CN114557966B - 真空履带式烘箱生产依维莫司固体分散体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种真空履带式烘箱生产依维莫司固体分散体的方法，先将依维莫司、羟丙甲纤维素、有机溶剂、助剂混合得到物料；将物料经螺杆泵进料，在真空履带式烘箱内部负压条件下喷涂于履带，接着在相对真空度≤‑0.08MPa环境下进行履带式真空干燥，得依维莫司固体分散体；将依维莫司固体分散体在真空条件下粉碎，获得固体分散体细粉。本发明的方法制备固体分散体时间为120～180分钟，提高了干燥效率，固体分散体蓬松，硬度低，易于粉碎；固体分散体溶剂残留和总杂含量均较低，利于发挥良好药效的药剂产品制备。

Description

真空履带式烘箱生产依维莫司固体分散体的方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种通过真空履带式烘箱生产依维莫司固体分散体的方法。
背景技术
依维莫司是瑞士诺华公司开发的一种口服有效的雷帕霉素衍生物，属于新一代的大环内酯类免疫抑制剂及抗肿瘤药物。依维莫司是难溶性、低稳定性药物，其在水中、0.1mol/L盐酸溶液及不同pH(pH＝2.0～10.0)的缓冲液中的溶解度均小于0.1mg/mL；同时依维莫司在高温下与空气接触容易发生降解反应，通常需要在抗氧剂保护下-20℃避光密封存储。
固体分散体是指将药物以分子、无定型、微晶态等高度分散状态均匀分散在载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。固体分散体可以增加难溶性药物的溶出度和提高生物利用度、增加药物稳定性和液体药物固体化等用途。目前固体分散体常用的制备方法之一是采用溶剂蒸发-共沉淀法将药物与亲水性高分子材料制备成固体分散体，然后再进一步粉碎并与其他辅料混合制成适合口服的剂型，以提高药物溶解度和口服生物利用度。
根据具体操作手段可将依维莫司固体分散体的制备工艺分为(离心)喷雾干燥、流化床喷雾造粒、微波真空法、热熔挤出法、溶剂蒸发法、超临界流体快速膨胀法等类型。
CN103585122A公开了以羟丙基甲基纤维素或/和羟丙基纤维素为载体，采用超临界流体快速膨胀法制备极为细小的依维莫司固体分散体，30min溶出度达到98.1％-99.1％。
CN103610646A公开了离心喷雾干燥法制备依维莫司固体分散体，总杂降低到0.36％-0.51％，30min溶出度达到62％-68％。
CN105616365A以二乙基氨基醋酸酯和羟丙甲纤维素的混合物为依维莫司的载体，采用旋转蒸发去溶剂制备依维莫司固体分散体，20min溶出度达到99.9％，有关物质(即杂质)含量为0.25％-0.30％。
CN108125918A公开了流化床喷雾造粒制备固体分散体的工艺，固体分散体30min溶出度在92.4％-95.2％，杂质在0.1％左右。
对依维莫司固体分散体的制备工艺根据是否与空气接触可以分为空气直接接触式和空气非直接接触式两种，已公开披露的依维莫司固体分散体制备工艺均存在不同程度的弊端：(1)空气直接接触式是与热空气直接接触进行热交换，因此可在较短时间内去除大部分有机溶剂，干燥效率较高。但是，依维莫司属于热敏性药物，与热空气直接接触很容易造成依维莫司的氧化降解，导致相关杂质较多。(2)空气非直接接触式不与空气直接接触，因此能够避免依维莫司的氧化降解，但常规旋转蒸发及真空烘箱干燥获得的物料处理困难，表面固结难以粉碎，溶剂残留较高，干燥效率较低(经常需要24h以上)。
因此，亟需开发一种依维莫司固体分散体的新制备工艺。
发明内容
本发明提供一种通过真空履带式烘箱生产依维莫司固体分散体的方法，该方法制备的依维莫司固体分散体的溶剂残留及水分含量极低，且制备的片剂药物的溶出度较高。
真空履带式烘箱的结构包括筒体、喷雾干燥器、连续进料系统、连续出料系统、设置在所述筒体内的履带传送系统，及外部的抽真空系统。履带传送系统包括由上至下设置的N层传送带及支撑所述传送带的轮毂，所述轮毂成对设置在所述筒体的两端；每一层所述传送带之间设置加热装置。物料经螺杆泵进料，在真空状态下经喷嘴喷涂于履带进行减压干燥，干燥完成后在真空状态下进行粉碎，完成固体分散体的制粒工艺。
本发明提供的通过真空履带式烘箱生产依维莫司固体分散体的方法，包括以下步骤：
(1)物料配制：将依维莫司、羟丙甲纤维素、有机溶剂、助剂搅拌混合均匀，得到物料；
(2)物料进料：将所述物料经螺杆泵进料，在真空履带式烘箱内部负压条件下喷涂于履带，其中相对真空度≤-0.08MPa；
(3)真空干燥：将喷涂于履带的物料继续在相对真空度≤-0.08MPa环境下进行履带式真空干燥，得依维莫司固体分散体；
(4)粉碎：将所述依维莫司固体分散体通过设备附机粉碎机进行粉碎，相对真空度≤-0.08MPa，获得粒度D90＜300μm的固体分散体细粉。
优选粉碎得到所述的固体分散体细粉的粒度D90≤250μm、堆密度＜0.7g/cm3。
步骤(1)中，配制的物料中固形物的含量为10％～30％，优选为15％～25％，更优选为20％。
羟丙甲纤维素，又名羟丙基甲基纤维素，是白色或类白色纤维状或颗粒状粉末。依维莫司是灰白色至淡黄色粉末。助剂是固体材料，有机溶剂是液体。
所述羟丙甲纤维素是低粘度的羟丙甲纤维素，羟丙甲纤维素的粘度为3～50cps；优选地，黏度为3cps。该粘度范围内的常见产品包括卡乐康公司的E3 PREMIUM LV1和E5PREMIUM LV1，亚什兰公司的E3、E5以及E6，乐天公司的AN3、AN4、AN5等规格型号的产品。E3、E5、E6分别代表羟丙甲纤维素的粘度为3cps、5cps、6cps，AN3、AN4、AN5分别代表粘度为3cps、5cps、6cps的产品，低粘度的羟丙甲纤维素有利于获得溶出度较高的药物。
所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇、丙酮、甲醇中的一种或多种，优选丙酮、乙醇的一种或组合。
所述助剂为抗氧剂、填充剂中的一种或两种。
所述的填充剂为一水合乳糖、无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种；优选填充剂为一水合乳糖。
所述抗氧剂为2,6-二叔丁基对甲酚(BHT)。
优选的，步骤(2)、步骤(3)和步骤(4)的相对真空度为-0.1MPa。
步骤(3)中，所述履带式真空干燥的温度为25℃～80℃，干燥时间为1～12小时；优选地，干燥温度30℃～60℃，干燥时间为1～5h；更优选地，干燥时间为2h。
进一步地，步骤(3)中，所述履带式真空干燥采取高低温混合的干燥工艺；优选地，履带式真空干燥先在40～80℃高温条件下干燥1～5小时，后在25～40℃低温条件下干燥1～5小时。更优选地，先60℃高温干燥1h，再30℃低温干燥1～2h。
优选的，步骤(1)包括如下步骤：
1)先将填充剂及载体羟丙甲纤维素分散于有机溶剂，搅拌使载体溶胀、混合均匀；
2)将依维莫司及抗氧剂溶解于有机溶剂；
3)将步骤2)得到的药物溶液加至步骤1)得到的混合物中，搅拌均匀，进行减压干燥。
采用上述制备方法得到的依维莫司固体分散体，优选依维莫司、羟丙甲纤维素、助剂的质量比为1:5～15：0.01～2。
与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：
本发明将物料在高真空状态下经喷嘴喷出，物料中的有机溶剂大量挥发形成空隙，涂布于履带进行干燥，有利于溶剂的逸出，由传统的10～20小时干燥出产品，转化为2～3小时出产品，大大提高了干燥效率，同时由于大量有机溶剂逸出后形成了蓬松结构，干燥后物料硬度低，易于粉碎，解决了高粘度依维莫司固体分散体的制粒难题。由于采用合适的干燥方式及条件，固体分散体的溶剂残留和总杂含量均较低，有利于发挥良好药效的药剂产品制备。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1～7依维莫司固体分散体的制备
组成：
Figure BDA0003538592820000051
有机溶剂为无水乙醇、丙酮适量(无水乙醇、丙酮的体积比1:1)，使上述各物料配制所得混悬液中固形物含量为20％。
制法：
(1)先将填充剂及载体分散于有机溶剂，搅拌使载体溶胀、混合均匀；
(2)将依维莫司及抗氧剂溶解于有机溶剂；
(3)将第(2)步中的药物溶液加至第(1)步中的混合物中，搅拌均匀，得到待干燥物料；
(4)将待干燥物料经螺杆泵进料，在负压作用下喷涂于履带并进行减压干燥，其进料过程中相对真空度为-0.1MPa；
(5)减压干燥：设置相对真空度为-0.1MPa，实施例1～7干燥工艺为先高温后低温，干燥温度组合如表1所示。
表1高低温干燥工艺条件
实施例 高温温度 高温干燥时间 低温温度 低温干燥时间
实施例1 50℃ 2h 25℃ 1h
实施例2 75℃ 1h 30℃ 1h
实施例3 60℃ 1h 40℃ 2h
实施例4 60℃ 1h 30℃ 2h
实施例5 40℃ 1h 30℃ 2h
实施例6 75℃ 1h 25℃ 1h
实施例7 80℃ 1h 30℃ 1h
(6)物料粉碎：通过与真空泵相连的粉碎机进行负压粉碎(相对真空度为-0.1MPa)，粉碎后过筛，使粒径D90≤150μm，得固体分散体细粉。
实施例8～9依维莫司固体分散体的制备
组成：
Figure BDA0003538592820000071
有机溶剂为无水乙醇、丙酮适量(无水乙醇、丙酮体积比1:1)，实施例8配制所得混悬液中固形物含量为10％，实施例9配制所得混悬液中固形物含量为30％。
制法：
(1)先将填充剂及载体分散于有机溶剂，搅拌使载体溶胀、混合均匀；
(2)将依维莫司及抗氧剂溶解于有机溶剂；
(3)将第(2)步中的药物溶液加至第(1)步中的混合物中，搅拌均匀，得到待干燥物料；
(4)将待干燥物料经螺杆泵进料，在负压作用下喷涂于履带并进行减压干燥，其进料过程中相对真空度为-0.1MPa；
(5)减压干燥：设置相对真空度为-0.1MPa，干燥工艺为先高温后低温，先60℃高温干燥1h，再30℃低温干燥1h；
(6)物料粉碎：通过与真空泵相连的粉碎机进行负压粉碎(相对真空度为-0.1MPa)，粉碎后过筛，使粒径D90≤250μm，得固体分散体细粉。
实施例10依维莫司固体分散体的制备
组成：
Figure BDA0003538592820000072
Figure BDA0003538592820000081
有机溶剂为无水乙醇、丙酮适量(体积比1:1)，配制所得混悬液中固形物含量为20％。
制法：
(1)将依维莫司溶解于有机溶剂；
(2)将填充剂及载体、抗氧剂分散于有机溶剂，搅拌使载体溶胀、混合均匀；
(3)将第(2)步中的混合物加至第(1)步中的药液中，搅拌均匀，得到待干燥物料；
(4)将待干燥物料经螺杆泵进料，在负压作用下喷涂于履带并进行减压干燥，其进料过程中相对真空度为-0.1MPa；
(5)减压干燥：设置相对真空度为-0.1MPa，干燥工艺为先高温后低温，先60℃高温干燥1h，再30℃低温干燥1h；
(6)物料粉碎：通过与真空泵相连的粉碎机进行负压粉碎(相对真空度为-0.1MPa)，粉碎后过筛，使粒径D90≤250μm，得固体分散体细粉。
实施例11依维莫司固体分散体的制备
组成：
Figure BDA0003538592820000082
其他制备方法与实施例4相同。
对比实施例1依维莫司固体分散体的制备
组成：
Figure BDA0003538592820000091
有机溶剂为无水乙醇、丙酮适量(体积比1:1)，使上述各物料配制所得混悬液中固形物含量为8％。
制法：
(1)先将填充剂及载体分散于有机溶剂，搅拌使载体溶胀、混合均匀；
(2)将依维莫司及抗氧剂溶解于有机溶剂；
(3)将第(2)步中的药物溶液加至第(1)步中的混合物中，搅拌均匀，得到待干燥物料；
(4)将待干燥物料经螺杆泵进料，在负压作用下喷涂于履带并进行减压干燥，其进料过程中相对真空度为-0.1MPa；
(5)减压干燥：设置相对真空度为-0.1MPa，干燥工艺为先高温后低温，先60℃高温干燥1h，再30℃低温干燥1h；
(6)物料粉碎：通过与真空泵相连的粉碎机进行负压粉碎，粉碎后过筛，使粒径D90≤250μm，得固体分散体细粉。
对比实施例2依维莫司固体分散体的制备
组成：
Figure BDA0003538592820000101
有机溶剂为无水乙醇、丙酮适量(体积比1:1)，使上述各物料配制所得混悬液中固形物含量为20％。
制法：
(1)先将填充剂及载体分散于有机溶剂，搅拌使载体溶胀、混合均匀；
(2)将依维莫司及抗氧剂溶解于有机溶剂；
(3)将第(1)步中的药物溶液加至第(1)步中的混合物中，搅拌均匀，得到待干燥物料；
(4)将待干燥物料经螺杆泵进料，在负压作用下喷涂于履带并进行减压干燥，其进料过程中相对真空度为-0.1MPa；
(5)减压干燥：设置相对真空度为-0.1MPa，保持90℃干燥2h；
(6)物料粉碎：通过与真空泵相连的粉碎机进行负压粉碎(相对真空度为-0.1MPa)，粉碎后过筛，使粒径D90≤250μm，得固体分散体细粉。
对比实施例3依维莫司固体分散体的制备
组成：
Figure BDA0003538592820000102
Figure BDA0003538592820000111
有机溶剂为无水乙醇、丙酮适量(体积比1:1)，使上述各物料配制所得混悬液中固形物含量为20％。
制法：
(1)先将填充剂及载体分散于有机溶剂，搅拌使载体溶胀、混合均匀；
(2)将依维莫司及抗氧剂溶解于有机溶剂；
(3)将第(2)步中的药物溶液加至第(1)步中的混合物中，搅拌均匀，得到待干燥物料；
(4)将待干燥物料经螺杆泵进料，在负压作用下喷涂于履带并进行减压干燥，其进料过程中相对真空度为-0.1MPa；
(5)减压干燥：设置相对真空度为-0.1MPa，干燥工艺为先高温后低温，先60℃高温干燥1h，再30℃低温1h；
(6)物料粉碎：通过与真空泵相连的粉碎机进行负压粉碎(相对真空度为-0.1MPa)，粉碎后过40目筛，测定固体分散体粒径D90为325μm。
对比实施例4依维莫司固体分散体的制备
组成：
Figure BDA0003538592820000112
有机溶剂为无水乙醇、丙酮适量(体积比1:1)，使上述各物料配制所得混悬液中固形物含量为20％。
制法：
(1)先将填充剂及载体分散于有机溶剂，搅拌使载体溶胀、混合均匀；
(2)将依维莫司及抗氧剂溶解于有机溶剂；
(3)将第(2)步中的药物溶液加至第(1)步中的混合物中，搅拌均匀，得到待干燥物料；
(4)将待干燥物料置于减压干燥箱，相对真空度为-0.1MPa，60℃下减压干燥48h；
(5)物料粉碎：将物料置于小型粉碎机粉碎，粉碎后过筛，使粒径D90≤250μm，得固体分散体细粉。
测定依维莫司固体分散体的水分、溶剂残留、堆密度和有关物质，测定方法及结果如下：
水分测定法：取依维莫司固体分散体细粉适量，照水分测定法(中国药典2020年版四部通则0832第一法1)进行测定。水分不得过2.0％。
溶残测定法：照气相色谱法(中国药典2020年版四部通则0521)测定。用固定液采用(6％)氰丙基苯基-(94％)二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱。
有关物质测定法：避光操作。照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)试验，色谱柱用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Thermo BDS C18色谱柱，250×3.0mm，5μm)。有关物质测定最大未知单杂不得过0.2％，未知总杂不得过0.5％，总杂不得过3.5％。
堆密度测定法：取本品细粉适量，照堆密度和振实密度测定法(中国药典2020年版四部通则0993第一法)进行测定。
对各实施例和对比实施例的固体分散体进行测试，测定结果见表2。
表2固体分散体的性能
Figure BDA0003538592820000131
从实施例和对比实施例溶剂残留、堆密度及有关物质结果看出：本发明实施例1-9将药物溶解在有机溶剂后，利用高低温结合的减压干燥技术制备的依维莫司固体分散体溶剂及水分残留量低，堆密度小，有关物质低；实施例10的加料顺序与实施例1-9不相同，其总杂较实施例1-9高，分析原因为在实施例10的加料顺序下，API(活性药物成分)易发生氧化。实施例11的依维莫司固体分散体的组成与实施例4微有区别，效果差异不大。对比实施例1的物料固含量低，物料涂布于履带时在喷嘴处大量喷溅，无法形成理想的蓬松结构，不利于溶剂及水分的干燥，制备的固体分散体溶剂及水分残留量高；对比实施例2利用恒温90℃减压干燥制备的固体分散体杂质较高；对比实施例3的固体分散体粒径D90为325μm，溶残高；对比实施例4采用传统减压干燥法制备固体分散体，实验过程中发现要达到低溶残水平时，干燥时间长，制得的固体分散体硬度大，难以粉碎，堆密度较大。
应用例1
将依维莫司固体分散体和乳糖、交联聚维酮、硬脂酸镁过筛混合，采用粉末直压工艺进行压片，并测定制剂溶出度。片剂处方、溶出度测定方法及结果如下：
片剂处方:
Figure BDA0003538592820000141
溶出度测定方法：取本品，照溶出度测定法(中国药典2020年版通则<0931>)，以0.4％十二烷基硫酸钠水溶液500mL为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取依维莫司对照品约10.0mg，置于50mL量瓶中，先加乙腈5mL使其溶解，再加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取1mL置于20mL量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。按含量测定项下的色谱条件，精密量取上述两种溶液各100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以主峰与异构体峰面积之和计算每片的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定。
利用各实施例和对比实施例的固体分散体制备的片剂溶出度测定结果如表3所示。
表3片剂的溶出度
Figure BDA0003538592820000151
从实施例和对比实施例溶出结果看出：本发明实施例1-10将药物溶解在有机溶剂后，利用高低温结合的减压干燥技术制备依维莫司固体分散体，然后与辅料混匀后压片，药物溶出度高；对比实施例1由于溶残较高，可能引起了无定型固体分散体转晶，溶出度不够理想；对比实施例3由于固体分散体粒径较大，无法与常规型号的填充剂、崩解剂及润滑剂混合均匀，易发生离析，片剂含量均匀度差，因此溶出数据均一性不佳。对比实施例2、4溶出效果较好，但杂质较高。
将实施例及对比实施例中片剂加包装后置于40℃、75％加速条件下考察6个月，水分及有关物质结果见表4。
表4加速条件下考察6个月后片剂的水分及有关物质
Figure BDA0003538592820000161
从实施例和对比实施例加速6月溶剂残留及有关物质结果看出：本发明实施例1-9及对比实施例3水分有所增长，有关物质无显著变化，实施例10水分有所增长，有关物质少量增长。对比实施例1水分残留量高，这与其初始水分值较高有关；对比实施例2高温降解杂质增加；对比实施例4杂质增加超限。
将实施例及对比实施例中片剂加包装后置于40℃、75％加速条件下考察6个月，溶出度结果见表5。
表5片剂加包装后加速考察结果
Figure BDA0003538592820000171
从表5看出，实施例及对比实施例片剂加包装后加速考察期间溶出度无显著变化。
尽管这里参照本发明的解释性实施例对本发明进行了描述，但是，应该理解，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。

Claims (7)

1.真空履带式烘箱生产依维莫司固体分散体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）物料配制：将依维莫司、羟丙甲纤维素、有机溶剂、助剂搅拌混合均匀，得到物料，所述物料中固形物的含量为10%~30%；
（2）物料进料：将所述物料经螺杆泵进料，在真空履带式烘箱内部负压条件下喷涂于履带，其中相对真空度≤-0.08MPa；
（3）真空干燥：将喷涂于履带的物料继续在相对真空度≤-0.08MPa环境下进行履带式真空干燥，得依维莫司固体分散体；所述履带式真空干燥采取高低温混合的干燥工艺：履带式真空干燥先在40~80℃高温条件下干燥1~5小时，后在25~40℃低温条件下干燥1~5小时；
（4）粉碎：将所述依维莫司固体分散体通过粉碎机在真空条件下进行粉碎，相对真空度≤-0.08MPa，获得粒度D90＜300μm的固体分散体细粉。
2.根据权利要求1所述的真空履带式烘箱生产依维莫司固体分散体的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇、丙酮、甲醇中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的真空履带式烘箱生产依维莫司固体分散体的方法，其特征在于，所述助剂为抗氧剂、填充剂中的一种或两种。
4.根据权利要求3所述的真空履带式烘箱生产依维莫司固体分散体的方法，其特征在于，所述抗氧剂为2,6-二叔丁基对甲酚，所述填充剂为一水合乳糖、无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的真空履带式烘箱生产依维莫司固体分散体的方法，其特征在于，粉碎得到所述的固体分散体细粉的粒度D90≤250μm。
6.根据权利要求1所述的真空履带式烘箱生产依维莫司固体分散体的方法，其特征在于，粉碎得到所述的固体分散体细粉的堆密度＜0.7g/cm3。
7.根据权利要求3所述的真空履带式烘箱生产依维莫司固体分散体的方法，其特征在于，步骤（1）包括如下步骤：
1）先将填充剂及羟丙甲纤维素分散于有机溶剂，搅拌使载体溶胀、混合均匀；
2）将依维莫司及抗氧剂溶解于有机溶剂；
3）将步骤2）得到的药物溶液加至步骤1）得到的混合物中，搅拌均匀。
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