CN101716156B

CN101716156B - 乌苯美司分散片组合物

Info

Publication number: CN101716156B
Application number: CN2010100280466A
Authority: CN
Inventors: 王颖; 袁明旭; 陈艳
Original assignee: CHENGDU EASTON PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: Chengdu Easton Biopharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2010-01-08
Filing date: 2010-01-08
Publication date: 2011-06-22
Anticipated expiration: 2030-01-08
Also published as: CN101716156A

Abstract

本发明提供了一种乌苯美司分散片及其制备方法，该分散片由乌苯美司、交联聚维酮、波拉克林钾、乳糖、微晶纤维素、蔗糖和/或可压性蔗糖等原料制成，每单位制剂的乌苯美司分散片中含有乌苯美司10mg或30mg，该分散片能够在1分钟内完全崩解成小颗粒，并形成均匀的混悬液，患者服用后起效迅速，达峰时血药浓度显著增加，生物利用度明显高于胶囊剂型，具有很强的临床应用价值。同时，本方法工艺简单，有利于大规模工业化生产。

Description

乌苯美司分散片组合物

技术领域

本发明涉及一种制药剂型，具体涉及一种乌苯美司分散片及其制备方法，属于生物医药领域。

背景技术

乌苯美司是由日本学者梅泽滨夫从橄榄网状链霉菌(Streptomyces olivoreficuli)的培养液中分离而得的低分子二肽化台物，能够有效增强T细胞的功能，使NK细胞的杀伤活力增强，且可使集落刺激因子合成增加从而刺激骨髓细胞的再生及分化。可有效干扰肿瘤细胞的代谢，抑制肿瘤细胞增生，使肿瘤细胞凋亡，并激活人体细胞免疫功能，刺激细胞因子的生成和分泌，促进抗肿瘤效应细胞的产生和增殖。乌苯美司作为抗癌新药已在日本、俄罗斯、韩国等多个国家上市销售，用于抗癌化疗、放疗的辅助治疗，对急、慢性髓细胞性白血病、肺鳞癌、鼻咽癌等有明显疗效。国内仅浙江康裕制药有限公司生产，商品名百士欣，上市产品为胶囊剂型，已被收录至药典中。

通过对乌苯美司胶囊剂型上市产品的临床跟踪发现，胶囊剂存在崩解和难溶药物的溶出缓慢等问题，在一定程度上影响了药物的生物利用度，同时，乌苯美司适用人群主要为肿瘤放化疗后的免疫低下患者，这类人群大多伴有对胶囊剂和普通片剂吞咽困难的症状。因此，开发一种服用方便、生物利用度高、吸收快的制剂产品是乌苯美司临床用药领域研究的热点和难点。

中国专利公开号CN1943562公开了一种乌苯美司分散片及其制备方法，该乌苯美司分散片由活性物质乌苯美司和崩解剂、填充剂、助悬剂、粘合剂、助流剂、矫味剂中多个混合制成片剂，具有服用方便，可直接吞服或遇水分散后口服或吮吸，适合于老人、小孩及吞咽困难的患者使用；该分散片崩解迅速，分散状态好等特点。但是，通过对其实施例的分析，其崩解时限的测定方法与中国药典2005年版二部要求的分散片分散均匀性测定要求不同，并且未考察分散均匀性，故未实质性体现分散片的特征。

又如，中国专利公开号CN101002931公开了一种乌苯美司片剂，该片剂包含治疗有效量的乌苯美司以及药学上可接受的赋形剂。从其公开文件分析，该乌苯美司片剂含有5-20重量份的乌苯美司、10-30重量份的微晶纤维素、50-90重量份的乳糖、1-10重量份的微粉硅胶、1-10重量份的羟甲淀粉钠或羟丙纤维素、1-10重量份的聚乙烯吡咯烷酮、0.1-1重量份的硬脂酸镁。从该产品的原料配方分析，该乌苯美司片剂配方中采用了1-10重量份的羟甲淀粉钠或羟丙纤维素，严重影响了产品的溶出速度。另外，该乌苯美司片剂中乳糖的重量百分比含量达到了38.16％～83.25％，造成产品难于压制成型，并增加产品的原料成本。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定、高效、安全的乌苯美司分散片及其制备方法。为了实现本发明的目的，本发明的乌苯美司分散片由下列重量份的原料制成：

乌苯美司 10～30份

交联聚维酮 3～12份

波拉克林钾 0～5份

乳糖 20～30份

微晶纤维素 90～100份

蔗糖和/或可压性蔗糖 0～1份

本发明的乌苯美司分散片还可由下列重量份的原料制成：

乌苯美司 10～11份

交联聚维酮 8～10份

波拉克林钾 0～5份

乳糖 25～30份

微晶纤维素 90～95份

蔗糖和/或可压性蔗糖 1份

本发明的乌苯美司分散片还可由下列重量份的原料制成：

乌苯美司 10份

交联聚维酮 10份

波拉克林钾 0～3份

乳糖 30份

微晶纤维素 90份

蔗糖和/或可压性蔗糖 0～1份

本发明的乌苯美司分散片还可由下列重量份的原料制成：

乌苯美司 30份

交联聚维酮 10份

波拉克林钾 0～3份

乳糖 30份

微晶纤维素 90份

蔗糖和/或可压性蔗糖 0～1份

本发明的乌苯美司分散片采用交联聚维酮和波拉克林钾联合作为崩解剂，交联聚维酮(PVPP)其毛细管活动性高、具有水合能力强、比表面积大的特点。同时，波拉克林钾为阳离子交换树脂，作为片剂崩解剂能够使药片瞬时崩解，能够有效提高产品的颗粒质量、外观、吸潮等物理性质。通过本发明人对该两种原料的反复筛选和配比研究，最终确定将交联聚维酮和波拉克林钾联合作为崩解剂占分散片总量的4～10重量份时，制得的分散片崩解性能明显优于现有技术水平。

同时，通过发明人的反复实验发现，本发明所述的乌苯美司分散片还可单独采用交联聚维酮(PVPP)作为所述分散片的崩解剂。

本发明的乌苯美司分散片采用微晶纤维素和乳糖作为填充剂，其中加入适量的乳糖能够提高片子的亲水性，使片剂遇水后易于润湿、透入，且制成的片剂光洁美观，释药快。同时，微晶纤维素几乎没有凝聚现象，流动性指数最高，具有良好的流动性，吸水溶涨但不溶解，可用于辅料直压式制备工艺。同时通过对比分析实验，确定了90～100重量份的微晶纤维素和20～30重量份的乳糖的最佳混合物比例。

本发明的乌苯美司分散片采用蔗糖和/或可压性蔗糖作为矫味剂，在改善乌苯美司分散片口感的同时还能够提供很好的流动性，提高原料的可压性。

本发明所述的乌苯美司分散片的制备方法，包括下列步骤：

a、将10～30份的乌苯美司，3～12份的交联聚维酮，0～5份的波拉克林钾，20～30份的乳糖，90～100份的微晶纤维素，0～1份的蔗糖和/或可压性蔗糖分别过100目筛，然后采用等量递加法将各原料充分混合均匀；

b、将步骤a获得的混合粉末进行压片，压片控制在5～7KN范围内，使压片获得的分散片硬度控制在6～10Kg/cm²的范围内，即得成品

由上述方法制得的乌苯美司分散片每单位制剂中含有乌苯美司10mg或30mg。

通过上述方法制备的乌苯美司分散片能够在1分钟内完全崩解成小颗粒，并形成均匀的混悬液，患者服用后血药浓度达峰时间比胶囊剂提前20分钟，起效迅速，达峰时血药浓度显著增加，生物利用度明显高于胶囊剂型，有效提高了药物的使用率，能够显著降低患者的用药成本。

将本方法制备的乌苯美司分散片进行人体生物等效性临床实验，采用双周期交叉试验设计(清洗期1周)，利用LC/MS/MS法测定20例健康受试者口服乌苯美司分散片后血浆中乌苯美司的浓度。记录Cmax、Tmax、t1/2、AUC0-t、AUC0-∞以及生命体征、体检、不良事件/反应、实验室检查结果等。

对乌苯美司的主要药动学参数对数转换后进行方差分析，并进一步采用双单侧t检验和(1-2α)置信区间比较受试者服用乌苯美司分散片和乌苯美司胶囊的生物等效性，Tmax采用非参数检验法。结果见下表：

分散片与胶囊剂的主要药动学参数比较

参数	乌苯美司分散片	乌苯美司胶囊
			Cmax(ng/ml)	848±221	764±175
Tmax(hr)	0.64±0.29	9.93±0.44
			AUC_0-t(ng·h/ml)	1135±149	1159±179
AUC_0-∞(ng·h/ml)	1144±152	1174±186
			t_1/2(hr)	1.27±0.28	1.35±0.46
F(％)	98.6±9.7

临床研究证明，本发明制备的乌苯美司分散片AUC0-t和Cmax均拒绝生物不等效假设，乌苯美司分散片AUC0-t的90％置信区间为参比制剂相应参数的94.4％～102.0％，Cmax的90％置信区间为胶囊剂相应参数的99.2％～122.2％。

本发明所述的乌苯美司分散片在服用方法上既可像普通片和胶囊一样吞服，又可放入水中迅速分散后送服，还可咀嚼或含吮，并且崩解迅速，有效满足了不同患者的需要。而且作为癌症患者免疫增强药来讲，许多患者直接吞咽胶囊或片剂的难度比较大，当改为分散片后，解决了患者吞咽困难的问题，且易于患者给药。

本发明所述的乌苯美司分散片采用原料预处理和辅料直压式生产制备工艺，能够使结晶态原药转变成无定形状态，有效防止粒子的聚集，增加粒子表面的润湿性，制得的乌苯美司分散片颗粒近球形，粒度小而均匀，而且颗粒有气孔，药物溶出也好，极大提高药物的溶出度。并且，该工艺还具有操作简便，重复性高的特点。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

实施例1、

1、将10～30份的乌苯美司，3～12份的交联聚维酮，0～5份的波拉克林钾，20～30份的乳糖，90～100份的微晶纤维素，0～1份的蔗糖和/或可压性蔗糖分别过100目筛，然后采用等量递加法将各原料充分混合均匀；

2、将步骤a获得的混合粉末进行压片，压片控制在5～7KN范围内，使压片获得的分散片硬度控制在6～10Kg/cm²的范围内，即得成品实施例2～7、

乌苯美司分散片各原料的重量份数为：

原料	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6	实施例7
							乌苯美司	10	10	20	21	30	30
交联聚维酮	10	3	5	4	10	10
							波拉克林钾	0	5	2	1	3	0
乳糖	30	20	30	22	27	30
							微晶纤维素	90	100	95	92	94	90
可压性蔗糖	0	1	1	0	1	0
							蔗糖	0	0	0	1	0	0

1、将上述重量份的原料分别过100目筛，然后采用等量递加法将各原料充分混合均匀；

2、与实施例1的第2步相同；

实施例8：

1、制备片剂规格为10mg的乌苯美司分散片1000片，将10g的乌苯美司，10g的交联聚维酮，30g的乳糖，90g的微晶纤维素分别过100目筛，然后采用等量递加法将各原料充分混合均匀；

2、与实施例1的第2步相同；

实施例9：

1、制备片剂规格为30mg的乌苯美司分散片1000片，将30g的乌苯美司，10g的交联聚维酮，30g的乳糖，90g的微晶纤维素分别过100目筛，然后采用等量递加法将各原料充分混合均匀；

2、与实施例1的第2步相同；

实施例10：

将实施例2～7获得的乌苯美司分散片，照中国药典2005年版二部附录I A片剂通则中分散均匀性测定方法(取本品2片，置20℃±1℃水中，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛。)观察各实施例全部崩解并通过二号筛的时间。结果如下：

编号

实施例2

实施例3

实施例4

实施例5

实施例6

实施例7

分散均匀性测定结果

45秒

1分02秒

54秒

1分00秒

40秒

39秒

实施例11：

将实施例2～7获得的乌苯美司分散片，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X E第三法)，以稀盐酸24ml加水至1000ml的溶液100ml为溶出介质，转速为每分钟75转，考察样品在5、10、15、30、45min的累计溶出百分率，结果如下：

Claims

1.一种乌苯美司分散片，其特征在于它由下列重量份的原料制成：乌苯美司10~30份、交联聚维酮3~12份、波拉克林钾0~5份、乳糖20~30份、微晶纤维素90~100份、蔗糖和/或可压性蔗糖0~1份；

所述乌苯美司分散片的制备步骤是：

a、将上述重量份比例的原料分别过100目筛，然后采用等量递加法将各原料充分混合均匀；

b、将步骤a获得的混合粉末进行压片，压片的压力控制在5~7KN范围内，使压片获得的分散片硬度控制在6~10Kg/cm²的范围内，即得成品。

2.根据权利要求1所述的乌苯美司分散片，其特征在于它由下列重量份的原料制成：乌苯美司10份、交联聚维酮10份、波拉克林钾0~3份、乳糖30份、微晶纤维素90份、蔗糖和/或可压性蔗糖0~1份。

3.根据权利要求1所述的乌苯美司分散片，其特征在于它由下列重量份的原料制成：乌苯美司30份、交联聚维酮10份、波拉克林钾0~3份、乳糖30份、微晶纤维素90份、蔗糖和/或可压性蔗糖0~1份。

4.根据权利要求1所述的乌苯美司分散片，其特征在于每单位制剂的乌苯美司分散片中含有乌苯美司10mg或30mg。