CN103127017A - 一种恩替卡韦分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种恩替卡韦分散片及其制备方法，该制剂是将恩替卡韦与固体分散体载体溶于无水乙醇中，然后加入不溶于乙醇的崩解剂分散均匀，减压干燥挥除无水乙醇，得到附着于所述崩解剂表面的固体分散体，然后与药学上可接受的辅料直接压片制成。本发明制剂避免了因固体分散体具有一定粘性难以取出的问题，同时产品的溶出度大幅度提高，制备工艺相对简单，操作方便，适合工业化大生产。

Description

一种恩替卡韦分散片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种抗病毒药物恩替卡韦的分散片及其制备方法。

背景技术

恩替卡韦(Entecavir)是一种口服抗病毒药物，最初是由百时美施贵宝公司研制开发的，2006年2月恩替卡韦片剂在中国获准上市，其化学名为[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，在水中微溶，溶解度为2.4mg/mL。恩替卡韦作为药物的活性成分，当其制备成口服制剂时，只有恩替卡韦能快速而高效地溶于水中才能在胃肠中得到良好的吸收，否则它的吸收和生物利用会有很大的障碍。因此，通过对处方和工艺进行优化，得到溶出较快的恩替卡韦口服固体制剂显得非常重要。

CN102100677A公开了一种恩替卡韦分散片及其制备方法，该制剂包含恩替卡韦、β-环糊精和其它的赋形剂，其中β-环糊精与恩替卡韦的质量比为20～30∶1；微粉化的恩替卡韦与β-环糊精混合均匀，然后与其他辅料混合，制粒，压片而成。CN102652737A公开了一种恩替卡韦片剂，其中恩替卡韦以粉末的形式加入的，粉末的粒径d(0.9)≤50μm，然后与部分辅料混合，制粒，外加其他辅料，混合均匀，压片而成。上述两个专利产品采用微粉化技术，但该技术需要超微粉碎设备，同时应用过程中存在批间粒度差异，导致批间疗效差异，且微粉后，产生大量静电和粉体粒子，静电作用强，对人体危害大，并且微粉粒子容易聚集，造成的后果是粉体流动性差，难以混合均匀，反而影响药物溶出。

CN1813753A公开了一种低剂量恩替卡韦制剂及其制备方法，具体涉及的是指含有0.001mg-5mg恩替卡韦的药物制剂，并且是通过下述步骤的方法制备的：(a)将恩替卡韦和聚维酮溶于溶剂中，其中所述溶剂是水或调节过pH的水；(b)将步骤(a)的溶液喷雾到同时运动着的载体基质上；(c)干燥步骤(b)所述包衣恩替卡韦的载体基质以除去所述溶剂；(d)将步骤(c)所述干燥的包衣恩替卡韦的载体基质与其他所需成分混合制成所述药物组合物，可以有效的保证制剂产品中恩替卡韦的含量均匀度。但是恩替卡韦一水合物在水中的溶解性较差，默克索引的数据显示恩替卡韦一水合物在水中的溶解度仅为2.4mg/mL，根据该专利实施例4，制备1mg的恩替卡韦片剂，将恩替卡韦溶解于纯化水中，则至少需要0.42mL纯化水，即0.455g恩替卡韦-粘合剂-纯化水溶液，而剩余的基质重量仅0.094g，即在一步制粒的过程中需要喷入相当于基质重量的5倍量的溶液，这显然是不适合工业化生产的。虽然恩替卡韦在酸性条件下的溶解度略高于纯水中的溶解度，使用调节过pH的水(调节至酸性)可以减少溶剂的用量，但研究表明恩替卡韦在酸性条件下不稳定，使用调节过pH的水作为制粒溶剂会导致产品的稳定性变差。

CN102008447A公开了一种恩替卡韦固体分散体，由恩替卡韦、载体以及吐温-80制成，载体可以使聚乙二醇和/或泊洛沙姆，提高了恩替卡韦固体分散体在水中溶出度。该技术加入聚乙二醇或泊洛沙姆作为载体，因载体熔点低，容易导致在压片过程中粘冲。CN101181224A公开了一种恩替卡韦固体分散体，含有恩替卡韦与泊洛沙姆，其中恩替卡韦与泊洛沙姆的质量配比范围为1∶(1～200)。该专利技术通过制备固体分散体，改善了恩替卡韦的水溶性，但对溶出度改善有限。

发明内容

鉴于现有技术的不足，发明人通过对制剂处方和工艺进行研究，提供一种既能满足药物快速溶出要求，又适合工业化生产的恩替卡韦分散片及其制备方法。

由于恩替卡韦溶解度差，因此发明人首先考虑到利用固体分散体的方法制备恩替卡韦羟丙基纤维素分散体，将恩替卡韦、羟丙基纤维素溶于一定浓度乙醇溶液中，减压干燥，除去溶剂，溶剂缓慢挥发，药液浓度逐渐变大，最终会形成一含药的薄膜层。但该薄膜层因具有一定粘性难以取出，给后续的制剂加工造成不便。为了解决这一技术问题，发明人创造性地在恩替卡韦和羟丙基纤维素的乙醇溶液加入交联聚维酮，由于交联聚维酮不溶于乙醇，干燥过程中固体分散体薄膜均匀地分散在交联聚维酮表面，如此不但解决了所述技术问题，而且简化了工艺操作。更令人意想不到的是，在溶出度测定试验中发现，该工艺制备的恩替卡韦分散片大幅提高了药物溶出度。

本发明的第一个目的是通过如下技术方案实现的：

一种恩替卡韦分散片，将恩替卡韦与固体分散体载体溶于无水乙醇中，然后加入不溶于乙醇的崩解剂分散均匀，减压干燥挥除无水乙醇，得到附着于所述崩解剂表面的固体分散体，然后与药学上可接受的辅料直接压片制成；所述的固体分散体载体为聚维酮或羟丙基纤维素。

优选地，上述的恩替卡韦分散片，其中恩替卡韦与固体分散体载体的重量比为1:2-20。

上述的恩替卡韦分散片，其中恩替卡韦与固体分散体载体的重量比为1:5-15，进一步优选恩替卡韦与固体分散体载体的重量比为1:10。

上述的恩替卡韦分散片，其中恩替卡韦和固体分散体载体的总重量，与所述崩解剂的重量比为1:1-10。

上述的的恩替卡韦分散片，其中恩替卡韦和固体分散体载体的总重量与崩解剂的重量比为1:3-6。

本发明恩替卡韦分散片中采用的崩解剂为羧甲基淀粉钠或/和交联聚维酮。

上述的恩替卡韦分散片，其中所述的药学上可接受的辅料包括填充剂和润滑剂。所述的填充剂选自预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素和甘露醇中的一种或多种。所述的润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅和滑石粉中的一种或多种。

本发明的第二个目的是提供上述恩替卡韦分散片的制备方法，该方法包括如下步骤：将恩替卡韦、固体分散体载体溶于无水乙醇中，加入不溶于乙醇的崩解剂分散均匀，减压干燥除去无水乙醇，得到附着于所述崩解剂表面的固体分散体，然后与药学上可接受的辅料混合均匀，直接压片制成。

与现有技术相比，本发明涉及的恩替卡韦分散片及其制备工艺具有如下优点和显著的进步：

（1）避免了因固体分散体具有一定粘性难以取出的问题，方便后续的制剂生产。

（2）本发明所制备的恩替卡韦片剂在5min内基本完全溶出，溶出度大幅度提高。

（3）制备工艺相对简单，操作方便，适合工业化大生产。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

制备工艺：将恩替卡韦、羟丙基纤维素溶于200mL无水乙醇中，加入交联聚维酮分散均匀，减压干燥除去乙醇，干燥后含恩替卡韦的羟丙基纤维素分散体附着在交联聚维酮表面，与乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，直接压片，即得。

实施例2

制备工艺：将恩替卡韦、聚维酮溶于80ml无水乙醇中，加入交联聚维酮分散均匀，减压干燥除去乙醇，干燥后含恩替卡韦的聚维酮分散体附着在交联聚维酮表面，将上述分散体与乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，直接压片，即得。

实施例3

制备工艺：恩替卡韦、羟丙基纤维素溶于100ml无水乙醇中，加入羧甲基淀粉钠分散均匀，减压干燥除去乙醇，干燥后含恩替卡韦的羟丙基纤维素分散体附着在羧甲基淀粉钠表面，将上述分散体与微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，直接压片，即得。

实施例4

恩替卡韦、羟丙基纤维素溶于100ml无水乙醇中，加入交联聚维酮分散均匀，减压干燥除去乙醇，干燥后含恩替卡韦的聚维酮分散体附着在交联聚维酮表面，将上述分散体与乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，直接压片，即得。

对比实施例1

制备工艺：恩替卡韦、羟丙基纤维素、交联聚维酮、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，直接压片，即得。

对比实施例2

制备工艺：恩替卡韦、羟丙基纤维素溶于100ml无水乙醇中，减压干燥除去乙醇，得恩替卡韦的羟丙基纤维素分散体；取出上述分散体粉碎，与交联聚维酮、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，直接压片，即得。

实施例5恩替卡韦片的累积溶出度测定

取实施例1-4和对比实施例1-2制备的恩替卡韦片，按桨法测定溶出度，转速50r/min，45min时取样，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密量取对照品溶液，进样测定，以恩替卡韦主峰面积计算恩替卡韦分散片的累积溶出度。溶出介质采用200ml0.05mol/L磷酸二氢钾溶液。

表：各实施例溶出度测定结果

实施例	5min溶出度（%）	45min溶出度（%）
			实施例1	94.2	99.5
实施例2	97.5	100.2
			实施例3	96.3	99.8
实施例4	98.2	100.5
			对比实施例1	25.2	85.5
对比实施例2	42.3	96.8

从表中可以看出，本发明实施例1-4制备的恩替卡韦片在5min内基本溶出完全；对比实施例1尽管所用辅料和用量与实施例4相同，但由于采用的是简单混匀后压片工艺，5min内的累积溶出度仅为25.2%；对比实施例2尽管采用固体分散体技术，但由于未将该分散体附着在崩解剂表面，溶出度一般，且制备的分散体较难取出，工艺操作困难。

Claims (10)

1.一种恩替卡韦分散片，其特征在于：将恩替卡韦与固体分散体载体溶于无水乙醇中，然后加入不溶于乙醇的崩解剂分散均匀，减压干燥挥除无水乙醇，得到附着于所述崩解剂表面的固体分散体，然后与药学上可接受的辅料直接压片制成；所述的固体分散体载体为聚维酮或羟丙基纤维素。

2.根据权利要求1所述的恩替卡韦分散片，其特征在于：恩替卡韦与固体分散体载体的重量比为1:2-20。

3.根据权利要求2所述的恩替卡韦分散片，其特征在于：恩替卡韦与固体分散体载体的重量比为1:5-15，进一步优选恩替卡韦与固体分散体载体的重量比为1:10。

4.根据权利要求1所述的恩替卡韦分散片，其特征在于：恩替卡韦和固体分散体载体的总重量与崩解剂的重量比为1:1-10。

5.根据权利要求4所述的恩替卡韦分散片，其特征在于：恩替卡韦和固体分散体载体的总重量与崩解剂的重量比为1:3-6。

6.根据权利要求1-5任一项所述的恩替卡韦分散片，其特征在于：所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠或/和交联聚维酮。

7.根据权利要求1-5任一项所述的恩替卡韦分散片，其特征在于：所述的药学上可接受的辅料包括填充剂和润滑剂。

8.根据权利要求7所述的恩替卡韦分散片，其特征在于：所述的填充剂选自预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素和甘露醇中的一种或多种。

9.根据权利要求7所述的恩替卡韦分散片，其特征在于：所述的润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅和滑石粉中的一种或多种。

10.根据权利要求1-5任一项所述的恩替卡韦分散片的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将恩替卡韦、固体分散体载体溶于无水乙醇中，加入不溶于乙醇的崩解剂分散均匀，减压干燥除去无水乙醇，得到附着于所述崩解剂表面的固体分散体，然后与药学上可接受的辅料混合均匀，直接压片制成。