CN102552211A - 一种阿戈美拉汀的制剂组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种阿戈美拉汀的制剂组合物及其制备方法，所述阿戈美拉汀胶囊由下列重量份的原料组成：阿戈美拉汀25份、乳糖50～70份、预胶化淀粉35～45份、羧甲基淀粉钠3～8份、5％聚维酮K30水溶液55～65份、硬脂酸镁1～2份。

Description

一种阿戈美拉汀的制剂组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药学领域，涉及一种阿戈美拉汀的制剂组合物及其制备方法。

背景技术

阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名N-[2-(7-甲氧基萘-1-萘基)乙基]乙酰胺，其结构式如下：

阿戈美拉汀具有双重作用，不仅是褪黑激素能系统受体的激动剂，还有拮抗5HT2C受体的作用，其性质使其在中枢神经系统具备活性，尤其在严重抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠和疲劳、食欲紊乱和肥胖症的治疗中具有活性。它是第一个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数功能。

目前国外企业已经有阿戈美拉汀片上市，参照阿戈美拉汀国外已上市制剂和实际临床用药需要，结合阿戈美拉汀的实际临床应用、使用方便和便于运输等因素；同时考虑胶囊剂为口服固体制剂的较常见剂型，生产条件非常成熟，并且其掩味效果好，生产工艺简单易行，因此有意开发胶囊剂。

但发明人在开发胶囊剂过程中发现，使用现有技术中的辅料导致颗粒流动性差，稳定性低，溶出度低，不利于胶囊剂的制备。

发明内容

本发明经过研究，意外的发现，采用本发明的配方可以解决颗粒流动性问题，同时提高稳定性和溶出度，为此，本发明提供一种阿戈美拉汀胶囊剂新配方。

本发明的阿戈美拉汀胶囊，由下列重量份的原料制备得到：阿戈美拉汀25份、乳糖50～70份、预胶化淀粉35～45份、羧甲基淀粉钠4～6份、5％聚维酮K30水溶液55～65份、硬脂酸镁1份。

优选的阿戈美拉汀胶囊，由下列重量份的原料制备得到：阿戈美拉汀25g、乳糖60g、预胶化淀粉40g、羧甲基淀粉钠5g、5％聚维酮K30水溶液65g、硬脂酸镁1g。

另一优选的阿戈美拉汀胶囊，由下列重量的原料制备得到：阿戈美拉汀25g、乳糖50g、预胶化淀粉35g、羧甲基淀粉钠3g、5％聚维酮K30水溶液55g、硬脂酸镁1g。。

另一优选的阿戈美拉汀胶囊，由下列重量的原料制备得到：取阿戈美拉汀25g、乳糖70g、预胶化淀粉45g、羧甲基淀粉钠8g、5％聚维酮K30水溶液65g、硬脂酸镁2g。

本发明优选的配方是通过处方筛选试验获得的，筛选过程如下：

1、填充剂的筛选

可用填充剂很多，如微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙甲基纤维素、淀粉、糊精、羟丙纤维素、预胶化淀粉、乳糖等。

本发明经过筛选，选用乳糖和预胶化淀粉为填充剂，选用空心胶囊型号为2#，并对预胶化淀粉用量进行筛选，考察指标为：颗粒流动性，详见表1。

表1填充剂筛选结果

由上述实验结果可知：乳糖用量为50～70mg/粒，预胶化淀粉用量为35～45mg/粒时，颗粒流动性均好。

2、粘合剂筛选

本发明选用粘合剂为聚维酮K30的水溶液，并对其浓度进行筛选，分别试验了3％、5％和8％聚维酮K30水溶液作为本品的粘合剂，考察指标为：颗粒流动性和胶囊的崩解时限。结果见表2。

表2粘合剂筛选结果

由上述实验结果可知：3％、8％聚维酮K30水溶液为粘合剂制得的颗粒，流动性较好，5％聚维酮K30水溶液为粘合剂制得的颗粒，流动性均好；3％、8％聚维酮K30作为粘合剂制得的样品，崩解时限相较5％聚维酮K30作为粘合剂制得的样品有显著差异；综合考虑颗粒流动性和崩解时限，本品选用粘合剂为：5％聚维酮K30水溶液。

3、崩解剂筛选

3.1崩解剂种类的筛选

羧甲淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等都是应用成熟且崩解效果较好的崩解剂，分别试验了羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮作为本品崩解剂的情况。考察指标为胶囊的崩解时限。结果见表3。

表3崩解剂种类筛选结果

由上述试验结果可知：羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮作为崩解剂，羧甲淀粉钠崩解时限崩解效果好，选用羧甲淀粉钠作为崩解剂。

3.2崩解剂用量的筛选

本发明选用羧甲淀粉钠作为崩解剂，并对其用量进行筛选，分别试验了羧甲淀粉钠用量3mg/粒、5mg/粒和8mg/粒，考察指标为胶囊的崩解时限和溶出曲线。结果见表4。

表4崩解剂用量筛选结果

由上述试验结果可知：崩解剂羧甲淀粉钠用量为3mg/粒、5mg/粒和8mg/粒时，胶囊的崩解时限和溶出曲线没有显著差异，崩解效果均较好。

4、润滑剂筛选

硬脂酸镁为片剂中较常用的润滑剂，且上述处方筛选试验中，1％硬脂酸镁作为润滑剂，可以达到很好的润滑效果，故拟用脂酸镁作为本品的润滑剂，并对其用量进行筛选，分别试验了硬脂酸镁用量为1g和2g时的情况，考察指标为：颗粒流动性和胶囊的崩解时限。结果见表5。

表5润滑剂筛选结果

由上述试验结果可知：硬脂酸镁用量为1～2g时，颗粒流动性均好，胶囊崩解时限没有显著差异。

同时以乳糖、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、5％聚维酮K30水溶液、硬脂酸镁作为主要辅料与阿戈美拉汀混合制成制剂，该处方相对预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮等其他药用辅料组成的处方具有稳定性高的优势。

上述阿戈美拉汀胶囊的制备方法包括下列工艺步骤：

(1)称取上述重量份阿戈美拉汀、乳糖、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠过80目筛；

(2)称取聚维酮K30，加入纯化水(质量比5∶95)搅匀制成重量份5％的聚维酮K30水溶液：

(3)将乳糖、预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠混合均匀，然后将阿戈美拉汀与其混合。

(4)再加入已配制制好的5％的聚维酮K30水溶液作为粘合剂加入步骤(3)，制成软材，过24目筛网制粒。置于烘箱55～65℃干燥得干颗粒。

(5)将干颗粒过20目筛进行整粒。

(6)将整粒后的颗粒中加入上述重量份的硬脂酸镁，混合均匀，得混合粒。

(7)将混合粒置于胶囊填充机上制成胶囊。

本发明的阿戈美拉汀胶囊制备方法具有工艺简单易行，产品质量稳定可控的特点，生物利用度高，药效显著，溶出度高等特点。

应当理解的，口服的药剂需要经过胃肠道的吸收才能进入人体血液以达到抗病毒的作用，口服吸收的好坏，直接影响着药物的治疗效果。按照药剂学的概念，生物利用度(Bioavailability)指药物被吸收进入血液循环的利用程度和利用速度。本发明具有优异的水溶出特性，对于以它为活性成份的口服药物制剂在吸收进入血液循环的程度与速度方面，具有重要的促进作用和意义。药剂进入胃肠后的吸收过程，分两个阶段，即崩解分散和胃肠壁吸收两个阶段，首先需要在胃液或肠液中崩解分散开，然后再接触并附着于胃肠壁进行吸收而进入血液，这两个阶段都会影响药物的吸收利用和药效的发挥，药物溶出速度的显著加快，大大提高了它在胃液或肠液中崩解分散的程度和分散速度，则药物活性成份与胃肠壁的接触更充分，附着于胃肠壁吸收而进入血液的活性成份也更加充分，这对于药效成份阿戈美拉汀的生物利用度的提高具有重要意义。

具体实施方式：

下面结合实施例进一步说明本发明，对本发明作进一步地描述。

实施例1

取阿戈美拉汀25g、乳糖60g、预胶化淀粉40g、羧甲基淀粉钠5g、5％聚维酮K30水溶液65g、硬脂酸镁1g。

上述阿戈美拉汀胶囊的制备方法包括下列工艺步骤：

(1)称取上述重量份阿戈美拉汀、乳糖、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠过80目筛；

(2)称取聚维酮K30，加入纯化水(质量比5∶95)搅匀制成重量份5％的聚维酮K30水溶液：

(3)将乳糖、预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠混合均匀，然后将阿戈美拉汀与其混合。

(4)再加入已配制制好的5％的聚维酮K30水溶液作为粘合剂加入步骤(3)，制成软材，过24目筛网制粒。置于烘箱55～65℃干燥得干颗粒。

(5)将干颗粒过20目筛进行整粒。

(6)将整粒后的颗粒中加入上述重量份的硬脂酸镁，混合均匀，得混合粒。

(7)将混合粒置于胶囊填充机上可填充得阿戈美拉汀胶囊1000粒，每粒含活性成分阿戈美拉汀25mg。

实施例2

取阿戈美拉汀25g、乳糖50g、预胶化淀粉35g、羧甲基淀粉钠3g、5％聚维酮K30水溶液55g、硬脂酸镁1g。可制得阿戈美拉汀胶囊1000粒，每粒含活性成分阿戈美拉汀25mg。其余同实施例1。

实施例3

取阿戈美拉汀25g、乳糖70g、预胶化淀粉45g、羧甲基淀粉钠8g、5％聚维酮K30水溶液65g、硬脂酸镁2g。可制得阿戈美拉汀胶囊1000粒，每粒含活性成分阿戈美拉汀25mg。其余同实施例1。

实施例4

通过实施例1中制成的阿戈美拉汀胶囊与淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮等其他常见药用辅料组成的处方制成的阿戈美拉汀胶囊进行溶出度对比试验。

相对应的崩解剂外加法例

取阿戈美拉汀25g、淀粉60g、微晶纤维素40g、羧甲基淀粉钠5g、5％交联聚维酮水溶液65g、硬脂酸镁1g。

阿戈美拉汀胶囊的制备方法包括下列工艺步骤：

(1)称取上述重量份阿戈美拉汀、淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠过80目筛；

(2)称取聚维酮K30，加入纯化水(质量比5∶95)搅匀制成重量份5％的交联聚维酮水溶液：

(3)将淀粉、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠混合均匀，然后将阿戈美拉汀与其混合。

(4)再加入已配制制好的5％的交联聚维酮水溶液作为粘合剂加入步骤(3)，制成软材，过24目筛网制粒。置于烘箱55～65℃干燥得干颗粒。

(5)将干颗粒过20目筛进行整粒。

(6)将整粒后的颗粒中加入上述重量份的硬脂酸镁，混合均匀，得混合粒。

(7)将混合粒置于胶囊填充机上可填充得阿戈美拉汀胶囊1000粒，每粒含活性成分阿戈美拉汀25mg。

以下通过试验数据进一步说明本发明的优点：用本发明实施例1的方法制备的阿戈美拉汀胶囊溶出度与现有技术处方制备的阿戈美拉汀胶囊的溶出度比较，结果表明本发明处方的阿戈美拉汀胶囊比常见处方的溶出度高。

取两种样品，依法检查溶出度(中国药典2010年版二部附录X C)，本发明处方制备的阿戈美拉汀胶囊溶出度与常见处方制备的阿戈美拉汀胶囊进行对照，结果见表6～表7。

表6现有技术处方制备的阿戈美拉汀胶囊溶出测定数据

表7本发明处方制备的阿戈美拉汀胶囊溶出测定数据

从上表可以明显看出本发明方法制备的阿戈美拉汀胶囊在10min后溶出度均在80％以上，而现有技术处方制备的阿戈美拉汀胶囊要在30min均不能溶出80％以上，因此本发明方法制备的阿戈美拉汀胶囊比现有技术处方制备的阿戈美拉汀胶囊具有在人体内迅速完全溶出的优势特点。

Claims (5)

1.一种阿戈美拉汀胶囊，由下列重量份的原料制备得到：阿戈美拉汀25份、乳糖50～70份、预胶化淀粉35～45份、羧甲基淀粉钠4～6份、5％聚维酮K30水溶液55～65份、硬脂酸镁1～2份。

2.根据权利要求1的阿戈美拉汀胶囊，由下列重量份的原料制备得到：阿戈美拉汀25g、乳糖60g、预胶化淀粉40g、羧甲基淀粉钠5g、5％聚维酮K30水溶液65g、硬脂酸镁1g。

3.根据权利要求1的阿戈美拉汀胶囊，由下列重量的原料制备得到：阿戈美拉汀25g、乳糖50g、预胶化淀粉35g、羧甲基淀粉钠3g、5％聚维酮K30水溶液55g、硬脂酸镁1g。

4.根据权利要求1的阿戈美拉汀胶囊，由下列重量的原料制备得到：取阿戈美拉汀25g、乳糖70g、预胶化淀粉45g、羧甲基淀粉钠8g、5％聚维酮K30水溶液65g、硬脂酸镁2g。

5.权利要求1～4的阿戈美拉汀胶囊的制备方法，其特征在于：

(1)称取上述重量份阿戈美拉汀、乳糖、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠过80目筛；

(2)称取聚维酮K30，加入纯化水搅匀制成重量份5％的聚维酮K30水溶液：

(3)将乳糖、预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠混合均匀，然后将阿戈美拉汀与其混合。

(4)再加入已配制制好的5％的聚维酮K30水溶液作为粘合剂加入步骤(3)，制成软材，过24目筛网制粒。置于烘箱55～65℃干燥得干颗粒。

(5)将干颗粒过20目筛进行整粒。

(6)将整粒后的颗粒中加入上述重量份的硬脂酸镁，混合均匀，得混合粒。

(7)将混合粒置于胶囊填充机上制成胶囊。