CN102144983B - 一种恩替卡韦分散片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种恩替卡韦分散片及其制备方法，由下列重量份的原料组成：恩替卡韦(按C12H15N5O3计)5份或10份、乳糖150～250份、微晶纤维素350～450份、羧甲基淀粉钠80～120份、交联聚维酮150～250份、硬脂酸镁8～12份、70％乙醇水溶液450～600份。

Description

一种恩替卡韦分散片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种恩替卡韦分散片及其制备方法。
背景技术
恩替卡韦(Entecavir)一种2′-戊环脱氧鸟嘌呤核苷类似物，化学名称为2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮一水合物。
其分子结构式如下：
Figure BDA0000053914700000011
分子式：C12H15N5O3·H2O
分子量：295.30
恩替卡韦(Entecavir)是一种高效的抗病毒剂，临床研究已经显示了对乙肝病毒良好的抑制作用，由于恩替卡韦抗乙肝病毒的活性非常高，非常低的剂量就足以达到期望的治疗效果，一般成人每日口服0.5mg或1mg恩替卡韦即可达到很好的治疗作用。
对于恩替卡韦的口服形式，中国专利CN1732943A、CN1732944A、CN1732945A分别公开了其软胶囊、分散片、滴丸的制剂形式。其中恩替卡韦分散片及其制备方法(公开号为CN1732945A)，专利内容初步公开了分散片常规的辅料及制备方法，但经过试验发现该发明公开的内容有如下缺点：1)粘合剂的选择欠合理。该发明采用淀粉浆等粘合剂，会因其成糊状而影响剂型的崩解效果，从而影响溶出。2)处方口味差。根据CN1732945A所述，所得的恩替卡韦分散片口味不佳。
本领域技术人员知道，口服的药剂需要经过胃肠道的吸收才能进入人体血液以达到抗病毒的作用，口服吸收的好坏，直接影响着药物的治疗效果。按照药剂学的概念，生物利用度(Bioavailability)指药物被吸收进入血液循环的利用程度和利用速度。药剂进入胃肠后的吸收过程，分两个阶段，即崩解分散和胃肠壁吸收两个阶段，首先需要在胃液或肠液中崩解分散开，然后再接触并附着于胃肠壁进行吸收而进入血液，这两个阶段都会影响药物的吸收利用和药效的发挥，药物溶出速度的显著加快，大大提高了它在胃液或肠液中崩解分散的程度和分散速度，则药物活性成份与胃肠壁的接触更充分，附着于胃肠壁吸收而进入血液的活性成份也更加充分。
药效成份恩替卡韦在制剂中含量很低，只含有0.5mg或1mg，一方面，采用常规的制剂手段很难使恩替卡韦在制剂中达到含量均匀；另一方面，采用常规的制剂处方难以使片剂的崩解时间、溶出度达到理想的效果。
发明内容
为了解决目前依靠国外公司提供恩替卡韦价格昂贵的问题，本发明提供一种崩解迅速、起效快、生物利用度高的恩替卡韦分散片及其制备方法。
实现上述目的的技术解决方案如下：
一种恩替卡韦片剂有下列重量份的原料组成：
恩替卡韦(按C12H15N5O3计)5份或10份、乳糖150～250份、微晶纤维素350～450份、羧甲基淀粉钠80～120份、交联聚维酮150～250份、硬脂酸镁8～12份、70％乙醇水溶液450～600份。
上述恩替卡韦分散片的制备方法包括下列工艺步骤：
(1)称取上述重量份恩替卡韦、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、硬脂酸镁过100目筛；
(2)将恩替卡韦一水合物，按照等量递增法，与微晶纤维素充分混匀；
(3)将乳糖、羧甲基淀粉钠、1/2量的交联聚维酮用等量递加法混合均匀，再加入步骤(2)制得的混合料中，并混合均匀；
(4)称取上述重量份的70％乙醇水溶液作为润湿剂加入步骤(3)制得的混合料中，制成软材，过20目筛网制粒。置于烘箱55～65℃干燥得干颗粒。
(5)将干颗粒过20目筛进行整粒。
(6)将整粒后的颗粒中加入上述重量份的硬脂酸镁和1/2量的交联聚维酮，混合均匀，得混合粒。
(7)将混合粒置于压片机上压制成片。
恩替卡韦微溶于水，并且恩替卡韦口服剂型中只含有0.5mg或1mg，由于单位计量很小，只占制剂成分0.5％左右，常规制剂手段不利于分散均匀、水溶性差、不易溶出。本发明的恩替卡韦分散片在制备工艺方法上具有以下优势：
(1)恩替卡韦微溶于水，并且恩替卡韦口服剂型中只含有0.5mg或1mg，的恩替卡韦，在人体中不利于溶出，本发明的制备方法采用等量递增法进行混合，显著提高了恩替卡韦分散均匀性、含量均匀度，从而提高生物利用度。
(2)本发明的制备方法再制软材是先采用内加法加入1/2量的交联聚维酮，然后在整粒采用外加法再加入1/2量的交联聚维酮，提高了恩替卡韦分散均匀性、含量均匀度，使恩替卡韦分散片进入人体后充分、迅速的崩解，从而提高生物利用度。
本发明的恩替卡韦分散片的制备方法具有工艺简单易行，产品质量稳定可控，生物利用度高，药效显著，溶出度高等特点。
具体实施方式：
下面结合实施例进一步说明本发明，对本发明作进一步地描述。
实施例1
恩替卡韦(按C12H15N5O3计)5g或10g、乳糖200g、微晶纤维素400g、羧甲基淀粉钠100g、交联聚维酮200g、硬脂酸镁10g、70％乙醇水溶液500g。
恩替卡韦分散片的制备方法包括下列工艺步骤：
(1)称取上述重量份恩替卡韦、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、硬脂酸镁过100目筛；
(2)将恩替卡韦一水合物，按照等量递增法，与微晶纤维素充分混匀；
(3)将乳糖、羧甲基淀粉钠、1/2量的交联聚维酮用等量递加法混合均匀，再加入步骤(2)制得的混合料中，并混合均匀；
(4)称取上述重量份的70％乙醇水溶液作为润湿剂加入步骤(3)制得的混合料中，制成软材，过20目筛网制粒。置于烘箱55～65℃干燥得干颗粒。
(5)将干颗粒过20目筛进行整粒。
(6)将整粒后的颗粒中加入上述重量份的硬脂酸镁和1/2量的交联聚维酮，混合均匀，得混合粒。
(7)将混合粒置于压片机上压制成片，可制得恩替卡韦分散片10000片，每片含活性成分恩替卡韦0.5mg或1mg。
实施例2
恩替卡韦(按C12H15N5O3计)5g或10g、乳糖150g、微晶纤维素350g、羧甲基淀粉钠80g、交联聚维酮150g、硬脂酸镁8g、70％乙醇水溶液450g。可制得恩替卡韦分散片10000片，每片含活性成分恩替卡韦0.5mg或1mg。其余同实施例1。
实施例3
恩替卡韦(按C12H15N5O3计)5g或10g、乳糖250g、微晶纤维素450g、羧甲基淀粉钠120g、交联聚维酮250g、硬脂酸镁12g、70％乙醇水溶液600g。可制得恩替卡韦分散片10000片，每片含活性成分恩替卡韦0.5mg或1mg。其余同实施例1。
实施例4
通过实施例1中制成的恩替卡韦分散片与实施例1中相同组分不采用等量递增法混合制成的恩替卡韦分散片进行分散均匀性、含量均匀度对比试验。
采用普通混合法的实施例
恩替卡韦(按C12H15N5O3计)5g或10g、乳糖200g、微晶纤维素400g、羧甲基淀粉钠100g、交联聚维酮200g、硬脂酸镁10g、70％乙醇水溶液500g。
(1)称取上述重量份恩替卡韦、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交
联聚维酮、硬脂酸镁过100目筛；
(2)将恩替卡韦一水合物，直接与微晶纤维素混匀；
(3)将乳糖、羧甲基淀粉钠混合均匀，再加入步骤(2)制得的混合料中，并混合均匀；
(4)称取上述重量份的70％乙醇水溶液作为润湿剂加入步骤(3)制得的混合料中，制成软材，过20目筛网制粒。置于烘箱55～65℃干燥得干颗粒。
(5)将干颗粒过20目筛进行整粒。
(6)将整粒后的颗粒中加入上述重量份的硬脂酸镁和交联聚维酮，混合均匀，得混合粒。
(7)将混合粒置于压片机上压制成片，可制得恩替卡韦分散片10000片，每片含活性成分恩替卡韦0.5mg或1mg。
以下通过试验数据进一步说明本发明的优点：用本发明实施例1的方法制备的恩替卡韦分散片的分散均匀性、含量均匀度与采用普通混合法制得的恩替卡韦分散片比较，结果表明本发明的制备的恩替卡韦分散片比采用普通混合法制得的恩替卡韦分散片的分散均匀性、含量均匀度好。
取两种样品，依法检查崩解时限、分散均匀性(中国药典2005年版二部附录XA)和含量均匀度(中国药典2010年版二部附录X E)，本发明方法制备的恩替卡韦分散片与普通混合法制备的恩替卡韦分散片进行崩解时间、分散均匀性和含量均匀度对照，结果见表1～表3。
表1本发明方法制备的恩替卡韦分散片崩解时间、分散均匀性试验结果
Figure BDA0000053914700000051
表2普通混合法制备的恩替卡韦分散片崩解时间、分散均匀性试验结果
Figure BDA0000053914700000052
表3两种制备方法制成的恩替卡韦分散片含量均匀度对比结果(％)
Figure BDA0000053914700000061
从表1～表3可以明显看出本发明方法制备的恩替卡韦分散片在2min完全崩解且分散均匀，含量均匀度高，常规技术制备的恩替卡韦片要在2分30秒才接近完全崩解而且分散不均，含量均匀度低，因此本发明方法制备的恩替卡韦分散片相比常规技术制备的恩替卡韦分散片具有崩解时间短、分散均匀，含量均匀度高等优势。

Claims (1)

1.一种恩替卡韦分散片，其特征在于，所述分散片，由以下配比的组分制成：
恩替卡韦5g或10g、乳糖200g、微晶纤维素400g、羧甲基淀粉钠100g、交联聚维酮200g、硬脂酸镁10g、70%乙醇水溶液500g
其制备方法如下：
（1）称取上述重量的恩替卡韦、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、硬脂酸镁过100目筛；
（2）将恩替卡韦，按照等量递增法，与微晶纤维素充分混匀；
（3）将乳糖、羧甲基淀粉钠、1/2量的交联聚维酮用等量递加法混合均匀，再加入步骤（2）制得的混合料中，并混合均匀；
（4）称取上述重量的70%乙醇水溶液作为润湿剂加入步骤（3）制得的混合料中，制成软材，过20目筛网制粒，置于烘箱55～65℃干燥得干颗粒；
（5）将干颗粒过20目筛进行整粒；
（6）将整粒后的颗粒中加入上述重量的硬脂酸镁和1/2量的交联聚维酮，混合均匀，得混合粒；
（7）将混合粒置于压片机上压制成片。
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