出度好、装量差异不明显。
附图说明
图1为本发明产品阿戈美拉汀胶囊的制备工艺流程图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明,但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例1
阿戈美拉汀胶囊制成1000粒的配方组成如下:
阿戈美拉汀 15g
甘露醇 70g
微粉硅胶 0.5g
10%预胶化淀粉溶液 适量
制备方法
1) 分别将阿戈美拉汀、甘露醇干燥、粉碎、过200目筛,分别得到阿戈美拉汀粉末和甘露醇粉末;
2) 取处方量的阿戈美拉汀和甘露醇,混合均匀,然后加入10%预胶化淀粉溶液适量制成软材,过20目筛网制粒,得到阿戈美拉汀湿颗粒;
3) 将上述阿戈美拉汀湿颗粒在60℃条件下干燥至水分小于5%,得到阿戈美拉汀干颗粒
4) 将上述阿戈美拉汀干颗粒过20目筛网整粒,然后加入润滑剂,混合均匀,质量检查合格后,装囊,即得阿戈美拉汀胶囊。
实施例2
阿戈美拉汀胶囊制成1000粒的配方组成如下:
阿戈美拉汀 30g
甘露醇 140g
微粉硅胶 1g
10%预胶化淀粉溶液 适量
制备方法
1) 分别将阿戈美拉汀、甘露醇干燥、粉碎、过200目筛,分别得到阿戈美拉汀粉末和甘露醇粉末;
2) 取处方量的阿戈美拉汀和甘露醇,混合均匀,然后加入10%预胶化淀粉溶液适量制成软材,过20目筛网制粒,得到阿戈美拉汀湿颗粒;
3) 将上述阿戈美拉汀湿颗粒在60℃条件下干燥至水分小于5%,得到阿戈美拉汀干颗粒
4) 将上述阿戈美拉汀干颗粒过20目筛网整粒,然后加入润滑剂,混合均匀,质量检查合格后,装囊,即得阿戈美拉汀胶囊。
实施例3(现有专利技术)
原辅料 | mg/片 |
阿戈美拉汀 | 25.00 |
磷酸氢钙 | 36.49 |
微晶纤维素PH101 | 30.00 |
泊洛沙姆188 | 5.00 |
交联聚维酮XL | 3.00 |
三氯蔗糖 | 0.01 |
硬脂酸镁 | 0.50 |
将阿戈美拉汀与泊洛沙姆188、磷酸氢钙、微晶纤维素PH101,交联聚维酮xl,混合均匀,加水适量润湿,制软材,制粒,干燥,整粒,加入三氯蔗糖和硬脂酸镁,装囊即得。
以下通过试验例、比较例来说明本发明的阿戈美拉汀胶囊的有益效果。
[试验例1] 本发明产品的稳定性考察
采用本发明处方和制备方法制得的阿戈美拉汀胶囊,经过药学研究影响因素试验,考察结果见下:
考察因素 | 外观性状 | 崩解时限(min) | 含量(%) |
0天 | 内容物为白色颗粒和粉末 | 5 | 98.9 |
高温10天 | 内容物为白色颗粒和粉末 | 6 | 99.5 |
高湿10天 | 内容物为白色颗粒和粉末 | 6 | 99.0 |
光照10天 | 内容物为白色颗粒和粉末 | 7 | 98.6 |
结论:经过高温、高湿、光照条件下影响因素考察,本发明产品外观观察无变化、崩解时间和含量均稳定。
[比较例1]本发明产品阿戈美拉汀胶囊与现有制剂溶出度的比较结果
用本发明实施例1的产品和现有技术实施例3的产品进行比较试验,结果如下:
取样时(min) | 5 | 10 | 20 | 30 | 45 | 60 |
实施例1 | 83.7 | 90.2 | 97.8 | 98.5 | 100.2 | 99.9 |
实施例3 | 58.2 | 84.2 | 93.2 | 97.8 | 98.6 | 99.2 |
从上表可以看出,本发明的阿戈美拉汀胶囊的溶出趋势优于现有制剂,溶出趋势快。
[比较例2] 本发明产品阿戈美拉汀胶囊实施例1与现有技术实施例3装量差异比较。
测定方法:参照中国药典2005版一部附录胶囊剂项下有关装量差异的检测法检测,取供试品10粒,分别精密称定重量,倾出内容除(不得损失囊壳),硬胶囊囊壳用小刷或其他适宜的用具拭净,分别精密称定囊壳重量,求出每粒内容物的装量。每粒装量与标示量相比较(凡标示量以某种成分量标示的,应与平均装量相比较),装量差异限度应在10%以内,超出装量差异限度的不得多于2粒。并不得有1粒超出限度1倍。
实施例1 | 现有技术实施例3 | |
装量差异(%) | 2.4% | 4.5% |
。
从上表可以看出,本发明的阿戈美拉汀胶囊的装量差异小,而现有技术的阿戈美拉汀胶囊的装量差异明显。
Claims (6)
1.一种稳定的阿戈美拉汀胶囊药物组合物,其特征在于制成1000粒的配方组成如下:
阿戈美拉汀 15-30g
甘露醇 70-140g
微粉硅胶 0.5-1g
10%预胶化淀粉溶液 适量。
2.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀胶囊药物组合物,其特征在于制成1000粒的配方组成如下:
阿戈美拉汀 15g
甘露醇 70g
微粉硅胶 0.5g
10%预胶化淀粉溶液 适量。
3.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀胶囊药物组合物,其特征在于制成1000粒的配方组成如下:
阿戈美拉汀 30g
甘露醇 140g
微粉硅胶 1g
10%预胶化淀粉溶液 适量。
4.权利要求1或2或3所述的阿戈美拉汀胶囊的制备方法,其特征在于所述的制备方法包括如下步骤:
1) 分别将阿戈美拉汀、甘露醇干燥、粉碎、过筛,分别得到阿戈美拉汀粉末和甘露醇粉末;
2) 取处方量的阿戈美拉汀和甘露醇,混合均匀,然后加入10%预胶化淀粉溶液适量制成软材,过20目筛网制粒,得到阿戈美拉汀湿颗粒;
3) 将上述阿戈美拉汀湿颗粒在60℃条件下干燥至水分小于5%,得到阿戈美拉汀干颗粒
4) 将上述阿戈美拉汀干颗粒过20目筛网整粒,然后加入润滑剂,混合均匀,质量检查合格后,装囊,即得阿戈美拉汀胶囊。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于步骤1)中的过筛指过200目筛。
6.权利要求5所述的阿戈美拉汀胶囊的制备方法,其特征在于所述的制备方法包括如下步骤:
1) 分别将阿戈美拉汀、甘露醇干燥、粉碎、过200目筛,分别得到阿戈美拉汀粉末和甘露醇粉末;
2) 取处方量的阿戈美拉汀和甘露醇,混合均匀,然后加入10%预胶化淀粉溶液适量制成软材,过20目筛网制粒,得到阿戈美拉汀湿颗粒;
3) 将上述阿戈美拉汀湿颗粒在60℃条件下干燥至水分小于5%,得到阿戈美拉汀干颗粒
4) 将上述阿戈美拉汀干颗粒过20目筛网整粒,然后加入润滑剂,混合均匀,质量检查合格后,装囊,即得阿戈美拉汀胶囊。
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