CN1199960C - 新的沉香呋喃衍生物,它们的制备方法,含它们的药物组合物及它们作为药物的用途 - Google Patents
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Abstract
式(I)化合物或其立体异构体，其制备方法，含有它们的药物组合物及它们作为药物的用途，其中式中各基团定义详见说明书和权利要求书。
Description
本发明涉及新的沉香呋喃衍生物，其制备方法，含它们的药物组合物，及其作为药物，尤其作为抗焦虑和/或抑郁药物的用途。
焦虑是一种人类中枢神经系统疾病或障碍。随着人类社会生活节奏及竞争性的日益增强，焦虑发病率呈日趋增加之势，据统计，在用于中枢神经系统的药物中抗焦虑药的使用量占首位。在已开发出的抗焦虑药中，代表性药物为苯二氮类化合物(如安定)及丁螺环酮，但在临床使用中发现它们存在着耐受、依赖、停药复发或疗效发生迟缓等令人不满意的作用，因此开发疗效更好，副作用更小的抗焦虑药仍是十分需要的。
霉变的植物沉香(Aquillaria agallocha Roxb)含有沉香呋喃类化合物，目前已有下面9个来自该沉香属植物的沉香呋喃化合物在文献中被报道，文献见
去氢白木香醇 α-沉香呋喃 二氢沉香呋喃
白木香醇 异白木香醇 β-沉香呋喃
去甲羰基沉香呋喃 4-羟基二氢沉香呋喃 3，4-二羟基二氢沉香呋喃M.L.Maheshwari等人，四面体(Tetrahedron)，19，1079(1963)；M.L.Mheshwari等人，四面体(Tetrahedron)，19 1519(1963)；K.R.Varma等人，四面体(Tetrahedron)，21，115(1965)；KaisukeYoneda等人，光化学(Phytochemistry)，23，2068(1984)；TsutomeNakamishi等人，光化学(Phytochemistry)，23，2066(1984)；杨峻山等人，药学学报，21，516(1986)；杨峻山等人，药学学报，24，264(1989)；H.C.Barret等人，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc)，89，5665(1967)；James A.Marshall等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，33，435(1968)；Clayton H.Heathcock，四面体(Tetrahedron)，24，4917(1968)；A.Asselin等人，加拿大化学杂志(Can.J.Chem.)，46，2817(1968)；George Buchi等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，44，546(1979)；刘倩等，中国化学快报(Chinese Chemical Letters)，2，425(1991)；刘倩等，中国化学快报(Chinese Chemical Letters)，3，495(1992)；J.W.Huffman等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，47，3254(1982)。但所有上述文献报道的沉香呋喃化合物都集中在所报道化合物的化学研究方面，而没有报道这些化合物的任何生物活性。
本发明的目的是寻找具有优良疗效且毒性低的抗焦虑药物。
本发明经长期研究现已发现后面详述的新的沉香呋喃化合物具有优良的药用性质，尤其是抗焦虑作用且安全系数高，其特点是：起效快，作用时间长，且在显示抗焦虑作用同时具有一定的抗抑郁作用。本发明在以上发现的基础上得以完成。
本发明第一方面涉及的是通式(I)化合物及其立体异构体
其中A环内存在一个双键或不存在双键，双键可位于A环的2-3位或3-4位；
R1，R2和R3可分别位于A环的2，3或4位，或R1与R2或R2与R3可同时位于A环的2、3或4位；
R1为氢，C2-12直链或支链饱和或不饱和烷基，其中不饱和烷基可含1-3个双键，所述烷基为未取代或被羟基、羰基取代，也可被含一个或多个杂原子或不含杂原子的脂环基和芳基取代[它们未取代或被一个或多个取代基取代，取代基可为卤素、直链或支链(C1-C4)烷基、直链或支链(C1-C4)烷氧基、三卤甲基、氨基、羟基、硝基或N，N-二烷基氨基]；杂环指含至少一个杂原子，如氧、硫、氮原子的饱和和不饱和杂单环或多环；芳环可包括苯基和萘基；取代基可在烷基的任何位置。
R2为氢，氧，羟基，C1-12直链或支链饱和或不饱和烷基，其中不饱和烷基可含1-3个双键，所述烷基为未取代或被羟基、羰基取代，也可被含一个或多个杂原子或不含杂原子的脂环基和芳基取代[它们未取代或被一个或多个取代基取代，取代基可为卤素、直链或支链(C1-C4)烷基、直链或支链(C1-C4)烷氧基、三卤甲基、氨基、羟基、硝基或N，N-二烷基氨基]；杂环指含至少一个杂原子，如氧、硫、氮原子的饱和和不饱和杂单环或多环；芳环可包括苯基和萘基；取代基可在烷基的任何位置。
R3为氢，氧，羟基或卤素；
条件是R1，R2，R3不能同时为氢。
根据本发明，通式(I)的沉香呋喃显示出优良的抗焦虑活性，其与已知抗焦虑药苯二氮类化合物(如安定)或丁螺环酮相比，具有起效快，剂量小，作用时间长，安全系数高的特点，且在抗焦虑同时还具有一定程度的抗抑郁作用。
本发明再一方面涉及的是药物组合物，其包括作为活性成份的通式(I)沉香呋喃衍生物或其立体异构体及制药领域中常用的载体。
本发明再一方面涉及的是通式(I)沉香呋喃衍生物或含有它的药物组合物在预防和/或治疗焦虑和/或抗抑郁的用途。
本发明再一方面涉及的是预防和/或治疗焦虑一抑郁的方法，其包括将通式(I)沉香呋喃衍生物或含有它的药物组合物给药于需预防和/或治疗的宿主。
根据本发明，本发明式(I)化合物在与抗焦虑有关的药理试验，如大鼠高架十字架迷宫试验及大鼠群居接触实验中显示出优良的抗焦虑活性。另外，本发明式(I)化合物在与抗抑郁有关的药理试验，如小鼠强迫游泳试验中显示出一定程度的抗抑郁活性
具体讲，本发明涉及式(I)沉香呋喃衍生物及其立体异构体，
其中，
A环内可存在一个双键或不存在双键，双键位于A环的2-3位或3-4位；
R1，R2和R3可分别位于A环的2，3或4位，或R1与R2或R2与R3同时一起位于A环的2，3或4位；
R1为氢，C2-12直链或支链饱和或不饱和烷基，其中不饱和烷基可含1-3个双键，所述烷基为未取代或被羟基、羰基取代，也可被含一个或多个杂原子或不含杂原子的脂环基和芳基取代[它们未取代或被一个或多个取代基取代，取代基可为卤素、直链或支链(C1-C4)烷基、直链或支链(C1-C4)烷氧基、三卤甲基、氨基、羟基、硝基或N，N-二烷基氨基]；杂环指含至少一个杂原子，如氧、硫、氮原子的饱和和不饱和杂单环或多环；芳环可包括苯基和萘基；取代基可在烷基的任何位置。
R2为氢，氧，羟基，C1-12直链或支链饱和或不饱和烷基，其中不饱和烷基可含1-3个双键，所述烷基为未取代或被羟基、羰基取代，也可被含一个或多个杂原子或不含杂原子的脂环基和芳基取代[未取代或被一个或多个取代基取代，取代基可为卤素、直链或支链(C1-C4)烷基、直链或支链(C1-C4)烷氧基、三卤甲基、氨基、羟基、硝基或N，N-二烷基氨基]；杂环指含至少一个杂原子，如氧、硫、氮原子的饱和和不饱和杂单环或多环；芳环可包括苯基和萘基；取代基可在烷基的任何位置。
R3为氢，氧，羟基或卤素；
条件是R1，R2，R3不能同时为氢。
根据本发明，优选由式(Ia)表示的式(I)化合物，其中A环有一双键且位于2-3位，R1位于2位且如上定义，R2，R3皆为氢，条件是R1不能为氢。
根据本发明，优选由(Ib)代表的式(I)化合物，其中A环中无双键，R1和R2同在A环2位，R1如前定义，R2为氢或羟基，R3为氢，条件是R1不能为氢。
根据本发明，优选式(Ic)表示的式(I)化合物，其中A环中无双键，R1位于A环的2位，R2和R3位于A环的3位，R1、R2和R3如前定义，条件是R1和R2不同时为氢。
根据本发明，优选由式(Id)表示的其中A环中有一双键且位于3-4位，R2位于A环的2位的式(I)化合物。其中R2为C1-12直链或支链饱和或不饱和烷基，其中不饱和烷基可含1-3个双键，所述烷基为未取代或被羟基、羰基取代，也可被含一个或多个杂原子或不含杂原子的脂环基和芳基取代[它们未取代或被一个或多个取代基取代，取代基可为卤素、直链或支链(C1-C4)烷基、直链或支链(C1-C4)烷氧基、三卤甲基、氨基、羟基、硝基或N，N-二烷基氨基]；杂环指含至少一个杂原子，如氧、硫、氮原子的饱和和不饱和杂单环或多环；芳环可包括苯基和萘基；取代基可在烷基的任何位置。
R1和R3为氢。
根据本发明，优选由式(Ie)表示的其中A环中有一双键且位于2-3位，R2位于A环的3位的式(I)化合物，其中R2为C1-12直链或支链饱和或不饱和烷基，其中不饱和烷基可含1-3个双键，所述烷基为未取代或被羟基、羰基取代，也可被含一个或多个杂原子或不含杂原子的脂环基和芳基取代[它们可未取代或被一个或多个取代基取代，取代基可为卤素、直链或支链(C1-C4)烷基、直链或支链(C1-C4)烷氧基、三卤甲基、氨基、羟基、硝基或N，N-二烷基氨基]；杂环指含至少一个杂原子，如氧、硫、氮原子的饱和和不饱和杂单环或多环；芳环可包括苯基和萘基；取代基可在烷基的任何位置。
R1和R3为氢。
根据本发明，本发明更优选的化合物为：
(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丙基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-戊基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-己基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-异戊基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-苄基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(4-氟苄基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羟基丙基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
(1S，2R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷；
(1S，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷；
(1R，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-2-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷；
(1R，2R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-2-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷；
(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-亚丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷；
(1S，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羟基丙基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷；
(1S，2R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羟基丙基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷；
(1S，2S，3S，6R，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-3-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷；
(1S，2R，6R，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-3-酮；
(1S，3S，6R，9R)6，10，10-三甲基-3-丁基-3-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷；
(1R，1’R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(1-羟丁基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
(1R，1’S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(1-羟丁基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
2-丁酰(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
甲基(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯-2-乙基酮。
(1S，6R，9R)6，10，10-三甲基-3-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
根据本发明，本发明由式(Ia)-(Ie)表示的式(I)化合物可通过反应路线I-V制备：
反应路线I：
其中R1如前定义，X为卤素；
反应路线II：
式(Ib-1)化合物是R1如前定义，R2为β-羟基的式(Ib)化合物；
或
式(Ib-2)化合物是R1如前定义，R2为α-羟基的式(Ib)化合物；
或
式(Ib-3)化合物是R1如前定义且处于α-位，R2为氢的式(Ib)化合物；
或
式(Ib-4)化合物是R1如前定义且处于β-位，R2为氢的式(Ib)化合物。
反应路线III：
式(Ic-1)化合物是R1如前定义，R2为氢，R3为羟基的式(Ic)化合物；
或
式(Ic-2)化合物是R1如前定义，R2、R3为氧的式(Ic)化合物；
或
式(Ic-3)化合物是R2如前定义，R1为氢，R3为羟基的式(Ic)化合物；
或
式(Ic-4)化合物是R1为氢，R2为氢，R3为卤素的式(Ic)化合物。
反应路线IV：
或
其中，R2为C1-12直链或支链饱和或不饱和烷基，其中不饱和烷基可含1-3个双键，所述烷基为未取代或被羟基、羰基取代，也可被含一个或多个杂原子或不含杂原子的脂环基和芳基取代[它们可未取代或被一个或多个取代基取代，取代基可为卤素、直链或支链(C1-C4)烷基、直链或支链(C1-C4)烷氧基、三卤甲基、氨基、羟基、硝基或N，N-二烷基氨基]；杂环指含至少一个杂原子，如氧、硫、氮原子的饱和和不饱和杂单环或多环；芳环可包括苯基和萘基；取代基可在烷基的任何位置。式(Id-1)中R2处于α-位，式(Id-2)中R2位于β-位。
反应路线V：
其中，R2为C1-12直链或支链饱和或不饱和烷基，其中不饱和烷基可含1-3个双键，所述烷基为未取代或被羟基、羰基取代，也可被含一个或多个杂原子或不含杂原子的脂环基和芳基取代[它们可未取代或被一个或多个取代基取代，取代基可为卤素、直链或支链(C1-C4)烷基、直链或支链(C1-C4)烷氧基、三卤甲基、氨基、羟基、硝基或N，N-二烷基氨基]；杂环指含至少一个杂原子，如氧、硫、氮原子的饱和和不饱和杂单环或多环；芳环可包括苯基和萘基；取代基可在烷基的任何位置。
在反应路线I中，式(1)(6R/S，9R)6-甲基-9-(1-甲基乙烯基)二环[4.4.0]癸-1-烯-3-酮在碱性介质存在下，于有机溶剂中，与卤化物R1X反应(R1如上定义，但不能为氢，X为卤素)，生成式(2)(6R/S，9R)2-R1取代-6-甲基-9-(1-甲基乙烯基)二环[4.4.0]癸-1-烯-3-酮。有机溶剂可以是苯、叔丁醇或不干扰反应的任何其它有机溶剂，尽管反应温度不是关键，但该反应一般在回流温度下进行；碱性介质优选有机碱，如氢钠或叔丁醇钾等碱金属醇化物。然后式(2)化合物与有机过氧酸，优选间氯过氧苯甲酸反应生成式(3)(6R/S，9R)2-R1取代-6-甲基-2-丙基-9-(1-甲基环氧乙基)二环[4.4.0]癸-1-烯-3-酮，该反应一般在惰性有机溶剂如二氯甲烷，氯仿，乙醚或不干扰反应的任何其它有机溶剂中进行，反应温度一般为室温或冷却状态。生成的式(3)化合物用还原剂进行还原反应，生成式(4)化合物，反应中所用还原剂举例讲，可以是金属复氢化物，如碱金属氢化物，优选氢化锂铝。该还原反应可在有机溶剂如乙醚，四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，苯或不干扰反应的其它溶剂中进行。反应一般在冷却或室温条件下进行。所得式(4)化合物随后在酸性介质，优选无机酸，如盐酸，硫酸，磷酸中进行闭环反应生成式(Ia)化合物，反应一般在不干扰反应的溶剂中进行，如水，甲醇，乙醇，乙醚，苯，甲苯，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，四氢呋喃或它们的混合物，优选苯-水，乙醚-水等混合溶剂系统。反应一般在冷却或室温条件下进行。
在反应路线II中，式(Ia)化合物与有机过氧酸等(优选间氯过氧苯甲酸)反应生成式(5)化合物，该环氧化反应可在有机溶剂如乙醚，二氯甲烷，氯仿，苯或不干扰反应的其它溶剂中进行。反应一般在冷却或室温条件下进行。生成的式(5)化合物用还原剂进行还原反应，生成式(Ib-1)化合物，反应中所用还原剂可以是金属复氢化物或硼烷类还原剂，如氢化锂铝/路易士酸还原剂，优选氢化锂铝或氢化锂铝/三氯化铝。该还原反应可在有机溶剂如乙醚，四氢呋喃或不干扰反应的任何其它溶剂中进行。反应温度一般为冰浴或室温。式(6)化合物(1R，6R，9R)6，10，10-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.0]十二-2-酮与金属有机物反应生成式(Ib-2)化合物，金属有机物可以是格氏试剂、有机锂化合物等。该反应可在有机溶剂如乙醚，四氢呋喃或不干扰反应的任何其它溶剂中进行。反应温度一般为冰盐浴，冰浴或室温。式(Ib-1)化合物在氯化亚砜，三氯氧磷，五氯化磷等作用下进行脱水反应生成式(7)化合物，溶剂可以是吡啶，三乙胺等。反应温度一般为冰浴或冰盐浴。式(7)化合物经催化氢化生成式(Ib-3)化合物。催化剂可以是二氧化铂，Raney镍，钯碳，铑碳等。该反应可在有机溶剂如乙醇，甲醇，冰醋酸或不干扰反应的任何其它溶剂中进行。反应温度一般为室温。式(Ia)化合物经催化氢化生成式(Ib-4)化合物。催化剂可以是二氧化铂，Raney镍，钯碳，铑碳等。该反应可在有机溶剂如乙醇，甲醇，冰醋酸或不干扰反应的任何其它溶剂中进行。反应温度一般为室温。
在反应路线III中，式(5)化合物用金属复氢化物进行还原反应，生成式(Ic-1)化合物，反应中所用金属复氢化物优选氢化锂铝。该还原反应可在有机溶剂如乙醚，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷或不干扰反应的任何其它溶剂中进行。反应温度一般为回流温度。(Ic-1)化合物经氧化反应生成式(Ic-2)化合物。反应中所用氧化剂可以是铬酸酐/吡啶，PCC，Jones试剂等，优选PCC氧化剂。该氧化反应可在有机溶剂如二氯甲烷，氯仿，苯或不干扰反应的任何其它溶剂中进行。反应温度一般为室温或加热。式(8)化合物(1S，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯与有机过氧酸(优选间氯过氧苯甲酸)等反应生成式(9)化合物(1S，2S，6R，9R)6，10，10-三甲基-2，3-环氧-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷，该环氧化反应可在有机溶剂如乙醚，二氯甲烷，氯仿，苯或不干扰反应的其它溶剂中进行。反应一般在冷却或室温条件下进行。生成的式(9)化合物用金属复氢化物还原生成式(10)化合物(1S，3S，6R，9R)6，10，10-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-3-醇，反应中所用金属复氢化物优选氢化锂铝。该还原反应可在有机溶剂如乙醚，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷或不干扰反应的任何其它溶剂中进行。反应温度一般为冰浴或室温。生成的式(10)化合物经氧化反应生成式(11)化合物(1S，6R，9R)6，10，10-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-3-酮。反应中所用氧化剂可以是铬酐/吡啶，PCC，Jones试剂等，优选PCC氧化剂。该氧化反应可在有机溶剂如二氯甲烷，氯仿，苯或不干扰反应的任何其它溶剂中进行。反应温度一般为室温或加热。生成的式(11)化合物与金属有机物反应生成式(Ic-3)化合物，金属有机物可以是格氏试剂、有机锂化合物等。该反应可在有机溶剂如乙醚，四氢呋喃或不干扰反应的任何其它溶剂中进行。反应温度一般为冰浴或室温。式(10)化合物在三苯磷作用下与三卤化磷进行卤代反应生成式(Ic-4)化合物(1S，3R，6R，9R)6，10，10-三甲基-3-卤代-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷。该反应一般在无水乙醚等溶剂。反应温度一般为冰浴或冰盐浴。
在反应路线IV中，式(9)化合物与格氏试剂反应生成式(12)化合物。该反应可在有机溶剂如乙醚，四氢呋喃或不干扰反应的任何其它溶剂中进行。反应温度一般为冰浴或室温。式(12)化合物和式(13)化合物在吡啶/二氯亚砜作用下脱去一分子水分别生成式(Id-1)化合物和式(Id-2)化合物。反应温度一般为冰盐浴、冰浴或室温。
式(13)化合物可按类似于式(Ic-1)的方法制备。
在反应路线V中，式(1)化合物(6R/S，9R)6-甲基-9-(1-甲基乙烯基)二环[4.4.0]癸-1-烯-3-酮在硫酸存在下，于甲酸中与水加成，生成式(14)(6R/S，9R)6-甲基-9-(1-羟基异丙基)二环[4.4.0]癸-1-烯-3-酮。该反应一般在冷却或室温下进行；式(14)化合物与金属有机物反应生成式(15)化合物，金属有机物可以是格氏试剂、有机锂化合物等。该反应可在有机溶剂如乙醚，四氢呋喃或不干扰反应的任何其它溶剂中进行。反应温度一般为冰盐浴，冰浴或室温。式(15)化合物在酸性介质，优选无机酸，如盐酸，硫酸，磷酸中进行闭环反应生成式(Ie)化合物，反应一般在不干扰反应的溶剂中进行，如水，甲醇，乙醇，乙醚，苯，甲苯，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，四氢呋喃或它们的混合物，优选苯-水，乙醚-水等混合溶剂系统。反应一般在冷却或室温条件下进行。
在本发明中，术语“烷基”是指含2-12个碳原子的直链或支链烷基，例如乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，仲戊基，己基，异己基，仲己基，庚基，辛基，壬基或癸基，所述烷基可未取代或被羟基或羰基取代。
在本发明中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在本发明中，术语“不饱和烷基”是指含2-12个碳原子且有1-3个双键的直链或支链烯基，如乙烯基，烯丙基，3-烯丁基，2-烯丁基，2-烯戊基，3-烯戊基等，所述烯基可未取代或被羟基或羰基取代。
根据本发明，式(I)化合物可以立体异构体形式存在。式(I)化合物中存在的不对称中心可具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的立体异构体如对映体或非对映体，以及两种或多种立体异构体的混合物，例如对映体和/或非对映体的任何所需比例的混合物。因此，本发明涉及对映体，例如以对映体纯形式存在的左旋-和右旋-对映体，和不同比例存在的两种对映体的混合物或外消旋物。如果存在顺/反异构体，本发明涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物。如果需要，单一立体异构体的制备可根据常规方法拆分混合物，或通过例如立体选择合成制备。如果存在机动的氢原子，本发明也涉及式(I)化合物的互变异构形式。
根据本发明，式(I)化合物及其立体异构体在动物抗焦虑模型中显示出优良效果，因此可作为抗焦虑药用于动物，优选用于哺乳动物，特别是人。
本发明因此还涉及含有作为活性成份的有效剂量的至少一种式(I)化合物和/或其立体异构体以及常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1-90重量％的式(I)化合物和/或其生理上可接受的盐。药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将式(I)化合物和/或立体异构体与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明的式(I)化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等，可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊，将有效成分式(I)化合物或其立体异构体与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分式(I)化合物或其立体异构体制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。为了将给药单元制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明式(I)化合物或其立体异构体的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应，所用的具体化合物，给药途径及给药次数等。通常对体重约75公斤患者，所给式(I)化合物的日剂量为0.001mg/kg体重-100mg/kg体重，优选0.01mg/kg体重-20mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药。
下面的实施例及药物活性实验用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。
下面的实施例用来解释本发明，但对本发明无任何限制。
使用的原料为已知化合物或按已知方法制备。
制备A、B、C和D虽然不生成本发明的化合物，但是合成制备本通式(I)化合物的有用中间体。
制备A：(6R/S，9R)6-甲基-9-(1-甲基乙烯基)二环[4.4.0]癸-1-烯-3-酮
步骤A：二氢香芹酮
按文献方法制备(J.of the Chem.Soc.perkin transation I 1973，19-23，2109-2112)。
步骤B：(1R/S，6R/S，9R)6-甲基-9-(1-甲基乙烯基)-1-羟基二环[4.4.0]癸-3-酮
按文献方法制备[J.of the Am.Chem.Soc.1974，96(26)，8102-8106]。
步骤C：(6R/S，9R)6-甲基-9-(1-甲基乙烯基)二环[4.4.0]癸-1-烯-3-酮
在氮气保护下，往30g(0.135mol)步骤B制得的化合物与90ml甲醇的溶液中滴入10％氢氧化钠水溶液，搅拌回流1小时后，自然冷却到室温，3N盐酸中和，减压蒸去溶剂，乙酸乙酯提取残余液，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗，干燥，蒸去溶剂，残余物用VLC柱分离，用石油醚/乙酸乙酯(40/1～10/1)洗脱，得产物，定量收率，粘稠液体。
MS：204(M+).
NMR(CDCl3，δ)：1.30(s，3H，6-CH3)，1.74(s，3H，10-CH3)，4.76(br.s，1H，10-CH2)，4.86(br.s，1H，10-CH2)，5.77(d，J＝3.6Hz，1H，2-H).
制备B：3-溴丙醇四氢吡喃醚
步骤A：3-溴丙醇
在-70℃下，往含1.5g(39mmol)四氢铝锂的100ml无水乙醚悬浮液中滴入11.45g(63mmol)溴丙酸乙酯，在-60℃搅拌2小时后，半小时升温至-10℃，用水饱和的乙醚破坏四氢铝锂，加入10％氢氧化钠水溶液，过滤，滤液干燥，蒸除乙醚，得所需的产品6.8g，收率70％。
步骤B：3-溴丙醇四氢吡喃醚
往含5.8g(42mmol)制备B中制得的3-溴丙醇，3.5g(42mmol)二氢吡喃和15ml二氯甲烷的溶液中加入20mg(116mmol)对甲苯磺酸，室温搅拌7小时后，用10％氢氧化钠洗，饱和氯化钠洗，干燥，蒸去溶剂和剩下的二氢吡喃，得产品8.7g，收率96％。
制备C：(1R，6R，9R)6，10，10-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
步骤A：(6R/S，9R)6-甲基-9-(1-甲基环氧乙基)二环[4.4.0]癸-1-烯-3-酮
8g(0.0392mol)制备A中制得的(6R/S，9R)6-甲基-9-(1-甲基乙烯基)二环[4.4.0]癸-1-烯-3-酮，23g(0.0416mol)间氯过氧苯甲酸(含量55％)与100ml二氯甲烷的混合物，在室温搅拌4小时后用1N氢氧化钠水溶液洗，饱和氯化钠洗，干燥，蒸除溶剂，得粗产物9g。
步骤B：(3R/S，6R/S，9R)6-甲基-9-(1-甲基-1-羟基乙基)二环[4.4.0]癸-1-烯-3-醇
在冰浴下，4g(0.105mol)四氢铝锂加到150ml无水乙醚中，滴入步骤A中制得的化合物的无水乙醚溶液，搅拌半小时后，再在室温搅拌3小时，用水饱和的乙醚破坏四氢铝锂，加入10％氢氧化钠水溶液，过滤，滤液干燥，蒸除乙醚，得粗产物9g。
步骤C：(1R，6R，9R)6，10，10-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
将200ml甲醇和0.15ml浓盐酸的混合液加入到步骤B制得的化合物中，搅拌半小时，用3N氢氧化钠水溶液中和到中性，减压蒸除甲醇后，用硅胶柱层析纯化，得所期望的产物3.6g，三步收率45％。
油状液体。[α]D 20+55.6°(C，1.5，丙酮)。
MS：206(M+，39)，191(100)，173(20)，148(47).
NMR(CDCl3，δ)：0.94(s，3H，6-CH3)，1.22(s，3H，10-CH3)，1.34(s，3H，10-CH3)，5.38(d，J＝10Hz，1H，2-H)，5.80(m，1H，3-H).
制备D：(1S，2S，3S，6R，9R)6，10，10-三甲基-2，3-环氧-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
将4g(0.0194mol)制备C制得的(1R，6R，9R)6，10，10-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯溶于80ml二氯甲烷中，加入6.4g(0.0204mol)间氯过氧苯甲酸，室温搅拌5天。过滤，二氯甲烷溶液用10ml 1N氢氧化钠洗，饱和氯化钠洗，干燥，蒸除溶剂，粗品用柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(10/1)的混合溶剂洗脱，得所需的产物3.2g，收率74％。白色固体，熔点：45-46℃，[α]D 20-40.7°，(C，1.4，丙酮)。
实施例1：(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丙基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
步骤A：(6R/S，9R)6-甲基-2-丙基-9-(1-甲基乙烯基)二环[4.4.0]癸-1-烯-3-酮
在氮气保护下，0.22g(5.63mmol)金属钾加到8ml叔丁醇中，加热至全部溶解后，加入0.765g(3.75mmol)制备A步骤C中制得的化合物的叔丁醇溶液，混合物升温到回流，然后2小时内自恒压滴液漏斗往混合物滴加0.69g(3.75mmol)碘丙烷与40ml叔丁醇的溶液，再回流50分钟。冷却后用10％盐酸中和，蒸除溶剂，残留物溶于50ml乙醚，乙醚层用饱和氯化钠洗，干燥，蒸除溶剂。残留物用硅胶柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯(100/1)的混合溶剂洗脱，得所需的产物0.529g，收率57％。
步骤B：(6R/S，9R)6-甲基-2-丙基-9-(1-甲基环氧乙基)二环[4.4.0]癸-1-烯-3-酮
1.68g(6.83mmol)步骤A中制得的化合物，1.24g(7.17mmol)间氯过氧苯甲酸溶于100ml二氯甲烷，室温搅拌4小时。过滤，二氯甲烷溶液用10ml1N氢氧化钠洗，饱和氯化钠洗，干燥，蒸除溶剂，得所需的产物。
步骤C：(3R/S，6R/S，9R)6-甲基-2-丙基-9-(1-羟基异丙基)-3-羟基二环[4.4.0]癸-1-烯
冰浴下，往含0.69g(18.3mmol)四氢铝锂和150ml无水乙醚的悬浮液中滴加步骤B中制得的化合物的无水乙醚溶液，混合物冰浴搅拌半小时后再室温搅拌3小时，滴加用水饱和的乙醚和2ml 10％氢氧化钠水溶液，滤去生成的沉淀，滤液干燥，蒸除溶剂，得产物。
步骤D：(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丙基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
将含50μl浓盐酸的30ml甲醇溶液加到步骤C中制备的化合物中，室温搅拌半小时，3N氢氧化钠水溶液中和到中性，蒸除溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(100/1)混合溶剂洗脱，得到产品0.525g，三步收率31％。
油状液体，[α]D 17+17.4°，(C，0.73，乙醇)
MS：248(M+，31)，57(100).
NMR(CDCl3，δ)：0.90(m，6H，6-CH3+3’-H/2R)，1.24(s，3H，10-CH3)，1.36(s，3H，10-CH3)，5.56(br.s，1H，3-H).
实施例2：(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
按照实施例1描述的方法，用溴丁烷代替溴丙烷制备期待的产物。
低熔点白色固体，熔点：24℃，[α]D 20+16.8°，(C，1.3，丙酮)
MS：262(M+，79)，244(39)，219(19)，147(23)，41(100).
NMR(CDCl3，δ)：0.90(s，3H，6-CH3)，1.23(s，3H，10-CH3)，1.35(s，3H，10-CH3)，5.73(br.s，1H，3-H).
实施例3：(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-戊基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
按照实施例1描述的方法，用溴戊烷代替溴丙烷制备期待的产物。
油状液体，[α]D 17+19.2°，(C，0.53，乙醇)。
MS：277(M+1)，276(M+，100).
NMR(CDCl3，δ)：0.92(m，6H，6-CH3+5’-H/2R)，1.26(s，3H，10-CH3)，1.38(s，3H，10-CH3)，5.56(br.s，1H，3-H).
实施例4：(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-己基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
按照实施例1描述的方法，用溴己烷代替溴丙烷制备期待的产物，粘稠液体。
MS：290(M+，13)，275(4)，219(4)，123(21)，105(20)，81(37)，55(60)，41(100).
NMR(CDCl3，δ)：0.92(s，3H，6-CH3)，1.26(s，3H，10-CH3)，1.37(s，3H，10-CH3)，5.56(br.s，1H，3-H).
实施例5：(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-异戊基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
按照实施例1描述的方法，用1-溴异戊烷代替溴丙烷制备期待的产物。
白色固体，熔点：38-39℃。
MS：276(M+，100)，261(50)，258(53)，243(16)，220(40)，123(46)，91(70)，55(73).
NMR(CDCl3，δ)：0.88(s，3H，3’-CH3/2R)，0.92(s，3H，3’-CH3/2R)，0.94(s，3H，6-CH3)，1.25(s，3H，10-CH3)，1.38(s，3H，10-CH3)，5.56(s，1H，3-H).
实施例6：(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-癸基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
按照实施例1描述的方法，用1-溴癸烷代替溴丙烷制备期待的产物，粘稠固体。
MS：346(M+，5)，328(100)，313(22)，202(25)，187(58)，131(41)，81(21)，55(32)，41(62).
NMR(CDCl3，δ)：0.94(s，3H，6-CH3)，1.28(s，3H，10-CH3)，1.38(s，3H，10-CH3)，5.58(br.s，1H，3-H).
实施例7：(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-苄基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
按照实施例1描述的方法，用溴苄代替溴丙烷制备期待的产物。
白色固体，熔点：49-50℃。
MS：297(M+1，22)，296(M+，100)，278(43)，200(11)，158(32)，91(88).
NMR(CDCl3，δ)：0.98(s，3H，6-CH3)，1.30(s，3H，10-CH3)，1.40(s，3H，10-CH3)，3.44(s，2H，CH2Ph/2R)，5.54(br.s，1H，3-H)，7.22(s，5H，Ph-H/2R).
实施例8：(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(4-氟苄基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
按照实施例1描述的方法，用4-氟溴苄代替溴丙烷制备期待的产物。
白色固体，熔点：131-133℃。
MS：314(M+，30)，296(28)，176(26)，147(20)，123(17)，109(100).
NMR(CDCl3，δ)：0.96(s，3H，6-CH3)，1.28(s，3H，10-CH3)，1.40(s，3H，10-CH3)，3.79(s，2H，CH2Ar/2R)，5.50(br.s，1H，3-H)，7.22-6.84(m，4H，Ar-H/2R).
实施例9：(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(4-甲氧基苄基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
按照实施例1描述的方法，用4-甲氧基溴苄代替溴丙烷制备期待的产物，白色固体。
MS：327(M+1，22)，326(M+，60)，308(43)，121(100).
NMR(CDCl3，δ)：0.96(s，3H，6-CH3)，1.28(s，3H，10-CH3)，1.40(s，3H，10-CH3)，3.36(s，2H，CH2Ar/2R)，3.80(s，3H，OCH3)，5.50(br.s，1H，3-H)，6.80(d，JAB＝8.5Hz，2H，Ar-H/2R)，7.10(d，JAB＝8.5Hz，2H，Ar-H/2R).
实施例10：(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(4-氯苄基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
按照实施例1描述的方法，用4-氯溴苄代替溴丙烷制备期待的产物。
白色固体，熔点：87-88℃。
MS：332(M+，14)，330(M+，40)，312(28)，277(13)，192(22)，147(21)，125(100).
NMR(CDCl3，δ)：0.92(s，3H，6-CH3)，1.24(s，3H，10-CH3)，1.37(s，3H，10-CH3)，3.36(s，2H，1’-H/2R)，5.48(br.s，1H，3-H)，7.03-7.26(m，4H，Ar-H/2R).
实施例11：(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(2-羟基乙基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
步骤A：(6R/S，9R)6-甲基-9-(1-甲基乙烯基)二环[4.4.0]癸-1-烯-3-酮-2-乙酸乙酯
在氮气保护下，1g(25.6mmol)金属钾溶于25ml叔丁醇中，蒸除约15ml叔丁醇后，滴加3g(14.7mmol)制备A步骤C中制得的化合物与40ml无水苯的溶液，边加入苯溶液边蒸除苯至约剩30-40ml苯，冷却至室温后，加入5g(32.7mmol)溴乙酸乙酯混合物，搅拌7小时。加入100ml乙醚，有机层用饱和氯化钠洗，干燥，蒸除溶剂后，残留物用硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(10/1，8/1，5/1)混合溶剂洗脱，得产品1.9g，收率45％。
步骤B：(6R/S，9R)6-甲基-9-(1-甲基环氧乙基)二环[4.4.0]癸-1-烯-3-酮-2-乙酸乙酯
按实施例1步骤B描述的方法，由上面的步骤A制得的产物制备期待的产物。
步骤C：(3R/S，6R/S，9R)6-甲基-3-羟基-2-(2-羟基乙基)-9-(1-羟基异丙基)二环[4.4.0]癸-1-烯
按实施例1步骤C描述的方法，由上面的步骤B制得的产物制备期待的产物。
步骤D：(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(2-羟基乙基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
按实施例1步骤D描述的方法，由上面的步骤C制得的产物制备期待的产物0.5g，三步收率31％。
白色固体，熔点：34-36℃，[α]D 17+31.6°(c，0.75，乙醇)
MS：250(M+，24)，136(100).
NMR(CDCl3，δ)：0.94(s，3H，6-CH3)，1.28(s，3H，10-CH3)，1.39(s，3H，10-CH3)，3.6-3.8(m，2H，2’-H/2R)，5.70(t，J＝3.6Hz，1H，3-H).
实施例12：(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羟基丙基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
按实施例1步骤A描述的方法，用制备B步骤B中制得的3-溴丙醇四氢吡喃醚代替溴丙烷制备期待的产物。
油状液体，[α]D 10+24.6°(c，0.62，氯仿)
MS：264(M+，85)，249(7)，246(15)，231(8)，41(100).
NMR(CDCl3，δ)：0.89(s，3H，6-CH3)，1.23(s，3H，10-CH3)，1.34(s，3H，10-CH3)，3.64(t，J＝7.0Hz，2H，3’-H/2R)，5.58(br.s，1H，3-H).
实施例13：(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-[2-(N，N-二乙基氨基)乙基]-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
步骤A：(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(2-对甲苯磺酸酯基)乙基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
冰浴下，300mg(1.2mmol)实施例11步骤D制得的化合物和300mg(1.57mmol)对甲苯磺酰氯溶于3ml吡啶中，混合物在冰箱中放置12小时。加入50ml乙醚，乙醚溶液用饱和硫酸铜溶液洗，饱和氯化钠洗，干燥，蒸除溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化，得所需的产物390mg，收率80％。
白色结晶，熔点：108-109℃。
步骤B：(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-[2-(N，N-二乙基氨基)乙基]-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
将步骤A制得的产物150mg(0.97mmol)加到2ml二乙胺中，于80℃反应1.5小时。加入50ml乙醚，乙醚溶液用水、10％氢氧化钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗，干燥，蒸除溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯/甲醇(10/5/1)混合溶剂洗脱，得到产品110mg，收率97％。
油状液体，[α]D 20+32.6°(c，0.34，氯仿)
MS：306(M+1，23)，290(6)，86(100)
NMR(CDCl3，δ)：0.91(s，3H，6-CH3)，1.06(t，J＝7.1Hz，6H，N(CH2CH3)2)，1.26(s，3H，10-CH3)，1.37(s，3H，10-CH3)，2.58(m，6H，CH2N(CH2CH3)2)，5.61(br.s，1H，3-H).
实施例14：(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-[2-(N-环己基氨基)乙基]-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
按实施例13步骤B描述的方法，用环己胺代替二乙胺制备期待的产物。
油状液体，[α]D 20+71.7°(c，0.12，氯仿)
MS：331(M+，3)，302(2)，279(2)，278(2)，258(5)，167(7)，149(30)，98(100).
NMR(CDCl3，δ)：0.90(s，3H，6-CH3)，1.23(s，3H，10-CH3)，1.36(s，3H，10-CH3)，5.61(br.s，1H，3-H).
实施例15：(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-[2-(1-咪唑基)乙基]-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
将150mg(0.97mmol)实施例13步骤A制得的产物和150mg(2.2mmol)咪唑溶于5ml甲醇。封管，于80℃反应1.5小时，蒸除溶剂后，将残留物用硅胶柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯/甲醇(10/5/1)混合溶剂洗脱，得到产品70mg，收率63％。
油状液体，[α]D 10+33.4°(c，0.63，氯仿)
MS：301(M+1，100)，286(35)，242(60).
NMR(CDCl3，δ)：0.91(s，3H，6-CH3)，1.23(s，3H，10-CH3)，1.37(s，3H，10-CH3)，2.48(br.t，J＝7.7Hz，2H，1’-H/2R)，4.03(m，2H，2’-H/2R)，5.50(t，J＝3.6Hz，1H，3-H)，6.92(s，1H，5”-H/2R)，7.05(s，1H，4”-H/2R)，7.52(s，1H，2”-H/2R).
实施例16：(1R，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-2-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
步骤A：(1R，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-2，3-环氧-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
将262mg(1mmol)实施例2步骤D制备的化合物，330mg(1.05mmol)的间氯过氧苯甲酸及10ml二氯甲烷的混合物室温搅拌4小时，二氯甲烷溶液用1N氢氧化钠水溶液洗，饱和氯化钠水溶液洗，干燥，蒸除溶剂，得到所需的产品272mg，收率98％。白色结晶，熔点：70-72℃，[α]D 10-27.4°(c，0.95，乙醇)
MS：278(M+，3)，263(20)，235(2)，221(5)，193(4)，167(20)，41(100).
NMR(CDCl3，δ)：0.83(s，3H，6-CH3)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H，4’-CH3)，1.28(s，3H，10-CH3)，1.35(s，3H，10-CH3)，2.94(br.s，1H，3-H).
步骤B：(1R，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-2-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
在氮气保护和冰浴下，往180mg(1.39mmol)三氯化铝的15ml乙醚悬浮液中加入154mg(4.05mmol)四氢铝锂，搅拌5分钟后再在室温搅拌半小时。加入270mg(0.97mmol)步骤A中制得的产物与10ml乙醚的溶液，室温搅拌2小时后，加入用水饱和的乙醚和10ml 10％盐酸，有机层干燥，蒸除溶剂后，残余物用硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(30/1)洗脱，得到产物230mg，收率85％。
油状液体，[α]D 17-57.4°(c，1.7，氯仿)
MS：280(M+，3)，263(2)，219(2)，205(2)，198(20)，98(20)，43(100).
NMR(CDCl3，δ)：0.90(s，3H，3’-CH3/2R)，1.04(s，3H，6-CH3)，1.16(s，3H，10-CH3)，1.29(s，3H，10-CH3)，2.50(br.s，1H，2-OH).
实施例17：(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-亚丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
冰浴下，往含120mg(0.429mmol实施例16步骤B制得的化合物与1.5ml吡啶的溶液中滴加0.4ml二氯亚砜，搅拌2小时。后处理，硅胶柱层析纯化，得到期待的产物80mg，收率71％。
油状液体，[α]D 20-165.8°(c，0.44，乙醇)
MS：263(M+1，19)，262(M+，52)，201(100).
NMR(CDCl3，δ)：0.96(s，3H，6-CH3)，1.15(s，3H，10-CH3)，1.37(s，3H，10-CH3)，5.12(t，J＝7.2Hz，1’-H/2R).
实施例18：(1S，2R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
将50mg(0.19mmol)实施例17制得的化合物溶于1ml无水乙醚中，加入10mg二氧化铂，35℃常压氢化7小时。滤去固体，蒸除溶剂后，残留物用硅胶柱层析纯化，得产物48mg，收率95％。
油状液体，[α]D 17-26°(c，0.46，氯仿)。
MS：264(M+，60)，249(100)，220(60)，193(35)，179(60).
NMR(CDCl3，δ)：0.89(t，J＝7.3 Hz，3H，3’-CH3/2R)，0.99(s，3H，6-CH3)，1.15(s，3H，10-CH3)，1.36(s，3H，10-CH3).
实施例19：(1S，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羟基丙基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
和(1S，2R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羟基丙基)-11-氧杂三环[7，2，1，01，6]十二烷
将50mg(0.189mmol)实施例12步骤D制得的化合物溶于1.5ml冰醋酸中，加入50mg 5％Rh/C，常压氢化8小时。滤去固体，减压蒸除冰醋酸。残留物经硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(15/1)洗脱，得产物。
(1S，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羟基丙基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷：
油状液体，2mg，收率4％。[α]D 10-25.4°(c，0.26，氯仿)
MS：266(M+，50)，25(100)，233(30)，149(50).
NMR(CDCl3，δ)：0.99(s，3H，6-CH3)，1.15(s，3H，10-CH3)，1.36(s，3H，10-CH3)，3.64(t，J＝6.6Hz，2H，3’-H/2R).
(1S，2R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羟基丙基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷：
油状液体，5mg，收率10％。[α]D 10-95.3°(c，0.22氯仿)
MS：266(M+，38)，25(100)，233(30)，149(58).
NMR(CDCl3，δ)：1.02(s，3H，6-CH3)，1.16(s，3H，10-CH3)，1.36(s，3H，10-CH3)，3.65(t，J＝7.8Hz，2H，3’-H/2R).
实施例20：(1S，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
步骤A：(1S，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-对甲苯磺酸酯基)丙基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
将10mg(0.0375mmol)实施例19制得的(1S，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羟基丙基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷溶于1ml吡啶中，加入10mg(0.0628mmol)对甲苯磺酰氯，5℃放置12小时后，加入0.1ml水再放置1小时，加入20ml乙醚，乙醚层用3N盐酸洗，10％氢氧化钠溶液洗，饱和氯化钠溶液洗，干燥，蒸除溶剂，得粗产物10mg。
步骤B：(1S，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
往50mg(2.08mmol)金属镁和285mg(2.01mmol)碘甲烷制成的格氏试剂中加入10mg步骤A制得的粗产物的乙醚溶液，室温搅拌3小时。用饱和氯化铵水溶液终止反应，乙醚层用饱和氯化钠溶液洗，干燥，蒸除溶剂，残留物用制备薄层层析纯化，用环己烷/乙醚(80/1)展开3次，得产物2mg，收率10％。
MS：264(M+，17)，249(42)，221(45)，193(22)，179(50)，167(23)，149(32)，55(100).
NMR(CDCl3，δ)：0.89(t，J＝7.1Hz，3H，3’-CH3/2R)，1.02(s，3H，6-CH3)，1.15(s，3H，10-CH3)，1.33(s，3H，10-CH3).
实施例21：(1R，2R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-2-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
步骤A：(1S，2S，3S，6R，9R)6，10，10-三甲基-2，3-环氧-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
按文献方法制得产物(J.W.Huffman and R.C.Desai，J.Org.Chem.，47，3254，1982)。
步骤B：(1R，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
和(1S，3S，6R，9R)6，10，10-三甲基-3-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
在氮气流和冰浴下，向4g(31mmol)三氯化铝与80ml乙醚的悬浮液中加入950mg(25mmol)四氢铝锂，搅拌5分钟后，升温至室温搅拌半小时，冰浴下，滴加2g(9mmol)制备D中制得的化合物与10ml乙醚的溶液，搅拌1小时20分钟。后处理，得到(1R，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷和(1S，3S，6R，9R)6，10，10-三甲基-3-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷的混合物。
步骤C：(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-酮
和(1S，6R，9R)6，10，10-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-3-酮
步骤A制得的混合物溶于5ml二氯甲烷中，加入700mg(3.25mmol)Pyridinium chlorochromate(PCC)于7℃搅拌10小时后，再加入300mg(1.39mmol)PCC，搅拌3小时，放置过夜，第二天早晨再加入300mg(1.39mmol)PCC，搅拌7小时后，继续补加300mg(1.39mmol)PCC，搅拌6小时。加入30ml乙醚搅拌10分钟，流经硅藻土滤去固体，乙醚层用饱和氯化钠洗，干燥，蒸除溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(20/1和4/1)纯化，得到(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-酮233mg，两步收率59％。白色固体，熔点：55-56℃，[α]D 10-123.8°(c，1.15，氯仿)
和(1S，6R，9R)6，10，10-三甲基-11-氧杂三环17.2.1.01，6]十二-3-酮70mg，两步收率18％，白色固体，熔点：60-61℃，[α]D 17-22.9°(c，0.55，乙醇)。
步骤D：(1R，2R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-2-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
将400mg(1.82mmol)步骤C制得的(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-酮溶于3ml无水乙醚中，在氮气流和冰盐浴下，加入2ml1.6M丁基锂的环己烷溶液，搅拌半小时后，后处理。用硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(4/1)洗脱，得所需的产物420mg，收率83％。
白色固体，熔点：90-92℃。[α]D 10-66.8°(c，0.66，氯仿)
MS：280(M+，100)，265(20)，247(10)，198(60)，162(50).
NMR(CDCl3，δ)：0.89(t，J＝7.0Hz，3H，3’-CH3/2R)，1.15(s，3H，6-CH3)，1.26(s，3H，10-CH3)，1.33(s，3H，10-CH3).
实施例22：(1S，2S，3S，6R，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-3-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
262mg(6.9mmol)四氢铝锂加入到12ml四氢呋喃中，加热至回流。滴入400mg(1.44mmol)实施例10步骤A制得的化合物与5ml四氢呋喃的溶液，回流3小时，后处理，得粗品。经硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(40/1)洗脱，得产物140mg，收率35％。
白色固体，熔点：47-48℃，[α]D 17-22.7°(c，0.44，氯仿)
MS：280(M+，40)，265(30)，247(40)，204(90)，195(75)，167(60)，41(100).
NMR(CDCl3，δ)：0.89(t，J＝7.0Hz，3H，3’-CH3/2R)，0.98(s，3H，6-CH3)，1.16(s，3H，10-CH3)，1.32(s，3H，10-CH3)，3.81(br.d，J＝3.7Hz，1H，3-OH).
实施例23：(1S，2R，6R，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-3-酮
130mg(0.46mmol)实施例22制得化合物溶于2ml二氯甲烷中，加入100mg(0.46mmol)PCC，室温搅拌5小时。放置过夜。第二天补加32mg(0.15mmol)PCC，搅拌5小时后再加入32mg(0.15mmol)PCC，继续搅拌5小时，后处理。残留物用硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(40/1)洗脱，得产物115mg，收率90％。
白色固体，熔点：64-66℃，[α]D 10-10.3°(c，0.58，氯仿).
MS：278(M+，85)，263(55)，235(75)，164(100).
NMR(CDCl3，δ)：0.92(t，J＝7.0Hz，3H，3’-CH3/2R)，1.19(s，3H，6-CH3)，1.29(s，3H，10-CH3)，1.32(s，3H，10-CH3).
实施例24：(1S，3S，6R，9R)3，6，10，10-四甲基-3-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
在冰盐浴下，将120mg(5mmol)金属镁与710mg(5mmol)碘甲烷制成的10ml格氏试剂乙醚溶液滴加到300mg(1.35mmol)实施例21步骤C中制得的(1S，6R，9R)6，10，10-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-3-酮与5ml乙醚的溶液中，15℃搅拌1小时，后处理。硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(40/1)洗脱，得产物200mg，收率62％。
白色结晶，熔点：68-70℃，[α]D 17-62.2°(c，1.8，乙醇).
MS：239(M+1，11)，238(M+，46)，153(100).
NMR(CDCl3，δ)：0.96(s，3H，6-CH3)，1.16(s，3H，10-CH3)，1.20(s，3H，3-CH3)，1.35(s，3H，10-CH3).
实施例25：(1S，3S，6R，9R)6，10，10-三甲基-3-丁基-3-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
按实施例24描述的方法，用溴丁烷代替碘甲烷制得所期望的产物。
低熔点固体，熔点：25-26℃，[α]D 17-30.8°(c，0.61，乙醇).
MS：280(M+，39)，205(23)，195(100).
NMR(CDCl3，δ)：0.96(t，J＝7.0Hz，3H，3’-CH3/3R)，1.20(s，3H，6-CH3)，1.35(s，3H，10-CH3)，1.36(s，3H，10-CH3).
实施例26：(1S，3R，6R，9R)6，10，10-三甲基-3-溴-11-氧杂三环[7，2，1，01，6]十二烷
步骤A：(3S，6R，9R)6，10，10-三甲基-3-羟基-11-氧杂三环[7，2，1，01，6]十二烷
方法1：按实施例15步骤A描述的方法制得所需的产物。
方法2：向475mg(12.5mmol)四氢铝锂与50ml无水乙醚的悬浮液中滴加1.1g(5mmol)制备D中制备的产物与10ml无水乙醚的溶液，室温搅拌2小时，后处理，得粗品，用硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(8/1)洗脱，得产物0.9g，收率81％。
白色固体，熔点：58-59℃，[α]D 17-37.7°(c，0.73，乙醇)。
步骤B：(1S，3R，6R，9R)6，10，10-三甲基-3-溴-11-氧杂三环[7，2，1，01，6]十二烷
将500mg(1.84mmol)三溴化磷与10ml无水乙醚的溶液加入到370mg(1.41mmol)三苯基磷中，冰浴下，加入150mg(0.67mmol)步骤A制得的化合物，搅拌2小时。加入5ml水和20ml乙醚，分出乙醚层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，饱和氯化钠水溶液洗，干燥，蒸除溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化用石油醚/乙酸乙酯(80/1)洗脱，得产物87mg，收率36％。
油状液体，[α]D 17-54.6°(c，0.87，氯仿).
MS：287(M+，4)，285(M+，4)，274(15)，273(100)，272(15)，271(100)，230(20)，228(20)，207(42)，191(30)，149(60).
NMR(CDCl3，δ)：1.04(s，3H，6-CH3)，1.16(s，3H，10-CH3)，1.32(s，3H，10-CH3)，3.34(tt，J＝12.3，6.4Hz，1H，3-H).
实施例27：(1R，1’R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(1-羟丁基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
和(1R，1，S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(1-羟丁基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
步骤A：(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-羟甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
按照文献方法(Chinese Chemical Letters 1991，2(6)，425-428)制备。
步骤B：(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯-2-醛
将150mg(0.636mmol)步骤A制得的化合物溶于2ml二氯甲烷中，加入250mg(1.16mmol)PCC，室温搅拌2小时后，再加入50mg(0.23mmol)PCC，继续搅拌1小时。加入20ml乙醚搅拌10分钟，流经硅藻土滤去固体，乙醚层用饱和氯化钠洗，干燥，蒸除溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(5/1)纯化，柱层析分离得到所需产物120mg，收率81％。
步骤C：(1R，1’R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(1-羟丁基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯和(1R，1’S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(1-羟丁基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
氮气保护下，将100mg(0.4274mmol)步骤B制得的(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯-2-醛溶于5ml无水乙醚后滴加到246mg(2mmol)溴丙烷与60mg(2.5mmol)金属镁制成的10ml格氏试剂的乙醚溶液中，搅拌10分钟，用饱和氯化铵水溶液终止反应，乙醚层用饱和氯化钠溶液洗，干燥，蒸除溶剂，残留物用柱层析纯化，得到(1R，1’R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(1-羟丁基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯18mg和(1R，1’S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(1-羟丁基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯72mg，收率分别为15％和61％。
(1R，1’R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(1-羟丁基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯：油状液体，[α]D 10-176.7°(c，0.1，氯仿)。
MS：279(M+1，10)，243(79)，236(62)，228(45)，218(82)，200(95)，157(100).
NMR(CDCl3，δ)：0.90(s，3H，6-CH3)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H，3’-CH3/2R)，1.28(s，3H，10-CH3)，1.38(s，3H，10-CH3)，4.26(t，J＝5.7Hz，1H，1’-H/2R)，6.06(dd，J＝3.9，3.6Hz，1H，3-H).
(1R，1’S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(1-羟丁基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯：油状液体，[α]D 10+50°(c，0.05，氯仿).
MS：278(M，17)，245(25)，235(85)，217(60)，41(100).
NMR(CDCl3，δ)：0.91(s，3H，6-CH3)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H，3’-CH3/2R)，1.26(s，3H，10-CH3)，1.37(s，3H，10-CH3)，4.15(dd，J＝7.9，5.5Hz，1H，1’-H/2R)，5.94(dd，J＝3.9，3.6Hz，1H，3-H).
实施例28：2-丁酰(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
将9mg(0.03237mmol)(1R，1’R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(1-羟丁基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯溶于2ml二氯甲烷中，加入14mg(0.06475mmol)PCC，室温搅拌5小时后，加入5ml乙醚，硅藻土过滤，滤液浓缩得粗品，柱层析分离得产物6mg，收率67％。
MS：277(M+1，10)，261(15)，243(8)，233(20)，218(82)，200(95)，157(100).
NMR(CDCl3，δ)：0.91(t，J＝7.4Hz，3H，3’-CH3/2R)，0.92(s，3H，6-CH3)，1.34(s，3H，10-CH3)，1.35(s，3H，10-CH3)，2.60(tq，J＝7.1，2.8Hz，2H，2’-H/2R)，6.65(dd，J＝3.9，3.6Hz，1H，3-H).
实施例29：甲基(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯-2-乙基酮
步骤A：(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯基-2-丙醛
将100mg(0.3788mmol)实施例12中制得的(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羟基丙基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯溶于15ml二氯甲烷，加入300mg(1.3929mmol)PCC，室温搅拌3小时后，加入15ml乙醚，硅藻土过滤，滤液浓缩得粗产物90mg。
步骤B：(1R，1’R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羟丁基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
和(1R，1’S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羟丁基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
氮气保护下，将步骤A制得的粗品溶于5ml乙醚后加到284mg(2mmol)碘甲烷与60mg(2.5mmol)金属镁制成的10ml格氏试剂乙醚溶液，室温搅拌10分钟，用饱和氯化铵水溶液终止反应，乙醚层用饱和氯化钠溶液洗，干燥，蒸除溶剂，得产物粗品。
步骤C：甲基(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯-2-乙基酮
将步骤B制得的粗品溶于12ml二氯甲烷，加入250mg(1.161mmol)PCC，室温搅拌3小时后，加入15ml乙醚，硅藻土过滤，滤液浓缩得粗产物。柱层析分离得产物40mg，三步总收率38％。
白色固体，熔点：59-62℃，[α]D 10+17.1°(c，0.21，氯仿)。
MS：277(M+1，100)，259(90)，219(18)，203(24).
NMR(CDCl3，δ)：0.90(s，3H，6-CH3)，1.25(s，3H，10-CH3)，1.37(s，3H，10-CH3)，2.16(s，3H，3’-CH3/2R)，2.32(m，2H，1’-H/2R)，2.57(m，2H，2’-H/2R)，5.55(br.s，1H，3-H).
实施例30：(1S，2R，3S，6R，9R)2，6，10，10-四甲基-3-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷
将60mg(0.2651mmol)制备D制得的(1S，2S，3S，6R，9R)6，10，10-三甲基-2，3-环氧-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷溶于5ml乙醚，滴加到由26mg(1.1mmol)金属镁与142mg(1mmol)碘甲烷制成的5ml格氏试剂乙醚溶液中，室温搅拌15分钟，后处理，柱层析分离得产物27mg，收率60％。
白色固体，熔点：76-77℃，[α]D 10-86.9°(c，0.16，氯仿)。
MS：223(M-15，50)，205(22)，177(15)，163(38)，147(100).
NMR(CDCl3，δ)：1.24(s，3H，6-CH3)，1.31(s，3H，10-CH3)，1.40(s，3H，10-CH3)，4.19(br.s，1H，3-H).
实施例31：(1S，2R，6R，9R)2，6，10，10-四甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-3-烯
在冰盐浴下，将20mg(0.08253mmol)实施例30制得的(1S，2R，3S，6R，9R)2，6，10，10-四甲基-3-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷溶于2ml吡啶，加入0.3ml二氯亚砜，搅拌1.5小时，后处理，柱层析分离得产物14mg，收率76％。
油状液体，[α]D 10+13.8°(c，0.16，氯仿)。
MS：205(M-15，58)，187(30)，147(50)，41(100).
NMR(CDCl3，δ)：0.93(s，3H，6-CH3)，1.22(s，3H，10-CH3)，1.35(s，3H，10-CH3)，5.43(d，J＝9.7Hz，1H，3-H)，5.83(d，J＝9.7Hz，1H，4-H).
实施例32：(1S，6R，9R)3，6，10，10-四甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
步骤A：(6R/S，9R)6-甲基-9-(1-羟基异丙基)二环[4.4.0]癸-1-烯-3-酮
将1.2g(5.87mmol)制备A步骤C中制得的(6R/S，9R)6-甲基-9-(1-甲基乙烯基)二环[4.4.0]癸-1-烯-3-酮溶于20ml甲酸中，加入4ml 5％硫酸水溶液，室温搅拌2天后，冰箱放置3天，冷却下用碳酸钾中和反应液，乙酸乙酯提取，酯层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水洗涤，干燥，蒸除溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙醚(5/1)洗脱，得到产物500mg，收率39％，油状液体，另回收原料620mg。
MS：204(M-18，5)，176(3)，164(15)，149(16)，91(10)，59(100).
NMR(CDCl3，δ)：1.16(s，3H，6-CH3)，1.20(s，3H，10-CH3)，1.26(s，3H，10-CH3)，5.81(s，1H，2-H).
IR：3431，2966，2929，1660，1650，1618，1464，1379，1178.
步骤B：(3R/S，6R/S，9R)3，6-二甲基-9-(1-羟基异丙基)-3-羟基二环[4.4.0]癸-1-烯
氮气保护下，将步骤A制得的产物74mg(0.333mmol)溶于5ml乙醚后加到284mg(2mmol)碘甲烷与60mg(2.5mmol)金属镁制成的10ml格氏试剂乙醚溶液，室温搅拌1小时，用饱和氯化铵水溶液终止反应，乙醚层用饱和氯化钠溶液洗，干燥，蒸除溶剂，得粗产物。
步骤C：(1S，6R，9R)3，6，10，10-四甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
将25μl浓盐酸与25ml甲醇的混合液加入到步骤B制得的粗品中，室温搅拌5分钟后用10％氢氧化钠水溶液中和，蒸除溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙醚(60/1)洗脱，得产物41mg，两步收率56％。
白色固体，熔点：38-39℃，[α]D 10+45.8°(c，0.47，氯仿)
MS：220(M+，15)，205(50)，187(14)，162(31)，147(50)，31(100).
NMR(CDCl3，δ)：0.90(s，3H，6-CH3)，1.21(s，3H，10-CH3)，1.33(s，3H，10-CH3)，1.67(s，3H，3-CH3)，5.16(s，1H，2-H).
实施例33：(1S，6R，9R)6，10，10-四甲基-3-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯
按照实施例32描述的方法，用溴丁烷代替碘甲烷制得所需的产物。
油状液体，[α]D 17+40.1°(c，1.09，丙酮)
MS：262(M+，30)，247(78)，220(45)，204(55)，189(22)，147(100)，105(37)，91(53)，82(78).
NMR(CDCl3，δ)：0.88(t，J＝7.2Hz，3H，3’-CH3/3R)，0.89(s，3H，6-CH3)，1.20(s，3H，10-CH3)，1.33(s，3H，10-CH3)，5.13(s，1H，2-H).
药理实验
本发明的式(I)所示沉香呋喃衍生物在动物抗焦虑模型，如大鼠高架十字迷宫试验、大鼠群居接触试验显示出优良效果。在小鼠强迫游泳试验中还显示出一定的抗抑郁作用。急性毒性试验显示式(I)所示沉香呋喃衍生物的毒性低。下面药理实验中所用的本发明式(I)化合物为本发明实施例2化合物，即化合物(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯(以下简称AF-5)。
一.AF-5抗焦虑药效学试验
1.大鼠高架十字迷宫实验(Elevated Plus-Maze Test in Rats)
本法1985年由Pellow，S.及File，SE.用作大鼠焦虑模型(1)，目前是抗焦虑药物研究中最常用和较特异的动物模型之一。高架十字迷宫由正十字形交叉的开臂(50×10×40cm，长×宽×壁高)及闭臂(50×10×40cm)组成，仪器悬空离地面50cm。实验时将大鼠放于两臂交叉的10×10cm路口，由动物对去开臂或闭臂活动作自由选择。由于开臂狭窄、悬空又较闭臂明亮，因此去开臂会有内在“恐惧”或冲突，而进出暗窄的闭臂符合鼠类天性。
实验采用wistar大鼠，体重160±20克，随机分为8组，每组12只大鼠。在实验开始前一周，对大鼠进行抓握适应性训练。实验前，将大鼠禁食12小时，然后按表1中所示剂量分别给予大鼠本发明AF-5化合物及作为乳化剂的2％卵磷脂。在同一时间将各组大鼠放到高架十字迷宫的十字交叉口处，使其头部朝向开臂方向。观察记录每组大鼠进入开臂的次数及它们在开臂上停留的累积时间以及通过十字交叉口时在臂间穿梭的总次数。观察时间为5分钟。一般来说，药物在不减少开与闭臂间穿行次数的情况下延长开臂累积停留(即探索)时间便认为具有抗焦虑作用。
表1.不同剂量AF-5(ip，5min)对大鼠高架十字迷宫试验指标影响的剂量—效应关系(
X±SD)
| 对照(2％卵磷脂) | AF-5(mg/kg) | |||||||
| 剂量 | - | 0.5 | 1 | 2 | 4 | 8 | 16 | 32 |
| 动物数n | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 4 |
| 开臂停留累积时间(秒/5分钟) | 6.4±10 | 23±21 | 25±17* | 36±28** | 30±30* | 14±13 | 9.8±9.0 | 9.6±11 |
| 闭臂穿行次数(次/5分钟) | 1.2±0.4 | 2.5±2.4 | 2.8±2.0* | 2.8±2.3* | 2.3±1.1 | 1.3±0.6 | 4.2±1.8* | 3.0±1.6* |
*P＜0.05，**P＜0.01，与对照组比较
从表1中数据表明：AF-5化合物具有良好的抗焦虑作用，且有效剂量范围宽。
表2.AF-5(2mg/kg，ip.)对大鼠高架十字迷宫试验开臂探索时间延长的时间一效应关系(
X±SE)
| 对照组(2％卵磷脂) | AF-5给药组 | |||||
| 时间 | 5分钟 | 5分钟 | 15分钟 | 30分钟 | 60分钟 | 90分钟 |
| n | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 |
| 开臂探索时间(秒) | 2.1±0.9 | 4.4±1.6 | 6.1±1.5* | 7.9±3.4 | 20.8±6.7** | 12.7±3.6* |
| 闭臂穿行次数 | 3.4±1.1 | 3.0±0.8 | 4.1±0.8 | 6.6±2.0 | 5.6±1.6 | 3.7±0.9 |
*P＜0.05，**P＜0.01，与对照组比较
从表2中数据表明：AF-5化合物具有起效快，作用时间较长的特点。
2.大鼠群居接触实验(Social Interaction Test in Rats)
实验前两周，将大鼠(wistar种，体重160±20克)单独隔离并在实验箱(乳白有机玻璃方箱，55×55×40cm)饲养，每天将其抓握2-3次，注射生理盐水两次；实验前一天将大鼠称重、标记、随机编为成对小组(仍单养)。实验时，采用8对大鼠，分别给予表3所示的不同剂量的本申请AF-5化合物及2％卵磷脂(对照)。给药后记录0-3分钟，0-6分钟，0-9分钟每只大鼠在实验箱内主动接触(Active social interaction)的累积时间(秒)。主动行为接触包括各自相互的嗅、舔、靠、抓、追、咬、踢、打等动作。实验环境为强光(400LX)-不熟悉环境(High illuminance，unfamiliarconditions，HU)，暗光(30LX)-不熟悉环境，强光-熟悉环境及暗光-熟悉环境四种条件。用Dunnetls T-test测定给药组与对照组之间的差异的显著性。结果见表3和表4。
表3.腹腔注射不同剂量AF-5(5分钟)对大鼠群居接触试验(秒，光照，不熟悉环境，HU)主动接触累积时间影响的剂量-效应关系(
X±SD)
| 对照(2％卵磷脂) | AF-5(mg/kg) | ||||||
| 剂量 | - | 0.125 | 0.25 | 0.5 | 1.0 | 2.0 | 4.0 |
| n | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 0-9(分钟) | 131±20 | 116±30 | 137±24*** | 219±57** | 241±64** | 195±52* | 194±33* |
*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，与对照组比较
表4.AF-5(2mg/kg，ip.)对大鼠群居接触试验(秒，光照，不熟悉环境，HU)主动接触时间延长的时间-效应关系(
X±SE)
| 对照组(2％卵磷脂) | AF-5给药组 | |||||
| 时间 | 5分钟 | 5分钟 | 15分钟 | 30分钟 | 60分钟 | 90分钟 |
| n | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 |
| 主动接触时间(秒/9分) | 103±14 | 98±11 | 143±9** | 103±14 | 166±21* | 112±8 |
*P＜0.05，**P＜0.01，与对照组比较
由表3和表4可看到，本发明的AF-5化合物具有优良的抗焦虑作用，且有效剂量范围宽。对照实验观察到对照药安定0.5mg/kg(ip.，30分钟)时显著延长两只大鼠接触时间，其它剂量未见阳性结果。
二.AF-5抗抑郁药效学试验
小鼠强迫游泳实验
试验采用昆明种小鼠，雄性，体重18-21克。将AF-5灌胃给药，共用三种给药方法(详见表6)，即(1)单次给药，1.5，5及15mg/kg三种剂量，30分钟后作游泳实验；(2)一日内连续三次给药(实验前24、5及0.5小时)，剂量为0.5，1.5及5mg/kg；(3)连续21天，每日一次给药5mg/kg，最后一次给药后0.5小时进行强迫游泳实验。实验水温26℃，水深12cm，水面直径12.5cm，小鼠单只放入后强迫游泳6分钟，前2分钟不记时，后4分钟累积记录不动时间(秒)。用t值法比较给药组与对照组(生理盐水)之间均数差异的显著性。结果见表5。
表5.口服AF-5，用三种给药方式，(1)单次级药，(2)一日内三次给药，及(3)连续21天，每日一次灌胃给药，比较观察其对小鼠强迫游泳实验动相增加的效应。对照组进行相应的生理盐水(Saline)灌胃。对照药为氟西汀(Fluoxetine，ip)单次给药。(
X±SD)
| 组别 | 给药方法 | 剂量(mg/kg) | n | 静相时间(sec/4分钟) |
| (1)AF-5单次给药 | ||||
| 空白对照 | (P.O.，0.5hr) | - | 10 | 95±48 |
| AF-5 | (P.O.，0.5hr) | 1.5 | 10 | 93±39 |
| 5.0 | 10 | 101±52 | ||
| 15.0 | 10 | 97±43 | ||
| (2)AF-5一日内三次给药 | ||||
| 空白对照 | (P.O.×3次) | - | 10 | 111±46 |
| AF-5 | (P.O.×3次，实验前24，8及0.5hr给药) | 0.5 | 10 | 90±25 |
| 1.5 | 9 | 60±30* | ||
| 5.0 | 10 | 83±35 | ||
| 15.0 | 10 | 74±41 | ||
| (3)AF-5连续21天给药 | ||||
| 空白对照 | (P.O.，0.5hr) | - | 10 | 150±42 |
| AF-5 | (P.O.，1次/日×21) | 5.0 | 10 | 84±41** |
| 7.5 | 10 | 69±45** | ||
| 氟西汀 | (ip×1，0.5hr) | 15.0 | 10 | 92±66** |
*P＜0.05，**P＜0.01，与对照组比较
由表5中数据可看到AF-5单次给药，1.5、5及15mg/kg对强迫游泳动相无延长(即静相无缩短)作用(与对照组比较P＞0.05)。当AF-5每日三次给药时，1.5mg/kg AF-5显著延长动相时间(P＜0.05)，而0.5及5mg/kg组，虽然动相时间延长，但与对照组差别不显著(P＞0.05)。连续给5mg/kg AF-5三周，强迫游泳的动相时间显著延长(P＜0.05)。这说明AF-5化合物在一定条件下具有一定程度的抗抑郁作用。单次给药时，AF-5无效，连续一天三次给药，连续给药21天显示出一定的抗抑郁作用。
AF-5急性毒性试验
以500mg/kg剂量给小鼠静脉注射AF-5，结果除观察到小鼠迅速出现安静，伏卧，警醒反应减弱外，无其它异常，每组10只处理小鼠的一周存活率为100％。AF-5给小鼠口服的最大耐受量为2.4g/kg，此剂量下两周存活率为100％。因此AF-5毒性低，可作为安全系数高的抗焦虑药。
Claims (22)
1.通式(I)化合物或其立体异构体
其中A环内可存在一个双键或不存在双键，双键位于A环的2-3或3-4位；R1，R2和R3可分别位于A环的2，3或4位，或R1与R2或R2与R3同时一起位于A环的2，3或4位；
R1为氢，C2-12直链或支链饱和或不饱和烷基，其中不饱和烷基可含1-3个双键，所述烷基为未取代或被羟基、羰基取代，也可被含一个或多个杂原子或不含杂原子的脂环基和芳基取代[未取代或被一个或多个取代基取代，取代基可为卤素、直链或支链(C1-C4)烷基、直链或支链(C1-C4)烷氧基、三卤甲基、氨基、羟基、硝基或N，N-二烷基氨基]；杂环指含至少一个杂原子，如氧、硫、氮原子的饱和和不饱和杂单环或多环；芳环可包括苯基和萘基；取代基可在烷基的任何位置。
R2为氢，氧，羟基，C1-12直链或支链饱和或不饱和烷基，其中不饱和烷基可含1-3个双键，所述烷基为未取代或被羟基、羰基取代，也可被含一个或多个杂原子或不含杂原子的脂环基和芳基取代[未取代或被一个或多个取代基取代，取代基可为卤素、直链或支链(C1-C4)烷基、直链或支链(C1-C4)烷氧基、三卤甲基、氨基、羟基、硝基或N，N-二烷基氨基]；杂环指含至少一个杂原子，如氧、硫、氮原子的饱和和不饱和杂单环或多环；芳环可包括苯基和萘基；取代基可在烷基的任何位置。
R3为氢，氧，羟基或卤素；
条件是R1，R2，R3不能同时为氢。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体，其为下式化合物
其中A环存在一个双键且位于2-3位，
R1如权利要求1所定义，但不为氢，
R2，R3皆为氢。
3.权利要求1的化合物或其立体异构体，其为下式化合物
其中A环中不存在双键，R1和R2同在A环2位，
R1如权利要求2所定义，
R2为氢或羟基，
R3为氢。
4.权利要求1的化合物或其立体异构体，其为下式化合物
其中A环中无双键，R1位于A环2位，R2和R3位于A环3位，
R1，R2和R3如权利要求1所定义，条件是R1和R2不能同时为氢。
5.权利要求1的化合物或其立体异构体，其为下式化合物
其中A环中有一双键且位于3-4位，R2位于A环的2位，
R2为C1-12直链或支链饱和或不饱和烷基，其中不饱和烷基可含1-3个双键，所述烷基为未取代或被羟基、羰基取代，也可被含一个或多个杂原子或不含杂原子的脂环基和芳基取代[未取代或被一个或多个取代基取代，取代基可为卤素、直链或支链(C1-C4)烷基、直链或支链(C1-C4)烷氧基、三卤甲基、氨基、羟基、硝基或N，N-二烷基氨基]；杂环指含至少一个杂原子，如氧、硫、氮原子的饱和和不饱和杂单环或多环；芳环可包括苯基和萘基；取代基可在烷基的任何位置；
R1和R3为氢。
6.权利要求1的化合物或其立体异构体，其为下式化合物
其中A环中有一双键且位于2-3位，R2位于A环3-位，
R2为C1-12直链或支链饱和或不饱和烷基，其中不饱和烷基可含1-3个双键，所述烷基为未取代或被羟基、羰基取代，也可被含一个或多个杂原子或不含杂原子的脂环基和芳基取代[未取代或被一个或多个取代基取代，取代基可为卤素、直链或支链(C1-C4)烷基、直链或支链(C1-C4)烷氧基、三卤甲基、氨基、羟基、硝基或N，N-二烷基氨基]；杂环指含至少一个杂原子，如氧、硫、氮原子的饱和和不饱和杂单环或多环；芳环可包括苯基和萘基；取代基可在烷基的任何位置。
R1和R3为氢。
7.权利要求1-6任一要求的化合物，其中所述化合物包括：
(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丙基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-戊基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-己基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-异戊基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-苄基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(4-氟苄基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羟基丙基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
(1S，2R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷；
(1S，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷；
(1R，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-2-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷；
(1R，2R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-2-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷；
(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-亚丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷；
(1S，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羟基丙基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷；
(1S，2R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羟基丙基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷；
(1S，2S，3S，6R，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-3-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷；
(1S，2R，6R，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-3-酮；
(1S，3S，6R，9R)6，10，10-三甲基-3-丁基-3-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷；
(1R，1’R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(1-羟丁基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
(1R，1’S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(1-羟丁基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
2-丁酰(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
甲基(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯-2-乙基酮。
(1S，6R，9R)6，10，10-三甲基-3-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
8.药物组合物，其含有权利要求1-6任一要求的化合物或其立体异构体作为活性成份，及制药领域中常用的载体。
9.权利要求8的药物组合物，其中所述活性成份为权利要求1要求的化合物或其立体异构体。
10.权利要求8的药物组合物，其中所述活性成份为权利要求2要求的化合物或其立体异构体。
11.权利要求8的药物组合物，其中所述活性成份为权利要求3要求的化合物或其立体异构体。
12.权利要求8的药物组合物，其中所述活性成份为权利要求4要求的化合物或其立体异构体。
13.权利要求8的药物组合物，其中所述活性成份为权利要求5要求的化合物或其立体异构体。
14.权利要求8的药物组合物，其中所述活性成份为权利要求6要求的化合物或其立体异构体。
15.权利要求8的药物组合物，其中所述药物组合物可以片剂，胶囊，丸剂，气雾剂或注射剂形式使用。
16.权利要求8-14任一要求的组合物，其中所述活性成分选自：
(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丙基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-戊基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-己基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-异戊基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-苄基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(4-氟苄基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羟基丙基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
(1S，2R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷；
(1S，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷；
(1R，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-2-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷；
(1R，2R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-2-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷；
(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-亚丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷；
(1S，2S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羟基丙基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷；
(1S，2R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(3-羟基丙基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷；
(1S，2S，3S，6R，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-3-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷；
(1S，2R，6R，9R)6，10，10-三甲基-2-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-3-酮；
(1S，3S，6R，9R)6，10，10-三甲基-3-丁基-3-羟基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二烷；
(1R，1’R，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(1-羟丁基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
(1R，1’S，6S，9R)6，10，10-三甲基-2-(1-羟丁基)-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
2-丁酰(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
甲基(1R，6S，9R)6，10，10-三甲基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯-2-乙基酮。
(1S，6R，9R)6，10，10-三甲基-3-丁基-11-氧杂三环[7.2.1.01，6]十二-2-烯；
17.权利要求1-7任一要求的化合物在制备用于预防或治疗焦虑和/或抑郁的药物中用途。
18.制备权利要求2所要求式(Ia)化合物的方法，其包括以下步骤：
(i)将式(1)化合物与卤化物R1X，其中R1如权利要求1所定义但不为氢，X为卤素，在碱性介质中，于有机溶剂中反应，
生成式(2)化合物
(ii)将(i)中得到的式(2)化合物用有机过氧酸环氧化生成式(3)化合物，
(iii)将(ii)中得到的式(3)化合物用还原剂还原得到式(4)化合物，
(iv)将(iii)中得到的式(4)化合物在酸性介质中进行闭环反应，生成式(Ia)化合物。
19.制备权利要求3所要求的式(Ib)化合物的方法，其包括
(i)将式(Ia)化合物经环氧化得到式(5)化合物，
然后将式(5)化合物用还原剂还原生成式(Ib-1)化合物，其中R1如权利要求1中定义，R2为β-羟基，或
(ii)将式(6)化合物
与金属有机物反应得到式(Ib-2)化合物，其中，R1如权利要求1中定义，R2为α-羟基，或
(iii)将式(7)化合物
催化氢化生成式(Ib-3)化合物，其中，R1如权利要求1定义且处于α-位，R2为氢，或
(iv)将式(Ia)化合物催化氢化生成式(Ib-4)化合物，其中R1如权利要求1中定义且处于β位，R2为氢。
20.制备权利要求4要求的式(Ic)化合物的方法。其包括
(i)将式(5)化合物用还原剂还原
得到式(Ic-1)化合物，其中R1如权利要求1中定义，R2为氢，R3为羟基，或
(ii)将式(Ic-1)化合物用氧化剂氧化生成式(Ic-2)化合物，其中R1如权利要求1定义，R2为氢，R3为羰基，或
(iii)将式(8)化合物环氧化
生成式(9)化合物，
将式(9)化合物用还原剂还原得到式(10)化合物，
式(10)化合物经氧化剂氧化生成式(11)化合物，
将式(11)化合物与金属有机物反应得到式(Ic-3)化合物，其中R1为氢，R2如权利要求1中定义，R3为羟基，或
(iv)将式(10)化合物进行卤代反应得到式(Ic-4)化合物，其中R1和R2为氢，R3为卤素。
21.制备权利要求5要求的式(Id)化合物的方法，其包括
(i)将式(9)化合物
与金属有机物反应生成式(12)化合物，
然后将式(12)化合物脱水，生成式(Id-1)化合物，
其中，R2处于α-位且为C1-12直链或支链饱和或不饱和烷基，其中不饱和烷基可含1-3个双键，所述烷基为未取代或被羟基、羰基取代，也可被含一个或多个杂原子或不含杂原子的脂环基和芳基取代[它们未取代或被一个或多个取代基取代，取代基可为卤素、直链或支链(C1-C4)烷基、直链或支链(C1-C4)烷氧基、三卤甲基、氨基、羟基、硝基或N，N-二烷基氨基]；杂环指含至少一个杂原子，如氧、硫、氮原子的饱和和不饱和杂单环或多环；芳环可包括苯基和萘基；取代基可在烷基的任何位置，或
(ii)由式(13)化合物脱水，
生成式(Id-2)化合物，
其中，R2处于β位且如权利要求24中(i)所定义。
22.制备权利要求6所要求的式(Ie)化合物的方法，其包括将式(1)
在硫酸作用下进行加水反应生成式(14)化合物，
将式(14)化合物与金属有机物反应生成式(15)化合物，
式(15)化合物在酸性介质进行闭环反应，生成(Ie)化合物，其中，R2如权利要求21所定义。
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|---|---|---|---|
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