CN1958010A - 一种中药复方制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种中药复方制剂，它由当归、川芎、白芍、熟地黄组成，当归和川芎提取挥发类成分后，剩余药渣与白芍或赤芍、熟地黄合并采用水或乙醇提取，药材提取液与上述挥发类成分合并后，制成泡腾片、分散片、颗粒剂、口服液体制剂、滴丸剂、微丸剂或凝胶剂等药剂学上允许的剂型，本发明制剂具有补血、活血、调经等功能，用于治疗一切血虚失养之病症，同时本发明制剂稳定性好，服用方便，外观美洁，易于患者接受。

Description

一种中药复方制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药复方制剂及其制备方法，属于中药技术领域。

技术背景

四物汤最早见于唐代蔺道人所著的《仙授理伤续断秘方》：“凡重伤肠内有瘀血者用此。白芍药，川当归，熟地黄，川芎各等分，每服三钱，水一盏半，煎至七分，空心热服。”用于治疗跌打损伤，失血瘀血之外伤科病症；宋代《太平惠民和剂局方》记载该方有调益荣卫，滋养气血之功，治疗冲任虚损所致的月水不调等妇产科疾病；《圣济总录》谓其治“产后亡阴，血虚汗出不止”；此后历代医家在后世医家对本方在治疗妇人疾病中的运用又多有阐述和发挥，从而成为妇科运用最为广泛的方剂之一，故称为“妇科圣方”。同时，本方又用于治疗营血虚滞，周身失其濡养的多种病症，如“血虚发热”，“血虚中风”，“失血发厥”等，故《医方集解·补养之剂》称其为治“一切血虚”之方。方中熟地为君，性味甘温，质柔滋润，入肝肾经，长于益精补血。当归补血养肝，和血调经，为臣药。佐以白芍养血柔肝和营，川芎活血行气，调畅气血。本方益精生血，补血活血，用药动静结合，补血而不滞血，活血而不伤血。由上可见，四物汤由外伤瘀血到冲任虚损，再到一切血虚失养都有应用且疗效确切。

目前临床上使用的四物汤的成药制剂主要有四物合剂，四物颗粒，四物膏。但合剂存在如下不足：(1)稳定性差，影响药品质量；当归和川芎的主要有效成分挥发油，在水溶液中极不稳定，有研究表明，川芎蒸馏液在室温下保存90天，蒸馏液的吸收度(含量)会下降31％，同时挥发油中含量最高、药理活性最强的藁本内酯，在室温条件下，尤其在水溶液中极易发生异构化而分解，藁本内酯分解后的挥发油药理作用明显下降甚至消失，从而严重影响药品疗效。(2)易产生沉淀；(3)携带运输不方便；(4)挥发油有特殊臭味，对胃肠道有一定刺激，患者不易服用。因此，合剂剂型不太理想。而四物颗粒虽然对上述不足有所改进，但生物利用度低，吸收较慢，同时服用不便，患者不易接受；四物膏服用量大，吸收慢，生物利用度低，同时服用不便。因此，临床上迫切需要质量稳定，疗效肯定，服用量小，生物利用度高，服用方便的制剂。目前尚无四物凝胶、泡腾片等剂型的相关报道。

发明内容

本发明的提供的技术方案是为了克服现有技术的不足，提供一种中药复方制剂及其制备方法。本发明借助现代高科技手段，制成一种量小效专，免煎易服，携带方便，生物利用度高的新剂型。

本发明所述的中药复方制剂是这样构成的：按照重量配比计算，它是由当归∶川芎∶白芍∶地黄＝1～5∶1～5∶1～5∶1～5制备而成的口服制剂，包括胶囊、软胶囊、片剂、泡腾片、分散片、颗粒剂、口服液体制剂、滴丸剂、微丸剂或凝胶剂。准确的说：按照重量配比计算，它是由当归∶川芎∶白芍∶地黄＝1∶1∶1∶1制备而成的分散片、滴丸、泡腾片、凝胶剂，包括稠厚液体型凝胶剂和果冻型凝胶剂。本发明所述的中药复方制剂的制备方法：用水蒸气蒸馏法、超临界萃取法、有机溶剂萃取法中的一种或几种提取当归和川芎中的挥发油类成分，剩余药渣与白芍、熟地黄合并分别用水或乙醇提取，过滤，浓缩，进一步采用乙醇沉淀法、絮凝沉淀法、柱层析法、萃取法中的一种或几种进行适当精制，得药材提取液，与上述挥发油类成分合并后，制成不同的制剂。准确的说：当归和川芎冷浸后，用水蒸气蒸馏法提取，收集蒸馏液，蒸馏后的水溶液另器保存，药渣与白芍、熟地黄加水煎煮，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至适量，加入乙醇，使含醇量达30～80％，静置，滤过，回收乙醇，浓缩成清膏，加入上述蒸馏液，然后填加不同的辅料采用常规方法制成不同制剂。本发明所述凝胶剂的基质为卡拉胶、琼脂、卡波姆、明胶、羧甲基纤维素钠的一种或两种以上，用量为1％-20％。本发明所述泡腾片剂的泡腾赋形剂包括酸源和二氧化碳源，其酸源为枸橼酸、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸、水溶性氨基酸中的一种或几种，二氧化碳源为碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙中的一种或几种。本发明所述制剂中的凝胶剂这样制备：当归和川芎冷浸0.5小时，用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，蒸馏后的水溶液另器保存，药渣与白芍、熟地黄加水煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至适量，加入乙醇，使含醇量达55％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度55～65℃为1.20～1.30的清膏，取10％卡波姆，用少量水使溶胀，微热使溶解，缓慢加入清膏，混合均匀，45℃温浸1小时，加入上述蒸馏液，混合均匀，过胶体磨，分装，即得。本发明所述制剂中的泡腾片这样制备：当归和川芎冷浸0.5小时，用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，蒸馏后的水溶液另器保存，药渣与白芍、熟地黄加水煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至适量，加入乙醇，使含醇量达55％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度55～65℃为1.20～1.30的清膏，加入上述蒸馏液，干燥，药膏粉碎加入10％淀粉、12％的微晶纤维素、5％的枸橼酸、7.5％的羧甲基淀粉钠、10％碳酸氢钠、3％蔗糖和适量硬脂酸镁混合均匀，用5％聚维酮无水乙醇溶液制软材，用16目筛制粒，在60℃干燥3h，整粒后，压片，即得。本发明所述制剂中的分散片这样制备：当归和川芎冷浸0.5小时，用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，蒸馏后的水溶液另器保存，药渣与白芍、熟地黄加水煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至适量，加入乙醇，使含醇量达55％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度55～65℃为1.20～1.30的清膏，加入上述蒸馏液，减压干燥；药膏粉碎与磷酸氢钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、甜菊素混匀，压片，即得。本发明所述制剂中的滴丸剂这样制备：当归和川芎冷浸0.5小时，用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，蒸馏后的水溶液另器保存，药渣与白芍、熟地黄加水煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至适量，加入乙醇，使含醇量达55％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度55～65℃为1.20～1.30的清膏，加入上述蒸馏液，干燥，药膏粉碎加入聚乙二醇4000，混合均匀，加热熔融，搅拌均匀，加入上述蒸馏液，搅拌均匀，转移至滴丸机，以甲基硅油为冷凝剂，滴制，收集滴丸，除去表面的甲基硅油，包装，即得。

与现有技术相比，本发明开发的新剂型首先提高了制剂的稳定性，克服了现有技术中四物合剂所存在的稳定性较差的缺陷。四物合剂中将当归和川芎提取的挥发油直接加水至全量制成合剂，而当归和川芎中的挥发油，在水溶液中极不稳定，有研究表明，川芎蒸馏液在室温下保存90天，蒸馏液的吸收度(含量)会下降31％，同时挥发油中含量最高、药理活性最强的藁本内酯，在室温条件下，易发生氧化、水解、异构化等多种反应而分解，导致含量下降，药效降低。而本发明开发的制剂中，挥发油基本上是在无水或含水量很低的油性或非水基质的状态下存在，大大提高了该方制剂的稳定性。第二，泡腾片是一种新型的优良剂型，具有以下特点：1、崩解时间短、分散状态佳；2、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高；3、不良反应少；4、服用方便，尤其适合老、幼和吞咽困难的患者；5、生产工艺简单，能用普通片剂生产工艺和设备进行生产。第三，凝胶剂可增强粘附性，延长药物在胃肠道的滞留时间，减少药物的损失，提高局部药物浓度，提高生物利用度，使疗效得以提高。第四，本发明的制剂外观美，口感佳，患者易于接受。第五，该发明制剂量小效专，免煎易服，同时易于携带、运输、贮藏。

本申请人在研制过程中发现，凝胶剂作为一种新剂型，药物的释放、吸收是否理想；胶凝性差、析水量大是其关键问题，即形成凝胶时会产生脱液收缩现象(也称析水现象)，所排出的液体并不是纯水而是具有一定浓度的湾胶，有时还含有原来就存在于凝胶中的电解质，所以脱液收缩既影响外观，也易引起产品质量的变化，是亟待解决的问题。申请人进行了一系列实验，采用10％卡波姆为基质，制得的产品释放度理想，析水率低，外观良好。本申请人在研制泡腾片过程中发现，因为中药复方的成分复杂，所以发泡量、崩解时限是制备该产品的关键技术。申请人进行了一系列实验，选择了本发明处方。选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂具有有效的治疗效果

本发明的制剂稳定性高，疗效确切，服用方便，服用量小，具有补血，活血、养血调经的功能，可用于一切血虚之症。

本发明人进行了一系列实验，以选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等，保证其科学，合理，可行；同时进行了一系列实验，以证明该制剂的疗效。

实验例1：提取工艺参数的确定

(1)蒸馏提取加水量考察

称取当归和川芎各1000g，三份，分别加8、10、12倍量水，浸泡0.5小时，水蒸汽蒸馏法收取1000ml蒸馏液，收集后的蒸馏液进行二次蒸馏收集挥发油，根据挥发油的提取量，确定加水量，考察结果见表1。

                 表1挥发油提取加水量考察

加水量(倍)	8	10	12
				挥发油量(ml)	0.37	0.42	0.43

由表1可知，当加水量超过10倍时，挥发油得提取量没有明显变化，综合考虑，将加水量定为10倍量。

(2)本发明制剂提取加水量考察

分别称取当归、川芎、白芍、熟地黄各100g，共7份，当归和川芎提取挥发油后的药渣，与白芍、熟地黄加水煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩，干燥，称定膏重，并测定芍药苷的含量，试验结果见表2。

                             表2加水量考察结果表

试验号	加水量(倍)			浸膏收得率(％)	芍药苷含量(mg/g)
						第一次	第二次	第三次
	1234567	8101212121010	810121010108						8101210888	28.330.533.132.630.329.628.8	35.034.433.834.234.334.534.8

由表2可见：加水量为12、12、12倍时浸膏收得率最高；加水量为8、8、8倍量时芍药苷含量最高；综合考虑浸膏收得率和芍药苷含量，在保证有效成分提取充分的前提下，为了节约成本，确定提取加水量第一次12倍量，第二、三次10倍量。

实验例2：制剂成型性工艺研究

(1)分散片

分散片遇水可迅速崩解形成均匀的混悬液，解决了普通片剂崩解性差，溶出缓慢的缺点，本申请人在制备过程中，考察了矫味剂的用量，同时进行了辅料的筛选来保证产品的质量。

①矫味剂的用量的考察：

据文献报道，当归和川芎提取的挥发油有特殊臭味，为了避免患者服用不便，本申请人选择甜菊素作为矫味剂，对其用量进行了考察，结果见表3。

                    表3矫味剂的用量考察表

	处方1	处方2	处方3	处方4
					甜菊素加入量(‰)口感	1味苦微甜	2微苦	3口感较好	4甜

结果表明处方3、4味甜，对口腔粘膜无刺激性，基本上掩盖了提取物的特殊气味，口感较好，处方3用量较少，因此确定以甜菊素含3‰为矫味剂。

②本发明制剂含有挥发油，所得干膏吸湿性较强，因此选用磷酸氢钙作为吸油剂和填充剂，同时磷酸氢钙具有不影响片剂崩解的性质，同时本申请人还考察崩解剂及其配比，选择微晶纤维素(MCC)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、进行试验，以粉粒流动性(休止角)、崩解时限、溶出度等为评价指标筛选处方，结果见表4。

                                  表4辅料筛选表

	处方号	1	2	3	4	5	6	7	8	9
											考察指标	L-HPCPVPPMCC干膏粉甜菊素休止角崩解时限(min)25min溶出率(％)结论	10.250.5445°2.974.68较差	0.50.50430°2.872.05较差	0.2511442°3.369.56差	10.51443°3.168.31差	0.510.54适量28°2.872.26较差	0.250.250425°2.674.52较好	110422°2.378.31好	0.50.251440°3.668.33差	0.250.50.5426°2.771.50较差

研究结果表明：按处方7号，即L-HPC∶PVPP∶MCC为1∶1∶0，制得的片剂崩解时间短、溶出度高、流动性好，故确定崩解剂为低取代羟丙基纤维素(L-HPC)∶交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)，比例为1∶1为最佳配比。

(2)滴丸剂

滴丸载药量较小，如果基质、冷却剂、滴距、熔融药液温度(料温)、滴速不适合药物性质，产品不仅难以成型，而且服用量大，不利于患者服用。

为此，本申请人对上述条件进行了考察，结果见表5～10。

                       表5基质与主药的融合情况比较

处方号	处方1	处方2	处方3	处方4	处方5	处方6
							浸膏粉(g)聚乙二醇4000(g)聚乙二醇6000(g)主药∶基质主药与基质的融合情况滴丸外观滴丸硬度丸重差异溶散时限(min)	1010----1∶1主药能与基质融合，但体系无流动性------------	1015----1∶1.5主药能与基质融合，体系流动性很好光滑，圆整度好硬度较好7.5％5～8	1020----1∶2主药能与基质融合，体系流动性很好光滑，圆整度好硬度较好8.0％6～9	10----101∶1主药与基质融合较差------------	10----151∶1.5主药能与基质融合，但体系无流动性圆整度差，严重拖尾硬度较好-------	10----201∶2主药能与基质融合，体系流动较好圆整度差，拖尾硬度较好15％10～15

结果表明，处方2熔融药液的流动性好，滴丸成型性好，光滑、圆润，丸重差异小，溶散较快，故选2号处方。

                             表6冷却剂选择

冷取剂种类	冷却剂温度	滴距	滴速	料温	滴丸成型情况
						二甲基硅油液体石蜡	10℃10℃	4cm4cm	30～40d/min30～40d/min	85℃85℃	圆整度好，成型好滴丸拖尾，形状较差

表6表明，以二甲硅油为冷却剂滴丸圆整度好，成型好。

                           表7冷却剂温度选择

冷却剂温度	滴距	滴速	料温	滴丸成型情况
					10℃20℃梯度冷却	4cm4cm4cm	30～40d/min30～40d/min30～40d/min	85℃85℃85℃	圆整度好，成型好圆整度好，成型好圆整度好，成型好

注：梯度冷却方法为：上部30～40℃，中部为15～30℃，下部为5～15℃。

上表表明，在上述三种冷却温度下，本品的成型性均良好，为简便操作，故选择冷却剂温度为10～20℃。

                          表8滴头口径选择

口径(内/外mm/mm)	丸重(mg)	圆整度	硬度	拖尾
					3.0/4.03.5/4.54.0/5.0	405565	++++++-	+++++	不托尾不托尾托尾

注：+++示很好；++示较好；+示一般；-示差

上述结果表明，滴头口径为3.5/4.5(内/外mm/mm)的滴头所滴制的滴丸圆整度和硬度等外观指标较好，故选择滴头口径为3.5/4.5(内/外mm/mm)。

                      表9滴距选择

滴距(cm)	重量差异	滴丸外观
			2468	---9％8％15％	滴丸粘连，圆整度差滴丸外观圆整，表面光滑滴丸外观圆整，表面光滑滴丸外观圆整，表面光滑

表9表明，当滴距在4～6cm时，滴丸外观圆整，表面光滑，重量差异小，故选择滴距为4～6cm。

               表10熔融药液温度(料温)、滴制速度选择

序号	滴速(d/min)	料温(℃)	平均丸重(mg)	平均丸重-55(mg)	滴丸外观
						123456789	20～3020～3020～3030～4030～4030～4040～5040～5040～50	60～7070～8080～9060～7070～8080～9060～7070～8080～90	53.552.350.160.655.656.865.363.461.1	-1.5-2.7-4.95.60.61.810.38.46.1	圆整、美观圆整、美观圆整、美观圆整、美观圆整、美观圆整、美观圆整度稍差圆整度稍差圆整度稍差

从表10可知，当选用滴速30～40d/min、料温70～80℃时，所得丸重与目标丸重最接近，滴丸外观圆整、美观。故选择滴速30～40d/min、料温70～80℃。

(3)胶囊剂

                          表11辅料筛选

	淀粉浆			阿拉伯胶			羧甲基纤维素钠
										用量休止角吸湿性实验崩解时限	1％49°27％24	3％43°26％25	5％44°29％23	1％50°30％25	5％41°33％24	10％42°28％22	0.1％42°22％18	0.4％36°21％15	1％30°19％12

由表11可知，选择羧甲基纤维素钠，颗粒的流动性好、吸湿性小，崩解快，综合服用量等其他因素，选择0.4％的羧甲基纤维素钠为胶囊剂的辅料。

称取颗粒6份，每份约2g，精密称定，分别置于不同相对湿度环境下，与25℃条件下放置10天，测定其重量变化，测定颗粒临界相对湿度，结果见表12。

                    表12临界相对湿度测定

相对湿度(％)	颗粒重量(g)	颗粒重量变化(g)	颗粒重量变化率(％)
				304050607080	2.05161.91231.98722.04361.90252.0096	0.05220.06050.07120.10680.17250.2923	2.543.163.585.239.0714.5

以相对湿度(T)为横坐标，颗粒重量变化率(％)为纵坐标，绘制吸湿平衡曲线。由吸湿平衡曲线可见，当相对湿度在50％以下时颗粒重量基本没有变化，而在50％以上时颗粒吸湿量明显增加，因此可以确定本品的临界相对湿度为50％，提示在制粒、分装、贮存时，环境相对湿度应控制在55％以下，以保证制剂的稳定性。

(4)片剂

                            表13辅料筛选

	滑石粉			硬脂酸钠			硬脂酸镁
										用量休止角吸湿性实验崩解时限	1％49°34％20	3％43°31％24	5％44°31％28	0.2％50°25％25	0.5％41°24％23	0.8％42°22％20	0.1％42°19％15	0.5％36°16％12	1％45°15％10

由表13可知，选用硬脂酸镁流动性好，吸湿性小，崩解迅速，综合考虑制剂服用量等因素，选用0.5％硬脂酸镁为片剂辅料。

(5)凝胶剂

基质种类和用量考察

选用合适的基质并采用合理的用量，可以使样品稳定，而且节约成本和患者的服用量，故我们对这两个指标进行考察。

                               表14辅料筛选

种类	卡波姆			卡拉胶
							用量均匀度析水率	5％稍好1.2％	10％好0.4％	15％好0.4％	5％差2.5％	10％稍好3.0％	15％好3.5％

由表14可知，选用10％卡波姆既经济又可满足均匀度的要求。因此，选用10％卡波姆作为凝胶的制剂辅料。

配制方法考察

制备均匀、细腻的凝胶剂不但要有好的基质，而且还要有合适的配制方法，为此我们对研合法和熔合法进行比较，以混合物料的均匀性、稳定性为指标。

                       表15配制方法筛选

方法	研合法						熔合法
									放置时间均匀性	1h好	2h好	4h好	8h好	1h好	2h好	4h稍有分层	8h分层明显

从上述表格可以看出，研合法比较适合本制剂，同时由于制剂中含有蒸馏液，因此熔合法会使部分成分损失。

(6)泡腾片

制备工艺：将以下配比原、辅料混合过筛孔内径(150.0±6.6)ul(100目)筛，待混合均匀后，用5％聚维酮(PVP)无水乙醇溶液制软材，用16目筛制粒，在60℃干燥3h。整粒后，压片即得。

                           表16处方组成(％)

编号	药膏用量	淀粉	微晶纤维素	枸橼酸	淀粉浆	羧甲基淀粉钠	硬脂酸镁	碳酸氢钠	蔗糖
										123456	28.028.028.028.028.028.0	5.010.015.05.010.015.0	12.012.010.010.08.08.0	5.05.04.04.03.03.0	---适量适量适量	7.57.57.5---	适量适量适量适量适量适量	8.010.012.08.010.012.0	3.03.05.05.0--

崩解时限的测定：按《中华人民共和国药典》2005年版要求检查。取四物泡腾片1片，置250烧杯中，加入15～20℃水200ml，有许多气泡放出。当片剂或碎片周围的气体停止逸出为止，片剂应崩解、溶解或分散在水中，无聚集的颗粒剩留。除另有规定外，按上法检查6片。按要求均应在5min内崩解。测定结果见下表。

              表17不同处方片剂崩解时限检查结果(min)

编号	1	2	3	4	5	6
							123456	3226105	222895	231794	221894	343885	431695

发泡量的检查：按《中华人民共和国药典》2005年版发泡量项检查。取25ml具塞刻度试管(内径1.5cm)10支，各精密加水2ml，置(37±1)℃水浴中5min后，各管分别投入四物泡腾片1片，密塞，20min内观察最大发泡量的体积，按要求平均发泡量不少于6ml，且少于3ml的不得大于2个试管。检查结果见下表。由结果可知，处方2的发泡量最好。

                     表18不同处方片剂溶出度测定结果(ml)

编号	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	平均
												123456	8.19.58.37.88.58.6	9.29.28.67.67.69.4	8.78.37.57.57.28.7	8.19.88.27.27.49.1	8.39.87.39.17.88.6	8.28.68.48.38.58.5	7.69.57.18.08.17.2	8.59.79.07.87.98.3	8.38.67.47.17.27.4	8.810.38.27.67.47.8	8.49.38.07.87.88.4

综上考虑本制剂的崩解时限和发泡量，选取处方2为本制剂泡腾片处方。

具体实施方式

实施例1：当归250g 川芎250g 白芍250g 熟地黄250g

取当归和川芎，冷浸0.5小时，加10倍量水用水蒸气蒸馏提取8小时，收集蒸馏液250ml，蒸馏后的水溶液另器保存，药渣与白芍、熟地黄加12倍，10倍，10倍量水煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至适量，加入乙醇，使含醇量达55％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.20～1.30(55～65℃)的清膏，取10％卡波姆，用少量水使溶胀，微热使溶解，缓慢加入清膏，混合均匀，45℃温浸1小时，加入上述蒸馏液，混合均匀，过胶体磨，分装，即得凝胶剂，本产品口服、一日三次、每次2袋。

实施例2：当归250g 川芎250g 白芍250g 熟地黄250g

取当归和川芎，冷浸0.5小时，用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液250ml，蒸馏后的水溶液另器保存，药渣与白芍、熟地黄加加12倍，10倍，10倍量水煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至适量，加入乙醇，使含醇量达55％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度55～65℃为1.20～1.30的清膏，，加入上述蒸馏液，减压干燥，药膏粉碎加入10％淀粉、12％的微晶纤维素、5％的枸橼酸、7.5％的羧甲基淀粉钠、10％碳酸氢钠、3％蔗糖和适量硬脂酸镁混合均匀，用5％聚维酮无水乙醇溶液制软材，用16目筛制粒，在60℃干燥3h，整粒后，压片，即得。

实施例3：当归100g 川芎500g 白芍300g 熟地黄400g

取当归和川芎，冷浸0.5小时，加10倍量水用水蒸气蒸馏提取8小时，收集蒸馏液200ml，蒸馏后的水溶液另器保存，药渣与白芍、熟地黄加12倍，10倍，10倍量水煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至适量，加入乙醇，使含醇量达55％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25～1.30(55～65℃)的清膏，加入上述蒸馏液，减压干燥，药膏粉碎加入0.4％的硬脂酸镁混合均匀，装胶囊，即得胶囊剂。

实施例4：当归200g 川芎250g 白芍100g 熟地黄500g

取当归和川芎，冷浸0.5小时，加10倍量水用水蒸气蒸馏提取8小时，收集蒸馏液300ml，蒸馏后的水溶液另器保存，药渣与白芍、熟地黄加12倍，10倍，10倍量水煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至适量，加入乙醇，使含醇量达55％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25～1.30(55～65℃)的清膏，加入上述蒸馏液，减压干燥，药膏粉碎，加入0.5％硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片剂。

实施例5：当归500g 川芎500g 白芍100g 熟地黄300g

取当归和川芎，冷浸0.5小时，加10倍量水用水蒸气蒸馏提取8小时，收集蒸馏液250ml，蒸馏后的水溶液另器保存，药渣与白芍、熟地黄加12倍，10倍，10倍量水煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至适量，加入乙醇，使含醇量达55％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25～1.30(55～65℃)的清膏，加入上述蒸馏液，减压干燥，药膏粉碎与磷酸氢钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、甜菊素混匀，压片，即得分散片。

实施例6：当归100g 川芎500g 白芍250g 熟地黄100g

取当归和川芎，超临界流体CO2萃取，压力27.6Mpa，温度40℃，萃取10min，得挥发油，提取后的药渣与白芍、熟地黄合并，加8倍量55％乙醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25～1.30(55～65℃)的清膏，与磷酸氢钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、甜菊素混匀，喷入上述挥发油，压片，即得分散片。

实施例7：当归300g 川芎100g 白芍100g 熟地黄500g

取当归和川芎，加入无水乙醇，搅拌3h，布氏漏斗抽滤，滤液用旋转蒸发器在40℃减压浓缩，浓缩液经4000r·min-1离心10min，得挥发油，滤渣与白芍、熟地黄合并，加10倍量、8倍量30％乙醇回流提取2次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并提取液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25～1.30(55～65℃)的清膏，加入聚乙二醇4000，混合均匀，加热熔融，搅拌均匀，加入上述挥发油，搅拌均匀，转移至滴丸机，滴制，收集滴丸，除去表面的甲基硅油，包装，即得滴丸剂。

实施例8：当归250g 川芎250g 白芍250g 熟地黄250g

取当归和川芎，冷浸0.5小时，加10倍量水用水蒸气蒸馏提取8小时，收集挥发油，蒸馏后的水溶液另器保存，药渣与白芍、熟地黄加12倍，10倍，10倍量水煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至适量，加入乙醇，使含醇量达55％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25～1.30(55～65℃)的清膏，干燥，药膏粉碎加入1.5倍聚乙二醇4000，混合均匀，加热熔融，搅拌均匀，加入上述挥发油，搅拌均匀，转移至滴丸机，滴制，收集滴丸，除去表面的甲基硅油，包装，即得滴丸剂。

实施例9：当归100g 川芎100g 白芍100g 熟地黄500g

取当归和川芎，冷浸3小时，加3倍量水用水蒸气蒸馏提取5小时，收集挥发油，蒸馏后的水溶液另器保存，药渣与白芍、熟地黄加3倍量水煎煮1次，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至适量，加入乙醇，使含醇量达30％，静置48小时，滤过，回收乙醇，浓缩成清膏，取1％卡拉胶，用少量水使溶胀，微热使溶解，缓慢加入清膏，混合均匀，45℃温浸3小时，加入上述挥发油，混合均匀，过胶体磨，分装，即得凝胶剂。

实施例10：当归100g 川芎500g 白芍500g 熟地黄500g

取当归和川芎，冷浸1小时，加12倍量水用水蒸气蒸馏提取10小时，收集蒸馏液500ml，蒸馏后的水溶液另器保存，药渣与白芍、熟地黄加15倍量水煎煮3次，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至适量，加入乙醇，使含醇量达80％，静置48小时，滤过，回收乙醇，浓缩成清膏，取10％琼脂、10％明胶，用少量水使溶胀，微热使溶解，缓慢加入清膏，混合均匀，45℃温浸0.5小时，加入上述蒸馏液，混合均匀，过胶体磨，分装，即得果冻型凝胶剂。

实施例11：当归100g 川芎500g 白芍500g 熟地黄500g

取当归和川芎，冷浸2小时，加10倍量水用水蒸气蒸馏提取5小时，收集蒸馏液，蒸馏后的水溶液另器保存，药渣与白芍、熟地黄加10倍量水煎煮2次，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至适量，加入乙醇，使含醇量达40％，静置12小时，滤过，回收乙醇，浓缩成清膏，取5％卡拉胶、2％琼脂、4％卡波姆、2％明胶、2％羧甲基纤维素钠，用少量水使溶胀，微热使溶解，缓慢加入清膏，混合均匀，45℃温浸0.5小时，加入上述蒸馏液，混合均匀，过胶体磨，分装，即得稠厚液体型凝胶剂。

实施例12：当归500g 川芎500g 白芍500g 熟地黄100g

取当归和川芎，冷浸0.5小时，用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，蒸馏后的水溶液另器保存，药渣与白芍、熟地黄加水煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至适量，加入乙醇，使含醇量达55％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度55～65℃为1.20～1.30的清膏，加入10％淀粉、12％的微晶纤维素、4％的苹果酸、7.5％的羧甲基淀粉钠、6％碳酸钾、3％蔗糖和适量硬脂酸镁混合均匀，用5％聚维酮无水乙醇溶液制软材，用16目筛制粒，在60℃干燥3h，整粒后，加入上述蒸馏液，压片，即得。

实施例13：当归500g 川芎500g 白芍500g 熟地黄100g

取当归和川芎，冷浸0.5小时，用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液250ml，蒸馏后的水溶液另器保存，药渣与白芍、熟地黄加加12倍，10倍，10倍量水煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至适量，加入乙醇，使含醇量达55％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度55～65℃为1.20～1.30的清膏，，加入上述蒸馏液，减压干燥，药膏粉碎加入10％淀粉、12％的微晶纤维素、2.5％的枸橼酸、2.5％的富马酸、7.5％的羧甲基淀粉钠、10％碳酸氢钠、3％蔗糖和适量硬脂酸镁混合均匀，用5％聚维酮无水乙醇溶液制软材，用16目筛制粒，在60℃干燥3h，整粒后，压片，即得。

Claims (10)

1、一种中药复方制剂，其特征在于：按照重量配比计算，它是由当归∶川芎∶白芍∶地黄＝1～5∶1～5∶1～5∶1～5制备而成的口服制剂，包括胶囊、软胶囊、片剂、泡腾片、分散片、颗粒剂、口服液体制剂、滴丸剂、微丸剂或凝胶剂。

2、按照权利要求1所述的中药复方制剂，其特征在于：按照重量配比计算，它是由当归∶川芎∶白芍∶地黄＝1∶1∶1∶1制备而成的分散片、滴丸、泡腾片、凝胶剂，包括稠厚液体型凝胶剂和果冻型凝胶剂。

3、按照权利要求1或2所述的中药复方制剂的制备方法，其特征在于：用水蒸气蒸馏法、超临界萃取法、有机溶剂萃取法中的一种或几种提取当归和川芎中的挥发油类成分，剩余药渣与白芍、熟地黄合并分别用水或乙醇提取，过滤，浓缩，进一步采用乙醇沉淀法、絮凝沉淀法、柱层析法、萃取法中的一种或几种进行适当精制，得药材提取液，与上述挥发油类成分合并后，制成不同的制剂。

4、按照权利要求3所述的中药复方制剂的制备方法，其特征在于：当归和川芎冷浸后，用水蒸气蒸馏法提取，收集蒸馏液，蒸馏后的水溶液另器保存，药渣与白芍、熟地黄加水煎煮，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至适量，加入乙醇，使含醇量达30～80％，静置，滤过，回收乙醇，浓缩成清膏，加入上述蒸馏液，然后填加不同的辅料采用常规方法制成不同制剂。

5、如权利要求1～4所述的中药制剂的制备方法，其特征在于：所述凝胶剂的基质为卡拉胶、琼脂、卡波姆、明胶、羧甲基纤维素钠的一种或两种以上，用量为1％-20％。

6、如权利要求1～4所述的中药制剂的制备方法，其特征在于：所述泡腾片剂的泡腾赋形剂包括酸源和二氧化碳源，其酸源为枸橼酸、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸、水溶性氨基酸中的一种或几种，二氧化碳源为碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙中的一种或几种。

7、按照权利要求4或5所述的中药复方制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的凝胶剂这样制备：当归和川芎冷浸0.5小时，用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，蒸馏后的水溶液另器保存，药渣与白芍、熟地黄加水煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至适量，加入乙醇，使含醇量达55％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度55～65℃为1.20～1.30的清膏，取10％卡波姆，用少量水使溶胀，微热使溶解，缓慢加入清膏，混合均匀，45℃温浸1小时，上述蒸馏液加入，混合均匀，过胶体磨，分装，即得。

8、按照权利要求4或6所述的中药复方制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的泡腾片这样制备：当归和川芎冷浸0.5小时，用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，蒸馏后的水溶液另器保存，药渣与白芍、熟地黄加水煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至适量，加入乙醇，使含醇量达55％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度55～65℃为1.20～1.30的清膏，加入上述蒸馏液，干燥，药膏粉碎加入10％淀粉、12％的微晶纤维素、5％的枸橼酸、7.5％的羧甲基淀粉钠、10％碳酸氢钠、3％蔗糖和适量硬脂酸镁混合均匀，用5％聚维酮无水乙醇溶液制软材，用16目筛制粒，在60℃干燥3h，整粒后，压片，即得。

9、按照权利要求4所述的中药复方制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的分散片这样制备：当归和川芎冷浸0.5小时，用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，蒸馏后的水溶液另器保存，药渣与白芍、熟地黄加水煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至适量，加入乙醇，使含醇量达55％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度55～65℃为1.20～1.30的清膏，加入上述蒸馏液，减压干燥；药膏粉碎与磷酸氢钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、甜菊素混匀，压片，即得。

10、按照权利要求4所述的中药复方制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的滴丸剂这样制备：当归和川芎冷浸0.5小时，用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，蒸馏后的水溶液另器保存，药渣与白芍、熟地黄加水煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至适量，加入乙醇，使含醇量达55％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度55～65℃为1.20～1.30的清膏，加入上述蒸馏液，干燥，药膏粉碎加入聚乙二醇4000，混合均匀，加热熔融，搅拌均匀，搅拌均匀，转移至滴丸机，以甲基硅油为冷凝剂，滴制，收集滴丸，除去表面的甲基硅油，包装，即得。