CN1857342A - 沙棘制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗或改善呼吸道、消化道和心脑血管等疾病的沙棘制剂及其制备方法，包括分散片、咀嚼片、泡腾片，按照重量组分计算，它由1份沙棘提取物和35～60％份辅料组成；与现有技术相比，本发明所提供的制剂具有遇水可迅速崩解，形成均匀的混悬液，药物溶出迅速，吸收快，服用方便等优点，可吞服、咀嚼、含吮或用水分散后服用，尤其适合老人及吞服困难的患者服用；而且该制剂还具有药物稳定性好，包装、贮藏、运输方便的优点。

Description

沙棘制剂及其制备方法

技术领域：本发明涉及一种治疗或改善呼吸道、消化道和心脑血管等疾病的沙棘制剂及其制备方法，包括分散片、咀嚼片、泡腾片，属于中药制药技术领域。

背景技术：沙棘为胡颓子科植物沙棘(Hippophae Rhamnoidos L.)的新鲜成熟果实，秋、冬果实成熟时采收，除去杂质即得。主产于我国西北、华北及西南广大地区。沙棘性温、味酸，入肝胃、小肠经，在《兰毗璃璃》第49页中记载了沙棘具有止咳化痰、消食化滞、活血化淤的作用，于1977年被卫生部正式列入《中国药典》。

目前国内已开发出多种以沙棘为原料制备的中成药或保健品，其中常见的沙棘片、沙棘颗粒(冲剂)是已收入国家标准的处方药物，具有“止咳祛痰，消食化滞，活血散瘀”之功效，临床用于“咳嗽痰多，消化不良，食积腹痛，跌扑瘀肿，瘀血经闭”等病症。由于受传统工艺的限制，现有的药物制剂尚不能完全满足临床和市场的需要。如现有沙棘颗粒在贮存过程中容易出现溶出度降低等质量问题；普通沙棘片则因崩解和药物溶出缓慢而影响药物的充分吸收，从而影响疗效；并且某些人群如高龄老人、长期卧床病人、精神病人，以及接受大剂量“放疗”后产生口干的病人，服用时常有困难。

发明内容：

本发明的目的在于：提供一种沙棘制剂及其制备方法，本发明针对现有技术存在的问题，克服现有传统剂型的缺点，提供了一种兼有普通固体制剂与液体制剂的优点，并能克服两者不足的新型制剂，包括分散片、咀嚼片、泡腾片。与普通固体制剂相比，该制剂具有遇水可迅速崩解，形成均匀的混悬液，药物溶出迅速，吸收快，服用方便等优点，可吞服、咀嚼、含吮或用水分散后服用，尤其适合老人及吞服困难的患者服用；而且该制剂还具有药物稳定性好，包装、贮藏、运输方便的优点。

本发明是这样构成的：按照重量组分计算，它由1份沙棘提取物和35～60％份辅料组成。所述的制剂为分散片、咀嚼片或泡腾片。

其中分散片所用的辅料为微晶纤维素20～42％、交联聚维酮3～6.5％、低取代羟丙纤维素1～3％和淀粉4.5～8.5％。

咀嚼片所用的辅料为蔗糖10～40％、微晶纤维素10～30％、微粉硅胶3～8％和硬脂酸镁0.1～3％。

泡腾片所用的辅料为蔗糖10～40％、微晶纤维素10～20％、酸剂1％～10％、碱剂1％～10％和硬脂酸镁0.1％～3％。

沙棘制剂的制备方法为：取新鲜沙棘果，拣净杂物后压榨取汁，果汁静置使沉淀，滤过，滤液备用；果渣加适量70％乙醇提取二次，每次2小时，提取液回收乙醇后与上述滤液合并，减压浓缩成60℃相对密度为1.20～1.25的清膏，喷雾干燥，得沙棘提取物；再加入适当的辅料制成不同的制剂。

沙棘分散片这样制备：沙棘提取物粉碎成细粉，加入75％～50％微晶纤维素、5％～95％交联聚维酮和淀粉混匀，用30～95％乙醇制成颗粒，干燥，再加入25％～50％微晶纤维素、95％～5％交联聚维酮和低取代羟丙纤维素，混匀，压片，包装，即得。

沙棘咀嚼片这样制备：沙棘提取物粉碎成细粉，加入蔗糖、微晶纤维素混匀，用30～95％乙醇制成颗粒，干燥，再加入微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀，压片，包装，即得。

沙棘泡腾片这样制备：沙棘提取物粉碎成细粉，加入蔗糖、微晶纤维素混匀，用30～95％乙醇制成颗粒，干燥，再将所得干颗粒分成两组：一组加入酸剂，另一组加入碱剂，混合均匀；再加入硬脂酸镁，混匀，压片，包装，即得。

为了克服现有技术的缺点和不足，申请人对本发明制剂所用的辅料进行了试验研究和优选，具体如下：

(1)分散片

分散片可用的辅料包括：蔗糖、乳糖、木糖醇、甘露醇、淀粉、硫酸钙、微晶纤维素、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、微粉硅胶中的一种或多种组合。

沙棘分散片的最佳辅料用量：

工艺中制粒前所加的辅料用量：微晶纤维素75％～50％、交联聚维酮5％～95％、淀粉(全加，占处方量的1％～3％4.5～8.5％)；压片前所加辅料用量为：微晶纤维素25％～50％、交联聚维酮95％～5％、低取代羟丙纤维素(全加，占处方量的1％～3％)。

实验例1

1.1片剂的制备取药物细粉和辅料，混合均匀，以滚压法制成薄片，于颗粒机中过18～22目筛，制成干颗粒，加入1％硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得。

1.2辅料筛选预试验选择合适的辅料是制备理想的片剂的关键环节，根据干压法制粒的特点和药物的性质，对辅料进行考察筛选。先后对淀粉、预凝胶淀粉、糊精、糖粉、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶等多种药用辅料的不同配比进行制粒和压片，以颗粒的流动性和可压性、片剂的崩解时间和硬度，片重差异等为指标，对结果进行比较和分析。根据试验结果，选择微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮作为片剂干法制粒的辅料。

1.3优化辅料配比进一步确定各种辅料的比例，优化最佳用量。

1.3.1考察指标的测定采用多指标综合评分法对试验结果进行判断。根据试验结果，选择颗粒的流动性、片剂的崩解时间、片剂的硬度和片剂中有效成分的溶出速度这4个对片剂质量影响较大的指标，对试验的各个水平进行综合评价。

1.3.1.1颗粒流动性的测定将颗粒放在固定于圆形培养平皿的中心点上面的漏斗中，培养皿的半径为r，颗粒从漏斗中流出，直至颗粒堆积至从平皿上缘溢出为止。测出颗粒形成的圆锥体的顶点到平皿上缘的高度h，休止角α，由下式计算：tanα＝h/r。

1.3.1.2片剂硬度的测定取各试验水平干压法制得的颗粒，加入1％硬脂酸镁作为润滑剂，混合均匀，于压片机上进行压片，置片剂硬度仪进行测定，读出不同处方压制片剂的硬度。

1.3.1.3片剂崩解时间的测定片剂的崩解常常是有效成分溶出的限速过程，因此，片剂的崩解时间越短越好。测定方法：取不同处方压制的片剂6片，于片剂崩解仪上测定其在37℃水浴中的崩解时间。

组别	微晶纤维素(％)	低取代羟丙纤维素(％)	交联聚维酮(％)	崩解时间(秒)	休止角(°)	硬度(kg)
							1	15	1	3	168	39.4	5.7
2	15	2	4	177	35.2	2.8
							3	15	3	5.5	139	33.1	3.3
4	20	1	4	144	34.7	2.5
							5	20	2	5.5	137	32.2	3.4
6	20	3	3	100	30.5	4.8
							7	30	1	5.5	118	30.9	2.9
8	30	2	3	125	36.1	5.0
							9	30	3	4	130	35.4	5.2

实验结果表明，辅料的最佳用量为：微晶纤维素20％、交联聚维酮3％、低取代羟丙纤维素3％。

(2)咀嚼片

咀嚼片可用的辅料包括：蔗糖、乳糖、木糖醇、甘露醇、淀粉、硫酸钙、微晶纤维素、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或多种组合。

沙棘咀嚼片的最佳辅料用量：蔗糖10％～40％、微晶纤维素10％～30％、微粉硅胶3％～8％、硬脂酸镁0.1％～3％。

实验例2

2.1片剂辅料类别的初筛由于本剂型为咀嚼片，可供选择的辅料有蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉、山梨醇等，考虑到口感问题，故选定蔗糖为基本辅料，通过研究蔗糖与其他辅料的不同组合后得到6个处方，按处方制得颗粒，分别测定颗粒的休止角、吸湿情况等来确定辅料。结果表明蔗糖，微晶纤维素和微粉硅胶为最佳辅料。

2.2片剂处方的选择蔗糖、微晶纤维素、微粉硅胶3个辅料用量对片剂成型质量有很大的影响，本申请人进行以下实验，确定了该中药片剂处方中辅料的用量和配比。

组别	微晶纤维素(％)	蔗糖(％)	微粉硅胶(％)	吸湿率(％)	休止角(°)
						1	10	10	3	2.54	35.2
2	20	25	5	1.99	39.1
						3	30	40	8	1.82	32.0
4	10	10	5	2.08	31.9
						5	20	25	8	1.60	28.1
6	30	40	3	2.11	29.9
						7	10	10	8	2.07	34.4
8	20	25	3	1.85	31.8
						9	30	40	5	1.74	30.6

实验结果表明，辅料的最佳用量为：微晶纤维素20％、蔗糖25％、微粉硅胶8％。

(3)泡腾片

泡腾片的辅料包括：甜味剂可以是甜蜜素、甜菊糖甙、蛋白糖、蔗糖中的一种或多种组合；芳香剂可以是鲜橙香精、桔子香精、薄荷香精或柠檬香精中的一种或多种组合；润滑剂可以是微粉硅胶、硬脂酸镁、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000等中的一种或多种组合；酸剂可以是酒石酸、苹果酸、柠檬酸等中的一种或多种组合，碱剂可以是碳酸钠或碳酸氢钠。

沙棘泡腾片的最佳辅料用量：蔗糖10％～40％、微晶纤维素10％～20％、酸剂1％～10％、碱剂1％～10％、硬脂酸镁0.1％～3％。

实验例3

本申请人在实验中发现，压片的压力、酸碱剂的用量对发泡量有很大影响，因此对其进行了考察。

发泡量取25mL带塞试管10支，各精密加纯化水2mL，置(37±1)℃水浴中5min后，各管中分别投入本品1片，密塞20min，观察最大发泡量的体积，平均应≥6mL。

组别    压力(kPa)    发泡量(mL)

1       2.5×10⁵     6.1

2       4.5×10⁵     8.5

3       6.0×10⁵     6.4

实验结果表明，压力在适中(4.5×10⁵kPa)时效果最好。

组别	碳酸氢钠(％)	枸橼酸(％)	发泡量(mL)
				1	1	1	3.2
2	1	10	2.9
				3	5	6	6.7
4	5	10	6.6
				5	10	1	4.3
6	10	6	8.4

实验结果表明，选用碳酸氢钠10％、枸橼酸6％时效果最好。

以上工艺中所加辅料细粉的粒度可通过80～160目筛，工艺中所用润湿剂为30～95％的乙醇，最佳浓度为70％。所得的沙棘制剂也可以用适宜的包衣材料进行包衣，如薄膜衣预混剂(欧巴代)、羟丙纤维素。

与现有技术相比，本发明所提供的制剂兼有普通固体制剂与液体制剂的优点，并能克服两者的不足，具有遇水可迅速崩解，形成均匀的混悬液，药物溶出迅速，吸收快，服用方便等优点，可吞服、咀嚼、含吮或用水分散后服用，尤其适合老人及吞服困难的患者服用；而且该制剂还具有药物稳定性好，包装、贮藏、运输方便的优点。

具体实施方式：

本发明的实施例1：沙棘提取物100g、微晶纤维素30g、交联聚维酮5g、低取代羟丙纤维素3g、淀粉7g

取新鲜沙棘果，拣净杂物后压榨取汁，果汁静置使沉淀，滤过，滤液备用；果渣加适量70％乙醇提取二次，每次2小时，提取液回收乙醇后与上述滤液合并，减压浓缩成60℃相对密度为1.23的清膏，喷雾干燥，粉碎成细粉，加入75％～50％微晶纤维素、5％～95％交联聚维酮和淀粉混匀，用70％乙醇制成颗粒，干燥，再加入25％～50％微晶纤维素、95％～5％交联聚维酮和低取代羟丙纤维素，混匀，压片，包装，即得沙棘分散片。本产品口服，一次4片，一日3次。

本发明的实施例2：沙棘提取物100g、微晶纤维素20g、交联聚维酮6.5g、低取代羟丙纤维素2g、淀粉8.5g

取新鲜沙棘果，拣净杂物后压榨取汁，果汁静置使沉淀，滤过，滤液备用；果渣加适量70％乙醇提取二次，每次2小时，提取液回收乙醇后与上述滤液合并，减压浓缩成60℃相对密度为1.20的清膏，喷雾干燥，粉碎成细粉，加入75％～50％微晶纤维素、5％～95％交联聚维酮和淀粉混匀，用30％乙醇制成颗粒，干燥，再加入25％～50％微晶纤维素、95％～5％交联聚维酮和低取代羟丙纤维素，混匀，压片，包装，即得沙棘分散片。，混匀，压片，包装，即得沙棘分散片。本产品口服，一次4片，一日3次。

本发明的实施例3：沙棘提取物100g、微晶纤维素42g、交联聚维酮3g、低取代羟丙纤维素1g、淀粉4.5g

取新鲜沙棘果，拣净杂物后压榨取汁，果汁静置使沉淀，滤过，滤液备用；果渣加适量70％乙醇提取二次，每次2小时，提取液回收乙醇后与上述滤液合并，减压浓缩成60℃相对密度为1.25的清膏，喷雾干燥，粉碎成细粉，加入75％～50％微晶纤维素、5％～95％交联聚维酮和淀粉混匀，用95％乙醇制成颗粒，干燥，再加入25％～50％微晶纤维素、95％～5％交联聚维酮和低取代羟丙纤维素，混匀，压片，包装，即得沙棘分散片。本产品口服，一次4片，一日3次。

本发明的实施例4：沙棘提取物100g、蔗糖25g、微晶纤维素20g、微粉硅胶8g、硬脂酸镁1g

取新鲜沙棘果，拣净杂物后压榨取汁，果汁静置使沉淀，滤过，滤液备用；果渣加适量70％乙醇提取二次，每次2小时，提取液回收乙醇后与上述滤液合并，减压浓缩成60℃相对密度为1.23的清膏，喷雾干燥，粉碎成细粉，加入蔗糖、微晶纤维素混匀，用70％乙醇制成颗粒，干燥，再加入微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀，压片，包装，即得沙棘咀嚼片。本产品口服，一次4片，一日3次。

本发明的实施例5：沙棘提取物100g、蔗糖10g、微晶纤维素30g、微粉硅胶5g、硬脂酸镁3g

取新鲜沙棘果，拣净杂物后压榨取汁，果汁静置使沉淀，滤过，滤液备用；果渣加适量70％乙醇提取二次，每次2小时，提取液回收乙醇后与上述滤液合并，减压浓缩成60℃相对密度为1.20的清膏，喷雾干燥，粉碎成细粉，加入蔗糖、微晶纤维素混匀，用30％乙醇制成颗粒，干燥，再加入微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀，压片，包装，即得沙棘咀嚼片。本产品口服，一次4片，一日3次。

本发明的实施例6：沙棘提取物100g、蔗糖40g、微晶纤维素10g、微粉硅胶3g、硬脂酸镁0.1g

取新鲜沙棘果，拣净杂物后压榨取汁，果汁静置使沉淀，滤过，滤液备用；果渣加适量70％乙醇提取二次，每次2小时，提取液回收乙醇后与上述滤液合并，减压浓缩成60℃相对密度为1.25的清膏，喷雾干燥，粉碎成细粉，加入蔗糖、微晶纤维素混匀，用95％乙醇制成颗粒，干燥，再加入微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀，压片，包装，即得沙棘咀嚼片。本产品口服，一次4片，一日3次。

本发明的实施例7：沙棘提取物100g、蔗糖25g、微晶纤维素15g、枸橼酸6g、碳酸氢钠10g、硬脂酸镁1g

取新鲜沙棘果，拣净杂物后压榨取汁，果汁静置使沉淀，滤过，滤液备用；果渣加适量70％乙醇提取二次，每次2小时，提取液回收乙醇后与上述滤液合并，减压浓缩成60℃相对密度为1.23的清膏，喷雾干燥，粉碎成细粉，加入蔗糖、微晶纤维素混匀，用70％乙醇制成颗粒，干燥，再将所得干颗粒分成两组：一组加入枸橼酸，另一组加入碳酸氢钠，混合均匀；再加入硬脂酸镁，混匀，压片，包装，即得沙棘泡腾片。本产品口服，本产品口服，一次4片，一日3次。

本发明的实施例8：沙棘提取物100g、蔗糖10g、微晶纤维素20g、酒石酸10g、碳酸钠6g、硬脂酸镁3g

取新鲜沙棘果，拣净杂物后压榨取汁，果汁静置使沉淀，滤过，滤液备用；果渣加适量70％乙醇提取二次，每次2小时，提取液回收乙醇后与上述滤液合并，减压浓缩成60℃相对密度为1.20的清膏，喷雾干燥，粉碎成细粉，加入蔗糖、微晶纤维素混匀，用30％乙醇制成颗粒，干燥，再将所得干颗粒分成两组：一组加入酒石酸，另一组加入碳酸钠，混合均匀；再加入硬脂酸镁，混匀，压片，包装，即得沙棘泡腾片。本产品口服，一次4片，一日3次。

本发明的实施例9：沙棘提取物100g、蔗糖40g、微晶纤维素10g、柠檬酸1g、碳酸氢钠1g、硬脂酸镁0.1g

取新鲜沙棘果，拣净杂物后压榨取汁，果汁静置使沉淀，滤过，滤液备用；果渣加适量70％乙醇提取二次，每次2小时，提取液回收乙醇后与上述滤液合并，减压浓缩成60℃相对密度为1.25的清膏，喷雾干燥，粉碎成细粉，加入蔗糖、微晶纤维素混匀，用95％乙醇制成颗粒，干燥，再将所得干颗粒分成两组：一组加入柠檬酸，另一组加入碳酸氢钠，混合均匀；再加入硬脂酸镁，混匀，压片，包装，即得沙棘泡腾片。本产品口服，一次4片，一日3次。

Claims (9)

1.一种沙棘制剂，其特征在于：按照重量组分计算，它由1份沙棘提取物和35～60％份辅料组成。

2.按照权利要求1所述的沙棘制剂，其特征在于：所述的制剂为分散片、咀嚼片或泡腾片。

3.按照权利要求1或2所述的沙棘制剂，其特征在于：分散片所用的辅料为微晶纤维素20～42％、交联聚维酮3～6.5％、低取代羟丙纤维素1～3％和淀粉4.5～8.5％。

4.按照权利要求1或2所述的沙棘制剂，其特征在于：咀嚼片所用的辅料为蔗糖10～40％、微晶纤维素10～30％、微粉硅胶3～8％和硬脂酸镁0.1～3％。

5.按照权利要求1或2所述的沙棘制剂，其特征在于：泡腾片所用的辅料为蔗糖10～40％、微晶纤维素10～20％、酸剂1％～10％、碱剂1％～10％和硬脂酸镁0.1％～3％。

6.如权利要求1-5中任一项所述的沙棘制剂的制备方法，其特征在于：取新鲜沙棘果，拣净杂物后压榨取汁，果汁静置使沉淀，滤过，滤液备用；果渣加适量70％乙醇提取二次，每次2小时，提取液回收乙醇后与上述滤液合并，减压浓缩成60℃相对密度为1.20～1.25的清膏，喷雾干燥，得沙棘提取物；再加入适当的辅料制成不同的制剂。

7.按照权利要求6所述的沙棘制剂的制备方法，其特征在于：沙棘分散片这样制备：沙棘提取物粉碎成细粉，加入75％～50％微晶纤维素、5％～95％交联聚维酮和淀粉混匀，用30～95％乙醇制成颗粒，干燥，再加入25％～50％微晶纤维素、95％～5％交联聚维酮和低取代羟丙纤维素，混匀，压片，包装，即得。

8.按照权利要求6所述的沙棘制剂的制备方法，其特征在于：沙棘咀嚼片这样制备：沙棘提取物粉碎成细粉，加入蔗糖、微晶纤维素混匀，用30～95％乙醇制成颗粒，干燥，再加入微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀，压片，包装，即得。

9.按照权利要求6所述的沙棘制剂的制备方法，其特征在于：沙棘泡腾片这样制备：沙棘提取物粉碎成细粉，加入蔗糖、微晶纤维素混匀，用30～95％乙醇制成颗粒，干燥，再将所得干颗粒分成两组：一组加入酸剂，另一组加入碱剂，混合均匀；再加入硬脂酸镁，混匀，压片，包装，即得。