CN109498584A - 一种含有来曲唑的分散片及其新型制备方法 - Google Patents

一种含有来曲唑的分散片及其新型制备方法 Download PDF

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Abstract

本申请公开了一种含有来曲唑‑胶态二氧化硅共混物的分散片的制备方法。该分散片采用湿法制粒流化床干燥工艺制备分散片，含量均匀度较普通湿法制粒工艺制得的样品明显提高，提高了患者服用的依从性以及药品的生物利用度，用于绝经后女性乳腺癌的治疗，工艺简便，适合工业化生产。

Description

一种含有来曲唑的分散片及其新型制备方法
技术领域
本申请属于药物制剂领域，具体涉及一种提高来曲唑含量均匀度的技术及其固体制剂分散片的制备方法。
背景技术
乳腺癌是威胁女性健康的恶性肿瘤之一，其发病率约占恶性肿瘤发病率的30%，死亡率约占15%。临床统计显示，乳腺癌的发病率有年轻化、城乡一体化的发展倾向，预防治工作任重道远。
来曲唑是新一代高选择性芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物，通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。来曲唑的体内活性比第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特强150～250倍。由于其选择性较高，不影响糖皮质激素，盐皮质激素和甲状腺功能，大剂量使用对肾上腺皮质类固醇类物质分泌无抑制作用，因此具有较高的治疗指数。各项临床前研究表明，来曲唑对全身各系统及靶器官没有潜在的毒性，无诱变性及致癌作用，且具有毒副反应较小，耐受性良好、药理作用强的特点。与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比，来曲唑的抗肿瘤作用更强。
来曲唑是瑞士诺华有限公司（Norvatis）首先开发的第三代芳香酶抑制剂，1996年首先在英国上市，1997年在美国上市，目前已经在几十个国家和地区上市，上市剂型包括片剂、胶囊、分散片，诺华公司的来曲唑片于2003年在国内上市，国内江苏恒瑞医药股份有限公司于1999年取得批文，原研处方采用乳糖、玉米淀粉、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、氧化铁、二氧化钛、微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉。
来曲唑在水中几乎不溶，其固体制剂普遍溶出不合格，严重影响其生物利用度，其规格仅为2.5mg，含量均匀度容易不合格，因此，提供一种制备工艺简便、质量稳定的来曲唑分散片非常必要。
发明内容
本申请目的在于提供一种工艺简单、含量均匀度高且分散均匀性好的分散片。本申请说明了主药来曲唑与胶态二氧化硅预混，再与填充剂混合的方法，使溶出加快；以乙醇水做润湿剂制软材，主药在湿颗粒中分布均匀，用流化床烘干湿颗粒的方法，减少主药在颗粒间的迁移，提高片剂的含量均匀度。
采用本方法制备的来曲唑分散片，含量均匀度较普通湿法制粒工艺所制得样品大大提高且分散均匀性良好。
具体实施方式
以下实施例进一步阐述本申请的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本申请的范围。
实施例1
处方组成：
制备工艺：
（1）将主药来曲唑粉碎过200目筛备用；
（2）将主药与胶态二氧化硅过80目筛混合均匀，再与乳糖等量递加混合均匀，与微晶纤维素混合均匀后以乙醇水为润湿剂制软材，20目筛制粒；
（3）用流化床50℃干燥湿颗粒至水分1%-3%；
（4）将烘干颗粒20目整粒，称重计算收率，折算羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠的用量，外加；
（5）片重为200mg，片重差异为±5%，片剂硬度为25-50N压片。
实施例2
处方组成：
制备工艺：
（1）将主药来曲唑粉碎过200目筛备用；
（2）将主药与胶态二氧化硅过80目筛混合均匀，再与乳糖、甘露醇混合均匀，以乙醇水为润湿剂制软材，20目筛制粒；
（3）用流化床50℃干燥湿颗粒至水分1%-3%；
（4）将烘干颗粒20目整粒，称重计算收率，折算交联聚维酮和硬脂酸镁的用量，外加；
（5）片重为200mg，片重差异为±5%，片剂硬度为25-50N压片。
实施例3
处方组成：
制备工艺：
（1）将主药来曲唑粉碎过200目筛备用；
（2）将主药与胶态二氧化硅过80目筛混合均匀，再与甘露醇等量递加混合均匀，与微晶纤维素PH101混合均匀后，以乙醇水为润湿剂制软材，20目筛制粒；
（3）用流化床50℃干燥湿颗粒至水分1%-3%；
（4）将烘干颗粒20目整粒，称重计算收率，折算羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁和滑石粉的用量，外加；
（5）片重为200mg，片重差异为±5%，片剂硬度为25-50N压片。
实施例4
处方组成：
制备工艺：
（1）将主药来曲唑粉碎过200目筛备用；
（2）将主药与胶态二氧化硅过80目筛混合均匀，再与乳糖等量递加混合均匀，与微晶纤维素PH101混合均匀后，以乙醇水为润湿剂制软材，20目筛制粒；
（3）用流化床50℃干燥湿颗粒至水分1%-3%；
（4）将烘干颗粒20目整粒，称重计算收率，折算交联聚维酮和硬脂酸镁的用量，外加；
（5）片重为200mg，片重差异为±5%，片剂硬度为25-50N压片。
实施例5
处方组成：
制备工艺：
（1）将主药来曲唑粉碎过200目筛备用；
（2）将主药与胶态二氧化硅过80目筛混合均匀，再与乳糖等量递加混合均匀，与微晶纤维素PH101混合均匀后，以乙醇水为润湿剂制软材，20目筛制粒；
（3）用流化床50℃干燥湿颗粒至水分1%-3%；
（4）将烘干颗粒20目整粒，称重计算收率，折算交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁、硬脂富马酸钠的用量，外加；
（5）片重为200mg，片重差异为±5%，片剂硬度为25-50N压片。
对比实施例1
处方组成：
制备工艺：
（1）将主药来曲唑粉碎过200目筛备用；
（2）将主药与乳糖、微晶纤维素PH101混合均匀，以乙醇水为润湿剂制软材，20目筛制粒；
（3）用鼓风干燥箱50℃干燥湿颗粒至水分1%-3%；
（4）将烘干颗粒20目整粒，称重计算收率，折算羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和胶态二氧化硅的用量，外加；
（5）片重为200mg，片重差异为±5%，片剂硬度为25-50N压片。
对比实施例2
处方组成：
制备工艺：
（1）将主药来曲唑粉碎过200目筛备用；
（2）将主药与乳糖、微晶纤维素PH101混合均匀，以乙醇水为润湿剂制软材，20目筛制粒；
（3）用鼓风干燥箱50℃干燥湿颗粒至水分1%-3%；
（4）将烘干颗粒20目整粒，称重计算收率，折算崩解剂和润滑剂的用量，外加；
（5）片重为200mg，片重差异为±5%，片剂硬度为25-50N压片。
实验结果：
取上述实施例各10片，采用USP 40方法测定其含量均匀度，结果如下：
样品 含量平均值（%） SD RSD（%） A+2.2S
实施例1 100.6 1.07 1.07 2.97
实施例2 99.7 1.14 1.15 2.80
实施例3 101.0 1.18 1.17 3.59
实施例4 101.2 1.08 1.07 3.55
实施例5 99.9 1.41 1.41 3.16
对比实施例1 98.5 3.31 3.36 8.77
对比实施例2 97.6 3.54 3.63 10.23
通过对比实施例1、2与实施例1～7的比较可知，将主药与胶态二氧化硅预混并用流化床进行湿颗粒干燥的工艺能明显的提高片剂的含量均匀度；采用2015版《中国药典》中崩解时限检测法，分别取6片样品进行分散均匀性，发现上述样品均能在3min中内全部崩解并通过筛网，均符合药典标准，因此，本申请提供的来曲唑分散片及其制备方法更具优势，大量制备能保证其含量均匀度合格，利于大规模生产。
尽管上面已经示出和描述了本申请的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本申请的基础上对上述实施例进行变化、修改、替换和变型均在本申请的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种来曲唑分散片，其特征在于：包含来曲唑与胶态二氧化硅的组合物，此外还含有填充剂、崩解剂、润滑剂。
2.根据权利要求1所述的来曲唑与胶态二氧化硅的组合物，其特征在于：来曲唑与胶态二氧化硅的重量比为1:0.2～1:1，混合均匀。
3.根据权利要求1所述的来曲唑分散片，其特征在于各组分的重量比如下：
来曲唑与胶态二氧化硅组合物1.5%-2.5%；
填充剂65%-91%；
崩解剂5%-30%；
润滑剂0.1%-3%。
4.根据权利要求书3所述的来曲唑分散片，其特征在于：填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素中的一种或几种。
5.根据权利要求书3所述的来曲唑分散片，其特征在于：崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
6.根据权利要求书3所述的来曲唑分散片，其特征在于：润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、硬脂富马酸钠中的一种或多种。
7.根据权利要求书1所述的来曲唑分散片，其特征在于用10%-40%（W/W）乙醇水作润湿剂，制软材。
8.根据权利要求书1所述的来曲唑分散片，其制备工艺为：
（a）将来曲唑原料药与胶态二氧化硅过80目筛混合均匀，再加入填充剂混合均匀，加入润湿剂制软材，20目筛制粒；
（b）采用流化床干燥，干燥温度为50℃，水分烘至1%-3%；
（c）将烘干颗粒取出，20目筛制粒；
（d）将步骤（c）的烘干颗粒称重，折算收率计算崩解剂和润滑剂的量外加；
（e）将（d）步骤所得总混物混合均匀后，压片。
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