CN103860490A

CN103860490A - 一种来曲唑的分散片剂型

Info

Publication number: CN103860490A
Application number: CN201210526994.1A
Authority: CN
Inventors: 严洁; 李轩
Original assignee: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2012-12-10
Filing date: 2012-12-10
Publication date: 2014-06-18

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种来曲唑的分散剂型。通过大量的临床调查，确定来曲唑开发成分散片的必要，提高了患者服用的依从性以及药品的生物利用度。本发明使用于绝经后妇女的乳腺癌治疗。

Description

一种来曲唑的分散片剂型

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种来曲唑分散片剂型，还涉及上述分散片的制备方法，上述来曲唑分散片用于他莫昔芬及其他抗雌激素疗法治疗后无效的绝经后妇女乳腺癌的治疗。

背景技术

乳腺癌是威胁妇女健康的主要肿瘤之一，其发病率约占恶性肿瘤发病率的30%，死亡率约占15%。临床统计显示，乳腺癌的发病率有年轻化、城乡一体化的发展倾向，预防治工作任重道远。

来曲唑是人工合成的苄三唑类衍生物，由瑞士诺华制药开发，1996年首次在英国上市，1997年在美国上市。化学名：1-[双（4-氰基苯基）甲基]-1,2,4,-三氮唑，化学式为：

来曲唑为新型高选择性芳香化酶抑制剂，通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。来曲唑的体内活性比第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特150-25倍。临床研究证明来曲唑具有抗肿瘤作用强，特异性高，毒副反应少。

1998年4月～2000年4月间, 来曲唑国际乳腺癌协作组共收治绝经后局部晚期或转移性乳腺癌患者907例。该项大样本来自29个国家201个中心的多中心双盲III期临床试验观察对象。患者随机分成两组，接受来曲唑治疗者453 例(来曲唑组),每天2.5 mg。接受他莫昔芬治疗者454例(他莫昔芬组),每天20mg。总有效率显示,来曲唑优于他莫昔芬(P<0.001)。两药的耐受性均好。本组结果表明, 对绝经后晚期乳腺癌患者来曲唑作为一线治疗的疗效明显优于他莫昔芬, 应当作为首选的治疗方法。

来曲唑对我国广大乳腺癌患者有着重要的意义，我们通过临床调研后发现，市场上仅有的普通片剂等剂型远远不能满足广大患者的需求，尤其对于那些服用困难的严重癌症患者、长期服用抗肿瘤药物后胃肠道吸收功能下降的患者，目前还没有立项的给药方式。普通片剂既不方便患者服用，生物利用的也低，胃肠道刺激大，使长期用药患者依从性下降。而且来曲唑水溶性差，不适宜做成注射剂型。

发明内容

本发明提供一种来曲唑分散片剂型。与普通片剂相比，分散片具有分散状态佳，崩解时间短，药物溶出迅速，吸收快，生物利用度高等特点。

来曲唑动物药代动力学研究表明，来曲唑吸收迅速且完全，血浆最大浓度通常出现在服药以后2小时内（禁食条件下），而该药清除较慢，血浆清除半衰期较长（2天），食物轻度影响吸收速度，但不影响吸收程度。

对于肿瘤患者，需长期用药。我们通过大量的临床调查研究发现，患者长期应用来曲唑普通片剂后，恶心、呕吐、腹泻等不良反应的发生率很高，这影响到了肿瘤患者对来曲唑的吸收，从药剂学的角度，改善人体对来曲唑的吸收成为必要。

分散片能够改善主药溶解度，加快人体吸收的速度和程度。另外，散片遇水能迅速形成均匀粘性混悬液，可在胃肠道迅速崩解分散成小颗粒，使药物分布面积增大，吸收点增多，避免普通制剂在胃肠道局部药物浓度过高，刺激胃肠粘膜等缺点，这大大减轻了来曲唑的不良反应—恶心、呕吐、腹泻等消化道不良反应，提高了患者的用药依从性。将100例乳腺癌患者随机分为普通片对照组和分散片组，每组各50例，对各自的不良反应和疗效进行了对比分析。研究发现，用药一个月时，分散片的消化道不良反应发生率为30.0%(15/50)，而普通片为56%(28/50)，到用药3个月时，普通片组有9例病人（18%)因严重的呕吐反应而停药，而分散片组仅有2例病人（4%)因不能耐受不良反应而停药。分散片组患者的用药依从性显著高于普通片组。与来曲唑的普通片相比较，本发明取得了意想不到的临床疗效，为广大的绝经后乳腺癌患者提供了一种不良反应少，抗癌效果好而又经济的治疗药物。

分散片是近年来研制开发的一种新剂型，有“固体口服液”之美誉。我们将来曲唑制备开发为分散片还具有以下优势：服用方便，可以直接吞服或在水中分散后与果汁、牛奶并服，尤其适合老、幼和吞咽困难的患者；与液体制剂相比，运输、贮存更方便，生产包装成本低，大大降低了肿瘤患者的负担；生产工艺简单，应用普通片剂生产设备即可进行生产。

发明内容

本发明来曲唑剂型为分散片剂型，主药成分来曲唑量为2.5mg。

本发明中崩解剂含量优化为1〜80%，更优化为10〜30%。优化原则：在保证本发明崩解迅速溶出快的前提下，崩解剂的用量少。

经过大量反复的实验研究，确定了来曲唑分散片的最终工艺及处方，并在动物试验中证实了本发明具有上述优点。在试验中，我们选择了多种具有崩解特性的药用崩解剂进行比较，发现并不是所有的可用于分散片剂的崩解剂都能够应用于本发明。本发明解决的技术难题，也是技术特征是对崩解剂的选择，最终选出了崩解剂为淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钙、海藻酸钠、羟乙酸纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸、二乙烯苯共聚酯、IRP-88、瓜耳胶、苍耳胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钙等崩解剂中的一种或多种。

在研究过程中，考察了来曲唑分散片的制备工艺，确定了其制备工艺是处方量的来曲唑、崩解剂混合均匀，制粒烘千后加入处方量润滑剂混匀压片或直接在上述混合粉中加入处方量润滑剂混匀压片，即得。

具体实施方式

实施例1（处方量为1000片）

处方A:

来曲唑 2.5g

微晶纤维素（崩解剂） 122.5g

制备工艺：主药过100目筛，崩解剂过80目筛，称取处方量的崩解剂混合均匀，然后将处方量的主药与其按等量递加法混匀，加入适量无水乙醇，制粒，干燥后压片即得。分散片分散时限为2.6min。

实施例2（处方量为1000片）

处方B:

来曲唑 2.5g

乳糖（填充剂） 127g

羧甲基淀粉钠（崩解剂） 6g

4%PVP_K3Q无水乙醇溶液（粘合剂）50g

硬脂酸镁（润滑剂） 1g

制备工艺：主药过100目筛，填充剂、崩解剂过80目筛，称取处方量的填充剂、崩解剂混合均匀，然后将处方量的主药与其按等量递加法混匀，加入粘合剂适量制粒，干燥后加入处方量润滑剂混匀，压片即得。分散片分散时限为2.1min。

实施例3（处方量为1000片）

处方C:

来曲唑 2.5g

微晶纤维素（填充剂） 200g

交联聚乙烯吡咯烷酮（崩解剂） 12g

4%PVP_K3Q无水乙醇溶液（粘合剂）45g

硬脂酸镁（润滑剂） 2g

制备工艺同处方B。分散片崩解时限为1.6min。

实施例4（处方量为1000片）

处方D:

来曲唑 2.5g

微晶纤维素（填充剂） 14g

乳糖（崩解剂） 8g

羧甲基淀粉钠（崩解剂） 7.5g

4%PVP_K3Q无水乙醇溶液（粘合剂） 40g

硬脂酸镁（润滑剂） 1g

制备工艺同处方B。分散片分散时限为0.7min。

来曲唑分散片分散均匀性及体外溶出度检查

1、来曲唑分散片分散均匀性检查

来曲唑分散片（处方A〜D)，其分散均匀性实验方法如下：取本品2片，置100ml水中振摇，在20°C±1°C水中，3分钟应全部崩解并通过2号筛。详见表说明1〜4。

2、来曲唑分散片体外溶出度的测定

来曲唑分散片（处方A〜D)，其体外溶出度实验方法如下：取本品，照溶出度测定法，以水200ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液。另取经P₂O₅减压干燥5小时的来曲唑对照品适量，精密称定，加乙腈-水（40: 60)制成每lml含来曲唑0.5mg的溶液，精密量取此溶液1ml至100ml量瓶中，加水制成每1ml中含来曲唑0.005mg的溶液，作为对照品溶液。分别吸取供试品溶液和对照品溶液各50μl，注入液相色谱仪，照含量测定项下的方法测定，计算每片的溶出量，限度为标示量的75%，应符合规定。

表1 处方A的体外累计溶出度及分散时限

表2 处方B的体外累计溶出度及分散时限

表3 处方C的体外累计溶出度及分散时限

表4 处方D的体外累计溶出度及分散时限

Claims

1.一种来曲唑的药物剂型，其特征在于它是分散片，其中含有：来曲唑，崩解剂羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的来曲唑药物剂型，其特征在于所述的分散片中来曲唑的含量为0.1〜20mg。

3.如权利要求1所述的来曲唑药物剂型，其特征在于所述的分散片中崩解剂的含量为1～80%。