CN114831943B - 一种药物组合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物组合物及其制备方法和用途。所述药物组合物包含底物和含药层，其中：所述底物选自聚维酮、共聚维酮、微晶纤维素、羟丙基纤维素、乳糖、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠及其任意组合，或者所述底物为空白丸芯；所述含药层包含布格呋喃、载体和抗氧化剂。所述药物组合物载药量高、稳定、溶剂残留量低、安全性高。

Description

一种药物组合物的制备方法
本申请是申请号为202111481813.3、申请日为2021年12月7日、发明名称为“一种药物组合物及其制备方法和用途”的分案申请。
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
布格呋喃(buagafuran)，化学名为(1R,6S,9R)6,10,10-三甲基-2-丁基-氧杂三环[7.2.1.01,6]十二-2-烯，是沉香中一类化学成分沉香呋喃的衍生物，由化学合成方法制备而得。在多种动物试验中布格呋喃显示出抗焦虑作用，并且毒副作用低。
布格呋喃在室温下为油状液体，亲脂性强，水溶性差，质量不稳定，室温放置3个月即发生明显降解，含量下降，需在冰箱(2～8℃)中长期保存。要将其制成口服制剂，需解决的关键问题包括：将液体药物固体化，方便固体口服制剂的设计；提高药物稳定性，方便制剂长期贮存。
夏学军等人采用溶剂法制备了布格呋喃固体分散体(夏学军，陶忠华，任怡等，布格呋喃固体分散体的体外研究，药学学报,2008,43(5):548-552.)。该固体分散体为了增加固体分散体的稳定性，需要增加载体的用量，由此导致PVP K30用量大；该固体分散体采用无水乙醇作为溶剂，其乙醇残留量不容易满足药典和指导原则规定的0.5％的限度要求；此外，该固体分散体采用旋转蒸发工艺制备，难以实现产业化大生产。
发明内容
本发明提供一种药物组合物，包含底物和含药层，其中：
所述底物选自聚维酮、共聚维酮、微晶纤维素、羟丙基纤维素、乳糖、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠及其任意组合，或者所述底物为空白丸芯；
所述含药层包含布格呋喃、载体和抗氧化剂。
本发明还提供一种固体口服制剂，其包含本发明所述的药物组合物。
本发明还提供一种制备药物组合物的方法，包括：
1)将活性药物、载体和抗氧剂溶于有机溶剂，制成含药溶液；
2)使底物呈悬浮的流化状态，将含药溶液喷向呈流化状态的底物，使底物形成颗粒并且在颗粒表面形成含药层；
3)使前一步骤的产物呈悬浮的流化状态，向其喷洒水溶液或含水溶液；
4)干燥前一步骤的产物，得到所述药物组合物。
本发明还提供所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抗焦虑或用于治疗焦虑症或焦虑性障碍。
发明详述
1.药物组合物
本发明所述药物组合物，包含底物和含药层，其中：
所述底物选自聚维酮、共聚维酮、微晶纤维素、羟丙基纤维素、乳糖、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠及其任意组合，或者所述底物为空白丸芯；
所述含药层包含布格呋喃、载体和抗氧化剂。
在某些实施方案中，所述含药层包裹在底物表面。
在某些实施方案中，所述载体为亲水性高分子材料，例如聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇或泊洛沙姆。
在某些实施方案中，所述载体为聚维酮K30、共聚维酮、聚乙二醇6000或泊洛沙姆188。
在某些实施方案中，所述药物组合物还包含包衣层。在某些实施方案中，所述包衣层包裹在含药层表面。
在某些实施方案中，所述包衣层由包衣材料形成，所述包衣材料选自欧巴代薄膜包衣预混剂、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮(例如聚维酮K30)、共聚维酮及其任意组合。
在某些实施方案中，所述抗氧化剂选自丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯中(PG)或其任意组合。
在某些实施方案中，所述药物组合物中布格呋喃与载体的质量比为1:3～16。在某些实施方案中，所述药物组合物中布格呋喃与载体的质量比为1:3～15，例如1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14。
在某些实施方案中，所述药物组合物中布格呋喃与载体的质量之和与底物的质量比为1:0.1～5，例如1:0.25～4，1:0.5～4，1:1～4。
在某些实施方案中，所述药物组合物中抗氧化剂的含量为布格呋喃、载体和底物三者质量之和的0.05‰～0.2‰，例如0.1‰、0.15‰、0.16‰、0.18‰。
在某些实施方案中，所述药物组合物由包括以下步骤的方法制备而成：
1)将布格呋喃、载体和抗氧剂溶于有机溶剂，制成含药溶液；
2)使底物呈悬浮的流化状态，将含药溶液喷向呈流化状态的底物，使底物形成颗粒并且在颗粒表面形成含药层；
3)使前一步骤的产物呈悬浮的流化状态，向其喷洒水溶液或含水溶液；
4)干燥前一步骤的产物，得到所述药物组合物。
在某些实施方案中，所述含药溶液的固含量为20～40％(w/w)。
在某些实施方案中，所述的有机溶剂为丙酮或浓度为75～95％(v/v)的乙醇。
在某些实施方案中，所述含水溶液为含有包衣材料的水溶液。在某些实施方案中，所述包衣材料选自欧巴代薄膜包衣预混剂、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮(例如聚维酮K30)、共聚维酮及其任意组合。
2.固体口服制剂
本发明所述固体口服制剂，其包含本发明所述的药物组合物。在某些实施方案中，所述固体口服制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
制备所述固体口服制剂的方法是本领域公知的。例如，可以将本发明所述的药物组合物直接装填于胶囊中得到胶囊剂。也可以将本发明所述的药物组合物与药学上可接受的赋形剂混合后制粒，再装入胶囊中或压成片剂。
所述药学上可接受的赋形剂是指在药物制剂中除主药以外的附加物，也可称为辅料。对赋形剂的一般要求是性质稳定，与主药无配伍禁忌，不产生副作用，不影响疗效，在常温下不易变形、干裂、霉变、虫蛀、对人体无害、无生理作用，不与主药产生化学或物理作用，不影响主药的含量测定等。所述药学上可接受的赋形剂可以包括黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂等，例如，交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁等。
3.制备药物组合物的方法
本发明所述制备药物组合物的方法，包括：
1)将活性药物、载体和抗氧剂溶于有机溶剂，制成含药溶液；
2)使底物呈悬浮的流化状态，将含药溶液喷向呈流化状态的底物，使底物形成颗粒并且在颗粒表面形成含药层；
3)使前一步骤的产物呈悬浮的流化状态，向其喷洒水溶液或含水溶液；
4)干燥前一步骤的产物，得到所述药物组合物。
在某些实施方案中，所述含药溶液的固含量为20～40％(w/w)。
在某些实施方案中，所述有机溶剂为丙酮或浓度为75～95％(v/v)的乙醇。
在某些实施方案中，所述含水溶液为含有包衣材料的水溶液。
在某些实施方案中，所述包衣材料选自欧巴代薄膜包衣预混剂、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮(例如聚维酮K30)、共聚维酮及其任意组合。
在某些实施方案中，所述活性药物为布格呋喃。
在某些实施方案中，所述底物选自聚维酮、共聚维酮、微晶纤维素、羟丙基纤维素、乳糖、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠及其任意组合，或者所述底物为空白丸芯。
在某些实施方案中，所述载体为亲水性高分子材料，例如聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇或泊洛沙姆。
在某些实施方案中，所述载体为聚维酮K30、共聚维酮、聚乙二醇6000或泊洛沙姆188。
在某些实施方案中，所述抗氧化剂选自丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯中(PG)或其任意组合。
在某些实施方案中，所述活性药物与载体的质量比为1:3～16，优选为1:3～15，例如1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14。
在某些实施方案中，所述活性药物与载体的质量之和与底物的质量比为1:0.1～5，例如1:0.25～4，1:0.5～4，1:1～4。
在某些实施方案中，抗氧化剂的含量为活性药物、载体和底物三者质量之和的0.05‰～0.2‰，例如0.1‰、0.15‰、0.16‰、0.18‰。
在某些实施方案中，本发明所述的药物组合物由本发明所述的制备药物组合物的方法制备而成。
4.用途
本发明所述的药物组合物可用于抗焦虑或用于治疗焦虑症或焦虑性障碍。
另外需要指出，本发明所述的药物组合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01-1000mg/kg体重/天。
在本发明中，除非另有说明，否则本发明中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。本发明中所用的原辅料均为本领域内广泛使用的常规原料，符合药用标准。本发明中所用的设备均为相应领域内广泛使用的常规设备。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
在本发明中，术语“固含量”是指含药溶液中，布格呋喃和辅料所占的质量百分比。
在本发明中，所述空白丸芯可以为蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯、淀粉丸芯、乳糖丸芯、二氧化硅丸芯等，上述空白丸芯均可商购获得。
在本发明中，用于实施本发明的制备方法的设备是本领域公知的，例如顶喷流化床、底喷流化床、侧喷流化床以及旋流流化床，均可以实现本发明所述的制备方法。
本发明的有益技术效果
本发明的药物组合物具有以下一个或多个优点：
1)载药量高；
2)稳定，能够在高温、高湿和/或光照条件下稳定存在；
3)溶剂残留量低；
4)安全性高；
5)制备方法简单；
6)成本低；
7)适合工业化生产。
本发明提供的制备药物组合物的方法简单、生产周期短、成本低、适合工业化生产，制备得到的药物组合物中溶剂残留少。
本发明通过加入少量抗氧剂，在保证药物组合物稳定的前提下，实现了载体用量的降低，提高了药物组合物的载药量。
本发明通过降低载体的用量，提高了药物的安全性。美国FDA“非活性成分数据库”收载的口服胶囊剂中聚维酮K30的日最大暴露量为636mg。按文献的聚维酮K30/布格呋喃≥10计算，布格呋喃的日剂量最多63.6mg，很大程度限制了临床的应用。按本发明中聚维酮K30/布格呋喃＝5计算，本发明的药物组合物可以使布格呋喃的日最大剂量达127.2mg，能满足临床用药的需求。
本发明提供的制备药物组合物的方法能够显著降低溶剂残留，该方法制备的药物组合物的溶剂残留均在法规规定的0.5％限度以内。
附图说明
图1：本发明实施例制备的布格呋喃药物组合物的DSC图谱，其中A为布格呋喃原料药和本发明实施例制备的布格呋喃药物组合物的DSC图谱；B为本发明实施例中各样品配方的物理混合物的DSC图谱；
图2：本发明实施例制备的布格呋喃药物组合物和布格呋喃原料药的体外溶出曲线图；
图3：本发明实施例制备的布格呋喃药物组合物在比格犬体内的药时曲线图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用原料、设备或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明实施例中所用原辅料均可以商购获得。例如，本发明实施例中所用的布格呋喃可购自北京协和药厂，聚维酮K30可购自湖州展望药业有限公司、巴斯夫(中国)有限公司或亚什兰(中国)投资有限公司，蔗糖丸芯可购自杭州高成生物营养技术有限公司或安徽山河药用辅料股份有限公司，BHA可购自江苏东南纳米材料有限公司或江西阿尔法高科药业有限公司，BHT可购自江西阿尔法高科药业有限公司，PG可购自江苏东南纳米材料有限公司或五峰赤诚生物科技股份有限公司，共聚维酮可购自亚什兰(中国)投资有限公司，乳糖可购自德国美剂乐集团，微晶纤维素可购自德国JRS药用辅料公司，无水磷酸氢钙可购自湖州展望药业有限公司，羟丙基纤维素可购自大连业建贸易有限公司，交联羧甲基纤维素钠可购自德国JRS药用辅料公司，聚乙二醇6000可购自江西阿尔法高科药业有限公司，泊洛沙姆188可购自巴斯夫(中国)有限公司，欧巴代薄膜包衣预混剂可购自上海卡乐康包衣技术有限公司，羟丙甲纤维素可购自陶氏化学公司，胶态二氧化硅可购自赢创，硬脂酸镁可购自湖州展望药业有限公司，明胶空心胶囊可购自苏州胶囊有限公司。
本发明实施例中所用设备如下：
设备 型号 厂家
多功能制粒包衣机 HJ-180-GC 重庆荣凯机械制造有限公司
多功能流化床 FBW-5 翰林航宇(天津)实业有限公司
旋转蒸发仪 EYELA N-1100 上海爱朗仪器有限公司
干法制粒机 GL2-25 张家港市开创机械制造有限公司
本发明实施例中溶剂残留的测定方法如下：
1.乙醇残留
采用气相色谱法(中国药典2020年版四部通则0521)测定乙醇的残留量。色谱条件如下：
色谱柱：DB-624(14％氰丙基苯基-86％二甲基聚氧硅烷)石英毛细管柱；
检测器：FID；
检测器温度：250℃；
进样口温度：250℃；
柱温：40℃；
载气：氮气；
流速：2.5ml·min-1；
分流比：10∶1；
顶空瓶温度：85℃；
平衡时间：30min；
顶空瓶加压时间：0.2min；
进样时间：1.0min；
进样量：1ml。
称取样品约500mg，精密称定，置于20ml顶空瓶中，加水10ml，充分振摇使成均匀混悬液，作为供试品溶液。另取无水乙醇250mg，加水溶解并稀释，配制成每1ml中含乙醇0.25mg的溶液，作为对照品溶液。取空白溶剂及对照品溶液10ml置于顶空瓶中。取空白溶剂顶空瓶、对照品溶液顶空瓶及供试品溶液顶空瓶在85℃平衡30min，然后顶空进样1ml，注入Agilent 7890A气相色谱仪，记录色谱图。
2.丙酮残留
采用气相色谱法(中国药典2020年版四部通则0521)测定丙酮的残留量。色谱条件如下：
色谱柱：5％苯基-甲基聚硅氧烷毛细管柱；
检测器：FID；
检测器温度：250℃；
进样口温度：200℃；
柱温：程序升温，起始温度为40℃，维持10分钟，以20℃/min的速率升温至200℃，维持5分钟；
载气：氮气；
流速：1.0ml·min-1；
分流比：10∶1；
顶空瓶温度：85℃；
平衡时间：20min；
顶空瓶加压时间：0.2min；
进样时间：1.0min；
进样量：1ml。
称取样品约500mg，精密称定，置于20ml顶空瓶中，加水10ml，充分振摇使成均匀混悬液，作为供试品溶液。另取丙酮250mg，加水溶解并稀释，制成每1ml中含丙酮0.25mg的溶液，作为对照品溶液。取空白溶剂及对照品溶液10ml置于顶空瓶中。取空白溶剂顶空瓶、对照品溶液顶空瓶及供试品溶液顶空瓶在85℃平衡20min，然后顶空进样1ml，注入Agilent7890A气相色谱仪，记录色谱图。
本发明实施例中溶出度的测定方法如下：
取样品，装入沉降篮中，参照溶出度释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)试验，以0.5％十二烷基硫酸钠溶液500ml为溶出介质，转速为100转/分钟，依法操作，于5、10、15、20、30、45和60分钟时，取样5ml，补液5ml。滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取布格呋喃对照品约75mg，置25ml棕色量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀；精密量取1.0ml，置100ml棕色量瓶中，加0.5％十二烷基硫酸钠溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液(每1ml含布格呋喃0.03mg)。分别精密量取对照品溶液和供试品溶液20μl，注入高效液相色谱仪，记录峰面积，外标法计算溶出度。
本发明实施例中DSC的测定方法如下：
采用热分析方法(中国药典2020年版四部通则0661)测定DSC，取样品5～10mg放入坩埚并密封，采用METTLER DSC3 STAR差式扫描量热仪进行测定，升温速率10℃/min，从-25℃升至200℃，载气为氮气，记录样品图谱。
本发明实施例中有关物质的检测方法如下：
采用高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定有关物质。色谱条件如下：
色谱柱：辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：乙腈-水＝72∶28；
流速：1.0ml·min-1；
柱温：40℃；
检测波长：196nm和240nm；
进样量：10μl。
取样品适量(约相当于布格呋喃10mg)，置于离心管中，加水2ml涡旋，加正己烷5ml，充分混合，取上清液即得供试品溶液。精密量取空白溶剂、供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰保留时间的2倍，按面积归一化法计算杂质含量。在196nm和240nm时相同保留时间位置同时有响应时，以最大者参加计算，不重复计算。
实施例1：含有布格呋喃的药物组合物的制备例1
按照表1所示的配方，制备含有布格呋喃的药物组合物，得到样品1-6。制备方法如下：
(1)将处方量的布格呋喃和辅料溶于85％(v/v)乙醇溶液中，制成固含量为30％(w/w)的含药溶液，备用；
(2)将流化床预热至40～55℃，设置初始风机频率为25～30Hz，将底物上料入流化床，调整雾化压力为0.14～0.18Mpa，流速为2300～3490μl/min，往流化床内喷入完全溶解的含药溶液。根据物料状态适当调节风机频率，使物料在流化室内始终保持良好的流化状态；
(3)含药溶液喷洒完毕后，调节进风温度为45～55℃，流速为2000～2300μl/min，往流化床内喷入300g纯化水，调节风机频率，使物料在流化室内始终保持良好的流化状态；
(4)纯化水喷洒完毕后，将所得颗粒在流化床内于50～55℃干燥20～30min，得到布格呋喃药物组合物的样品1-6。
将制备的布格呋喃药物组合物装填于胶囊中，即得布格呋喃胶囊，每粒含布格呋喃15mg。
表1样品1-6的配方
Figure BDA0003542637150000091
实施例2：含有布格呋喃的药物组合物的制备例2
按照表2所示的配方，制备含有布格呋喃的药物组合物，得到样品7-9。制备方法如下：
(1)将处方量的布格呋喃和辅料溶于95％(v/v)乙醇溶液中，制成固含量为25％(w/w)的含药溶液，备用；
(2)将流化床预热至40～55℃，设置初始风机频率为25～30Hz，将底物上料入流化床，调整雾化压力至0.14～0.18Mpa，流速为1500～2850μl/min，往流化床内喷入完全溶解的含药溶液。根据物料状态适当调节风机频率，使物料在流化室内始终保持良好的流化状态；
(3)含药溶液喷洒完毕后，调节进风温度为45～55℃，流速为1500～2300μl/min，往流化床内喷入300g纯化水，调节风机频率，使物料在流化室内始终保持良好的流化状态；
(4)纯化水喷洒完毕后，将所得颗粒在流化床内于50～55℃干燥20～30min，得到布格呋喃药物组合物的样品7-9。
将制备的布格呋喃药物组合物装填于胶囊中，即得布格呋喃胶囊，每粒含布格呋喃15mg。
表2样品7-14的配方
Figure BDA0003542637150000101
实施例3：含有布格呋喃的药物组合物的制备例3
按照表2所示的配方，制备含有布格呋喃的药物组合物，得到样品10。制备方法如下：
(1)将处方量的布格呋喃和辅料溶于95％(v/v)乙醇溶液中，制成固含量为25％(w/w)的含药溶液，备用；
(2)处方量的聚维酮K30和BHA溶于95％(v/v)乙醇溶液中，制成固含量为25％(w/w)的外层溶液，备用；
(3)将流化床预热至40～55℃，设置初始风机频率为25～30Hz，将底物上料入流化床，设置雾化压力为0.14～0.18Mpa，流速为1500～2850μl/min，往流化床内喷入完全溶解的含药溶液。根据物料状态适当调节风机频率，使物料在流化室内始终保持良好的流化状态。含药有机溶液喷完后，喷入外层溶液；
(4)外层溶液喷洒完毕后，调节进风温度为45～55℃，流速为1500～2300μl/min，往流化床内喷入300g纯化水，调节风机频率，使物料在流化室内始终保持良好的流化状态；
(5)纯化水喷洒完毕后，将所得颗粒在流化床内于50～55℃干燥20～30min，得到布格呋喃药物组合物的样品10。
将制备的布格呋喃药物组合物装填于胶囊中，即得布格呋喃胶囊，每粒含布格呋喃15mg。
实施例4：含有布格呋喃的药物组合物的制备例4
按照表2所示的配方，制备含有布格呋喃的药物组合物，得到样品11-14。制备方法如下：
(1)将处方量的布格呋喃和辅料溶于95％(v/v)乙醇溶液中，制成固含量为40％(w/w)的含药溶液，备用；
(2)将流化床预热至40～55℃，设置初始风机频率为25Hz～30Hz，将底物上料入流化床，设置雾化压力为0.14～0.18Mpa，流速为1500～2850μl/min，往流化床内喷入完全溶解的含药溶液。根据物料状态适当调节风机频率，使物料在流化室内始终保持良好的流化状态；
(3)含药溶液喷洒完毕后，调节进风温度为45～55℃，流速为2000～2300μl/min，往流化床内喷入300g纯化水，调节风机频率，使物料在流化室内始终保持良好的流化状态；
(4)纯化水喷洒完毕后，将所得颗粒在流化床内于50～55℃干燥20～30min，得到布格呋喃药物组合物的样品11-14。
将制备的布格呋喃药物组合物装填于胶囊中，即得布格呋喃胶囊，每粒含布格呋喃15mg。
实施例5：含有布格呋喃的药物组合物的制备例5
按照表3所示的配方，制备含有布格呋喃的药物组合物，得到样品15-18。制备方法如下：
(1)将处方量的布格呋喃和辅料溶于75％(v/v)乙醇溶液中，制成固含量为20％(w/w)的含药溶液，备用；
(2)将流化床预热至40～55℃，设置初始风机频率为25～30Hz，将底物上料入流化床，设置雾化压力为0.14～0.18Mpa，流速为1500～2850μl/min，往流化床内喷入完全溶解的含药溶液。根据物料状态适当调节风机频率，使物料在流化室内始终保持良好的流化状态；
(3)含药溶液喷洒完毕后，调节进风温度为45～55℃，流速为2000～2300μl/min，继续往流化床内喷入300g纯化水，调节风机频率，使物料在流化室内始终保持良好的流化状态；
(4)纯化水喷洒完毕后，将所得颗粒在流化床内于65℃干燥约10min，得到布格呋喃药物组合物的样品15-18。
将制备的布格呋喃药物组合物装填于胶囊中，即得布格呋喃胶囊，每粒含布格呋喃15mg。
表3样品15-18的配方
Figure BDA0003542637150000111
实施例6：含有布格呋喃的药物组合物的制备例6
按照表4所示的配方，制备含有布格呋喃的药物组合物，得到样品19-22。制备方法如下：
(1)将处方量的布格呋喃和辅料溶于85％(v/v)丙酮溶液中，制成固含量为30％(w/w)的含药溶液，备用；
(2)将流化床预热至40～55℃，设置初始风机频率为25～30Hz，将底物上料入流化床，设置雾化压力为0.14～0.18Mpa，流速为2300～3490μl/min，往流化床内喷入完全溶解的含药溶液。根据物料状态适当调节风机频率，使物料在流化室内始终保持良好的流化状态；
(3)含药溶液喷洒完毕后，调节进风温度为45～55℃，流速为1500～2300μl/min，继续往流化床内喷入300g纯化水，调节风机频率，使物料在流化室内始终保持良好的流化状态；
(4)纯化水喷洒完毕后，将所得颗粒在流化床于40℃干燥约40min，得到布格呋喃药物组合物的样品19-22。
将制备的布格呋喃药物组合物装填于胶囊中，即得布格呋喃胶囊，每粒含布格呋喃15mg。
表4样品19-22的配方
Figure BDA0003542637150000121
实施例7：含有布格呋喃的药物组合物的制备例7
按照表5所示的配方，制备含有布格呋喃的药物组合物，得到样品23-27。制备方法如下：
(1)将处方量的布格呋喃和辅料溶于85％(v/v)乙醇溶液中，制成固含量为30％(w/w)的含药溶液，备用；
(2)将处方量辅料溶于300g纯化水，制成水性溶液，备用；
(3)将流化床预热至40～55℃，设置初始风机频率为25～30Hz，将底物上料入流化床，设置雾化压力为0.14～0.18Mpa，流速为2300～3490μl/min，往流化床内喷入完全溶解的含药溶液。根据物料状态适当调节风机频率，使物料在流化室内始终保持良好的流化状态；
(4)含药溶液喷洒完毕后，调节进风温度为45～55℃，流速为1500～2300μl/min，继续往流化床内喷入水性溶液，调节风机频率，使物料在流化室内始终保持良好的流化状态；
(5)纯化水喷洒完毕后，将所得颗粒在流化床内于50～55℃干燥20～30min，得到布格呋喃药物组合物的样品23-27。
表5样品23-27的配方
Figure BDA0003542637150000131
实施例8：含有布格呋喃的药物组合物的制备例8
参照实施例1的制备方法，调整工艺参数，按照表1中样品1的配方制备含有布格呋喃的药物组合物，得到样品28-32，工艺参数如表6所示，其中，样品32为10倍配方量。
表6工艺参数
Figure BDA0003542637150000132
注：每喷30min，停止10min。
实施例9：含有布格呋喃的药物组合物的制备例9
参照实施例1的制备方法，调整水性溶液喷洒工艺参数，按照表1中样品1的配方制备含有布格呋喃的药物组合物，得到样品33-35，工艺参数如表7所示。
表7工艺参数
Figure BDA0003542637150000141
检测喷水前后颗粒中乙醇的残留量，结果见表7。可见，水性溶液的喷入能使颗粒中的乙醇残留量下降，可实现乙醇残留低于0.5％。并且，所得颗粒中细粉比例低于50％，能顺利进行胶囊充填。
参照表7调整样品2-32的制备工艺参数，所得颗粒的溶剂(乙醇或丙酮)残留量均低于0.5％。
实施例10：布格呋喃胶囊剂或片剂的制备
将实施例1-9制备的布格呋喃药物组合物装填于胶囊中，即得布格呋喃胶囊，每粒含布格呋喃15mg。
也可以将所制备的布格呋喃药物组合物与药学上可接受的赋型剂混合后制粒，再装入胶囊中或压成片剂。例如，可采用干法制粒机制粒，将样品18与适量交联羧甲基纤维素钠(外加)、二氧化硅在HD系列三维运动混合机中混合5min；停机将硬脂酸镁加入预混后的物料中，开机继续混合5min；制粒。将颗粒装填于胶囊中，即得布格呋喃胶囊，每粒含布格呋喃15mg。将颗粒压片，即得布格呋喃片剂，每片含布格呋喃15mg。
经测试，实施例1-9制备得到的样品1-35中形成了布格呋喃的固体分散体，部分样品的DSC图谱如图1所示。结果显示，将实施例中各样品配方物理混合后，所得DSC图谱中，有明显的布格呋喃吸热峰。而本发明实施例制备的布格呋喃药物组合物的DSC图谱中，布格呋喃的吸热峰消失，这说明本发明实施例的制备方法使布格呋喃形成了固体分散体。
检测实施例10制备得到的样品1-35的体外溶出度，部分样品的体外溶出度结果如图2所示。结果显示，形成固体分散体后，布格呋喃的体外溶出速度和程度较原料药明显增加，各样品均呈现与对比例1类似的快速溶出特征。
检测实施例1-8制备得到的样品1-32的溶剂残留，结果如表8所示。结果显示，本发明实施例制备得到的样品1-32的溶剂(乙醇或丙酮)残留均低于0.5％。
表8溶剂残留测定结果
样品1 样品2 样品3 样品4 样品5 样品6 样品7 样品8
0.29％ 0.13％ 0.12％ 0.13％ 0.17％ 0.16％ 0.20％ 0.23％
样品9 样品10 样品11 样品12 样品13 样品14 样品15 样品16
0.28％ 0.19％ 0.14％ 0.12％ 0.18％ 0.22％ 0.26％ 0.17％
样品17 样品18 样品19 样品20 样品21 样品22 样品23 样品24
0.25％ 0.19％ 0.24％ 0.17％ 0.22％ 0.20％ 0.22％ 0.18％
样品25 样品26 样品27 样品28 样品29 样品30 样品31 样品32
0.26％ 0.22％ 0.23％ 0.41％ 0.45％ 0.22％ 0.23％ 0.14％
将实施例10制备的部分布格呋喃胶囊样品用铝袋包装，分别于高温(60℃)、高湿(RH92.5％)和光照(4500Lx)条件下放置10天，检测有关物质的变化量，结果如表9所示。结果显示本发明实施例制备的样品能在高温、高湿或光照条件下稳定贮存。
表9有关物质变化量
Figure BDA0003542637150000151
还进行了比格犬空腹单次口服药代动力学研究。测试药品为样品5和对照样品1。10只比格犬，雌雄各半，随机分为两组，每组5只，交叉给药，两次口服给药之间清洗一周。剂量为120mg/只，给药后分别于不同时间点采集血样进行测定药时曲线，结果见图3。结果显示，本发明制备的布格呋喃药物组合物与对照样品1的体内药代动力学无明显差异。
对比例1：采用旋转蒸发法制备布格呋喃药物组合物
将20g布格呋喃和300g聚维酮K30置圆底烧瓶中，加入无水乙醇约1000ml，搅拌使全部溶解后，于45℃减压条件下旋转蒸发，真空干燥12小时，粉碎，过40目筛，得布格呋喃药物组合物的对照样品1，该样品为固体分散体。将制备的布格呋喃固体分散体装填于胶囊中，即得布格呋喃胶囊。经检测，对照样品1的乙醇残留量为2.2％。
考察不同的真空干燥时间对乙醇残留量的影响，结果如下：
Figure BDA0003542637150000161
结果显示，采用旋转蒸发法制备的布格呋喃固体分散体，乙醇残留远高于限度值0.5％。延长真空干燥的时间，乙醇残留有一定降低，但降低到一定程度后，乙醇残留保持不变，可见延长干燥时间并不能有效降低乙醇残留。
对比例2：采用喷雾干燥法制备布格呋喃药物组合物
称取聚维酮K30 150g，加入300ml无水乙醇使之溶解，加入布格呋喃原料药10g，在高速剪切均质机作用下使溶液澄清，慢慢加入150ml蒸馏水，均质化使成均相液体，进行喷雾干燥，进气口温度控制在160～170℃，出料口温度控制在60～70℃，即可获得布格呋喃药物组合物的对照样品2，为固体分散体颗粒。经检测，对照样品2的乙醇残留量为1.4％，超出0.5％的限度。
对比例3：常规流化床制粒法制备布格呋喃药物组合物
针对流化床设备的主要参数，进行4因素3水平的正交试验设计，主要考察指标是乙醇残留、收率、颗粒松密度及80目以下细粉比例。
将布格呋喃和辅料按表10配方溶解于溶剂中得到含药溶液，备用。将300g聚维酮K30上料入流化床，预热后，喷入含药溶液，喷洒结束后，进风温度不变，干燥20～30分钟。喷洒含药溶液的工艺参数见表11。检测所制备的布格呋喃药物组合物的乙醇残留量和颗粒松密度，计算收率及80目以下细粉比例，结果见表11。结果显示，各工艺参数所制备的布格呋喃药物组合物的乙醇残留量均高于0.5％。
表10对比例3配方组成
Figure BDA0003542637150000162
表11喷洒含药溶液的工艺参数
Figure BDA0003542637150000171
对结果进行直观分析，各因素对各指标的影响结果统计汇总见表12。表中，“+”表明正相关，“-”表明负相关，“/”表明规律不明显。
表12喷洒含药溶液的工艺参数对指标的影响情况
Figure BDA0003542637150000172
根据结果，为进一步降低乙醇残留，尝试继续增大雾化压力，并适当降低送风温度。结果显示，通过增大雾化压力，乙醇残留有一定降低，但仍高于限度0.5％。此外，还进行了间歇喷液的考察试验，如每喷液30min暂停喷液，干燥10分钟，如此反复，直到喷液结束，干燥20min，收料，经检测，乙醇残留仍高于0.5％。可见，常规的流化床制粒法无法进一步降低布格呋喃药物组合物的溶剂残留。
对比例4：不同干燥方式对布格呋喃药物组合物的乙醇残留影响将布格呋喃和辅料按表13配方溶解于溶剂中，制成固含量为27.5％(w/w)的含药溶液。将流化床预热至52℃，设置风机频率为25Hz，将250g聚维酮K30上料，设置雾化压力0.12Mpa、流速2300～2855μl/ml、进风温度52～58℃，往流化床内喷入完全溶解的含药溶液。根据物料状态适当调节风机频率，使物料在流化室内始终保持良好的流化状态。喷液结束后，得到布格呋喃药物组合物。将组合物分别采用鼓风干燥、真空干燥和流化床干燥等不同的干燥方式进行干燥，测定乙醇含量，结果见表14。
表13对比例4配方组成
Figure BDA0003542637150000181
表14不同干燥方式的乙醇残留量
Figure BDA0003542637150000182
结果显示，干燥阶段虽能在一定程度降低固体分散体的乙醇残留，但降低幅度有限，通过延长干燥时间不能将乙醇残留降至0.5％限度以内。
对比例5：采用旋转蒸发法制备不同含药量的布格呋喃药物组合物采用旋转蒸发法分别制备布格呋喃和聚维酮K30比例为1:5、1:10、1:15的布格呋喃药物组合物(不含抗氧化剂)，制备方法同对比例1。
在上述各配方中加入0.2‰的丁基羟基茴香醚，分别制备布格呋喃和聚维酮K30比例为1:5、1:10、1:15的含抗氧剂的布格呋喃药物组合物。
将所得各对照样品置于敞口棕色西林瓶，60℃高温放置2个月，于0天、5天、10天、30天和60天分别测定样品药物含量，结果见表15。
表15高温条件下稳定性试验结果
Figure BDA0003542637150000191
结果显示，不含抗氧剂时，60℃高温下2个月，布格呋喃/聚维酮K30 1:5和1:10比例的样品含量均大幅度下降，而1:15样品仍维持较好的含量稳定性，表明不含抗氧剂时，需要较高比例的聚维酮保持布格呋喃的化学稳定性；加入抗氧剂后，布格呋喃/聚维酮K30 1:5和1:10比例的样品在60℃高温下2个月含量维持不变，表明抗氧剂的加入对布格呋喃固体分散体的化学稳定性有显著提升。通过加入抗氧剂，在保证稳定性的同时，可以降低载体的用量。
对比例6：采用流化床制粒法制备含不同抗氧剂的布格呋喃药物组合物按照表16配方制备含不同抗氧剂的药物组合物的对照样品3-7，制备方法同实施例1。
表16含不同抗氧剂的药物组合物配方
Figure BDA0003542637150000192
将制备的对照样品1、3-7分别装填于胶囊中，即得布格呋喃胶囊，每粒含布格呋喃15mg。
将制备的布格呋喃胶囊用铝袋包装，于高温(60℃)、高湿(RH92.5％)和光照(4500Lx)条件下放置10天，检测有关物质的变化量，结果如表17所示。
表17影响因素试验的有关物质变化量
Figure BDA0003542637150000193
结果显示，抗氧剂为硫代硫酸钠、亚硫酸钠、依地酸钙钠、焦亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的各对照样品的有关物质增长量均低于对照样品1，然而，却显著高于抗氧剂为BHA、BHT、PG的样品1-10。
最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。

Claims (14)

1.一种制备药物组合物的方法，包括：
1)将活性药物、载体和抗氧剂溶于有机溶剂，制成含药溶液；
2)使底物呈悬浮的流化状态，将含药溶液喷向呈流化状态的底物，使底物形成颗粒并且在颗粒表面形成含药层；
3)使前一步骤的产物呈悬浮的流化状态，向其喷洒水溶液或含水溶液；
4)干燥前一步骤的产物，得到所述药物组合物，
其中：所述活性药物为布格呋喃，
所述底物选自聚维酮、共聚维酮、微晶纤维素、羟丙基纤维素、乳糖、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠及其任意组合，或者所述底物为空白丸芯，
所述载体为聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇或泊洛沙姆，
所述抗氧化剂选自丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯中或其任意组合。
2.权利要求1所述的制备药物组合物的方法，其中所述含药溶液的固含量为20～40％
(w/w)。
3.权利要求1所述的制备药物组合物的方法，其中所述的有机溶剂为丙酮或浓度为75～95％(v/v)乙醇。
4.权利要求1所述的制备药物组合物的方法，其中所述含水溶液为含有包衣材料的水溶液。
5.权利要求4所述的制备药物组合物的方法，其中所述包衣材料选自欧巴代薄膜包衣预混剂、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮及其任意组合。
6.权利要求5所述的制备药物组合物的方法，其中所述聚维酮为聚维酮K30。
7.权利要求1所述的制备药物组合物的方法，其中所述载体为聚维酮K30、共聚维酮、聚乙二醇6000或泊洛沙姆188。
8.权利要求1所述的制备药物组合物的方法，其中所述活性药物与载体的质量比为1:3～16。
9.权利要求8所述的制备药物组合物的方法，其中所述活性药物与载体的质量比为1:3～15。
10.权利要求1所述的制备药物组合物的方法，其中所述活性药物与载体的质量之和与底物的质量比为1:0.1～5。
11.权利要求10所述的制备药物组合物的方法，其中所述活性药物与载体的质量之和与底物的质量比为1:0.25～4。
12.权利要求11所述的制备药物组合物的方法，其中所述活性药物与载体的质量之和与底物的质量比为1:0.5～4。
13.权利要求12所述的制备药物组合物的方法，其中所述活性药物与载体的质量之和与底物的质量比为1:1～4。
14.权利要求1所述的制备药物组合物的方法，其中抗氧化剂的含量为活性药物、载体和底物三者质量之和的0.05‰～0.2‰。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108929299A (zh) * 2017-05-23 2018-12-04 北京元气知药科技有限公司 布格呋喃原料药及其制备方法和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1199960C (zh) * 1998-11-19 2005-05-04 中国医学科学院药物研究所 新的沉香呋喃衍生物,它们的制备方法,含它们的药物组合物及它们作为药物的用途
CN108947949B (zh) * 2017-05-19 2022-08-19 泰州华元医药科技有限公司 抗焦虑氘代化合物及其医药用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108929299A (zh) * 2017-05-23 2018-12-04 北京元气知药科技有限公司 布格呋喃原料药及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Absolute configuration of Buagafuran: An experimental and theoretical electronic circular dichroism study;Li Li等;《Chinese Chemical Letters》(第24期);第500-502页 *
布格呋喃固体分散体的体外研究;夏学军等;《药学学报》;第43卷(第5期);第548-552页 *

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