JP2002530394A - 新規アガロフラン誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物および医薬としてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）によって表される化合物であって、置換基は明細書および請求の範囲中のように定義される化合物、またはそれらの立体異性体、それらの製造製方法、それらを含む医薬組成物および医薬としてのそれらの使用。 【化１１９】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、一連の新規アガロフラン誘導体、それらの製造、およびそれらを含
む医薬組成物、ならびにそれらの医薬的使用、特に不安および／またはうつ病を
治療するためのそれらの使用方法に関する。

【０００２】 （背景） 不安は、ヒト中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患であり、その発生率は増え続ける社
会の競争と共に増加しつつある。ベンゾジアゼピン化合物（ジアゼパムなど）、
ブスピロンおよびフルオキセチンを含む不安緩解剤は、ＣＮＳ医薬品の中でも最
高の売り上げであることが報告されている。しかし、耐性、嗜癖、再発または遅
効といったいくつかの副作用および欠陥が観察されている。したがって、治癒効
果がより優れ不必要な作用のより少ない新規抗不安薬の開発が必要である。

【０００３】 アガロフラン化合物はアキラリア（Ａｑｕｉｌｌａｒｉａ）ａｇａｌｌｏｃｈ
ａ Ｒｏｘｂに含まれ、下記出版物中に以下のような９個の化合物が報告されて
いる。

【化３５】

【０００４】 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９巻、１０７９ページ、１９６３年（Ｍ．Ｌ．Ｍ
ａｈｅｓｈｗａｒｉ）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９巻、１５１９ページ、１
９６３年（Ｍ．Ｌ．Ｍｈｅｓｈｗａｒｉ）；Ｔｅｔｒａｈｄｒｏｎ、２１巻、１
１５ページ、１９６５年（Ｋ．Ｒ．Ｖａｒｍａ）；Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ、２３巻、２０６８ページ、１９８４年（Ｋ．Ｙｏｎｅｄａ）；Ｐｈｙｔｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ、２３巻、２０６６ページ、１９８４年（Ｔ．Ｎａｋａｍｉｓ
ｈ）；Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ、２１巻、５１６
ページ、１９８６年（Ｊ−Ｓ、Ｙａｎｇ）；Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａ Ｓｉｎｉｃａ、２４巻、２６４ページ、１９８９年（Ｊ−Ｓ、Ｙａｎｇ）
；Ｊ．Ａｍ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８９巻、５６６５ページ、１９６７年（Ｈ．
Ｃ．Ｂａｒｒｅｔ）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３３巻、４３５ページ、１９６
８年（Ｊ．Ａ．Ｍａｒｓｈａｌｌ）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２４巻、４９１
７ページ、１９６８年（Ｃ．Ｈ．Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ）；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ
．、４６巻、２８１７ページ、１９６８年（Ａ．Ａｓｓｅｌｉｎ）；Ｊ．Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ．、４４巻、５４６ページ、１９７９年（Ｇ．Ｂｕｃｈｉ）；Ｃｈｉ
ｎｅｓｅ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２巻、４２５ページ、１９９１年（Ｑ．Ｌｉ
ｕ）；Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ、３巻、４９５ページ、１９９２年
（Ｑ．Ｌｉｕ）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４７巻、３２５４ページ、１９８２
年（Ｊ．Ｗ．Ｈｕｆｆｍａｎ）。上記の報告はすべて化合物の化学のみを扱って
おり、それらの生物活性の教示および記述はない。

【０００５】 （発明の目的） 本発明の目的は、より優れた有効性およびより低い毒性を有する新規不安緩解
剤を見いだすことである。 本発明では、より優れた安全性プロフィルと共に、治療効果、特に抗不安作用
を有する以下の新規アガロフラン化合物を発見した。

【０００６】 （発明の概要説明） 本発明の第一の態様は、式（Ｉ）の化合物および／またはその立体異性体に関
し、

【化３６】 上式で、 Ａ環の２−３位または３−４位には二重結合が存在しても存在していなくてもよ
く、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３はそれぞれ、２、３または４位にある。Ｒ_１およびＲ _２ 、またはＲ_２およびＲ_３は独立に、２、３、または４位にある。 Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_２〜１２直鎖または分枝アルキル鎖で、飽和または不飽和であ
り、不飽和鎖の場合には、１〜３個の二重結合を含んでもよく、前に定義された
アルキルは、非置換であるか、ヒドロキシルまたはカルボニルなどの１つまたは
複数の置換基によって置換されていてもよく、前記アルキルはまた、シクロアル
キル、１つまたは複数のヘテロ原子を含む複素環、またはアリール基で置換され
ていてよく、アリールは、非置換であるか、直鎖または分枝Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル
、アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ニトロまた
はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノなどの１つまたは複数の置換基によって置換されて
おり、前記定義中で、複素環は、酸素、イオウまたは窒素から選択される少なく
とも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環または多環であり、アリー
ルには、フェニルおよびナフチルが含まれ、置換基はアルキルの可能ないずれの
位置にあってもよい。

【０００７】 Ｒ_２は、Ｈ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ_２〜１２直鎖または分枝アルキル鎖で
、飽和または不飽和であり、不飽和鎖の場合には、１〜３個の二重結合を含んで
もよく、前に定義されたアルキルは、非置換であるか、ヒドロキシルまたはカル
ボニルなどの１つまたは複数の置換基によって置換されていてよく、前記アルキ
ルにはまた、シクロアルキル、１つまたは複数のヘテロ原子を含む複素環、また
はアリール基が結合していてもよく、アリールは、非置換であるか、直鎖または
分枝Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、ヒ
ドロキシル、ニトロまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノなどの１つまたは複数の置
換基によって置換されており、前記定義中で、複素環は、酸素、イオウまたは窒
素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環
または多環であり、アリールには、フェニルおよびナフチルが含まれ、置換基は
アルキルの可能ないずれの位置にあってもよい。 Ｒ_３は、Ｈ、オキソ、ヒドロキシルまたはハロゲンである。 ただし、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は同時にＨではない。

【０００８】 本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、速やかな作用、長い持続性、低い用量
、高い安全係数を特徴とし、抗うつ作用を伴う顕著な抗不安活性を示す。 本発明の別の態様は、活性成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物また
はその立体異性体、および医薬用坦体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する
。 本発明にはさらに、式（Ｉ）の化合物またはそれを含む不安および／またはう
つ病の予防または治療に有用な組成物が含まれる。

【０００９】 本発明はさらに、不安−うつ病を予防および／または治療する方法であって、
少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはそれを含む組成物を、予防および／ま
たは治療を必要とする宿主に投与することを含む方法を提供する。 本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、不安緩解剤にとっての典型的な薬理学
モデルであるラットによる高架式十字迷路試験および社会的相互作用試験で抗不
安活性を示した。さらに、式（Ｉ）の化合物は、抗うつ薬にとっての典型的な薬
理学モデルであるマウスの強制水泳試験で抗うつ活性を示した。

【００１０】 （発明の詳細な説明） 具体的には、本発明は、式（Ｉ）のアガロフラン誘導体およびそれらの立体異
性体に関し、

【化３７】 上式で、 Ａ環の２−３位または３−４位には二重結合が存在しても存在していなくてもよ
く、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３はそれぞれ、２、３または４位にある。Ｒ_１およびＲ _２ 、またはＲ_２およびＲ_３は独立に、２、３、または４位にある。

【００１１】 Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_２〜１２直鎖または分枝アルキル鎖で、飽和または不飽和であ
り、不飽和鎖の場合には、１〜３個の二重結合を含んでもよく、前に定義された
アルキルは、非置換であるか、ヒドロキシルまたはカルボニルなどの１つまたは
複数の置換基によって置換されていてもよく、前記アルキルはまた、シクロアル
キル、１つまたは複数のヘテロ原子を含む複素環、またはアリール基で置換され
ていてよく、アリールは、非置換であるか、直鎖または分枝Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル
、アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ニトロまた
はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノなどの１つまたは複数の置換基によって置換されて
おり、前記定義中で、複素環は、酸素、イオウまたは窒素から選択される少なく
とも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環または多環であり、アリー
ルには、フェニルおよびナフチルが含まれ、置換基はアルキルの可能ないずれの
位置にあってもよい。

【００１２】 Ｒ_２は、Ｈ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜１２直鎖または分枝アルキル鎖で
、飽和または不飽和であり、不飽和鎖の場合には、１〜３個の二重結合を含んで
もよく、前に定義されたアルキルは、非置換であるか、ヒドロキシルまたはカル
ボニルなどの１つまたは複数の置換基によって置換されていてよく、前記アルキ
ルにはまた、シクロアルキル、１つまたは複数のヘテロ原子を含む複素環、また
はアリール基が結合していてもよく、アリールは、非置換であるか、直鎖または
分枝Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、ヒ
ドロキシル、ニトロまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノなどの１つまたは複数の置
換基によって置換されており、前記定義中で、複素環は、酸素、イオウまたは窒
素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環ま
たは多環であり、アリールには、フェニルおよびナフチルが含まれ、置換基はア
ルキルの可能ないずれの位置にあってもよい。 Ｒ_３は、Ｈ、オキソ、ヒドロキシルまたはハロゲンである。 ただし、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は同時にＨではない。

【００１３】 本発明によれば、式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、式（Ｉａ）で表され、式
中、Ａ環の２−３位には二重結合があり、Ｒ_１は前記のように定義されて２位に
あり、Ｒ_２およびＲ_３はＨであり、ただしＲ_１はＨではない。

【化３８】

【００１４】 本発明によれば、式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、式（Ｉｂ）で表され、式
中、Ａ環には二重結合がなく、Ｒ_１とＲ_２は共に２位にあり、Ｒ_１は前の定義の
通りであり、Ｒ_２はＨまたはＯＨであり、Ｒ_３はＨであり、ただしＲ_１はＨでは
ない。

【化３９】

【００１５】 本発明によれば、式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、式（Ｉｃ）で表され、式
中、Ａ環には二重結合がなく、Ｒ_１は２位にあり、Ｒ_２とＲ_３は共にＡ環の３位
にあり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は前の定義の通りであり、ただしＲ_１およびＲ_２ は同時に水素ではない。

【化４０】

【００１６】 本発明によれば、式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ａ環の３−４位に二重結
合がある式（Ｉｄ）で表され、式中、Ｒ_２は２位にあり、Ｒ_２は、Ｃ_１〜１２直
鎖または分枝アルキル鎖で、飽和または不飽和であり、不飽和鎖の場合には、１
〜３個の二重結合を含んでもよく、前に定義されたアルキルは、非置換またはヒ
ドロキシルまたはカルボニルなどの置換基などの１つまたは複数の置換基によっ
て置換されていてよく、アルキルにはまた、シクロアルキル、１つまたは複数の
ヘテロ原子を含む複素環、またはアリール基が結合していてよく、アリールは、
非置換であるか、直鎖または分枝Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、アルコキシ、ハロゲン、
トリハロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ニトロまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミ
ノなどの１つまたは複数の置換基によって置換されており、前記定義中で、複素
環は、酸素、イオウまたは窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有
する飽和または不飽和の単環または多環であり、アリールにはフェニルおよびナ
フチルが含まれ、置換基はアルキルの可能ないずれの位置にあってもよい。 Ｒ_１およびＲ_３は、Ｈである。

【化４１】

【００１７】 本発明によれば、式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ａ環の２−３位に二重結
合がある式（Ｉｅ）で表され、Ｒ_２は３位にあり、式中、Ｒ_２は、Ｃ_２〜１２直
鎖または分枝アルキル鎖で、飽和または不飽和であり、不飽和鎖の場合には、１
〜３個の二重結合を含んでもよく、前に定義されたアルキルは、非置換またはヒ
ドロキシルまたはカルボニルによって置換されていてよく、アルキルにはまた、
シクロアルキル、１つまたは複数のヘテロ原子を含む複素環、またはアリール基
が結合していてもよく、アリールは、非置換であるか、直鎖または分枝Ｃ_１〜Ｃ _４ アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、ヒドロキシル、
ニトロまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノなどの１つまたは複数の置換基によって
置換されており、前記定義中で、複素環は、酸素、イオウまたは窒素から選択さ
れる少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環または多環であ
り、アリールには、フェニルおよびナフチルが含まれ、置換基はアルキルの可能
ないずれの位置にあってもよい。 Ｒ_１およびＲ_３は、Ｈである。

【化４２】

【００１８】 式（Ｉ）の化合物の特に好ましい群は以下の通りである。 （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−プロピル−１１−オキ
サトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン、 （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−オキサ
トリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン、 （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ペンチル−１１−オキ
サトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン、 （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ヘキシル−１１−オキ
サトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン、 （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−イソペンチル−１１−
オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン、 （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ベンジル−１１−オキ
サトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン、 （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（４−フルオロベンジ
ル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン、 （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン、 （１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−
オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン、 （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−
オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン、 （１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−２−ヒ
ドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン、 （１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−
オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン、 （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチリデン−１１−オ
キサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン、 （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−ヒドロキ
シプロピル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン、 （１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−
オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン、 （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−
３−ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン、 （１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−
オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−３−オン、 （１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−３−ブチル−３−ヒ
ドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン、 （１Ｒ，１’Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（１−ヒドロ
キシブチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−
エン、 （１Ｒ，１’Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（１−ヒドロ
キシブチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−
エン、 ２−ブチリル（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキサ
トリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン、 メチル（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキサトリシ
クロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン−２−エチルケトン、 （１Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−３−ブチル−１１−オキサ
トリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン。

【化４３】

【００１９】 本発明では、式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）の化合物は反応スキームＩ〜Ｖによって調
製することができる。 スキームＩ

【化４４】 上式で、Ｒ_１は前に定義した通りであり、Ｘはハロゲンである。

【００２０】 スキームＩＩ

【化４５】 ここで、式（Ｉｂ−１）の化合物は式（Ｉｂ）の具体的種類のものであり、上
式で、Ｒ_１は前に定義した通りであり、Ｒ_２はβ−ＯＨであり、または

【化４６】 ここで、式（Ｉｂ−２）の化合物は式（Ｉｂ）の具体的種類のものであり、上
式で、Ｒ_１は前に定義した通りであり、Ｒ_２はα−ＯＨであり、または

【化４７】 ここで、式（Ｉｂ−３）の化合物は式（Ｉｂ）の具体的種類のものであり、上
式で、Ｒ_１は前に定義した通りであってα位にあり、Ｒ_２はＨであり、または

【化４８】 ここで、式（Ｉｂ−４）の化合物は式（Ｉｂ）の具体的種類のものであり、上
式で、Ｒ_１は前に定義した通りであってβ位にあり、Ｒ_２はＨである。

【００２１】 スキームＩＩＩ

【化４９】 ここで、式（Ｉｃ−１）の化合物は式（Ｉｃ）の具体的種類のものであり、上
式で、Ｒ_１は前に定義した通りであり、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３はＯＨであり、ま
たは

【化５０】 ここで、式（Ｉｃ−２）の化合物は式（Ｉｃ）の具体的種類のものであり、上
式で、Ｒ_１は前に定義した通りであり、Ｒ_２およびＲ_３は酸素であり、または

【化５１】 ここで、式（Ｉｃ−３）の化合物は式（Ｉｃ）の具体的種類のものであり、上
式で、Ｒ_２は前に定義した通りであり、Ｒ_１はＨであり、Ｒ_３はＯＨであり、ま
たは

【化５２】 ここで、式（Ｉｃ−４）の化合物は式（Ｉｃ）の具体的種類のものであり、上
式で、Ｒ_１およびＲ_２はＨであり、Ｒ_３はハロゲンである。

【００２２】 スキームＩＶ

【化５３】 または

【化５４】 ここで、Ｒ_２は、Ｃ_１〜１２直鎖または分枝アルキル鎖で、飽和または不飽和
であり、不飽和鎖の場合には、１〜３個の二重結合を含んでもよく、前に定義さ
れたアルキルは、非置換またはヒドロキシルまたはカルボニルによって置換され
ていてもよく、アルキルにはまた、シクロアルキル、１つまたは複数のヘテロ原
子を含む複素環、またはアリール基が結合していてよく、アリールは、非置換で
あるか、直鎖または分枝Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリハロ
メチル、アミノ、ヒドロキシル、ニトロまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノなどの
１つまたは複数の置換基によって置換されており、前記定義中で、複素環は、酸
素、イオウまたは窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和ま
たは不飽和の単環または多環であり、アリールにはフェニルおよびナフチルが含
まれ、置換基はアルキルの可能ないずれの位置にあってもよい。Ｒ_２は、式（Ｉ
ｄ−１）ではα位に、式（Ｉｄ−２）ではβ位にある。

【００２３】 スキームＶ

【化５５】 上式で、Ｒ_２は、Ｃ_１〜１２直鎖または分枝アルキル鎖で、飽和または不飽和
であり、不飽和鎖の場合には、１〜３個の二重結合を含んでもよく、前に定義さ
れたアルキルは、非置換またはヒドロキシルまたはカルボニルによって置換され
ていてもよく、アルキルにはまた、シクロアルキル、１つまたは複数のヘテロ原
子を含む複素環、またはアリール基が結合していてよく、アリールは、非置換で
あるか、直鎖または分枝Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、アルコキシ、またはハロゲン、ト
リハロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ニトロもしくはＮ，Ｎ−ジアルキルアミ
ノなどの基など１つまたは複数の置換基で置換されており、前記定義中で、複素
環は、酸素、イオウまたは窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含
む飽和または不飽和の単環または多環であり、アリールには、フェニルおよびナ
フチルが含まれ、置換基はアルキルの可能ないずれの位置にあってもよい。

【００２４】 スキームＩでは、（６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−９−（１−メチルビニル）
−ビシクロ［４．４．０］デカ−１−エン−３−オン（式１）は、ベンゼン、ｔ
−ブタノールなどの有機溶媒、または反応を妨害しない他の任意の有機溶媒中、
アルカリ媒質の存在下にハロゲン化アルキルＲ_１Ｘ（Ｒ_１は前に定義した通りで
あるがＨではなく、Ｘはハロゲン）と反応し、（６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）２−Ｒ_１−６
−メチル−９−（１−メチルビニル）−ビシクロ［４．４．０］デス−１−エン
−３−オン（式２）を生成する。反応は一般に、用いる溶媒の還流温度で行い、
好ましいアルカリ試薬は、水素化ナトリウムおよびカリウムｔ−ブトキシドなど
の金属アルコキシドまたは水素化物である。式（２）の化合物と、有機過酸、好
ましくはメタクロロ安息香酸との反応で、（６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）２−Ｒ_１−６−メ
チル−９−（１−メチル−エポキシエチル）−ビシクロ［４．４．０］デス−１
−エン−３−オン（３）が生成する。反応は一般に、塩化メチレン、クロロホル
ム、ジエチルエーテルなどの有機溶媒、または反応を妨害しない他の任意の有機
溶媒中、室温またはより低い温度で行う。金属水素化物複合物、好ましくは水素
化アルミニウムリチウムによる化合物（３）の還元で、式（４）の化合物が生成
する。反応は一般に、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、
クロロホルム、ベンゼンなどの有機溶媒、または反応を妨害しない他の任意の有
機溶媒中、室温またはより低い温度で行う。化合物（４）は、酸、好ましくは塩
酸、硫酸、またはリン酸などの無機酸で処理することによって式（Ｉａ）の化合
物に変換され、反応は一般に、水、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル
、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒド
ロフランなどの溶媒またはそれらの混合物、好ましくはベンゼン−水、ジエチル
エーテル−水系中、室温またはより低い温度で行う。

【００２５】 スキームＩＩでは、式（Ｉａ）の化合物を、ジエチルエーテル、塩化メチレン
、クロロホルム、ベンゼンなどの有機溶媒、または反応を妨害しない他の任意の
有機溶媒中、室温またはより低い温度で有機過酸、好ましくはメタクロロ安息香
酸と反応させると、式（５）の化合物が生成する。このように生成した化合物（
５）は、ＬｉＡｌＨ_４／ルイス酸などの金属水素化物複合体またはボラン、好ま
しくはＬｉＡｌＨ_４またはＬｉＡｌＨ_４／ＡｌＣｌ_３によって還元され、式（Ｉ
ｂ−１）が生成する。反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの有
機溶媒、または反応を妨害しない他の任意の有機溶媒中、室温または氷浴で冷却
して行う。（１Ｒ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキサト
リシクロ［７．２．１．０］ドデカン−２−オン（式６）は、グリニャール試薬
または有機リチウム試薬などの有機金属試薬と反応し、式（Ｉｂ−２）の化合物
を生成する。反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの有機溶媒、
または反応を妨害しない他の任意の有機溶媒中、室温もしくは氷浴または氷−塩
混合物で冷却して行うことができる。式（Ｉｂ−１）の化合物は、ピリジン、ま
たはトリエチルアミン中、室温もしくは氷浴または氷−塩混合物で冷却して塩化
チオニル、オキシ塩化リン、五酸化リンで処理し、式（７）の化合物に変換する
ことができる。（７）の接触水素化により、式（Ｉｂ−３）の化合物が生成する
。水素化は、エタノール、メタノール、酢酸などの有機溶媒、または反応を妨害
しない他の任意の有機溶媒中室温で、一般に使用される酸化白金、ラネーＮｉ、
パラジウム炭素、またはロジウム炭素などの触媒によって触媒される。同様に、
式（Ｉａ）の化合物の接触水素化は式（Ｉｂ−４）の化合物を生成し、反応は、
エタノール、メタノール、酢酸などの有機溶媒、または反応を妨害しない他の任
意の有機溶媒中室温で、一般に使用される酸化白金、ラネーＮｉ、パラジウム炭
素、またはロジウム炭素などの触媒によって触媒される。

【００２６】 スキームＩＩＩでは、式（５）の化合物を、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、１，２−ジメトキシエタンなどの有機溶媒、または反応を妨害しない他
の任意の有機溶媒中、室温で金属水素化物複合体、好ましくはＬｉＡｌＨ_４で還
元すると、式（Ｉｃ−１）の化合物が生成する。ＣｒＯ_３／ピリジン、クロロク
ロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）またはジョーンズ試薬、好ましくはＰＣＣによる
式（Ｉｃ−１）の化合物の酸化で式（Ｉｃ−２）の化合物が生成し、反応は一般
に、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼンなどの有機溶媒、または反応を妨害
しない他の任意の有機溶媒中、室温または加熱して行う。（１Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）
６，１０，１０−トリメチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６ ］ドデス−２−エン（式８）は、有機過酸、好ましくはメタクロロ安息香酸によ
って酸化され、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２，
３−エポキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン（式
９）が生成し、反応は、ジエチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、ベン
ゼンなどの有機溶媒、または反応を妨害しない他の任意の有機溶媒中、室温また
冷却して行う。このように生成した化合物（９）は、金属水素化物複合体、好ま
しくはＬｉＡｌＨ_４によって還元されて（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，
１０−トリメチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン
−３−オン（式１０）を生成し、反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、１，２−ジメトキシエタンなどの有機溶媒、または反応を妨害しない他の任
意の有機溶媒中、室温または氷浴で冷却して行う。式（１０）の化合物は、Ｃｒ
Ｏ_３／ピリジン、ＰＣＣ、またはジョーンズ試薬、好ましくはＰＣＣによって酸
化され、（１Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキサトリ
シクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン−３−オン（式１１）を生成し、反応
は、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼンなどの有機溶媒、または反応を妨害
しない他の任意の有機溶媒中、室温または加熱して行う。化合物（１１）に、グ
リニャール試薬または有機リチウム試薬などの有機金属試薬を反応させると式（
Ｉｃ−３）の化合物が生成し、反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
などの有機溶媒、または反応を妨害しない他の任意の有機溶媒中、室温または氷
浴で冷却して行う。式（１０）の化合物は、トリフェニルホスフィンの存在下で
トリハロゲン化リンと反応して（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−ト
リメチル−３−ハロ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカ
ンを生成し、反応は、無水ジエチルエーテル中、氷浴または氷−塩混合物で冷却
して行う。

【００２７】 スキームＩＶでは、化合物（９）は、グリニャール試薬と反応して式（１２）
の化合物を生成し、反応は通常、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、また
は反応を妨害しない他の任意の溶媒中、室温または氷浴で冷却して行う。式（１
２）の化合物をピリジン／塩化チオニルで処理すると水の分子が脱離して式（Ｉ
ｄ−１）および（Ｉｄ−２）の化合物が生成し、反応は、室温もしくは氷浴また
は氷−塩混合物で冷却して行う。 式（１３）の化合物は、式（Ｉｃ−１）の化合物を調製するのと同様の方法で
調製することができる。

【００２８】 スキームＶでは、（６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−９−（１−メチルビニル）
−ビシクロ［４．４．０］デス−１−エン−３−オン（１）を、室温で硫酸およ
びギ酸の混合物で処理すると（６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−９−（１−ヒドロ
キシイソプロピル）−ビシクロ［４．４．０］デス−１−エン−３−オン（１４
）が生成する。化合物（１４）は、グリニャール試薬または有機リチウム試薬な
どの有機金属試薬と反応して式（１５）の化合物を生成し、反応は、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、または反応を妨害しない他の任意の溶媒中、室温
もしくは氷浴または氷−塩混合物で冷却して行う。式（Ｉｅ）の化合物を生成す
るために、式（１５）の化合物の環化は、水、メタノール、エタノール、ジエチ
ルエーテル、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、
テトラヒドロフラン、またはそれらの混合物、好ましくはベンゼン−水、ジエチ
ルエーテル−水混合物などの反応を妨害しない任意の溶媒中、任意選択で塩酸、
硫酸、またはリン酸と共に酸性媒質中で行う。

【００２９】 本発明では、特に明記しない限り「アルキル」という用語は、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル
、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、１−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、イソヘ
キシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、またはデシルなどの２から１２個の炭素
原子を有する直鎖または分枝炭素鎖を意味し、前記アルキルは、非置換であるか
鎖上でヒドロキシまたはカルボニルによって置換されていてもよい。

【００３０】 本発明では、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、または
ヨードを意味する。 特に明記しない限り、「不飽和アルキル」という用語は、その中に２から１２
個の炭素原子および１から３個の二重結合を有する、例えば、ビニル、２−プロ
ペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニルなどの
直鎖または分枝炭素鎖を意味する。前記不飽和アルキルは、非置換であるか鎖上
でヒドロキシまたはオキソによって置換されていてもよい。式（Ｉ）の化合物は
、ＳまたはＲ配置のキラル中心を含むことがあり、したがって、立体異性体を有
することがある、本発明には、すべての可能な鏡像異性体およびジアステレオマ
ーが混合物および分離された個々の異性体として含まれる。２個の鏡像異性体、
すなわち左旋体および右旋体の混合物は、異なる比で存在してもよい。シス、ト
ランス異性体がある場合には、本発明には、シス、トランス異性体またはそれら
の混合物が含まれる。個々の立体異性体は、従来の分割法または立体選択的合成
によって調製することができる。活性Ｈがある場合には、本発明には、互変異性
体も含まれる。

【００３１】 式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体は、実験的抗不安試験で活性を示
し、したがって、生物、具体的には哺乳動物、特にヒトの不安緩解剤として使用
することができる。 本発明はまた、少なくとも１つの式（Ｉ）の活性化合物および／またはその立
体異性体、または薬剤として許容されるその塩、ならびに従来の医薬品賦形剤ま
たはアジュバントを含む医薬品組成物を提供する。この組成物は０．１重量％〜
９０重量％の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に使用し得る塩を含み、当技術
分野で知られている方法によって調製する。この目的のために、式（Ｉ）の化合
物を１つまたは複数の液体または固体の賦形剤および／またはアジュバントと混
合し、医薬または動物用医薬として使用するのに適当な投与形または剤形を製造
することができる。

【００３２】 一般式（１）によって表される化合物は、単独またはそれを含む医薬品組成物
の形で投与され、投与経路は、経口、筋肉内、皮下、経皮、鼻内、腹腔内、直腸
内、局所などの腸または非経口でよい。前記医薬品調製物は、通常用いられる増
量剤、充填剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤などの希釈剤、ま
たは賦形剤を使用することによって製剤化する。医薬品調製物は、治療目的に従
って、様々な投与形から選択することができる。典型的な投与形に関しては、錠
剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、座剤、注射剤調製
物（液剤、懸濁剤など）、徐放調製物、放出制御調製物形などを例示することが
できる。投与単位形を錠剤に成形する目的では、当技術分野でよく知られている
様々な担体を広く使用することができる。担体の例に関しては、乳糖、白砂糖、
塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶
セルロース、ケイ酸アルミニウムなどの賦形剤；水、エタノール、プロパノール
、単シロップ、ブドウ糖溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチル
セルロース、シェラック、メチルセルロース、リン酸カルシウム、ポリビニルピ
ロリドンなどの結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天粉末、ラミ
ナラン粉末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸のモノグリセリド
、デンプン、乳糖などの崩壊剤；白砂糖、ステアリン、カカオバター、硬化油な
どの崩壊阻害剤；四級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進
剤；グリセリン、デンプンなどの湿潤剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナ
イト、コロイド状ケイ酸などの吸着媒；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸粉
末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤を挙げることができる。錠剤調製物は
さらに、通常の錠剤コーティングでコーティングされた錠剤、例えば、糖衣錠剤
、ゼラチンフィルムコーティング錠剤、腸溶性コーティング錠剤、フィルムコー
ティング錠剤、または二重層錠剤および多層錠剤に成形することができる。投与
単位を丸剤に成形する目的には、当技術分野でよく知られている様々な担体を広
く使用することができる。担体の例に関しては、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カ
カオバター、硬化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤；アカシア末、トラガ
カント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤を例示することができる。投与単
位を座剤に成形する目的には、当技術分野でよく知られている様々な担体を広く
使用することができる。担体の例に関しては、ポリエチレングリコール、カカオ
バター、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチン、半合成グリセ
リドなどを挙げることができる。投与単位形をカプセル剤に成形する目的には、
有効成分として式（Ｉ）の化合物を、前述の様々な担体と混ぜ、このようにして
得られる混合物を硬ゼラチンカプセルまたは軟カプセルに入れる。投与単位を注
射剤調製物に成形する目的には、液体調製物、エマルジョン調製物および懸濁剤
調製物を殺菌し、さらにこれらの調製物を血液に対して等張とすることが好まし
く、当技術分野で従来から用いられるすべての希釈剤、例えば、水、エチルアル
コール、マクロゴール、プロピレングリコール、エチルオキシ化イソステアリル
アルコール、ポリオキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステルを使用することができる。さらに、等張注射剤調製物を
調製する目的には、注射剤調製物に十分量の塩化ナトリウム、ブドウ糖またはグ
リセリンを加え、さらに、通常の溶解添加剤、緩衝剤、局所麻酔剤などを加える
ことができる。さらに、必要ならば、着色剤、保存剤、香辛料、調味料、甘味剤
などを医薬品調製物に加えることができる。

【００３３】 本発明の医薬品調製物の投与量は、使用法、患者の年齢、性および他の状態の
区別、および症状の程度に応じて適当に選択され、式（Ｉ）の有効な化合物の１
日量は一般に、１日当たり体重約７５ｋｇにつき約０．００１から１００ｍｇで
あり、約０．０１から２０ｍｇが好ましい。上記調製物は、単回投与、もしくは
２、３または４などの数回の投与に分割して投与することができる。 以下の実施例および生物活性試験は、本発明を例示するために用いられ、本発
明に対するいかなる限定も意味していない。 使用する出発材料は、知られている化合物であるか、知られている方法によっ
て調製することができる。

【００３４】 調製Ａ （６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−９−（１−メチルビニル）−ビシクロ［４．４
．０］デス−１−エン−３−オン

【化５６】 ステップＡ：デヒドロカルボンの調製 ジヒドロカルボンは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，１９７３
年，１９〜２３ページ，２１０９〜２１１２ページに記載の手順に従って調製す
る。

【００３５】 ステップＢ：（１Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−９−（１−メチルビニ
ル）−１−ヒドロキシ−ビシクロ［４．４．０］デカン−３−オンの調製

【化５７】 この化合物は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７４年，９６巻（２６号
），８１０２〜８１０６ページに記載の手順に従って調製する。 ステップＣ：（６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−９−（１−メチルビニル）−ビシ
クロ［４．４．０］デス−１−エン−３−オン

【００３６】 手順Ｂから得られた化合物３０ｇ（０．１３５ｍｏｌ）のメタノール９０ｍＬ
溶液に、窒素の保護下で１０％ＮａＯＨを加える。反応混合物を１時間加熱還流
し、次いで室温まで冷却し、３Ｎ ＨＣｌで中和する。真空で溶媒を除去後、水
層を酢酸エチルで抽出し、併わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥する。溶媒除
去後、残渣を真空クロマトグラフィ（ＶＬＣ）で分離し、石油エーテル／酢酸エ
チル（４０／１〜１０／１）で洗浄すると、油として生成物が得られる。ＭＳ：
２０４（Ｍ^＋）。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：１．３０（ｓ、３Ｈ、６−Ｃ
Ｈ_３）、１．７４（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、４．７６（ブロードＳ、１Ｈ、
１０−ＣＨ_２）、５．７７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ、２−Ｈ）。

【００３７】 調製Ｂ ３−ブロモプロピルテトラヒドロピラニルエーテル ステップＡ：３−ブロモプロパノール −７０℃まで冷却したＬｉＡｌＨ_４１．５ｇ（３９ｍｍｏｌ）の無水ジエチル
エーテル１００ｍＬ懸濁液に、ブロモプロピオン酸エチルエステル１１．４５ｇ
（６３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を−６０℃で２時間撹拌し、次いで３０
分で−１０℃まで温める。反応を水飽和ジエチルエーテルでクエンチし、次いで
１０％ＮａＯＨを加える。ろ過後、ろ液を乾燥して蒸発乾固すると収率７０％で
生成物６．８ｇが得られる。

【００３８】 ステップＢ：３−ブロモプロピルテトラヒドロピラニルエーテル ステップＡで調製した３−ブロモプロパノール５．８ｇ（４２ｍｍｏｌ）およ
びジヒドロピラン３．５ｇ（４２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１５ｍＬ溶液に、ｐ
−トルエンスルホン酸２０ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室
温で７時間撹拌し、次いで１０％ＮａＯＨ溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し、
蒸発乾固すると、収率９６％で表題生成物８．７ｇが得られる。

【００３９】 調製Ｃ （１Ｒ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキサトリシクロ［
７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン、

【化５８】

【００４０】 ステップＡ：（６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−９−（１−メチルエポキシエチル
）ビシクロ［４．４．０］デス−１−エン−３−オン

【化５９】 調製Ａから得られた（６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−９−（１−メチルビニル
）ビシクロ［４．４．０］デス−１−エン−３−オン８ｇ（０．０３９ｍｏｌ）
、ｍ−クロロ過安息香酸（含量５５％）２３ｇ（０．０４１６ｍｏｌ）および塩
化メチレン１００ｍＬの混合物を室温で４時間撹拌し、次いで１Ｎ ＮａＯＨ溶
液および食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固すると粗生成物９ｇが得られる。

【００４１】 ステップＢ：（３Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−９−（１−メチル−１
−ヒドロキシエチル）ビシクロ［４．４．０］デス−１−エン−３−オール

【化６０】 氷浴で冷却したＬｉＡｌＨ_４４ｇ（０．１５０ｍｏｌ）の無水ジエチルエーテ
ル１５０ｍＬ混合物に、ステップＡから得られる生成物の無水ジエチルエーテル
溶液を加え、反応混合物を同温度で３０分間、室温で３時間撹拌する。反応を水
飽和ジエチルエーテルでクエンチし、次いで１０％ＮａＯＨ溶液を加える。ろ過
後、ろ液を乾燥し、蒸発させると粗生成物９ｇが得られる。

【００４２】 ステップＣ：（１Ｒ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキサ
トリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン ステップＢから得られる化合物、メタノール２００ｍＬ、および塩酸０．１５
ｍＬの混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで３Ｎ ＮａＯＨ溶液で中和する。
メタノール除去後、残渣をカラムクロマトグラフィで精製すると、ステップＡか
ら計算して収率４５％で生成物３．６ｇが得られる。 油、［α］_Ｄ ^２０＋５５．６゜（Ｃ＝１．５、アセトン） ＭＳ：２０６（Ｍ^＋、３９）、１９１（１００）、１７３（２０）、１４８（
４７）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．９４（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．２
２（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、１．３４（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、５．３
８（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、２−Ｈ）、５．８０（ｍ、１Ｈ、３−Ｈ）。

【００４３】 調製Ｄ （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ、６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２，３−エポ
キシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン

【化６１】 ｍ−クロロ過安息香酸６．４ｇ（０．０２０４ｍｏｌ）を、（１Ｒ，６Ｒ，９
Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０．
１，６］ドデス−２−エン４ｇ（０．０１９４ｍｏｌ）の塩化メチレン８０ｍＬ
溶液に加える。反応混合物を室温で５日間撹拌しろ過する。ろ液を１Ｎ ＮａＯ
Ｈ溶液１０ｍＬで洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残渣を石油エーテル／酢酸エチ
ル（１０／１）で溶出するカラムクロマトグラフィによって精製すると、収率７
４％で白色固体３．２ｇが得られる。融点４５〜４６℃、［α］_Ｄ ^２０−４０．
７゜、（Ｃ＝１．４、アセトン）。

【００４４】 実施例１ （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−プロピル−１１−オキ
サトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン

【化６２】

【００４５】 ステップＡ：（６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−２−プロピル−９−（１−メチル
ビニル）ビシクロ［４．４．０］デス−１−エン−３−オン

【化６３】 カリウム０．２２ｇ（５．６３ｍｍｏｌ）を、窒素中加熱することによりｔ−
ブタノール８ｍＬに溶かした。この溶液に、ｔ−ブタノールに溶かした調製Ａス
テップＣから得られた化合物を加え、次いで還流下、ヨウ化メチル０．６９ｇ（
３．７５ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール４０ｍＬ混合物を加えた。５０分間還流後
、反応を冷却し、１０％ＨＣｌで中和し、蒸発乾固した。残渣をエーテル５０ｍ
Ｌに取り、食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を石油エーテル／酢酸エ
チル（１００／１）で溶出するカラムクロマトグラフィによって精製すると、収
率５７％で生成物０．５９２ｇが得られた。

【００４６】 ステップＢ：（６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−２−プロピル−９−（１−メチル
エポキシエチル）ビシクロ［４．４．０］デス−１−エン−３−オン

【化６４】 ステップＡから得られた化合物１．６８ｇ（６．８３ｍｍｏｌ）、ｍ−クロロ
過安息香酸１．２４ｇ（７．１７ｍｍｏｌ）の混合物を塩化メチレン１００ｍＬ
に溶かし、室温で４時間撹拌した。ろ過後、ろ液を１Ｎ ＮａＯＨ溶液１０ｍＬ
、食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させると、表題生成物が得られた。

【００４７】 ステップＣ：（３Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−２−プロピル−９−（
１−ヒドロキシ−イソプロピル）−３−ヒドロキシ−ビシクロ［４．４．０］デ
ス−１−エン

【化６５】 氷浴で冷却したＬｉＡｌＨ_４０．６９ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）の無水エーテル
１５０ｍＬ懸濁液に、ステップＢから得られた化合物の無水エーテル溶液を加え
た。反応混合物を冷却しながら３０分間、室温で３時間撹拌し、次いで水飽和エ
ーテルおよび１０％ＮａＯＨ溶液２ｍＬでクエンチした。ろ過後、溶媒を蒸発に
よって除去すると表題生成物が得られた。

【００４８】 ステップＤ： （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−プロピル−１１−オキ
サトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン 濃ＨＣｌ５０ｍＬのメタノール３０ｍＬ溶液に、ステップＣで調製された化合
物を加え、反応を室温で３０分間撹拌した。３Ｎ ＮａＯＨ溶液で中和した後、
溶媒を除去し、残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１００／１）で溶出するカラ
ムクロマトグラフィによって精製すると、収率３１％（３ステップ）で生成物０
．５２５ｇが得られた。 油、［α］_Ｄ ^１７＋１７．４゜（Ｃ＝０．７３、エタノール） ＭＳ：２４８（Ｍ^＋、３１）、５７（１００）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．９０（ｍ、６Ｈ、６−ＣＨ_３、３’−Ｈ
）、１．２４（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、１．３６（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３ ）、５．５６（ブロードｓ、１Ｈ、３−Ｈ）。

【００４９】 実施例２ （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−オキサ
トリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン

【化６６】 この化合物は、臭化プロピルの代わりに臭化ブチルを用い、実施例１の手順に
従って調製した。 白色固体、融点２４℃、［α］_Ｄ ^２０＝１６．８゜（Ｃ＝１．３、アセトン） ＭＳ：２６２（Ｍ^＋、７９）、２４４（３９）、２１９（１９）、１４７（２
３）、４１（１００）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．９０（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．２
３（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、１．３５（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、５．７
３（ブロードｓ、１Ｈ、３−Ｈ）。

【００５０】 実施例３ （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ペンチル−１１−オキ
サトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン

【化６７】 この化合物は、臭化プロピルの代わりに臭化ペンチルを用い、実施例１の手順
に従って調製した。 油、［α］_Ｄ ^１７＝１９．２゜（Ｃ＝０．５３、アセトン） ＭＳ：２７７（Ｍ＋１）、２７６（Ｍ^＋、１００）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．９２（ｍ、６Ｈ、６−ＣＨ３＋５’−Ｈ
／２Ｒ）、１．２６（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３８（ｓ、３Ｈ、１０−
ＣＨ３）、５．５６（ブロードｓ、１Ｈ、３−Ｈ）。

【００５１】 実施例４ （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ヘキシル−１１−オキ
サトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン

【化６８】 この化合物は、臭化プロピルの代わりに臭化ヘキシルを用い、実施例１の手順
に従って調製した。 油； ＭＳ：２９０（Ｍ^＋、１３）、２７５（４）、２１９（４）、１２３（２１）
、１０５（２０）、８１（３７）、５５（６０）、４１（１００）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．９２（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．２
６（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、１．３７（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、５．５
６（ブロードｓ、１Ｈ、３−Ｈ）。

【００５２】 実施例５ （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−イソペンチル−１１−
オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン

【化６９】 この化合物は、臭化プロピルの代わりに臭化１−イソペンチルを用い、実施例
１の手順に従って調製した。 白色固体、融点３８〜３９℃； ＭＳ：２７６（Ｍ^＋、１００）、２６１（５０）、２５８（５３）、２４３（
１６）、２２０（４０）、１２３（４６）、９１（７０）、５５（７３）。 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．８８（ｓ、３Ｈ、３’−ＣＨ_３／２Ｒ）
、０．９２（ｓ、３Ｈ、３’−ＣＨ_３／２Ｒ）、０．９４（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ _３ ）、１．２５（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、１．３８（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ _３ ）、５．５６（ｓ、１Ｈ、３−Ｈ）。

【００５３】 実施例６ （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−デシル−１１−オキサ
トリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン

【化７０】 この化合物は、臭化プロピルの代わりに臭化デシルを用い、実施例１の手順に
従って調製した。 ＭＳ：３４６（Ｍ＋、５）、３２８（１００）、３１３（２２）、２０２（２
５）、１８７（５８）、１３１（４１）、８１（２１）、５５（３２）、４１（
６２）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．９４（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．２
８（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、１．３８（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、５．５
８（ブロードｓ、１Ｈ、３−Ｈ）。

【００５４】 実施例７ （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ベンジル−１１−オキ
サトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン

【化７１】 この化合物は、臭化プロピルの代わりに臭化ベンジルを用い、実施例１に記載
の手順に従って調製した。 白色固体、融点４９〜５０℃； ＭＳ：２７９（Ｍ＋１、２２）、２９６（Ｍ＋、１００）、２７８（４３）、
２００（１１）、１５８（３２）、９１（８８）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．９８（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．３
０（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、１．４０（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、３．４
４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ _２Ｐｈ）、５．５４（ブロードｓ、１Ｈ、３−Ｈ）、７．２
２（ｓ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。

【００５５】 実施例８ （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（４−フルオロベンジ
ル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン

【化７２】 この化合物は、臭化プロピルの代わりに臭化４−フルオロベンジルを用い、実
施例１に記載の手順に従って調製した。 白色固体、融点１３１〜１３３℃； ＭＳ：３１４（Ｍ^＋、３０）、２９６（２８）、１７６（２６）、１４７（２
０）、１２３（１７）、１０９（１００）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．９６（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．２
８（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、１．４０（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、３．７
９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ _２Ａｒ）、５．５０（ブロードｓ、１Ｈ、３−Ｈ）、７．２
２〜６．８４（ｍ、４Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。

【００５６】 実施例９ （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（４−メトキシベンジ
ル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン

【化７３】 この化合物は、臭化プロピルの代わりに臭化４−メトキシベンジルを用い、実
施例１に記載の手順に従って調製した。 白色固体。 ＭＳ：３２７（Ｍ＋１、２２）、３２６（Ｍ^＋、６０）、３０８（４３）、１
２１（１００）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．９６（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．２
８（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、１．４０（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、３．３
６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ _２Ａｒ）、３．８０（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ_３）、５．５０（ブ
ロードｓ、１Ｈ、３−Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）
、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。

【００５７】 実施例１０ （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（４−クロロシベンジ
ル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン

【化７４】 この化合物は、臭化プロピルの代わりに臭化４−クロロベンジルを用い、実施
例１に記載の手順に従って調製した。 白色固体、融点８７〜８８ ＭＳ：３３２（Ｍ^＋、１４）、３３０（４０）、３１２（２８）、２７７（１
３）、１９２（２２）、１４７（２１）、１２５（１００）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．９２（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．２
４（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、１．３７（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、３．３
６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ _２Ａｒ）、５．４８（ブロードｓ、１Ｈ、３−Ｈ）、７．０
３〜７．２６（ｍ、４Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。

【００５８】 実施例１１ （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン

【化７５】

【００５９】 ステップＡ：（６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−９−（１−メチルビニル）ビシク
ロ［４．４．０］デス−１−エン−３−オン−２−酢酸エチル

【化７６】 カリウム１ｇ（２５．６ｍｍｏｌ）を、窒素の保護下でｔ−ブタノール２５ｍ
Ｌに溶かし、次いでｔ−ブタノール１５ｍＬを留去した。この残りの溶液に、調
製ＡステップＣから得られた化合物の無水ベンゼン４０ｍＬ溶液を加え、ベンゼ
ンの一部を留去して反応溶液約３０〜４０ｍＬに保った。室温まで冷却した後、
ブロモ酢酸エチル５ｇ（３２．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７時間撹拌し、次
いでエーテル１００ｍＬで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させた。残渣
をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル１０／１、８／１、５／
１）によって精製すると、収率４５％で生成物１．９ｇが得られた。

【００６０】 ステップＢ：（６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−９−（１−メチル−エポキシエチ
ル）ビシクロ［４．４．０］デス−１−エン−３−オン−２−酢酸エチル

【化７７】 この化合物は、上記ステップＡで調製された化合物から、実施例１のステップ
Ｂに記載の手順に従って調製した。

【００６１】 ステップＣ：（３Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−３−ヒドロキシ−２−
（２−ヒドロキシエチル）−９−（１−ヒドロキシイソプロピル）ビシクロ［４
．４．０］デス−１−エン

【化７８】 この化合物は、上記ステップＢで調製された化合物から、実施例１のステップ
Ｃに記載の手順に従って調製した。

【００６２】 ステップＤ：（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（２−ヒ
ドロキシエチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−
２−エン この化合物は、上記ステップＣで調製された化合物から、実施例１のステップ
Ｄに記載の手順に従って調製し、収率３１％（３ステップ）で生成物０．５ｇが
得られた。 白色固体、融点３４〜３６℃、［α］_Ｄ ^１７＋３１．６゜（ｃ＝０．７５、エ
タノール） ＭＳ：２５０（Ｍ^＋、２４）、１３６（１００）。 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．９４（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．２
８（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、１．３９（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、３．６
〜３．８（ｍ、２Ｈ、２’−Ｈ／２Ｒ）、５．７０（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ
、３−Ｈ）。

【００６３】 実施例１２ （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン

【化７９】 この化合物は、臭化プロピルの代わりに調製ＢのステップＢから得られた３−
ブロモプロピルテトラヒドロピラニルエーテルを用い、実施例１のステップＡに
記載の手順に従って調製した。 油、［α］_Ｄ ^１０＋２４．６゜、（ｃ＝０．６２、クロロホルム） ＭＳ：２６４（Ｍ＋、８５）、２４９（７）、２４６（１５）、２３１（８）
、４１（１００）。 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．８９（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．２
３（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、１．３４（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、３．６
４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ、３’−Ｈ／２Ｒ）、５．７０（ｔ、Ｊ＝３．６
Ｈｚ、１Ｈ、３−Ｈ）。

【００６４】 実施例１３ （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノ−）エチル］−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ド
デス−２−エン

【化８０】

【００６５】 ステップＡ：（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（２−ｐ
−トルエンスルホニル）エチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^{１， ６} ］ドデス−２−エン

【化８１】 実施例１１ステップＤのステップＤから得られた化合物３００ｍｇ（１．２ｍ
ｍｏｌ）および塩化ｐ−トルエンスルホニル３００ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）を
ピリジン３ｍＬに溶かし、氷浴中に１２時間放置した。エーテル５０ｍＬを加え
、溶液を硫酸銅および食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲル
のカラムクロマトグラフィによって精製すると、白色固体として生成物３９０ｍ
ｇが得られた。収率８０％。融点１０８〜１０９℃。

【００６６】 ステップＢ：（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−［２−（
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−）エチル］−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．
０^１，６］ドデス−２−エン ステップＡから得られた化合物１５０ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）をジエチルア
ミン２ｍＬに加え、８０℃で１．５時間撹拌した。次いで、エーテル５０ｍＬを
加え、水、１０％ＮａＯＨ溶液および食塩水で順次洗浄し、乾燥して蒸発乾固し
た。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル
／メタノール１０／５／１）によって精製すると、収率９７％で生成物１１０ｍ
ｇが得られた。 油、［α］_Ｄ ^２０＋３２．６゜（ｃ＝０．３４、クロロホルム）； ＭＳ：３０６（Ｍ＋１、２３）、２９０（６）、８６（１００）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．９１（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．０
６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、９Ｈ、ＮＣＨ_２ ＣＨ _３）、１．２６（ｓ、３Ｈ、１０
−ＣＨ_３）、１．３７（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、２．５８（ｍ、６Ｈ、ＮＣ Ｈ _２ ＣＨ_３）、５．６１（ブロードｓ、１Ｈ、３−Ｈ）。

【００６７】 実施例１４ （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−［２−（Ｎ−シクロヘ
キシルアミノ−）エチル］−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］
ドデス−２−エン

【化８２】 この化合物は、ジエチルアミンの代わりにシクロヘキシルアミンを用い、実施
例１３のステップＢに記載の手順に従って調製した。 油、［α］_Ｄ ^２０＋７１．７゜（ｃ＝０．１２、クロロホルム） ＭＳ：３３１（Ｍ＋、３）、３０２（２）、２７９（２）、２７８（２）、２
５８（５）、１６７（７）、１４９（３０）、９８（１００）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．９０（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．２
３（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、１．３６（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、５．６
１（ブロードｓ、１Ｈ、３−Ｈ）。

【００６８】 実施例１５ （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−［２−（１−イミダゾ
ール）エチル］−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２
−エン

【化８３】 実施例１３ステップＡのステップＡから得られた化合物１５０ｍｇ（０．９７
ｍｍｏｌ）およびイミダゾール１５０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）のメタノール５ｍ
Ｌ溶液を、封管に入れ、８０℃で１．５時間反応させた。溶媒を除去した後、残
渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル／メタノ
ール１０／５／１）によって精製すると、収率６３％で生成物７０ｍｇが得られ
た。 油、［α］_Ｄ ^１０＋３３．４゜（ｃ＝０．６３、クロロホルム）； ＭＳ：３０１（Ｍ＋１、１００）、２８６（３５）、２４２（６０）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．９１（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．２
３（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、１．３７（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、２．４
８（ブロードｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ、１’−Ｈ／２Ｒ）、４．０３（ｍ、２
Ｈ、２’−Ｈ／２Ｒ）、５．５０（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ、３−Ｈ）、６．
９２（ｓ、１Ｈ、５”−Ｈ／２Ｒ）、７．０５（ｓ、１Ｈ、４”−Ｈ／２Ｒ）、
７．５２（ｓ、１Ｈ、２”−Ｈ／２Ｒ）。

【００６９】 実施例１６ （１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−２−ヒ
ドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン

【化８４】

【００７０】 ステップＡ：（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブ
チル−２，３−エポキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ド
デカン

【化８５】 実施例２のステップＤから得られた化合物２６２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）およびｍ
−クロロ過安息香酸３３０ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍＬ混
合物を、室温で４時間撹拌し、次いで１Ｎ ＮａＯＨ溶液および食塩水で洗浄し
、乾燥して蒸発させると、白色結晶として融点７０〜７２℃、［α］_Ｄ ^１０−２
７．４゜（ｃ＝０．９５、エタノール）の生成物２７２ｍｇが得られた。 ＭＳ：２７８（Ｍ＋、３）、２６３（２０）、２３５（２）、２２１（５）、
１９３（４）、１６７（２０）、４１（１００）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．８３（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、０．８
７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ、４’−ＣＨ_３）、１．２８（ｓ、３Ｈ、１０−
ＣＨ_３）、１．３５（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、２．９４（ブロードｓ、１Ｈ
、３−Ｈ）。

【００７１】 ステップＢ：（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブ
チル−２−ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデ
カン 氷浴で冷却したＡｌＣｌ_３１８０ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）のエーテル１５ｍ
Ｌ懸濁液に、ＬｉＡｌＨ_４１５４ｍｇ（４．０５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物
を５分間、次いで室温で３０分間撹拌した。次いで、ステップＡから得られた化
合物２７０ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）のエーテル１０ｍＬ溶液を加え、２時間撹
拌し、水飽和エーテルおよび１０％ＨＣｌ１０ｍＬでクエンチした。有機層を乾
燥して蒸発乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル
／酢酸エチル３０／１）によって精製すると、収率８５％で生成物２３０ｍｇが
得られた。 ［α］_Ｄ ^１７−５７．４゜（ｃ＝１．７、エタノール）。 ＭＳ：２８０（Ｍ^＋、３）、２６３（２）、２１９（２）、２０５（２）、１
９８（２０）、９８（２０）、４３（１００）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．９０（ｓ、３Ｈ、３’−ＣＨ_３／２Ｒ）
、１．０４（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．１６（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、
１．２９（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、２．５０（ブロードｓ、１Ｈ、２−ＯＨ
）。

【００７２】 実施例１７ （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチレン−１１−オキ
サトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン

【化８６】 実施例１６ステップＢのステップＢから調製された化合物１２０ｍｇ（０．４
２９ｍｍｏｌ）のピリジン１．５ｍＬ溶液に、塩化チオニル０．４ｍＬを滴加し
、反応を２時間撹拌した。仕上げた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィによ
って精製すると、収率７１％で表題生成物８０ｍｇが得られた。 油、［α］_Ｄ ^１７−１６５．８゜（ｃ＝０．４４、エタノール）。 ＭＳ：２６３（Ｍ＋１、１９）、２６２（Ｍ^＋、５２）、２０１（１００）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．９６（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．１
５（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、１．３７（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、５．１
２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１’−Ｈ）。

【００７３】 実施例１８ （１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−
オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン

【化８７】 実施例１７から得られた化合物５０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の無水エーテル
１ｍＬ溶液に、ＰｔＯ_２１０ｍｇを加え、混合物を水素中３５℃で７時間撹拌し
た。ろ過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィによっ
て精製すると、収率９５％で表題生成物４８ｍｇが得られた。 油、［α］_Ｄ ^１７−２６゜（ｃ＝０．４６、クロロホルム）。 ＭＳ：２６４（Ｍ^＋、６０）、２４９（１００）、２２０（６０）、１９３（
３５）、１７９（６０）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ、３’
−ＣＨ３／２Ｒ）、０．９９（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．１５（ｓ、３Ｈ、
１０−ＣＨ_３）、１．３６（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）。

【００７４】 実施例１９ （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−ヒドロキ
シプロピル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン

【化８８】 および（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカ
ン

【化８９】 実施例１２のステップＤから調製された化合物５０ｍｇ（０．１８９ｍｍｏｌ
）を氷酢酸１．５ｍＬに溶かし、５％Ｒｈ／Ｃ５０ｍｇ上で８時間水素化した。
ろ過および酢酸の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エ
ーテル／酢酸エチル１５／１）によって精製すると生成物が得られた。 （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−ヒドロ
キシプロピル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン： 油、２ｍｇ、収率４％、［α］_Ｄ ^１０−２５．４゜（ｃ＝０．２６、クロロホ
ルム）。 ＭＳ：２６６（Ｍ^＋、５０）、２５（１００）、２３３（３０）、１４９（５
０）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．９９（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．１
５（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、１．３６（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）３．６４
（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ、３’−Ｈ／２Ｒ）。 （１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−ヒドロ
キシプロピル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン 油、５ｍｇ、収率１０％、［α］_Ｄ ^１０−９５．３゜（ｃ＝０．２２、クロロ
ホルム）。 ＭＳ：２６６（Ｍ^＋、３８）、２５（１００）、２３３（３０）、１４９（５
８）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：１．０２（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．１
６（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、１．３６（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）３．６５
（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ、３’−Ｈ／２Ｒ）。

【００７５】 実施例２０ （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−
オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン

【化９０】

【００７６】 ステップＡ：（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（
３−ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロピル−１１−オキサトリシクロ［７．
２．１．０^１，６］ドデカン

【化９１】 実施例１９から得られた（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメ
チル−２−（３−ヒドロキシプロピル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１
．０^１，６］ドデカン１０ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）のピリジン１ｍＬ溶液に
、塩化ｐ−トルエンスルホニル１０ｍｇ（０．０６２８ｍｍｏｌ）を加え、５℃
で１２時間放置した。この反応混合物に水０．１ｍＬを加え、さらに１時間放置
し、次いでエーテル２０ｍＬを加え、３Ｎ ＨＣｌ、１０％ＮａＯＨ溶液および
食塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させると、粗生成物１０ｍｇが得られた。

【００７７】 ステップＢ：（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブ
チル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン 上記ステップＡで調製された化合物１０ｍｇを、マグネシウム５０ｍｇ（２．
０８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル２８５ｍｇ（２．０１ｍｍｏｌ）から調製さ
れたグリニャール試薬に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで飽和
塩化アンモニウム溶液でクエンチした。エーテル層を食塩水で洗浄し、乾燥して
蒸発させ、残渣を薄層クロマトグラフィ（シリカゲル、シクロヘキサン／エーテ
ル８０／１、３回展開）によって精製すると、収率１０％で表題生成物２ｍｇが
得られた。 ＭＳ：２６４（Ｍ^＋、１７）、２４９（４２）、２２１（４５）、１９３（２
２）、１７９（５０）、１６７（２３）、１４９（３２）、５５（１００）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．８９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ、４’
−Ｈ／２Ｒ）、１．０２（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．１５（ｓ、３Ｈ、１０
−ＣＨ_３）、１．３３（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）。

【００７８】 実施例２１ （１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−２−ヒ
ドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン

【化９２】

【００７９】 ステップＡ：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−
２，３−エポキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン

【化９３】 この化合物は、公表された手順（Ｊ．Ｗ．ＨｕｆｆｍａｎおよびＲ．Ｃ．Ｄｅ
ｓａｉ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４７巻、３２５４ページ、１９８２年）に従
って調製した。

【００８０】 ステップＢ：（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ヒ
ドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン

【化９４】 および（１Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−３−ヒドロキ
シ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン

【化９５】 ＬｉＡｌＨ_４９５０ｍｇ（２５ｍｍｏｌ）を、氷浴中の窒素中で、ＡｌＣｌ_３ ４ｇ（３１ｍｍｏｌ）のエーテル８０ｍＬ懸濁液に加えた。５分後、温度を室温
まで上げ、３０分間撹拌し、次いで氷浴で再び冷却した。調製Ｄで調製された化
合物２ｇ（９ｍｍｏｌ）のエーテル１０ｍＬ溶液を反応混合物に加え、１時間お
よび２０分間撹拌した。処理後、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−
トリメチル−２−ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６ ］ドデカンおよび（１Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−３
−ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカンが混
合物として得られた。

【００８１】 ステップＣ：（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキサ
トリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン−２−オン

【化９６】 および（１Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキサトリシ
クロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン−３−オン

【化９７】 ステップＢから得られた化合物の塩化メチレン５ｍＬ混合物に、クロロクロム
酸ピリジニウム（ＰＣＣ）１．６ｇ（７．４４ｍｍｏｌ）を加え（始めに７００
ｍｇ、残りの９００ｍｇは１０時間間隔で３回にわたり）、６時間撹拌し、次い
でエーテル３０ｍＬを加えた。１０分間の撹拌後、反応混合物をセライトを通し
てろ過し、ろ液を食塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させた。残渣をカラムクロマト
グラフィ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル２０／１および４／１）によ
って精製すると、収率５９％で融点５５〜５６℃、［α］_Ｄ ^１０−１２３．８゜
（ｃ＝１．１５、クロロホルム）の（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリ
メチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン−２−オン
２３３ｍｇが白色固体として、収率１８％で融点６０〜６１℃、［α］_Ｄ ^１７−
２２．９゜（ｃ＝０．５５、エタノール）の（１Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１
０−トリメチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン−
３−オン７０ｍｇが得られた。

【００８２】 ステップＤ：（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル ２−ブ
チル−２−ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデ
カン 氷浴中のステップＣから得られた（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリ
メチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン−２−オン
４００ｍｇ（１．８２ｍｍｏｌ）の無水エーテル３ｍＬ溶液に、窒素中ブチルリ
チウム溶液（２ｍＬ、１．６Ｍシクロヘキサン溶液）を加え、３０分間撹拌した
。処理後、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／酢
酸エチル４／１）によって精製すると、収率８３％で表題生成物４２０ｍｇが得
られた。 白色固体、融点９０〜９２℃、［α］_Ｄ ^１０−６６．８゜（ｃ＝０．６６、ク
ロロホルム） ＭＳ：２８０（Ｍ^＋、１００）、２６５（２０）、２４７（１０）、１９８（
６０）、１６２（５０）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．８９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ、３’
−ＣＨ_３／２Ｒ）、１．１５（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．２６（ｓ、３Ｈ、
１０−ＣＨ_３）、１．３３（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）。

【００８３】 実施例２２ （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−
３−ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン

【化９８】 実施例１０ステップＡのステップＡで調製された化合物４００ｍｇ（１．４４
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液を、ＬｉＡｌＨ_４２６２ｍｇ（６．
９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１２ｍＬ還流溶液に滴加し、３時間撹拌した
。処理後、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／酢
酸エチル４０／１）によって精製すると、収率３５％で表題生成物１４０ｍｇが
得られた。 白色固体、融点４７〜４８℃、［α］_Ｄ ^１７−２２．７゜（ｃ＝０．４４、ク
ロロホルム） ＭＳ：２８０（Ｍ^＋、４０）、２６５（３０）、２４７（４０）、２０４（９
０）、１９５（７５）、１６７（６０）、４１（１００）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．８９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ、３’
−ＣＨ３／２Ｒ）、０．９８（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．１６（ｓ、３Ｈ、
１０−ＣＨ_３）、１．３２（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、３．８１（ブロードｄ
、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ、３−ＯＨ）。

【００８４】 実施例２３ （１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−
オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン−３−オン

【化９９】 実施例２２で調製された化合物１３０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン２ｍＬ溶液に、ＰＣＣ１００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を
室温で５時間撹拌した。２回に分けてさらにＰＣＣ６４ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ
）を５時間間隔で反応に加え、５時間撹拌した。処理後、粗生成物をカラムクロ
マトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル４０／１）によって精製
すると、収率９０％で表題生成物１１５ｍｇが得られた。 白色固体、融点６４〜６６℃、［α］_Ｄ ^１７−１０．３゜（ｃ＝０．５８、ク
ロロホルム）。 ＭＳ：２７８（Ｍ＋、８５）、２６３（５５）、２３５（７５）、１６４（１
００）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．９２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ、３’
−ＣＨ_３／２Ｒ）、１．１９（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．２９（ｓ、３Ｈ、
１０−ＣＨ_３）、１．３２（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）。

【００８５】 実施例２４ （１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）３，６，１０，１０−テトラメチル−３−ヒドロキ
シ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン

【化１００】 エーテル１０ｍＬ中でマグネシウム１２０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メ
チル７１０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）から調製されたグリニャール試薬を、氷−塩混合
物で冷却した実施例２１のステップＣから調製された（１Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，
１０，１０−トリメチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ド
デカン−３−オン３００ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）のエーテル５ｍＬ溶液に加え
た。反応混合物を１５℃で１時間撹拌し、次いで処理した。粗生成物をカラムク
ロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル４０／１）によって精
製すると、収率６２％で生成物２００ｍｇが得られた。 白色結晶、融点６８〜７０℃、［α］_Ｄ ^１７−６２．２゜（ｃ＝１．８、エタ
ノール）。 ＭＳ：２３９（Ｍ＋１、１１）、２３８（Ｍ^＋、４６）、１５３（１００）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．９６（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．１
６（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、１．２０（ｓ、３Ｈ、３−ＣＨ_３）、１．３５
（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）。

【００８６】 実施例２５ （１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−３−ブチル−３−ヒ
ドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン

【化１０１】 この化合物は、ヨウ化メチルの代わりに臭化ブチルを用い、実施例２４に記載
の手順に従って調製した。 固体、融点２５〜２６℃、［α］_Ｄ ^１７−３０．８゜（ｃ＝０．６１、エタノ
ール）。 ＭＳ：２８０（Ｍ＋、３９）、２０５（２３）、１９５（１００）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．９６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ、３’
−ＣＨ_３／３Ｒ）、１．２０（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．３５（ｓ、３Ｈ、
１０−ＣＨ_３）、１．３６（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）。

【００８７】 実施例２６ （１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−３−ブロモ−１１−
オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン

【化１０２】

【００８８】 ステップＡ：（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−３−ヒ
ドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン

【化１０３】 方法１：この化合物は、実施例１５のステップＡに記載の手順に従って調製し
た。 方法２：無水エーテル１０ｍＬに溶かした調製Ｄの化合物１．１ｇ（５ｍｍｏ
ｌ）を、ＬｉＡｌＨ_４４７５ｍｇ（１２．５ｍｍｏｌ）の無水エーテル５０ｍＬ
懸濁液に加え、反応を室温で２時間撹拌した。処理後、粗生成物をカラムクロマ
トグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル８／１）によって精製する
と、収率８１％で表題生成物０．９ｇが得られた。 白色固体、融点５８〜５９℃、［α］_Ｄ ^１７−３７．７゜（ｃ＝０．７３、エ
タノール）。

【００８９】 ステップＢ：（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−３−ブ
ロモ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン 三臭化リン５００ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）、無水エーテル１０ｍＬ、および
トリフェニルホスフィン３７０ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴で冷
却したステップＡの化合物１５０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物
を２時間撹拌した。水５ｍＬおよびエーテル２０ｍＬを加え、エーテル層を飽和
ＮａＨＣＯ_３溶液、および食塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させた。粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル８０／１）によ
って精製すると、収率３６％で表題生成物８７ｍｇが得られた。 油、［α］_Ｄ ^１７−５４．６゜（ｃ＝０．８７、クロロホルム）。 ＭＳ：２８７（Ｍ＋、４）、２８５（Ｍ＋、４）、２７３（１００）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：１．０４（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．１
６（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、１．３２（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、３．３
４（ｔｔ、Ｊ＝１２．３、６．４Ｈｚ、１Ｈ、３−Ｈ）。

【００９０】 実施例２７ （１Ｒ，１’Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（１−ヒドロ
キシブチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−
エン

【化１０４】 および（１Ｒ，１’Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（１−
ヒドロキシブチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス
−２−エン

【化１０５】

【００９１】 ステップＡ：（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ヒドロキ
シメチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン

【化１０６】 この化合物は、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２巻（６号）、４２
５〜４２８ページ、１９９１年に記載の手順に従って調製した。

【００９２】 ステップＢ：（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−カルボニ
ル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン

【化１０７】 ステップＡから得られた化合物１５０ｍｇ（０．６３６ｍｍｏｌ）の塩化メチ
レン２ｍＬ溶液に、ＰＣＣ２５０ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温
で２時間撹拌し、次いで、ＰＣＣ５０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。１時
間撹拌後、エーテル２０ｍＬを加え、ろ過した。エーテル層を食塩水で洗浄し、
乾燥して蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテ
ル／酢酸エチル５／１）によって精製すると、収率８１％で生成物１２０ｍｇが
得られた。

【００９３】 ステップＣ：（１Ｒ，１’Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−
（１−ヒドロキシブチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］
ドデス−２−エンおよび（１Ｒ，１’Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメ
チル−２−（１−ヒドロキシブチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．
０^１，６］ドデス−２−エン ステップＢの（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−カルボ
ニル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン１０
０ｍｇ（０．４２７ｍｍｏｌ）のエーテル５ｍＬ溶液を、窒素中エーテル中で臭
化プロピル２４６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）およびマグネシウム６０ｍｇ（２．５ｍｍ
ｏｌ）から調製されたグリニャール試薬に滴加した。１０分間撹拌した後、飽和
塩化アンモニウム溶液を加えることにより反応をクエンチし、次いで食塩水で洗
浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製すると
、それぞれ収率１５％および６１％で、（１Ｒ，１’Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０
，１０−トリメチル−２−（１−ヒドロキシブチル）−１１−オキサトリシクロ
［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン１８ｍｇおよび（１Ｒ，１’Ｓ，６
Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（１−ヒドロキシブチル）−１１
−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン７２ｍｇが得ら
れた。 （１Ｒ，１’Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（１−ヒド
ロキシブチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２
−エン：油、［α］_Ｄ ^１０−１７６．７゜（ｃ＝０．１、クロロホルム）。 ＭＳ：２７９（Ｍ＋１、１０）、２４３（７９）、２３６（６２）、２２８（
４５）、２１８（８２）、２００（９５）、１５７（１００）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．９０（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、０．９
４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ、３’−ＣＨ_３／２Ｒ）、１．２８（ｓ、３Ｈ、
１０−ＣＨ_３）、１．３８（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５
．７Ｈｚ、１Ｈ、１’−Ｈ）、６．０６（ｄｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ、３−Ｈ
）。 （１Ｒ，１’Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（１−ヒド
ロキシブチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２
−エン：油、［α］_Ｄ ^１０＋５０゜（ｃ＝０．０５、クロロホルム）。 ＭＳ：２７８（Ｍ＋、１７）、２４５（２５）、２３５（８５）、２１７（６
０）、４１（１００）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．９１（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、０．９
２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ、３’−ＣＨ_３／２Ｒ）、１．２６（ｓ、３Ｈ、
１０−ＣＨ_３）、１．３７（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、４．１５（ｄｄ、Ｊ＝
７．９、５．５Ｈｚ、１Ｈ、１’−Ｈ）、５．９４（ｄｄ、Ｊ＝３．９、３．６
Ｈｚ、１Ｈ、３−Ｈ）。

【００９４】 実施例２８ （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブタノイル−１１−オ
キサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン

【化１０８】 ＰＣＣ１４ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，１’Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６
，１０，１０−トリメチル−２−（１−ヒドロキシブチル）−１１−オキサトリ
シクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン９ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ
）の塩化メチレン２ｍＬ溶液に加え、反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで
セライトを通してろ過し、エーテル５ｍＬを追加した後、ろ液を濃縮し、カラム
クロマトグラフィによって精製すると、収率６７％で表題生成物６ｍｇが得られ
た。 ＭＳ：２７７（Ｍ＋１、１０）、２６１（１５）、２４３（８）、２３３（２
０）、２１８（８２）、２００（９５）、１５７（１００）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．９１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ、３’
−ＣＨ_３／２Ｒ）、０．９２（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．３４（ｓ、３Ｈ、
１０−ＣＨ_３）、１．３５（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、２．６０（ｔｑ、Ｊ＝
７．１、２．８Ｈｚ、２Ｈ２’−Ｈ／２Ｒ）４．１５（ｄｄ、Ｊ＝７．９、５．
５Ｈｚ、１Ｈ、１’−Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝３．９、３．６Ｈｚ、１Ｈ、
３−Ｈ）。

【００９５】 実施例２９ （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−オキソブチル）
−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン

【化１０９】

【００９６】 ステップＡ：（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−オ
キソプロピル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２
−エン

【化１１０】 ＰＣＣ３００ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）を、実施例１２からの（１Ｒ，６Ｓ，
９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−ヒドロキシプロピル）−１１−
オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン１００ｍｇ（０．
３８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１５ｍＬ溶液に加え、反応混合物を室温で３時間
撹拌し、次いでエーテル１５ｍＬを加えた。ろ過後、ろ液を濃縮すると、粗生成
物９０ｍｇが得られた。

【００９７】 ステップＢ：（１Ｒ，３’Ｒ、６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−
（３−ヒドロキシプロピル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６ ］ドデス−２−エン

【化１１１】 および（１Ｒ，３’Ｓ、６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−
ヒドロキシプロピル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデ
ス−２−エン

【化１１２】 上記ステップＡで得られた粗生成物のエーテル５ｍＬ混合物を、エーテル１０
ｍＬ中でヨウ化メチル２８４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）およびマグネシウム６０ｍｇ（
２ｍｍｏｌ）から調製されたグリニャール試薬に加え、反応混合物を室温で１０
分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、食塩水で洗浄し、
乾燥して蒸発させると、粗生成物が得られた。

【００９８】 ステップＣ：（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−オ
キソブチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−
エン ステップＢの粗生成物の塩化メチレン１２ｍＬ混合物に、ＰＣＣ２５０ｍｇ（
１．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでエーテル
１５ｍＬを加え、セライトを通してろ過した。濃縮後、粗生成物をカラムクロマ
トグラフィによって精製すると、収率３８％（３ステップ）で生成物４０ｍｇが
得られた。 白色固体、融点５９〜６２℃、［α］_Ｄ ^１０＋１７．１゜（ｃ＝０．２１、ク
ロロホルム）。 ＭＳ：２７７（Ｍ＋１、１００）、２５９（９０）、２１９（１８）、２０３
（２４）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．９０（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．２
５（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、１．３７（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、２．１
６（ｓ、３Ｈ、４’−ＣＨ_３／２Ｒ）、２．３２（ｍ２Ｈ、１’−Ｈ／２Ｒ）、
２．５７（ｍ、２Ｈ、２’−Ｈ／２Ｒ）、５．５５（ブロードｓ、１Ｈ、３−Ｈ
）。

【００９９】 実施例３０ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）２，６，１０，１０−テトラメチル−３−ヒ
ドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン

【化１１３】 （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２，３−エ
ポキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン６０ｍｇ（
０．２６ｍｍｏｌ）のエーテル５ｍＬ溶液を、マグネシウム２６ｍｇ（１．１ｍ
ｍｏｌ）およびヨウ化メチル１４２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）から調製されたグリニャ
ール試薬に加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで処理した。粗生成
物をカラムクロマトグラフィによって精製すると、収率６０％で生成物２７ｍｇ
が得られた。 白色固体、融点７６〜７７℃、［α］_Ｄ ^１０−８６．９゜（ｃ＝０．１６、ク
ロロホルム）。 ＭＳ：２２３（Ｍ−１５、５０）、２０５（２２）、１７７（１５）、１６３
（３８）、１４７（１００）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：１．２４（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．３
１（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、１．４０（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、４．１
９（ブロードｓ、１Ｈ、３−Ｈ）。

【０１００】 実施例３１ （１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ）２，６，１０，１０−テトラメチル−１１−オキサ
トリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−３−エン

【化１１４】 塩化チオニル０．３ｍＬを、氷−塩混合物で冷却した実施例３０の（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）２，６，１０，１０−テトラメチル−３−ヒドロキシ−
１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン２０ｍｇ（０．０８
２ｍｍｏｌ）のピリジン２ｍＬ溶液に加え、反応混合物を１．５時間撹拌した。
処理後、粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製すると、収率７６％で
生成物１４ｍｇが得られた。 油、［α］_Ｄ ^１０＋１３．８゜（ｃ＝０．１６、クロロホルム）。 ＭＳ：２０５（Ｍ−１５、５８）、１８７（３０）、１４７（５０）、４１（
１００）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．９３（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．２
２（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、１．３５（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、５．４
３（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ、３−Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１
Ｈ、４−Ｈ）。

【０１０１】 実施例３２ （１Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）３，６，１０，１０−テトラメチル−１１−オキサトリシ
クロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン

【化１１５】

【０１０２】 ステップＡ：（６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−９−（１−ヒドロキシイソプロピ
ル）−ビシクロ［４．４．０］デス−１−エン−３−オン

【化１１６】 調製ＡのステップＣからの（６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−９−（１−メチル
ビニル）ビシクロ［４．４．０］デス−１−エン−３−オン１．２ｇ（５．８７
ｍｍｏｌ）をギ酸２０ｍＬに溶かし、５％硫酸溶液４ｍＬに加えた。反応混合物
を室温で２日間、冷蔵庫中で３日間撹拌し、次いで冷却しながらＫ_２ＣＯ_３で中
和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液および食塩水で洗
浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油
エーテル／酢酸エチル５／１）によって精製すると、収率３９％で油として生成
物５００ｍｇが得られ、出発材料６２０ｍｇが回収された。 ＭＳ：２０４（Ｍ−１８、５）、１７６（３）、１６４（１５）、１４９（１
６）、９１（１０）、５９（１００）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：１．１６（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．２
０（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、１．２６（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、５．８
１（ｓ、１Ｈ、２−Ｈ） ＩＲ：３４３１、２９６６、２９２９、１６６０、１６５０、１６１８、１４
６４、１３７９、１１７８。

【０１０３】 ステップＢ：（３Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）３，６−ジメチル−９−（１−ヒド
ロキシイソプロピル）−３−ヒドロキシ−ビシクロ［４．４．０］デス−１−エ
ン

【化１１７】 ステップＡの生成物７４ｍｇ（０．３３３ｍｍｏｌ）をエーテル５ｍＬに溶か
し、エーテル１０ｍＬ中でヨウ化メチル２８４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）およびマグネ
シウム６０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）から調製されたグリニャール試薬に加え、反
応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし
た。エーテル層を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させると、粗生成物が得られた
。

【０１０４】 ステップＣ：（１Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）３，６，１０，１０−テトラメチル−１１−
オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン 濃ＨＣｌ２５μＬのメタノール２５ｍＬ混合物を、ステップＢからの粗生成物
に加え、反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで１０％ＮａＯＨ溶液で中和し
た。蒸発後、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸
エチル６０／１）によって精製すると、収率５６％（２ステップ）で生成物４１
ｍｇが得られた。 白色固体、融点３８〜３９℃、［α］_Ｄ ^１０４５．８゜（ｃ＝０．４７、クロ
ロホルム）。 ＭＳ：２２０（Ｍ＋、１５）、２０５（５０）、１８７（１４）、１６２（３
１）、１４７（５０）、３１（１００）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．９０（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．２
１（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、１．３３（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、１．３
７（ｓ、３Ｈ、３−ＣＨ_３）、５．１６（ｓ、１Ｈ、２−Ｈ）。

【０１０５】 実施例３３ （１Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−３−ブチル−１１−オキサ
トリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン

【化１１８】 この化合物は、ヨウ化メチルの代わりに臭化ブチルを用い、実施例３２に記載
の手順に従って調製した。 油、［α］_Ｄ ^１７＋４０．１８゜（ｃ＝１．０９、アセトン）。 ＭＳ：２６２（Ｍ^＋、３０）、２４７（７８）、２２０（４５）、２０４（５
５）、１８９（２２）、１４７（１００）、１０５（３７）、９１（５３）、８
２（７８）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ）：０．８８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ、３’
−ＣＨ_３／３Ｒ）、０．８９（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ_３）、１．２０（ｓ、３Ｈ、
１０−ＣＨ_３）、１．３３（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ_３）、５．１３（ｓ、１Ｈ、
２−Ｈ）。

【０１０６】 薬理実験 式（Ｉ）の化合物は、ラットにおける高架式十字迷路試験および社会的相互作
用試験などの不安の動物モデルにおいて良好な活性を示した。マウスにおける強
制水泳試験では、化合物はまた、抗うつ活性を示した。式（Ｉ）の化合物は、マ
ウスにおける単回投与毒性試験で低毒性であった。以下の薬理実験に用いた化合
物は、実施例２の化合物、すなわち（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリ
メチル−２−ブチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス
−２−エン（以後ＡＦ−５と呼ぶ）である。

【０１０７】 ＡＦ−５の抗不安活性試験 １．ラットによる高架式十字迷路試験 高架式十字迷路試験は、ラットにおける抗不安モデルとしてＰｅｌｌｏｗ、Ｓ
．およびＦｉｌｅ、ＳＥ．によって用いられてきた。不安緩解剤に対して最も広
く用いられるモデルの１つである。高架式十字迷路は、２本の交差するアームを
有し、一方は、オープンアーム（５０^＊１０ｃｍ、長さ、幅）であり、もう一方
はクローズドアーム（５０×１０×４０ｃｍ、長さ、幅、高さ）であって、実験
中の迷路は床から５０ｃｍの高さにある。 実験用ラットは、２本のアームの交差点（１０×１０）にある開口部に置き、
オープンアームあるいはクローズドアームのどちらに進入するかを自由に選択す
ることができる。

【０１０８】 体重１６０±２０ｇのウィスターラットを用い、各群１２匹の８群に無作為に
分けた。取扱順応訓練は、実験の一週間前に行った。実験では、表１に列挙した
投与量の２％レシチンに溶かしたＡＦ−５を、実験前１２時間絶食したラットに
投与した。投与後、オープンアームに向けて高架式十字の中央開口部にラットを
置き、オープンアームへの進入時間、オープンアーム上に滞在する合計時間、お
よびクローズドアーム内部へ往復する時間を記録した。試験用の化合物は、オー
プンアーム中の滞在時間を延長するが、往復する時間を低下させない場合に活性
と見なす。

【０１０９】

【表１】 表１のデータは、ＡＦ−５が、広い用量範囲で抗不安活性を有していることを
示した。

【０１１０】

【表２】 表２のデータは、ＡＦ−５が、速やかで長く持続する作用を有していることを
示した。

【０１１１】 ２．ラットによる社会的相互作用試験 実験用ラット（ウィスター、１６０±２０ｇ）は、チェンバー（５５×５５×
４０ｃｍ）内に個別に収容し、取扱順応訓練および注射訓練は、実験の２週間前
に１日２回行った。実験の１日前にラットの体重を測って標識を付け、無作為に
２匹一組にグループ分けしたが、実験前は別々にしておいた。実験では、８組の
ラットに、２％レシチンに溶かしたＡＦ−５を投与し（対照として２％レシチン
）、臭いをかぐ、なめる、もたれる、つかむ、追いかける、噛む、後からついて
いく、蹴る、ぶつかるなどを含む相互作用の合計時間を記録した。実験条件は、
慣れない条件の高照度（ＨＵ）、慣れない条件の低照度、慣れた条件の高照度お
よび慣れた条件の低照度とした。Ｔ検定を用い、試験群と対照群の間の有意性を
判定した（表３、４）。

【０１１２】

【表３】

【０１１３】

【表４】

【０１１４】 ＡＦ−５の抗うつ活性 この実験は、体重１８〜２１ｇの雄性、中国クンミンマウスを使用した。実験
には、３つの投与計画（表６）があり、１）１．５、５、１５ｍｇ／ｋｇの単回
投与で、投与３０分後に試験、２）０．５、１．５、５ｍｇ／ｋｇ、１日３回（
実験前２４、５、０．５時間）、３）１用量で１日当たり５ｍｇ／ｋｇ、連続２
１日間、最後の投与後０．５時間に試験とした。 実験容器の水は、深さ１２ｃｍ、直径１２．５ｃｍとし、２６℃に保った。そ
れぞれのマウスを水中に入れて６分間泳がせ、最後の４分間の合計無動時間を記
録し、実験群と対照群の間の有意性をＴ値によって検定した（表５）。

【０１１５】

【表５】

【０１１６】 表５の結果は、ＡＦ−５の単回投与（１．５、５、および１５ｍｇ／ｋｇ）が
活動相の時間を引き延ばさないこと（対照に対してＰ＞０．０５）；１日３回の
投与は、１．５ｍｇ／ｋｇ群で有意性を示し、０．５および５ｍｇ／ｋｇ群は、
活動時間は延びたが有意性は示さないこと；連続２１日間の投与は、活動時間を
有意に引き延ばしたことを示した。したがって、ＡＦ−５は抗うつ活性を有する
。

【０１１７】 ＡＦ−５の単回投与毒性 ＡＦ−５ ５００ｍｇをマウスに静脈内注射すると、沈静、横臥、警告反応の
低下を示したが、他の異常な反応はなかった。１週間生存率は１００％であった
。Ｐ．Ｏ．による忍容用量は２．４ｇ／ｋｇであり、この用量での２週間生存率
は１００％であった。したがって、ＡＦ−５は、低毒性で高い安全係数を有する
不安緩解剤である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/343 Ａ６１Ｋ 31/343 Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 25/24 25/24 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ ，ＺＷ (72)発明者 ファン，ホンジュ ツォングォ ベイジン−シ，クアンウク， キアンノンタンジエ １ ハオ (72)発明者 リウ，キアン ツォングォ ベイジン−シ，クアンウク， キアンノンタンジエ １ ハオ (72)発明者 ツアング，ウヤン ツォングォ ベイジン−シ，クアンウク， キアンノンタンジエ １ ハオ (72)発明者 イン，ダリ ツォングォ ベイジン−シ，クアンウク， キアンノンタンジエ １ ハオ (72)発明者 スン，スジュアン ツォングォ ベイジン−シ，クアンウク， キアンノンタンジエ １ ハオ (72)発明者 リウ，ルイウ ツォングォ ベイジン−シ，クアンウク， キアンノンタンジエ １ ハオ (72)発明者 リ，チュン ツォングォ ベイジン−シ，クアンウク， キアンノンタンジエ １ ハオ (72)発明者 リウ，ハイファン ツォングォ ベイジン−シ，クアンウク， キアンノンタンジエ １ ハオ (72)発明者 ワン，ドンヒュイ ツォングォ ベイジン−シ，クアンウク， キアンノンタンジエ １ ハオ Ｆターム(参考） 4C037 AA02 4C076 AA11 AA24 AA36 AA53 BB01 BB11 BB21 BB31 CC01 FF67 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA05 MA01 MA13 MA35 MA37 MA52 MA66 NA14 ZA05 ZA12

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、 Ａ環の２−３位または３−４位には二重結合が存在しても存在していなくても
   よく、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３がそれぞれ、２、３または４位にあり、Ｒ_１および
   Ｒ_２、またはＲ_２およびＲ_３が独立に、２、３、または４位にあり、 Ｒ_１が、Ｈ、Ｃ_２〜１２直鎖または分枝アルキル鎖で、飽和または不飽和であ
   り、不飽和鎖の場合には、１〜３個の二重結合を含んでもよく、前に定義された
   アルキルが、非置換であるか、ヒドロキシルまたはカルボニルなどの１つまたは
   複数の置換基によって置換されていてもよく、前記アルキルがまた、シクロアル
   キル、１つまたは複数のヘテロ原子を含む複素環、またはアリール基で置換され
   ていてもよく、アリールが、非置換であるか、直鎖または分枝Ｃ_１〜Ｃ_４アルキ
   ル、アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ニトロま
   たはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノなどの１つまたは複数の置換基によって置換され
   ており、前記定義中で、複素環が、酸素、イオウまたは窒素から選択される少な
   くとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環または多環であり、アリ
   ールには、フェニルおよびナフチルが含まれ、置換基がアルキルの可能ないずれ
   の位置にあってもよく、 Ｒ_２が、Ｈ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜１２直鎖または分枝アルキル鎖で
   、飽和または不飽和であり、不飽和鎖の場合には、１〜３個の二重結合を含むこ
   とができ、前に定義されたアルキルは、非置換であるか、ヒドロキシルまたはカ
   ルボニルなどの１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく、前記ア
   ルキルにはまた、シクロアルキル、１つまたは複数のヘテロ原子を含む複素環、
   またはアリール基が結合していてもよく、アリールが、非置換であるか、直鎖ま
   たは分枝Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ
   、ヒドロキシル、ニトロまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノなどの１つまたは複数
   の置換基によって置換されており、前記定義中で、複素環が、酸素、イオウまた
   は窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単
   環または多環であり、アリールには、フェニルおよびナフチルが含まれ、置換基
   がアルキルの可能ないずれの位置にあってもよく、 Ｒ_３が、Ｈ、オキソ、ヒドロキシルまたはハロゲンであり、 上記定義中で、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は同時にＨではない） の化合物およびそれらの立体異性体。
2. 【請求項２】 式（Ｉａ） 【化２】 （式中、２−３位に二重結合があり、 Ｒ_１が、請求項１と同様に定義されるが、Ｈではなく、 Ｒ_２およびＲ_３がＨである）の化合物である請求項１に記載の化合物およびそ
   の立体異性体。
3. 【請求項３】 式（Ｉｂ） 【化３】 （式中、Ａ環に二重結合がなく、Ｒ_１およびＲ_２がＡ環の２位にあり、 Ｒ_１が、請求項２と同様に定義され、 Ｒ_２が、Ｈまたはヒドロキシルであり、 Ｒ_３がＨである）の化合物である請求項１に記載の化合物およびその立体異性
   体。
4. 【請求項４】 式（Ｉｃ） 【化４】 （式中、Ａ環に二重結合がなく、Ｒ_１がＡ環の２位にあり、Ｒ_２およびＲ_３がＡ
   環の３位にあり、 Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３が請求項１と同様に定義され、Ｒ_１およびＲ_２が同時にＨで
   はない）の化合物である請求項１に記載の化合物およびその立体異性体。
5. 【請求項５】 式（Ｉｄ） 【化５】 （式中、３−４位に二重結合があり、Ｒ_２がＡ環の２位にあり、 Ｒ_２が、Ｃ_１〜１２直鎖または分枝アルキル鎖で、飽和または不飽和であり、
   不飽和鎖の場合には、１〜３個の二重結合を含んでもよく、前に定義されたアル
   キルは、非置換であるか、ヒドロキシルまたはカルボニルによって置換されてい
   てもよく、アルキルがまた、シクロアルキル、１つまたは複数のヘテロ原子を含
   む複素環、またはアリール基と結合してもよく、アリールが、非置換であるか、
   直鎖または分枝Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、
   アミノ、ヒドロキシル、ニトロまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノなどの１つまた
   は複数の置換基によって置換されていてもよく、前記定義中で、複素環は、酸素
   、イオウまたは窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和また
   は不飽和の単環または多環であり、アリールには、フェニルおよびナフチルが含
   まれ、置換基がアルキルの可能ないずれの位置にあってもよく、 Ｒ_１およびＲ_３がＨである）の化合物である請求項１に記載の化合物およびそ
   の立体異性体。
6. 【請求項６】 式（Ｉｅ） 【化６】 （式中、２−３位に二重結合があり、Ｒ_２がＡ環の３位にあり、 Ｒ_２が、Ｃ_１〜１２直鎖または分枝アルキル鎖で、飽和または不飽和であり、
   不飽和鎖の場合には、１〜３個の二重結合を含んでもよく、前に定義されたアル
   キルは、非置換であるか、ヒドロキシルまたはカルボニルによって置換されてい
   てもよく、アルキルがまた、シクロアルキル、１つまたは複数のヘテロ原子を含
   む複素環、またはアリール基と結合してもよく、アリールが、非置換であるか、
   直鎖または分枝Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、
   アミノ、ヒドロキシル、ニトロまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノなどの１つまた
   は複数の置換基によって置換されていてもよく、前記定義中で、複素環は、酸素
   、イオウまたは窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和また
   は不飽和の単環または多環であり、アリールには、フェニルおよびナフチルが含
   まれ、置換基がアルキルの可能ないずれの位置にあってもよく、 Ｒ_１およびＲ_３がＨである）の化合物である請求項１に記載の化合物およびそ
   の立体異性体。
7. 【請求項７】 前記化合物に （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−プロピル−１１−オ
   キサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン、 （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−オキ
   サトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン、 （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ペンチル−１１−オ
   キサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン、 （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ヘキシル−１１−オ
   キサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン、 （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−イソペンチル−１１
   −オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン、 （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ベンジル−１１−オ
   キサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン、 （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（４−フルオロベン
   ジル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン、 （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−ヒドロキシプ
   ロピル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン
   、 （１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１
   −オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン、 （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１
   −オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン、 （１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−２−
   ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン、 （１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１
   −オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン、 （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチリデン−１１−
   オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン、 （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−ヒドロ
   キシプロピル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン、 （１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１
   −オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン、 （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル
   −３−ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン
   、 （１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１
   −オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−３−オン、 （１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−３−ブチル−３−
   ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン、 （１Ｒ，１’Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（１−ヒド
   ロキシブチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２
   −エン、 （１Ｒ，１’Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（１−ヒド
   ロキシブチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２
   −エン、 ２−ブチリル（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキ
   サトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン、 メチル（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキサトリ
   シクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン−２−エチルケトン、 （１Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−３−ブチル−１１−オキ
   サトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エンが含まれる請求項１か
   ら６のいずれか一項に記載の化合物。
8. 【請求項８】 活性成分として請求項１から７のいずれか一項に記載の少な
   くとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、および常用の医薬用担体
   または賦形剤を含む医薬組成物。
9. 【請求項９】 前記活性成分が請求項１に記載の化合物またはその立体異性
   体である、請求項８に記載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】 前記活性成分が請求項２に記載の化合物またはその立体異
    性体である、請求項８に記載の医薬組成物。
11. 【請求項１１】 前記活性成分が請求項３に記載の化合物またはその立体異
    性体である、請求項８に記載の医薬組成物。
12. 【請求項１２】 前記活性成分が請求項４に記載の化合物またはその立体異
    性体である、請求項８に記載の医薬組成物。
13. 【請求項１３】 前記活性成分が請求項５に記載の化合物またはその立体異
    性体である、請求項８に記載の医薬組成物。
14. 【請求項１４】 前記活性成分が請求項６に記載の化合物またはその立体異
    性体である、請求項８に記載の医薬組成物。
15. 【請求項１５】 前記組成物が、錠剤、カプセル剤、丸剤、スプレー、また
    は注射剤として投与することができる、請求項８に記載の医薬組成物。
16. 【請求項１６】 前記活性成分が、 （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−プロピル−１１−オ
    キサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン、 （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−オキ
    サトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン、 （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ペンチル−１１−オ
    キサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン、 （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ヘキシル−１１−オ
    キサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン、 （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−イソペンチル−１１
    −オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン、 （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ベンジル−１１−オ
    キサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン、 （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（４−フルオロベン
    ジル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン、 （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−ヒドロキシプ
    ロピル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン
    、 （１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１
    −オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン、 （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１
    −オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン、 （１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−２−
    ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン、 （１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１
    −オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン、 （１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチリデン−１１−
    オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン、 （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−ヒドロ
    キシプロピル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン、 （１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１
    −オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン、 （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル
    −３−ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン
    、 （１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１
    −オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−３−オン、 （１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−３−ブチル−３−
    ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデカン、 （１Ｒ，１’Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（１−ヒド
    ロキシブチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２
    −エン、 （１Ｒ，１’Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（１−ヒド
    ロキシブチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２
    −エン、 ２−ブチリル（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキ
    サトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン、 メチル（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキサトリ
    シクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エン−２−エチルケトン、 （１Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−３−ブチル−１１−オキ
    サトリシクロ［７．２．１．０^１，６］ドデス−２−エンから選択される、請求
    項８〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
17. 【請求項１７】 不安および／またはうつ病の予防および／または治療に使
    用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 不安および／またはうつ病の予防および／または治療に使
    用するための、請求項８から１４のいずれか一項に記載の組成物。
19. 【請求項１９】 不安および／またはうつ病の予防および／または治療のた
    めに医薬品を製造するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 不安および／またはうつ病を予防および／または治療する
    ための方法であって、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、または請
    求項８から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物を、不安および／またはうつ
    病を予防および／または治療するのに有効な量で、このような予防および／治療
    を必要とするヒトを含む哺乳動物に投与することからなる方法。
21. 【請求項２１】 （ｉ）式（Ｉ）の化合物を、塩基性媒質および有機溶媒中
    で、Ｒ_１Ｘ（式中、Ｒ_１が請求項１に記載の通りであるがＨではなく、Ｘがハロ
    ゲンである）の化合物と反応させ、 【化７】 式（２）の化合物を生成することと、 【化８】 （ｉｉ）（ｉ）から得られる式（２）の化合物と有機過酸とを反応させて式（３
    ）の化合物を生成することと、 【化９】 （ｉｉｉ）式（３）の化合物を還元剤を用いて還元して式（４）の化合物を生成
    することと、 【化１０】 （ｉｖ）からなる式（４）の化合物を酸性媒質中で還化させて式（Ｉａ）の化合
    物を生成することとからなる請求項２に記載の式（Ｉａ）の化合物を製造する方
    法。
22. 【請求項２２】 （ｉ）式（Ｉａ）の化合物をエポキシ化させて式（５）の
    化合物を得、 【化１１】 次いで、式（５）の化合物と還元剤との反応で、式（Ｉｂ−１）（式中、Ｒ_１が
    請求項１に記載の通りであり、Ｒ_２がβ−ＯＨである）の化合物、すなわち 【化１２】 を生成することと、 （ｉｉ）式（６）の化合物を、 【化１３】 有機金属試薬との反応で、式（Ｉｂ−２）の化合物であって、Ｒ_１が請求項１に
    記載の通りであり、Ｒ_２がα−ＯＨである化合物、すなわち 【化１４】 を生成することと、 （ｉｉｉ）式（７）の化合物の接触水素化により、 【化１５】 式（Ｉｂ−３）（式中、Ｒ_１が請求項１に記載の通りでα位にあり、Ｒ_２がＨで
    ある）の化合物、すなわち 【化１６】 を生成することと、 （ｉｖ）式（Ｉａ）の化合物の接触水素化により、式（Ｉｂ−４）（式中、Ｒ_１ が請求項１に記載の通りでβ位にあり、Ｒ_２がＨである）の化合物、すなわち 【化１７】 を生成することとからなる請求項３に記載の式（Ｉｂ）の化合物を製造する方法
    。
23. 【請求項２３】 （ｉ）式（５）の化合物を還元することにより、 【化１８】 式（Ｉｃ−１）（式中、Ｒ_１が請求項１に記載の通りであり、Ｒ_２がＨであり、
    Ｒ_３がＯＨである）の化合物、すなわち 【化１９】 を生成することと、 （ｉｉ）式（Ｉｃ−１）の化合物を酸化することにより、式（Ｉｃ−２）（式中
    、Ｒ_１が請求項１に記載の通りであり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がオキソである）
    の化合物、すなわち 【化２０】 を生成することと、 （ｉｉｉ）式（８）の化合物をエポキシ化することにより、 【化２１】 式（９）の化合物を生成し、 【化２２】 次いで、還元剤を用いて（９）を還元することにより、式（１０）の化合物を生
    成し、 【化２３】 酸化剤を用いて式（１０）の化合物を酸化することにより、式（１１）の化合物
    を生成し、 【化２４】 式（１１）の化合物を有機金属試薬と反応させることにより、式（Ｉｃ−３）（
    式中、Ｒ_１がＨであり、Ｒ_２が請求項１に記載の通りであり、Ｒ_３がＯＨである
    ）の化合物、すなわち 【化２５】 を得ることと、 （ｉｖ）式（１０）の化合物をハロゲン化することにより、式（Ｉｃ−４）（式
    中、Ｒ_１およびＲ_２がＨであり、Ｒ_３がハロゲンである）の化合物、すなわち 【化２６】 を生成することとからなる請求項４に記載の式（Ｉｃ）の化合物を製造する方法
    。
24. 【請求項２４】 （ｉ）式（９）の化合物を、 【化２７】 有機金属試薬と反応させることにより、式（１２）の化合物を生成し、 【化２８】 次いで、式（１２）の化合物を脱水することにより、式（Ｉｄ−１） 【化２９】 （式中、Ｒ_２がα位にあり、Ｃ_１〜１２直鎖または分枝アルキル鎖で、飽和また
    は不飽和であり、不飽和鎖の場合には、１〜３個の二重結合を含んでもよく、前
    に定義されたアルキルは、非置換であるか、ヒドロキシルまたはカルボニルによ
    って置換されていてもよく、アルキルがまた、シクロアルキル、１つまたは複数
    のヘテロ原子を含む複素環、またはアリール基と結合してもよく、アリールが、
    非置換であるか、直鎖または分枝Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、アルコキシ、ハロゲン、
    トリハロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ニトロまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミ
    ノなどの１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく、前記定義中で
    、複素環は、酸素、イオウまたは窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原
    子を含む飽和または不飽和の単環または多環であり、アリールには、フェニルお
    よびナフチルが含まれ、置換基がアルキルの可能ないずれの位置にあってもよい
    ）の化合物を生成すること、または （ｉｉ）式（１３）の化合物を脱水することにより、 【化３０】 式（Ｉｄ−２） 【化３１】 （式中、Ｒ_２がβ位にあって、請求項２４の（ｉ）項に記載の通りである）の化
    合物を生成することからなる式（Ｉｄ）の化合物を製造する方法。
25. 【請求項２５】 式（１） 【化３２】 の化合物を硫酸を用いて脱水することにより式（１４）の化合物を生成し、 【化３３】 式（１４）の化合物を有機金属試薬と反応させることにより、式（１５）の化合
    物を生成し、 【化３４】 酸性媒質中で式（１５）の化合物を環化させることにより、式（Ｉｅ）（式中、
    Ｒ_２が請求項２４に記載の通りである）の化合物を生成することからなる請求項
    ６に記載の式（Ｉｅ）の化合物を製造する方法。