JP2001515895A - プロテアーゼインヒビターとして有用な４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピラン誘導体の製法 - Google Patents

プロテアーゼインヒビターとして有用な４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピラン誘導体の製法

Info

Publication number
JP2001515895A
JP2001515895A JP2000510727A JP2000510727A JP2001515895A JP 2001515895 A JP2001515895 A JP 2001515895A JP 2000510727 A JP2000510727 A JP 2000510727A JP 2000510727 A JP2000510727 A JP 2000510727A JP 2001515895 A JP2001515895 A JP 2001515895A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
acid
cvi
formula
hydroxylactone
producing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2000510727A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4462760B2 (ja
JP2001515895A5 (ja
Inventor
ジェイムズ・アール・ゲイジ
ロバート・シー・ケリー
ブラッドリー・ディ・ヒューイット
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Pharmacia and Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia and Upjohn Co filed Critical Pharmacia and Upjohn Co
Publication of JP2001515895A publication Critical patent/JP2001515895A/ja
Publication of JP2001515895A5 publication Critical patent/JP2001515895A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4462760B2 publication Critical patent/JP4462760B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 ＨＩＶウイルスに感染したヒトを治療するのに有用な阻害剤である、[Ｒ-(Ｒ*,Ｒ*)]-Ｎ-[３-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-５-(トリフルオロメチル)-２-ピリジンスルホンアミド(ＸＩＸ)： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） （１．発明の分野） 本発明は、ＨＩＶウイルスに感染したヒトを治療するのに有用なプロテアーゼ
インヒビターである[Ｒ-(Ｒ*,Ｒ*)]-Ｎ-[３-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキ シ-２-オキソ-６-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロ
ピル]フェニル]-５-(トリフルオロメチル)-２-ピリジンスルホンアミド(ＸＩＸ)
を調製するための新規な製法および新規な中間体である。
【０００２】 （２．関連技術の記載） [Ｒ-(Ｒ*,Ｒ*)]-Ｎ-[３-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(
２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-イル]プロピル]フェニル]-５
-(トリフルオロメチル)-２-ピリジンスルホンアミド(ＸＩＸ)は、国際公開ＷＯ ９５/３０６７０およびＷＯ９４/１１３６１に記載されたプロセスによって製造
できる。Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ.、３９(２２)、４３４９(１９９６)は、ラセミ 体形態以外の環状エステル(ＶＩ)を開示する。また、この文書は、環状エステル
(ＶＩ)のプロテアーゼインヒビター(ＸＩＸ)への転化を開示するが、異なる合成
経路による。 Ｊ. Ａｍ. Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ.、１１１、３６２７(１９９７)は、アミノ化合 物(ＸＶIII)を開示する。
【０００３】 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３４(２)、２７７-２８０(１９９ ３) は、式(ＶＩ)および(ＣＶＩ)のそれと類似する環へβ-ヒドロキシカルボニ ル化合物を転化する方法を開示する。先行技術のβ-ヒドロキシカルボニル化合 物は、第２級アルコールであり、本発明のそれは第３級アルコールである。さら
に、その工程は、本発明の第３級アルコール(ＩＶ)および(ＣＩＶ)に対して実施
可能でないＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓの工程とは完全に異なる。 Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ.、３９(２３)、４６３０-４６４２(１９９６)は、関連
しない方法によって、本発明とは異なる出発物質からのラセミ体以外の式(ＶＩ)
および(ＣＶＩ)のそれと類似する化合物の製法を開示する。 国際公開ＷＯ９５/１４０１２は、ラセミ体形態以外の本発明の環状化合物(Ｖ
Ｉ)、(ＸＶII)および(ＸＸＶ)に類似する環状化合物を特許請求している。本発 明の製法は、光学的に純粋な形態のこれらの化合物を得る。
【０００４】 （発明の概要） (Ｒ)-３-ヒドロキシ-３-(２-フェニルエチル)ヘキサン酸(ＩＶ)およびその医 薬上許容される塩を開示する。 また、(６Ｒ)-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-[１-(２-フェニル)エチル]-
６-プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オンを開示する。 さらに、[３α(Ｒ),６(Ｒ)]５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-３-[１-(３-ニト ロフェニル)プロピル]-６-[１-(２-フェニル)エチル]-６-プロピル-２Ｈ-ピラン
-２-オン(ＸＶII)を開示する。 加えて、３-(３-ニトロフェニル)ペンタン酸(Ｓ)-メチルを開示する。 また、[３α(Ｒ),６(Ｒ)]５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-３-[(Ｚ)-１-(３-ニ
トロフェニル)プロペニル]-６-[１-(２-フェニル)エチル]-６-プロピル-２Ｈ-ピ
ラン-２-オンを開示する。
【０００５】 また、(１)式(ＣＩＶ)：
【化５】 (ＣＩＶ) の塩と酸とを接触させて遊離酸を得、 (２)反応混合物から遊離酸を抽出し、 (３)該遊離酸と活性化剤とを接触させ、 (４)遊離酸/活性化剤の反応混合物と、マロン酸モノエステルおよび二価の金 属とを接触させ、 (５)工程(４)の反応混合物と酸とを接触させ、 (６)Ｃ1−Ｃ4アルコール、ＴＨＦまたはＤＭＦの存在下、工程（５）の反応混
合物と塩基とを接触させることを特徴とする、 式(ＣＶＩ)：
【化６】 (ＣＶＩ) ［式中、Ｒ1は： Ｃ1−Ｃ6アルキル、 シクロヘキシル、 フェニル、 -ＣＨ2-ＣＨ2-φＲ1-1、ここに、Ｒ1-1は、 -ＯＨ(およびその保護形態)、 -ＮＨ2(およびその保護形態)、 -Ｈ、 -ＮＨ-ＣＯ-ＣＨ3、 -Ｎ(-ＣＯ-ＣＨ3)2； ここに、Ｒ2は： Ｃ1−Ｃ6アルキル、 シクロヘキシル、 フェニル、 -ＣＨ2-ＣＨ2-φＲ2-1、ここに、Ｒ2-1は： -ＯＨ(およびその保護形態)、 -ＮＨ2(およびその保護形態)、 -Ｈ、 -ＮＨ-ＣＯ-ＣＨ3、 -Ｎ(-ＣＯ-ＣＨ3)2］ のヒドロキシラクトンの製法を開示する。 さらに、(１)式(ＣＩＶ)：
【化７】 (ＣＩＶ) のアニオンまたはその遊離酸形態と活性化剤とを接触させ、 (２) 遊離酸/活性化剤の反応混合物と、マロン酸モノエステルおよび二価の金
属とを接触させ、 (３)工程(４)の反応混合物と酸とを接触させ、 (４)Ｃ1−Ｃ4アルコール、ＴＨＦまたはＤＭＦの存在下、工程(５)の反応混合
物と塩基とを接触させることを含むことを特徴とする、 式(ＣＶＩ)：
【化８】 (ＣＶＩ) ［式中、Ｒ1は： Ｃ1−Ｃ6アルキル、 シクロヘキシル、 フェニル、 -ＣＨ2-ＣＨ2-φＲ1-1、ここに、Ｒ1-1は、 -ＯＨ(およびその保護形態)、 -ＮＨ2(およびその保護形態)、 -Ｈ、 -ＮＨ-ＣＯ-ＣＨ3、 -Ｎ(-ＣＯ-ＣＨ3)2； ここに、Ｒ2は： Ｃ1−Ｃ6アルキル、 シクロヘキシル、 フェニル、 -ＣＨ2-ＣＨ2-φＲ2-1、ここに、Ｒ2-1は： -ＯＨ(およびその保護形態)、 -ＮＨ2(およびその保護形態)、 -Ｈ、 -ＮＨ-ＣＯ-ＣＨ3、 -Ｎ(-ＣＯ-ＣＨ3)2］ のヒドロキシラクトンの製法を開示する。
【０００６】 （発明の詳細な記載） 本発明は、プロテアーゼインヒビターであることが知られており、ＨＩＶに感
染したヒトを治療するのに有用である[Ｒ-(Ｒ*,Ｒ*)]-Ｎ-[３-[１-[５,６-ジヒ ドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピ ラン-３-イル]プロピル]フェニル]-５-(トリフルオロメチル)-２-ピリジンスル ホンアミド(ＸＩＸ)を調製するための新規な中間体での新規な製法である。
【０００７】 反応図式Ａは、該ケトン(Ｉ)の、対応するケト-エステル(II)、対応する酸(II
I)、対応する塩(ＩＶ)、対応するケト-アルコール(Ｖ)および最後に対応する環 状エステル(ＶＩ)への変換を開示する（実施例１ないし４および好ましい方法、
実施例１８参照）。 反応図式Ｂは、４-クロロチオフェノール(ＶII)の、対応するクロロエーテル(
ＶIII)、対応するビフェニル化合物(IＸ)への変換を開示する（実施例５および ６も参照）。 反応図式Ｃは、ビフェニル化合物(IＸ)と該塩とを縮合して、エステルエーテ ル(Ｘ)を得、次いで、対応するアルコール(ＸI)および対応するアルデヒド(ＸII
)へのエステルエーテル(Ｘ)の変換を開示する。また、光学的に純粋なニトロエ ステル(ＸIII)と該アルデヒド(ＸII)とをカップリングさせて、対応するニトロ エーテル(ＸＩＶ)を得ることを開示する（また、実施例７ないし１０参照）。
【０００８】 反応図式Ｄは、ニトロエーテル(ＸＩＶ)の、対応するニトロケトン(ＸＶ)、対
応するニトロアルコール(ＸＶI)、対応するニトロ-α,β-不飽和エステル(ＸＶI
I)、対応するアミノ化合物(ＸＶIII)および対応するプロテアーゼインヒビター(
ＸＩＸ)への変換を開示する（実施例１１ないし１５参照）。 反応図式Ｅは、反応図式Ｃで用いられる光学的に純粋なニトロエステル(ＸIII
)の調製を開示する。反応図式Ｅは、ラセミ１-(３-ニトロフェニル)プロパノー ル(ＸＸ)を光学的に分割して、対応する光学的に純粋な１-(３-ニトロフェニル)
プロパノール(ＸＸI)を得、次いで、対応するメチルスルホン酸塩(ＸＸII)、対 応するジエステル(ＸＸIII)、対応するニトロ酸(ＸＸＩＶ)および対応する光学 的に純粋なニトロエステル(ＸIII)へのその変換を開示する（調製例１〜５も参 照）。
【０００９】 反応図式Ｆは、対応するニトロ-α,β-不飽和エステル(ＸＶII)への環状エス テル(ＶＩ)の変換について別法の好ましい経路を開示する。該環状エステル(Ｖ Ｉ)は、それに付加されたｍ-ニトロフェニルを有して、６(Ｒ)-オレフィン(ＸＸ
Ｖ)になり（実施例１６参照）、それが適当な触媒で水素化されて還元化合物で あるニトロ-α,β-不飽和エステル(ＸＶII)を得る（実施例１７参照）。次いで 、該ニトロ-α,β-不飽和エステル(ＸＶII)は、前記のごときプロテアーゼイン ヒビター(ＸＩＸ)に変換される。
【００１０】 反応図式Ｇは、式(ＣＶＩ)の光学的に純粋なヒドロキシラクトンの製法を開示
する。式(ＣＩＶ)の塩の式(ＣＶＩ)のヒドロキシラクトンへの変換についてのプ
ロセスは、実施例１ないし４および１８の通りである。出発物質(ＣＩ)のヒドロ
キシル基およびアミノ基は、当業者によく知られているように保護できる。これ
らの保護基は、続いてのプロセス工程において、当業者によく知られた手段によ
って種々の位置で除去でき、またはそれらを除去して所望の生成物を得るであろ
う生成物まで続行される。光学的に純粋な(ＣＩＶ)を得る多数の方法があること
は当業者には明らかである。光学的に純粋な(ＣＩＶ)を得る実施例３の分割をど
のように行うかは重要でない。本明細書中の発明は、光学的に純粋な(ＣＩＶ)の
光学的に純粋な(ＣＶＩ)への転化である。
【００１１】 酸(III)は、十分な強度の塩基と反応すると、塩基付加塩を形成する。医薬上 許容される塩は、無機および有機塩基を共に含む。医薬上許容される塩は、より
水溶性でより結晶性である化合物を生じるので、遊離酸以上に好ましい。好まし
い医薬上許容される塩は、以下の塩基を含む。例えば、水酸化物、アンモニア、
トロメタミン(ＴＨＡＭ)、２-アミノ-２-(ヒドロキシメチル)-１,３-プロパンジ
オール、(１Ｒ,２Ｓ)-ノルエフェドリン、(１Ｓ,２Ｒ)-ノルエフェドリン、(Ｒ)
-２-アミノ-２-フェニルエタノール、(Ｓ)-２-アミノ-２-フェニルエタノール、
(Ｒ)-１-フェニルエチルアミンおよび(Ｓ)-１-フェニルエチルアミン。該塩は、
(１Ｒ,２Ｓ)-ノルエフェドリン塩であることが好ましい。
【００１２】 実施例１５の化合物である[Ｒ-(Ｒ*,Ｒ*)]-Ｎ-[３-[１-[５,６-ジヒドロ-４- ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３- イル]プロピル]フェニル]-５-(トリフルオロメチル)-２-ピリジンスルホンアミ ド(ＸＩＸ)(ＣＯＭＰＯＵＮＤ)は、ＨＩＶに感染したヒトを治療するのに有用で
あることが知られている。国際公開ＷＯ９５/３０６７０およびＷＯ９４/１１３
６１参照。このＣＯＭＰＯＵＮＤは、レトロウイルスプロテアーゼを阻害し、か
くして、ウイルスの複製を阻害する。本発明の化合物は、ヒト・レトロウイルス
プロテアーゼを阻害するのに有用である。該ＣＯＭＰＯＵＮＤは、後天性免疫不
全症候群(ＡＩＤＳ)および/または関連疾患を生じるヒト免疫不全ウイルス(ＨＩ
Ｖ-１株またはＨＩＶ-２株)またはヒトＴ細胞白血病ウイルス(ＨＴＬＶ-Ｉまた はＨＴＬＶ-II)のごときヒト・レトロウイルスに感染したヒト患者を治療するの
に有用である。
【００１３】 治療すべき患者は、(１)血清中に測定可能なウイルス抗原または抗体のいずれ
かの存在によって測定されるごときヒト・レトロウイルスの１以上の株に感染し
た個人、(２)ＨＩＶの場合に、(a)散在性ヒストプラズマ症(b)イソソライアシス
(ｉｓｏｐｓｏｒｉａｓｉｓ)、(c)カリニ肺炎を含めた気管支および肺カンジダ 症、(d)非ホジキンリンパ腫または(e) カポジ肉腫のごとき無症候性ＨＩＶ感染 または症候性ＡＩＤＳのいずれかをし、かつ、６０歳未満である個人；または末
梢血中に５００/ｍｍ3未満のＣＤ４＋リンパ球を有する個人であろう。治療は、
患者において、常にこの発明による化合物の阻害レベルを維持することよりなる
であろう。
【００１４】 本発明のＣＯＭＰＯＵＮＤは、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および関連
疾患を生じるヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)に感染した患者を治療するのに有用
である。この適応症では、これらの化合物は、経口的、経鼻的、経皮的、皮下的
および非経口的（筋肉内および静脈内を含む）経路によって、１日当り０.１ｍ ｇないし１００ｍｇ/ｋｇ体重の用量で投与できる。ＣＣＣを経口投与すること が望ましい。 当業者ならば、該ＣＯＭＰＯＵＮＤを適当な医薬投与形態に製剤する方法を知
っているであろう。投薬形態の例は、錠剤またはカプセル、または無菌液剤のご
とき非経口製剤を含む。
【００１５】 本発明の化合物は経口投与される場合、有効量は１日当り約０.１ｍｇないし 約１００ｍｇ/ｋｇ体重である。有効量は１日当り約１０ｍｇないし約１００ｍ ｇ/ｋｇ体重であるのが好ましい。有効量は１日当り約３０ｍｇないし約９０ｍ ｇ/ｋｇ体重であるのがより好ましい。該ＣＣＣは、１日２ないし５回、より好 ましくは、１日３回で投与されるのが好ましい。用量は約２,７００ｍｇ/日ない
し約４,５００ｍｇ/日であることが好ましい。 固体または流体投薬形態のいずれも経口投与のために調製できる。該ＣＣＣが
固体投薬形態、より好ましくは、カプセルとして与えられるのが好ましい。
【００１６】 本発明の化合物は非経口的に投与されると、注射または静脈内注入によって与
えることができる。有効量は、１日当り約０.１ｍｇないし１００ｍｇ/ｋｇ体重
である。非経口的液剤は、適当な密閉可能なバイアルまたはアンプルに入れる前
に、この発明の化合物は水溶性ビヒクルに溶かし、該溶液を濾過滅菌して調製さ
れる。非経口懸濁剤は、滅菌懸濁ビヒクルを用いた以外は実質的に同一な方法で
調製し、本発明の化合物をビヒクルに懸濁する前に、エチレンオキシドまたは適
当なガスで滅菌する。 投与の正確な経路、用量または投与回数は、当業者によって容易に決定され、
治療を受けるべき患者の具体的な年齢、一般的身体状況および/または他の臨床 的症状に依存する。
【００１７】 （定義および約束） 以下の定義および説明は、明細書および特許請求の範囲の双方に含まれる全文
書を通して用いられる用語についてである。
【００１８】 （定義） 全ての温度は摂氏である。 「ＴＬＣ」とは、薄層クロマトグラフィーをいう。 「ＨＰＬＣ」とは、高圧液体クロマトグラフィー；４.６×２５０ｍｍ Ｚｏｒ
ｂａｘ Ｃ-８カラム、移動相Ａ = メタノール、移動相Ｂ = 酢酸でｐＨ ４.０の
水中６.５ｇ t-ブチルアンモニウムヒドロキシド、２０分間わたる６５/３５ Ａ
/Ｂないし７０/３０ Ａ/Ｂの勾配、次いで５分間のイソクラティックの７０/３ ０ Ａ/Ｂ、次いで２０分間わたる９０/１０ Ａ/Ｂ；流速は、１.０ｍｌ/分；２ ５４ｎｍでのＵＶ検出をいう。 「ＴＨＦ」とは、テトラヒドロフランをいう。 「ＤＭＦ」とは、ジメチルホルムアミドをいう。 「ＭＴＢＥ」とは、メチル t-ブチルエーテルをいう。 「ＤＭＳＯ」とは、ジメチルスルホキシドをいう。 「セーライン」とは、飽和塩化ナトリウム水溶液をいう。 「クロマトグラフィー（カラムおよびフラッシュクロマトグラフィー）」とは
、（支持体、溶離剤）として表される化合物の精製/分離をいう。適当な画分は 、プールし濃縮して所望の化合物を得るということが理解されている。 「ＣＭＲ」とは、Ｃ−１３核磁気共鳴スペクトロスコピーをいい、化学シフト
は、ＴＭＳから低磁場へのｐｐｍ(δ)で報告される。 「ＮＭＲ」とは、核（プロトン)磁気共鳴スペクトロスコピーをいい、化学シ フトは、テトラメチルシランから低磁場へのｐｐｍ(δ)で報告される。 「ＭＳ」とは、ｍ/ｅ，ｍ/ｚ、質量/電荷単位をいう。 「［Ｍ＋Ｈ］+」とは、親プラス水素原子の陽イオンをいう。「ＥＩ」とは、 電子衝撃をいう。親プラス水素原子の陽イオンをいう。「ＣＩ」とは、化学的イ
オン化をいう。「ＦＡＢ」とは、速電子衝撃をいう。 「エーテル」とは、ジエチルエーテルをいう。 「医薬上許容される」とは、薬理学的/毒性学的観点から患者に、および組成 物、製剤、安定性、患者許容性およびバイオアべイラビリティに関する物理的お
よび/または化学的観点から製薬化学者に許容される性質および/または物質をい
う。 溶媒ペアが用いられる場合、用いられた溶媒比は、容積/容積（ｖ/ｖ）である
。 溶媒中の固体の溶解度が用いられる場合、固体と溶媒の比は、重量/容積（ｗ ｔ/ｖ）である。 「ＣＯＭＰＯＵＮＤ」とは、[Ｒ-(Ｒ*,Ｒ*)]-Ｎ-[３-[１-[５,６-ジヒドロ-４
-ヒドロキシ-２-オキソ-６-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３-
イル]プロピル]フェニル]-５-(トリフルオロメチル)-２-ピリジンスルホンアミ ド(ＸＩＸ)ジエチルエーテルをいう。 「アルキル」とは、直鎖および分岐した鎖の異性体を共に含むＣ1−Ｃ4アルキ
ルをいう。 「Ｗ1」とは、エチルおよびt-ブチルをいう。
【００１９】 （実施例） さらに技巧を凝らすことなく、当業者ならば、これまでの記載を用いて、十分
に本発明を実施し得ると考えられる。以下の詳細な例は、各種の化合物の調製例
を記載し、および/または本発明のさまざまなプロセスを行い、単に例示として 構成されるべきものであり、いずれにしても前記の開示を限定するものではない
。当業者ならば、反応物について、および反応条件および技術についての手順か
ら適当な変形を即座に認識するであろう。
【００２０】 調製例１ (Ｓ)-１-(３-ニトロフェニル)プロパノール(ＸＸI)および(Ｒ)-１- (３-ニトロフェニル)プロパノールアセテートへの転化による (±)-１-(３-ニトロフェニル)プロパノール(ＸＸ)の分割 セライト支持されたＰＳ−３０リパーゼ(Ａｍａｎｏ、２４ｇ)およびイソプロ
ペニルアセテート(２２.００ｍｌ、０.２０ｍｏｌ)をＭＴＢＥ(２４０ｍｌ)中の
(±)-１-(３-ニトロフェニル)プロパノール(ＸＸ、２４.００ｇ、０.１３ｍｏｌ
)に添加する。混合物を２０-２５°にて２日間撹拌する。この期間の終わりに、
触媒を濾過によって除去し、触媒ケーキをエーテルで洗浄し、次いで減圧下濃縮
して、アセテート-アルコール混合物を得る。シリカゲルクロマトグラフィーに よって混合物を分離し、(Ｒ)-１-(３-ニトロフェニル)プロパノールアセテート(
１３.０３ｇ)、[α]D= +６８.７°(エタノール、ｃ =１)および(Ｓ)-１-(３-ニ トロフェニル)プロパノール(１０.７ｇ)、[α]D=-３３.０°(エタノール、ｃ = １)を得る。
【００２１】 調製例２ (Ｓ)-１-(３-ニトロフェニル)プロパノールメシラート(ＸＸII) ジイソプロピルエチルアミン(１.０７ｇ、８.３ｍｍｏｌ)を塩化メチレン(２ ０ｍｌ)中の(Ｓ)-１-(３-ニトロフェニル)プロパノール(ＸＸＩ、調製例１、１ ｇ、５.５ｍｍｏｌ)に添加する。混合物を-２０°まで冷却し、メタンスルホニ ルクロリド(０.６９ｇ、６.０２ｍｍｏｌ)を添加する。反応液を-２０°に１０ 分間保持し、次いで０°に４０分間保持する。反応液を塩化メチレンで希釈し、
炭酸水素ナトリウム(５％)を添加し、相を分離する。塩化メチレンを蒸発させて
、表題化合物を得る。[α]D=-７９.９°(エタノール、ｃ =１)；ＴＬＣ(シリカ ゲルＧＦ、酢酸エチル/ヘキサン、２０/８０) Ｒf=０.１９；ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ) ０.９６-１.０１、１.８８-２.１７、２.８９、５.５４-５.５９、７
.５７-７.６２、７.７０-７.７３および８.２０-８.２４δ。
【００２２】 調製例３ １-[１-(３-ニトロフェニル)プロピル]マロン酸(Ｓ)-ジメチル (ＸＸIII) ナトリウムエトキシド溶液(１.０Ｍ)を無水エタノール(５５ｍｌ)に金属ナト リウム(１.２７ｇ、０.０５５ｍｏｌ)を溶かすことによって調製する。マロン酸
ジエチル(８.８４ｇ、０.０５５ｍｏｌ)を０°にて上記溶液に添加する。(Ｓ)- １-(３-ニトロフェニル)プロパノールメシラート(ＸＸII、調製例２、１.４３ｇ
、５.５ｍｍｏｌ)を-２０°のマロン酸ナトリウムの上記の溶液(６.４ｍｌ、６.
４ｍｍｏｌ)に滴下する。２０-２５°にて２時間後、マロン酸ナトリウムのさら
なるアリコート(５ｍｌ、５.０ｍｍｏｌ)を反応液に添加し、次いで２０-２５°
にて一晩撹拌する。反応液を濃縮し、酢酸エチルおよび塩酸(１Ｎ)間に分配させ
る。有機相は分離し、溶媒を除去して粗生成物を得る。それをクロマトグラフィ
ー（シリカゲル；酢酸エチル/ヘキサン、１０/９０)に付して、表題化合物を得 る。[α]D= +１９.４°(エタノール、ｃ =１)；ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ、酢酸エ
チル/ヘキサン、２０/８０) Ｒf=０.４８；ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ) ０.７０
-０.７５、０.９６-１.００、１.２７-１.３２、１.５６-１.８８、３.３７-３.
４５、３.６５-３.６９、３.８６-３.９６、４.２１-４.２８、７.４４-７.４９
、７.５４-７.５７および８.０８-８.１１δ。
【００２３】 調製例４ (Ｓ)-３-(３-ニトロフェニル)ペンタン酸(ＸＸＩＶ) １-[１-(３-ニトロフェニル)プロピル]マロン酸(Ｓ)-ジメチル(ＸＸIII、調製
例３、０.７３ｇ、２.２６ｍｍｏｌ)を塩酸(６Ｎ、１０ｍｌ)で１８時間還流す る。反応液を冷却し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を水で洗浄し、分離
し縮合して表題化合物を得る。 [α]D = １３.３°(メタノール、ｃ =１)；ＴＬ
Ｃ(シリカゲルＧＦ、酢酸/酢酸エチル/ヘキサン、２/２０/８０) Ｒf=０.４６；
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ) ０.７８-０.８３、１.５９-１.８２、２.５９-２. ７８、３.０７-３.１７、７.４４ ７.５４および８.０４-８.１０δ。
【００２４】 調製例５ (±)-３-(３-ニトロフェニル)ペンタン酸メチルエステル(ＸIII) メタノール(２５０ｍｌ)中の(±)-３-(３-ニトロフェニル)ペンタン酸(ＸＸＩ
Ｖ、３０.２１ｇ、１３５ｍｍｏｌ)の溶液に濃硫酸(０.６ｍｌ)を添加する。得 られた混合物を３時間加熱環流する。冷却に際して、混合物を酢酸エチルおよび
炭酸水素ナトリウム(５％水溶液)間に分配する。水層を分離し、さらに酢酸エチ
ルで２回戻し抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮して表題化合物を得る。ＴＬＣ(シリカゲ ルＧＦ) 酢酸/酢酸エチル/ヘキサン(２/２０/８０)についてＲf=０.５４、酢酸 エチル/ヘキサン(２０/８０)についてＲf=０.５４；ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ) ０.８０、１.５６-１.８３、２.５５-２.７５、３.０５-３.２、３.５７、７. ４-７.５５および８.０３-８.１２δ。
【００２５】 調製例６ (Ｓ)-３-(３-ニトロフェニル)ペンタン酸メチルエステル(ＸIII) 調製例５の一般的な手順に従い、(Ｓ)-３-(３-ニトロフェニル)ペンタン酸(Ｘ
ＸＩＶ、調製例４)を出発する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を得る 。
【００２６】 実施例１ エチル-３-ヒドロキシ-３-(２-フェニルエチル)ヘキサノエート(II) テトラヒドロフラン(２４０ｍｌ)中のジイソプロピルアミン(３２.２ｍｌ、２
３０ｍｍｏｌ)の溶液にヘキサン(８７.４ｍｌ、２３０ｍｍｏｌ)中の２.６３Ｍ
ｎ-ブチルリチウムを１時間にわたって添加する。次いで、酢酸エチル(２１.４ ｍｌ、２２０ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を−７０°に冷却した間、１時間 撹拌する。１-フェニル-３-ヘキサノン(Ｉ、３５.２ｇ、２００ｍｍｏｌ)を３０
分間にわたってゆっくり添加し、反応混合物を冷却して１時間撹拌する。混合物
を塩化アンモニウム水溶液(１００ｍｌ)でクエンチし、２０-２５°まで温める 。次いで、混合物を塩酸（４Ｍ）で酸性化する。所望の生成物をメチル t-ブチ ルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して表題化合物を得る
。ＴＬＣ Ｒf = ０.７１(酢酸エチル/ヘキサン、３０/７０)；ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3 ) ７.２８-７.１２、４.１３、３.６０、２.７３-２.６３、２.５０、１.８３- １.７７、１.５８-１.５３、１.４１-１.３６、１.２４および０.９３δ； ＣＭ
Ｒ(ＣＤＣｌ3) １７３.０、１４３.２、１２８.５、１２８.４、１２８.３、１ ２８.１、１２５.８、７２.８、６０.６、４２.９、４１.３、３０.１、１７.０
、１４.６および１４.２δ；ＭＳ(ＣＩ、アンモニア)ｍ/ｚ(相対強度) ２８２( １００)、２６４(６３)、２４７(１０)、１９４(１３)、１７２(５)、１５９(５
)。
【００２７】 実施例２ ３-ヒドロキシ-３-(２-フェニルエチル)ヘキサン酸(III) エチル-３-ヒドロキシ-３-(２-フェニルエチル)ヘキサノエート(II、実施例１
、２００ｍｍｏｌ)をメタノール(４２３ｍｌ)に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム(
１５０ｍｌ、３００ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を２０-２５°にて一晩撹
拌する。メタノールを除去し、残った水性混合物を塩酸(４Ｍ)で酸性化する。所
望の生成物は、メチル t-ブチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥さ せる。生成物を濃縮して表題化合物を得る。ＴＬＣ Ｒf = ０.１０(酢酸エチル/
ヘキサン、３０/７０)；ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3) ７.４３-７.１３、２.７７-２.６２
、２.０６、１.８７-１.７６、１.６３-１.５７、１.４５-１.３１および０.９ ３δ； ＣＭＲ(ＣＤＣｌ3) １７６.９、１４１.９、１２８.４、１２８.３、１ ２５.９、７３.４、４２.７、４１.４、４０.９、３１.９、１７.０および１４.
５δ；ＭＳ(ＣＩ、アンモニア)ｍ/ｚ(相対強度) ２５４(１００)、２３６(２８)
、２１８(３)、１９４(３)、１５９(５)。
【００２８】 実施例３ (Ｒ)-３-ヒドロキシ-３-(２-フェニルエチル)ヘキサン酸、 (１Ｒ,２Ｓ)-ノルエフェドリン塩(ＩＶ) ３-ヒドロキシ-３-(２-フェニルエチル)ヘキサン酸(III、実施例２、２.８３ ｇ、メチル t-ブチルエーテルに調製して１１.９７ｍｍｏｌ)をアセトニトリル(
１５ｍｌ)に溶解する。(１Ｒ,２Ｓ)-ノルエフェドリン(９１０ｍｇ、５.９９ｍ ｍｏｌ、０.５当量)を添加し、混合物を２０-２５°にて一晩撹拌する。約１時 間後、生成物は沈澱しはじめる。翌朝、スラリーを濾過前に０°にて１時間冷却
して、ヒドロキシ酸塩を集めた。ケーキをアセトニトリル(９ｍｌ冷却）で洗浄 し、減圧下、熱乾燥して、所望の生成物を得た。 この物質（約１.５ｇ）をアセトニトリル(２１ｍｌ)でスラリーにし、３０分 間７０°まで加熱する。生成物が沈澱するように、得られた溶液を徐々に２０- ２５°まで冷却する。２０-２５°にて２時間後、真空濾過によって収集し、ア セトニトリル(２１ｍｌ)で洗浄し、減圧下、２０-２５°にて乾燥する。 再度、この物質をアセトニトリル(２１ｍｌ)でスラリーにし、３０分間７０°
まで加熱する。生成物が沈澱するように、得られた溶液を徐々に室温２０-２５ °まで冷却する。２０-２５°にて２時間後、真空濾過によって収集し、アセト ニトリル(２１ｍｌ)で洗浄し、減圧下、２０-２５°にて乾燥して表題化合物を 得る。ｍｐ= １１３-１１７°；ＮＭＲ(メタノール) ７.４１-７.０８、５.１８
、４.９８、３.１５、２.６５-２.６０、２.３４、１.７９-１.７３、１.５６- １.５２、１.４３-１.３７、１.０６および０.９２δ； ＣＭＲ(メタノール) １
８１.４、１４４.６、１４２.２、１３０.２-１２９.３、１２７.６、１２７.１
、７４.５、７３.９、５４.０、４６.４、４３.６、４３.４、３１.９、３１.９
、１８.６、１５.７および１２.９δ；ＭＳ(ＣＩ、アンモニア)ｍ/ｚ(相対強度)
３８８(２５)、３０３(１５)、２５４(３０)、２３６(７)、１５２(１００)；[
α]25 D = １６(Ｃ=１.０、メタノール)。
【００２９】 実施例４ (６Ｒ)-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-[１-(２-フェニル) エチル]-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン(ＶＩ) (Ｒ)-３-ヒドロキシ-３-(２-フェニルエチル)ヘキサン酸、(１Ｒ,２Ｓ)-ノル エフェドリン塩(ＩＶ、実施例３、８１ｇ、２０９ｍｍｏｌ)を酢酸エチル(８１ ０ｍｌ) 中に塩をスラリーにし、塩酸(１Ｍ、８１０ｍｌ)を添加することによっ
て遊離酸である(Ｒ)-３-ヒドロキシ-３-(２-フェニルエチル)ヘキサン酸に転化 する。 該遊離酸を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を集め、油まで濃縮する。次い
で、該遊離酸をテトラヒドロフラン(４９０ｍｌ)に再溶解し、溶液を-１０°ま で冷却する。カルボニル-ジイミダゾール(３７.３ｇ、２３０ｍｍｏｌ)を添加し
、反応混合物を２時間にわたって冷却して撹拌する。マロン酸モノエチルマグネ
シウム塩(６５.９ｇ、２３０ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を一晩撹拌しつつ 徐々に２０-２５°まで温める。反応液を塩酸(１Ｍ、４９０ｍｌ)でクエンチし 、有機層を収集する。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、２９４ｍｌま
で濃縮し、それは５-ヒドロキシ-７-フェニル-５-プロピルヘプタン酸(Ｒ)-エチ
ル(Ｖ)を含有している。水酸化ナトリウムの溶液(０.５Ｍ、４６０ｍｌ、２３０
ｍｍｏｌ)を濃縮溶液に添加し、得られた濁った混合物を２０-２５°にて一晩撹
拌した。メチル t-ブチルエーテルを添加し、水層を集めた。水層を塩酸（４Ｍ ）で酸性化し、生成物は、メチル t-ブチルエーテルで抽出する。メチル t-ブチ
ルエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して表題化合物を得る。ＴＬＣ Ｒf = ０.２２(酢酸エチル/ヘキサン、５０/５０)；ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3) ７.２９
-７.１３、３.３９、２.７０、２.７１-２.６２、１.９８-１.９３、１.７４-１
.６６、１.４５-１.３４および０.９３δ； ＣＭＲ(ＣＤＣｌ3) １７６.８９、 １６７.５、１４０.４、１２８.６、１２８.４、１２８.２、１２８.２、１２６
.３、８３.２、６０.１、４７.１、４４.３、４０.７、４０.４、２９.６、１６
.８および１４.５δ；ＭＳ(ＣＩ、アンモニア)ｍ/ｚ(相対強度) ２７８(１００)
、２５４(１５)、２３６(１５)、２１７(５)、１９５(５)、１５９(３)。
【００３０】 実施例５ ４-フェニルフェノキシ)(４-クロロチオフェノキシ)メタン(ＶIII) ２２°のトルエン(２４３ｍｌ)中のパラホルムアルデヒド(３６.２４ｇ、１. ２１ｍｏｌ、１.５８当量)のスラリーに臭化水素酸水溶液(４８.５ｗｔ％、６５
２ｍｌ、５.８６ｍｏｌ、７.６８当量)に添加し、１８°まで吸熱させる。得ら れた２相溶液を４０°まで温め、トルエン(１１６ｍｌ)中の４-クロロチオフェ ノール(ＶII、１３８.８１ｇ、０.９６０ｍｏｌ、１.２６当量)の溶液を４０-４
３°を維持しつつ、１/２時間にわたって添加し、トルエン(５０ｍｌ)ですすぐ 。次いで、混合物を５０°まで温め、１時間撹拌する。混合物を１０°まで冷却
し、相を分離し、水相をトルエン(２５０ｍｌ)で洗浄する。合わせた有機相を氷
水(５００ｍｌ)、ヘキサン(３５０ｍｌ)で処理し、その相を分離する。次いで、
水相をトルエン(２００ｍｌ)で洗浄し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し濃縮して、粗ブロモメチルチオ-４-クロロベンゼン(２６８.０１ｇ)を得る 。ＮＭＲ ７.４３、７.３４、４.７９δ； ＣＭＲ １３４.３７、１３２.０５、
１３１.７８、１２９.４６、３７.３２δ； ＨＲＭＳ(ＥＩ+) Ｃ7Ｈ6ＢｒＣｌ Ｓとして 計算値 = ２３５.９０６３、測定値 = ２３５.９０６３。 -１０°のＤＭＦ(４００ｍｌ)中の４-フェニルフェノール(１２９.９１ｇ、０
.７６３ｍｏｌ、１.００当量)の溶液に、５°未満を維持しつつ、ＴＨＦ中のカ リウム ｔ-ブトキシド(２０ ｗｔ％、４２９.４０ｇ、０.７６５ｍｏｌ、１.０ ０当量)に続いて、ＴＨＦ(５０ｍｌ)を添加する。混合物を５５７ｇの正味重量 まで濃縮し、ＤＭＦ(３３ｍｌ)に続いて、２２°ないし７０°の上記調製された
粗ブロモメチルチオ-４-クロロベンゼンを添加し、自由に発熱させる。粗ブロモ
メチルチオ-４-クロロベンゼンをＤＭＦ(５０ｍｌ)ですすぎ、得られたスラリー
を８０°にて１/２時間撹拌する。混合物を２２°まで冷却し、ヘキサン(４００
ｍｌ)に続いて水（５００ｍｌ）を添加する。沈澱物を真空濾過によって収集し 、水(１５００ｍｌ)およびメタノール(３００ｍｌ)で洗浄し、窒素流で乾燥して
、固体(２５１.２５ｇ)を得る。その固体を塩化メチレン(１ l)に溶解し、硫酸 マグネシウムで乾燥し、塩化メチレン(２００ｍｌ)で洗浄する。次いで定容濃縮
(１３００−１８００ｍｌ)は、合計１.３５ lのメタノールを添加し１３４４ｇ の正味重量で終わるように行う。得られた沈澱物を真空濾過によって、２０-２ ５°で収集し、メタノール(１ l)で洗浄し、減圧下６５°で乾燥して、表題化合
物を得る。ｍｐ= ９９-１０１°；ＴＬＣ(Ｒf=０.６４、酢酸エチル/ヘキサン、
１/９)；ＨＰＬＣ(ｒｔ) = ９.６７分；ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3) ７.５５-６.９９お よび５.４４δ； ＣＭＲ(ＣＤＣｌ3) １５５.９９、１４０.５２、１３５.２８ 、１３３.４８、１３２.０６、１２９.１８、１２８.７５、１２８.２４、１２ ６.９０、１２６.８０、１１６.３４、７３.１５δ；ＭＳ(ＣＩ、ＮＨ3)ｍ/ｚ( 相対強度) ３４６(１.７)、３４４(３.５)、３２８(３.８)、３２６(８.１)、２
０１(１１)、２００(１００)。
【００３１】 実施例６ １-クロロメトキシ-４-フェニルベンゼン(ＩＸ) ２１°の塩化メチレン(７５０ｍｌ)中の(４-フェニルフェノキシ)(４-クロロ チオフェノキシ)メタン(ＶIII、(実施例５、１７６.４５ｇ、５３９.９ｍｍｏｌ
)の混合物に、８分間にわたって＜２３°を維持しつつ、塩化メチレン(１５０ｍ
ｌ)中の塩化スルフリル(７３.３２ｇ、５４３.２ｍｍｏｌ、１.０１当量)溶液を
添加する。その混合物を２０°にて１１分間撹拌し、次いで３°まで冷却する。
塩化メチレン(１００ｍｌ)中のシクロヘキサン(６０.７ｍｌ、５９９ｍｍｏｌ、
１.１１当量)の混合物を３-５°にて１０分間にわたって添加し、１９°まで温 め１０分間撹拌する。混合物を６００ｍｌの総容量まで濃縮し、ヘキサン(５０ ０ｍｌ)を添加する。得られたスラリーを５００ｍｌまで濃縮し、ペンタン(１. ３ l)を添加する。スラリーを−５０°まで冷却し、沈殿物を真空濾過によって 収集し、−３０°のペンタン(７００ｍｌ)で洗浄し、乾燥して固体(１１５.２８
ｇ)を得る。固体の一部(１１０.３４ｇ)を塩化メチレン(２００ｍｌ)に溶解する
。ヘキサン(１ l)を添加し、混合物は９４９ｇまで濃縮する。ヘキサン（２００
ｍｌ）を添加し、混合物を５８９ｇまで濃縮する。ヘキサン(５００ｍｌ)を添加
し、スラリーを−３０°まで冷却し、真空濾過によって収集された沈澱物をヘキ
サン(３００ｍｌ)で洗浄し、乾燥して表題化合物を得る。ｍｐ６７-７０°；Ｔ ＬＣ Ｒf = ０.６８(酢酸エチル/ヘキサン、８/９２)；ＨＰＬＣ ｒｔ = ６.４ ５分；ＮＭＲ ７.８０-７.１３および５.８９δ；ＣＭＲ(ＣＤＣｌ3) １５５.０
３、１４０.３４、１３６.４９、１２８.７８、１２８.３５、１２７.１０、１ ２６.８８、１１６.３９および７７.１６δ；ＨＲＭＳ(ＥＩ+) Ｃ13Ｈ11ＣｌＯ
として 計算値 = ２１８.０４９８、測定値 = ２１８.０４９３。
【００３２】 実施例７ (Ｒ)-(４-フェニルフェノキシ)メチル-３-(２-フェニルエチル)- ３-[(４-フェニルフェノキシ)メトキシ]ヘキサノエート(Ｘ) ２０-２５°の水(１８５ｍｌ)およびＭＴＢＥ(１８５ｍｌ)中の(Ｒ)-３-ヒド ロキシ-３-(２-フェニルエチル)ヘキサン酸(-)ノルエフェドリン塩(ＩＶ、実施 例４、２５.０４ｇ、６４.６２ｍｍｏｌ)のスラリーに、塩酸水溶液(３７.５ ｗ
ｔ％、７.５１g、７７.２４ｍｍｏｌ、１.２０当量)に添加し、ｐＨを８.０４な
いし１.３０に調整する。相を分離し、水相をＭＴＢＥ(１８５ｍｌ)で洗浄する 。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮する。次いで、その濃縮物に
トルエン(７７ｍｌ)、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(９６ｍｌ、５５１ｍ ｍｏｌ、８.５３当量)および１-クロロメトキシ-４-フェニルベンゼン(ＩＸ、実
施例６、７１.８８ｇ、３２８.６８ｍｍｏｌ、５.０９当量)を添加する。次いで
、混合物を１１０°まで温め、１１０-１１７°にて５時間撹拌する。混合物を ６５°まで冷却し、メタノール(８００ｍｌ)を添加する。得られたスラリーを−
３０°まで冷却し、真空濾過によって生成物を収集し、メタノール(２００ｍｌ)
で洗浄し乾燥して、粗生成物を得る。分析用試料は、クロマトグラフィー(酢酸 エチル/ヘキサン)に続いて結晶化して表題化合物を得る。ｍｐ= １０４.０−１ ０５.５°；ＴＬＣ Ｒf = ０.５０(１５％ 酢酸エチル/ヘキサン)；ＨＰＬＣ ｒ
ｔ = １３.８分；ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3) ７.５１-７.０４、５.７８、５.３２、２.
７５、２.６４-２.５８、２.０３-１.９７、１.７８-１.７２、１.４１-１.２８
および０.８６δ；ＣＭＲ(ＣＤＣｌ3) １６９.３８、１５７.１４、１５６.１４
、１４２.０４、１４０.７１、１４０.４１、１３５.８５、１３４.５６、１２ ８.７５、１２８.６８、１２８.３５、１２８.２９、１２８.０９、１２６.９７
、１２６.８１、１２６.７３、１２５.７８、１１６.１３、８７.３４、８５.２
０、８０.４０、４１.１９、３８.８０、３８.６１、２９.７３、１６.７４、１
４.３５δ；ＭＳ(ＣＩ、ＮＨ3)ｍ/ｚ(相対強度) ６２０(１.７)、６１９(７.８)
、６１８(１９)、４１８(１３)、２６６(１００)；[α]25 D =-４(Ｃ= １.０、塩
化メチレン)。
【００３３】 実施例８ (Ｒ)-３-(２-フェニルエチル)-３-[(４-フェニルフェノキシ) メトキシ]ヘキサノール(ＸI) トルエン(５００ｍｌ)中の粗(Ｒ)-(４-フェニルフェノキシ)メチル-３-(２-フ
ェニルエチル)-３-[(４-フェニルフェノキシ)メトキシ]ヘキサノエート(Ｘ、実 施例７、５６.５ ｗｔ％、４９.３２ｇ、４６.３８ｍｍｏｌ)のスラリーに、− ２０°を維持しつつ、トルエン(１.５２Ｍ、８５ｍｌ、１２９.２ｍｍｏｌ、２.
７９当量)中のジイソブチルアンモニウムヒドリドの溶液を添加する。混合物を １°までゆっくり２.５時間温め、次いで１/２時間撹拌する。アセトン(８.０ｍ
ｌ、１０８.５ｍｍｏｌ、２.３４当量)を添加し、２８°までの制御された発熱 温度で、混合物を水(４３３ｍｌ)中のクエン酸一水和物(１３６ｇ、６４７.２ｍ
ｍｏｌ、１４.０当量)の１８°の溶液にカニューレ挿入し、トルエン(１００ｍ ｌ)ですすぐ。混合物を２０-２５°にて１.５時間撹拌し、真空濾過によって不 溶物を取り去り、トルエンで洗浄する。濾液中で相を分離し、水相をトルエン( ２×３００ｍｌ)で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、水酸化ナト リウム水溶液(０.５Ｍ、２×５００ｍｌ)で洗浄する。有機相を１３７ｇの正味 重量まで濃縮し、メタノール(２５０ml)を添加する。得られたスラリーは濃縮し
、メタノール(２５０ｍｌ)を添加する。混合物を再び濃縮し、メタノール(２５ ０ｍｌ)を添加する。スラリーを−６０°まで冷却し、不溶物を濾過によって除 去する。濾液を６０ｇの正味重量に濃縮し、ヘキサン(５００ｍｌ)を添加し、混
合物を２２ｇの正味重量まで濃縮する。ヘキサン(５００ｍｌ)を添加し、混合物
を４０ｇの正味重量まで再び濃縮する。塩化メチレン(２５ｍｌ)に続いて−５５
°まで冷却したヘキサン(５００ｍｌ)およびペンタン(２５０ｍｌ)をゆっくり添
加する。生成物を真空濾過によって収集し、ペンタン(２００ｍｌ)で洗浄し、窒
素流で乾燥して、所望の生成物を得る。分析用試料は、クロマトグラフィー(酢 酸エチル/ヘキサン)に続いて、結晶化(塩化メチレン/ヘキサン)によって得て、 表題化合物を得る。ｍｐ= ４９−５３°；ＴＬＣ Ｒf = ０.１４(１５％ 酢酸エ
チル/ヘキサン)；ＨＰＬＣ ｒｔ = ９.１８分；ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3) ７.５６-７.
０７、５.３６、３.７６-３.７４、２.６３-２.５８、１.９４-１.８８、１.７ ０-１.６５、１.３８-１.３０、０.９３δ；ＣＭＲ(ＣＤＣｌ3) １５７.０５、 １４２.２５、１４０.７３、１３４.６８、１２８.７０、１２８.４２、１２８.
２９、１２８.２１、１２６.７６、１２５.８５、１１６.０７、８７.０５、８ １.８５、５８.８９、３８.７７、３８.６０、３８.２３、２９.９０、１７.０ ４、１４.６２δ；ＭＳ(ＣＩ、ＮＨ3)ｍ/ｚ(相対強度) ４２３(２.３)、４２２(
９.９)、２５２(１００)；[α]25 D = ６(Ｃ=１.０、塩化メチレン)。
【００３４】 実施例９ (Ｒ)-３-(２-フェニルエチル)-３-[(４-フェニルフェノキシ) メトキシ]ヘキサナール(ＸII) ０°の塩化メチレン(４７ｍｌ)中の粗(Ｒ)-３-(２-フェニルエチル)-３-[(４-
フェニルフェノキシ)メトキシ]ヘキサノール(ＸI、実施例８、９１.１ ｗｔ％、
１５.４０ｇ、３４.６８ｍｍｏｌ)の混合物に、水(２０.５ｍｌ)中の臭化カリウ
ム(０.４０５７ｇ、３.４０９ｍｍｏｌ、０.０９８当量)および炭酸水素ナトリ ウム(１.５５７ｇ、１８.５３ｍｍｏｌ、０.５３当量)の溶液、続いて４-ヒドロ
キシ-２,２,６,６-テトラメチルピペリジニルオキシ遊離基(０.３０６０ｇ、１.
７７６ｍｍｏｌ、０.０５１当量)を添加する。次いで、次亜塩素酸ナトリウム水
溶液(１３.４ ｗｔ％/Ｖｏｌ、２６.６ｍｌ、４７.８８ｍｍｏｌ、１.３８当量)
は、シリンジポンプによって１-５°を維持しつつ１時間にわたって添加する。
次いで、水(１４ｍｌ)のチオ硫酸ナトリウム五水和物(０.５１８２ｇ、２.０８ ８ｍｍｏｌ、０.０６０２当量)溶液を添加する。相を０°で分離し、水相を２×
５０ｍｌの塩化メチレンで洗浄する。有機相を直ちにマグネソール（ｍａｇｎｅ
ｓｏｌ）(５０.２５ｇ)を通して濾過し、塩化メチレン(４００ｍｌ)ですすぐ。 抽出物を油(３０ｇ)まで濃縮し、ヘキサン(５００ｍｌ)を添加する。混合物を２
５０ｇ正味重量まで濃縮し、ヘキサン(１００ｍｌ)を添加する。混合物を１８６
ｇの正味重量まで濃縮し、ペンタン(３００ｍｌ)を添加する。得られたスラリー
を−５０°まで冷却し、所望の生成物を真空濾過によって収集し、−５０°のペ
ンタン(１００ｍｌ)で洗浄し乾燥して、分析的に純粋な固体を得、表題化合物を
得る。ｍｐ= ４７.０-４８.５°；ＴＬＣ Ｒf = ０.４１(酢酸エチル/ヘキサン 、１０/９０)；ＨＰＬＣ ｒｔ = １０.９５分；ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3) ９.７９、７
.５３、７.４０、７.２６、７.２０-７.０８、５.４０、２.６７、２.６５-２. ５６、１.９９、１.７６、１.３８、０.９３δ； ＣＭＲ(ＣＤＣｌ3) ２０１.８
３、１５６.９０、１４１.６９、１４０.６８、１３４.８２、１２８.７２、１ ２８.４７、１２８.２９、１２８.２４、１２６.７７、１２５.９９、１１６.０
３、８７.１９、８０.３６、５０.１４、３９.２１、３９.１４、２９.７４、１
６.８６、１４.４５δ；ＭＳ(ＣＩ、ＮＨ3)ｍ/ｚ(相対強度) ４２０(３.５)、２
２０(１００)；[α]25 D = １４(Ｃ=１.０、塩化メチレン)。
【００３５】 実施例１０ (３Ｓ),(７Ｒ) ４-カルボメトキシ-３-(３-ニトロフェニル)-７- (２-フェニルエチル)-７-[(４-フェニルフェノキシ)メトキシ] デカン-５-オール(Ｃ-４およびＣ-５にてジアステレオマーの 混合物)(ＸＩＶ) −８０°のＴＨＦ(５５ｍｌ)の(Ｓ)-３(３-ニトロフェニル)ペンタン酸メチル
エステルとも知られる３-(３-ニトロフェニル)ペンタン酸(Ｓ)-メチル(ＸIII、 調製例６、３.７８ｇ、１５.９３２ｍｍｏｌ)の混合物に、−８０°ないし−８ ５°に維持しつつ、７分間にわたってＴＨＦ中のヘキサメチルジシラジドナトリ
ウム(０.９３５Ｍ、１７.５ｍｌ、１６.３６ｍｍｏｌ、１.０２７当量)の溶液を
添加する。次いで、得られた混合物を−７４°まで温め、−７４ないし−７６°
にて１８分間撹拌する。混合物を−９０°まで冷却し、ＴＨＦ中の(Ｒ)-３-(２-
フェニルエチル)-３-[(４-フェニルフェノキシ)メトキシ]ヘキサナール(ＸII、 実施例９、６.５０ｇ、１６.１４７ｍｍｏｌ、１.０１３当量)の溶液を−８５な
いし−９０°に維持しつつ、１０分間にわたって添加し、ＴＨＦ(２０ｍｌ)です
すぐ。次いで、−７１°まで温め、飽和塩化アンモニウム水溶液、続いて水(９ ０ｍｌ)およびＭＴＢＥ(９０ｍｌ)を添加し、混合物を２０-２５°まで温める。
相を分離し、水相をＭＴＢＥ(９０ｍｌ)で洗浄する。抽出物を硫酸マグネシウム
で乾燥し、油まで濃縮する。分析用試料をクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキ
サン)によって得て、表題化合物を得る。ＴＬＣ Ｒf = ０.１６、０.２４(酢酸 エチル/ヘキサン、１０/９０)；ＨＰＬＣ ｒｔ = １２.５２、１２.６８、１２.
９７分；ＭＳ(エレクトロスプレー、酢酸ナトリウム)ｍ/ｚ(相対強度) ６６２. ５(１００)。
【００３６】 実施例１１ (３Ｓ),(７Ｒ) ４-カルボメトキシ-３-(３-ニトロフェニル)-７- (２-フェニルエチル)-７-[(４-フェニルフェノキシ)メトキシ] デカン-５-オン(Ｃ−４でのジアステレオマーの混合物) 塩化メチレン(５３０ｍｌ)中の(３Ｓ),(７Ｒ) ４-カルボメトキシ-３-(３-ニ トロフェニル)-７-(２-フェニルエチル)-７-[(４-フェニルフェノキシ)メトキシ
]デカン-５-オール(ＸＩＶ、実施例１０、１１.１２ｇ、７９.０ ｗｔ％、１３.
７３ｍｍｏｌ)を、１１°未満を維持しつつ、クロロクロム酸ピリジニウム(１６
.０９９ｇ、７４.６８５ｍｍｏｌ、５.４４当量)、酢酸ナトリウム(６.９８４ｇ
、８５.１４ｍｍｏｌ、６.２０当量)およびフロリジル(５.１８１ｇ)の粉砕混合
物に添加する。混合物を２１°まで温め、２０−２５°にて２０分間撹拌する。
得られたスラリーをマグネソール(４７.７ｇ)を通して濾過し、塩化メチレン(３
７５ｍｌ)ですすぐ。濾液を油まで濃縮する。表題化合物の分析用試料をクロマ トグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン)によって得る：ＴＬＣ Ｒf = ０.３４(酢 酸エチル/ヘキサン、１０/９０)；ＨＰＬＣ ｒｔ = １３.０２、１３.２３分； ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3) ８.０５-８.０１、７.６０７.００、５.３７、５.２１、４.
０３、３.９４、３.７５、３.５８-３.４３、３.３９、２.９６、２.７８-１.３
７、１.２０、０.９１、０.７１-０.６１δ；ＣＭＲ(ＣＤＣｌ3) ２００.８９、
２００.６０、１６８.２９、１６７.８１、１５７.１０、１５７.０５、１４８.
３８、１４８.３０、１４３.５８、１４３.３２、１４１.９９、１４１.９３、 １４０.７３、１４０.６９、１３５.２９、１３５.０１、１３４.７８、１２９.
３８、１２９.２３、１２８.７５、１２８.４５、１２８.３６、１２８.２３、 １２６.７７、１２５.９１、１２５.８０、１２２.９６、１２２.８０、１２２.
０４、１２２.００、１１６.１６、８７.１４、８６.９２、８０.９３、８０.４
４、６６.３４、６５.９２、５２.７９、５２.３５、４９.０２、４８.６２、４
６.２８、４６.２０、３８.７０、３８.５１、３８.４３、３７.９９、３０.１ ０、２９.５２、２６.９２、２６.７１、１６.６４、１６.３９、１４.３９、１
４.１６、１１.８１、１１.５８；ＭＳ(ＣＩ、アンモニア)ｍ/ｚ(相対強度) ６ ５６(２.８)、６５５(６.１)、１３６(１００)。
【００３７】 実施例１２ (３Ｓ),(７Ｒ) ４-カルボメトキシ-７-ヒドロキシ-３-(３-ニトロ フェニル)-７-(２-フェニルエチル)-デカン-５-オン(Ｃ−４での ジアステレオマーの混合物)(ＸＶI) ２３°のＴＨＦ(２０ｍｌ)の(３Ｓ),(７Ｒ) ４-カルボメトキシ-３-(３-ニト ロフェニル)-７-(２-フェニルエチル)７-[(４-フェニルフェノキシ)メトキシ]デ
カン-５-オン(ＸＶ、実施例１１、９.１４ｇ、８３.７ ｗｔ％、１１.９９５ｍ ｍｏｌ)の混合物に、メタノール(０.５２４Ｍ、２０ｍｌ、１０.４８ｍｍｏｌ、
０.８７当量)中の硫酸の溶液を添加する。混合物を２３°にて２２時間静置させ
、次いで水(５０ｍｌ)の炭酸水素ナトリウム(３.５２ｇ、４１.９０ｍｍｏｌ、 ３.４９当量)の溶液、続いてＭＴＢＥ(５０ｍｌ)を添加する。相を分離し、水相
をＭＴＢＥ(３０ｍｌ)で洗浄する。合わせた有機相を５°の水酸化ナトリウム水
溶液(０.５Ｍ、２×５０ｍｌ)で、次いで水(２×１０ｍｌ)で洗浄し、次いで塩 化アンモニウム水溶液(１５ｍｌ)および水(３５ｍｌ)の混合物で２回洗浄する。
有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、油まで濃縮する。表題化合物の分析用試料
をクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)によって得る：ＴＬＣ Ｒf = ０. ３９(酢酸エチル/ヘキサン、２５/７５)；ＨＰＬＣ ｒｔ = ８.１５、８.５０分
；ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3) ８.１５-７.８５、７.４８-７.０１、３.９９、３.９２、
３.７８、３.５０-３.３９、３.３８、３.３２-１.２１、０.８２および０.７４
-０.６７δ； ＣＭＲ(ＣＤＣｌ3) ２０５.２０、２０４.９９、１６８.００、１
６７.４６、１４８.３８、１４３.１０、１４２.０４、１４１.９７、１３５.２
３、１３４.９９、１２９.４７、１２９.３３、１２８.４６、１２８.４１、１ ２８.２８、１２８.１８、１２５.８５、１２２.８２、１２２.５８、１２２.１
７、７３.８３、７３.４９、６６.６３、６６.３６、５２.９２、５２.５０、５
０.７９、５０.６０、４６.２５、４６.１７、４１.５７、４１.０１、４０.８ ３、３０.０３、２９.６０、２６.９５、１７.０５、１６.９０、１４.５５、１
４.４３、１１.７４および１１.４７δ。
【００３８】 実施例１３ [３α(Ｒ),６(Ｒ)]５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-３-[１-(３- ニトロフェニル)プロピル]-６-[１-(２-フェニルlエチル]-６- プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン(ＸＶII) ４°のメタノール(３５ｍｌ)中の水酸化ナトリウム(１Ｍ、１１.４ｍｌ、１１
.４ｍｍｏｌ、１.８９当量)の水溶液を、＜５°を維持しつつ、粗(３Ｓ),(７Ｒ)
４-カルボメトキシ-７-ヒドロキシ-３-(３-ニトロフェニル)-７-(２-フェニル エチル)-デカン-５-オン(Ｃ−４でのジアステレオマーの混合物)(ＸＶI、実施例
１２、７３.３ ｗｔ％、３.７４０ｇ、６.０１８ｍｍｏｌ)に添加し、メタノー ル(４５ｍｌ)ですすぐ。混合物を激しく撹拌して、大部分の粗油を溶解し、０- ５°にて６７時間穏やかに撹拌させる。混合物を−５０°に冷却し、ヘキサン( ９０ｍｌ)を添加する。相を＜５°で分離し、有機相を＜５°にてメタノール(５
０ｍｌ)および水(７ｍｌ)の混合液で洗浄する。合わせた水相のｐＨを＜５°に て酢酸(１.５２ｇ、２５.３１ｍｍｏｌ、４.２１当量)を用いて１２.５５ないし
６.２４に調整する。水相を濃縮し、塩化メチレン(２×４０ｍｌ)で抽出し、硫 酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。粗生成物の試料(０.４０
１ｇ)にエーテル(１.０ｍｌ)を添加する。得られたスラリーを−３０°に冷却し
、沈澱物を真空濾過によって収集し、冷エーテルで洗浄し、窒素流によって乾燥
させて表題化合物を得る。ＴＬＣ Ｒf = ０.４９(酢酸エチル/ヘキサン、１/１)
；ＨＰＬＣ ｒｔ = ６.９３分；ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3/ＣＤ3ＯＤ、１/１) ８.０８ 、７.８０、７.５６、７.２２、７.０７-６.８８、３.９８、３.３３-３.３０、
２.５０-２.３７、１.９２-１.７０、１.５８-１.５０、１.２２-１.１４、０. ７６および０.７２δ； ＣＭＲ(ＣＤＣｌ3/ＣＤ3ＯＤ、１/１) １６９.０５、１
６６.６６、１４８.６６、１４７.７９、１４１.９９、１３５.３０、１２９.２
１、１２９.０２、１２８.７０、１２６.５５、１２３.５１、１２１.２３、１ ０５.１３、８１.３９、４２.５８、４０.３９、４０.０９、３６.７６、３０. ３８、２４.９５、１７.４４、１４.５４および１３.０４δ。
【００３９】 実施例１４ [３α(Ｒ),６(Ｒ)]３-[１-(３-アミノフェニル)プロピル]-５,６- ジヒドロ-４-ヒドロキシ６-[１-(２-フェニル)エチル]-６- プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン(ＸＶIII) ＴＨＦ(５０ｍｌ)中の[３α(Ｒ),６(Ｒ)]５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-３-[
１-(３-ニトロフェニル)プロピル]６-[１-(２-フェニル)エチル]-６-プロピル- ２Ｈ-ピラン-２-オン(ＸＶII、実施例１３、０.６９９３ｇ、１.６５１ｍｍｏｌ
)の溶液に、炭素上パラジウム(５％、５０％水湿(ｗａｔｅｒ ｗｅｔ)、０.２５
７４ｇ、０.０６０４８ｍｍｏｌ、０.０３６６当量)を添加し、混合物をパール 撹拌器で５０ｐｓｉにて２１時間水素化する。セライト(２.０７ｇ)を添加し、 触媒を真空濾過によって取り出し、ＴＨＦですすぐ。濾液を濃縮して表題化合物
を得る。ＴＬＣ Ｒf = ０.４５(酢酸エチル/ヘキサン、１/１)；ＨＰＬＣ ｒｔ
= ５.１８分。
【００４０】 実施例１５ [Ｒ-(Ｒ*,Ｒ*)]-Ｎ-[３-[１-[５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ- ２-オキソ-６-(２-フェニルエチル)-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-３- イル]プロピル]フェニル]-５-(トリフルオロメチル)-２-ピリジン スルホンアミド(ＸＩＸ) 塩化メチレン(３.１０ｍｌ)中の[３α(Ｒ),６Ｒ]３-[１-(３-アミノフェニル)
プロピル]-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-[１-(２-フェニル)エチル]-６-プ
ロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン(ＸＶIII、実施例１４、粗０.５５５ｇ、表題化合 物ＸＩＸに基づき１.３７８ｍｍｏｌ)、ＤＭＳＯ(０.１００ｍｌ、１.４０９ｍ ｍｏｌ、１.０２当量)およびピリジン(０.５６ｍｌ、６.９２ｍｍｏｌ、５.０２
当量)の混合物に、上記調製された塩化メチレン中の５-(トリフルオロメチル)- ２-ピリジンスルホニルクロリドの粗混合物(５.２３ｍｌ、チオールに基づき 〜
２.３ｍｍｏｌ、〜１.７当量)を-２５ないし-３０°にて２時間にわたって添加 し、１.４面積％が残存する[３α(Ｒ),６Ｒ]３-[１-(３-アミノフェニル)プロピ
ル]-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-[１-(２-フェニル)エチル]-６-プロピル
-２Ｈ-ピラン-２-オン(ＸＶIII、実施例１４)のＨＰＬＣ終点まで５-(トリフル オロメチル)-２-ピリジンスルホニルクロリドで滴定される。塩酸水溶液(１Ｍ、
６.２ｍｌ、６.２ｍｍｏｌ、４.５０当量)および酢酸エチル(５.２ｍｌ)を添加 し、相を分離する。水相を塩化メチレン(１０ｍｌ)で洗浄し、合わせた有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。この濃縮物を酢酸エチル/ヘキサン(１０
/９０)で充填されたシリカゲルカラム(９.７６ｇシリカゲル)に負荷し、生成物 をヘキサン混合物中の以下の酢酸エチルで溶出させた（５０ｍｌ １０％、１０ ０ｍｌ ２０％、１００ｍｌ ３０％および５０ｍｌ ４０％）。溶出物を合わせ 、酢酸エチルチェース(ｃｈａｓｅ)を用いて油まで濃縮する。酢酸エチル(５.２
ｍｌ)を添加し、生成物をヘプタン(１５ｍｌ)のゆっくりした添加によって沈澱 させる。得られたスラリーを-３０°に冷却し、沈澱物を真空濾過によって収集 し、酢酸エチル(１ｍｌ)およびヘプタン(４ｍｌ)の−３０°の混合液で洗浄し、
窒素流で乾燥させて、表題化合物を得る。ｍｐ= ８６-８９°；ＴＬＣ Ｒf = ０
.６６(酢酸エチル/ヘキサン、５０/５０)；ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ) ８.９４、８.１ ９、８.０２、７.２５-６.９７、３.９３、２.６８-２.５２、２.１５-２.０９ 、１.９６-１.６４、１.３３、０.８８および０.８３δ； ＣＭＲ(ＣＤ3ＯＤ) １６９.９、１６７.０、１６１.６、１４８.１、１４７.６、１４２.８、１３７
.７、１３７.０、１３０.１、１２９.５、１２９.３、１２７.０、１２６.１、 １２４.２、１２２.６、１２０.３、１０６.２、８１.９、４３.６、４０.５、 ４０.５、３７.４、３０.９、２５.８、１７.９、１４.７および１３.３δ；Ｍ Ｓ(ＣＩ、アンモニア)ｍ/ｚ(相対強度) ６２１(１.７)、６２０(５.４)、６０４
(１.１)、６０３(３.４)、４１１(１２)、３９４(１２)、１４８(１００)；ＩＲ
(ｍｕｌｌ) １５９６、１４１３、１３５９、１３２６、１１７７、１１４９、 １０７４および７２０ｃｍ-1(引用と同一の固体状態形態）
【００４１】 実施例１６ [３α(Ｒ),６(Ｒ)]５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-３-[(Ｚ)-１- (３-ニトロフェニル)プロペニル]-６-[１-(２-フェニル)エチル]- ６-プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン(ＸＸＶ、主成分)および[３α (Ｒ),６Ｒ]５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-３-[(Ｅ)-１-(３- ニトロフェニル)プロペニル]-６-[１-(２-フェニル)エチル]-６- プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン(ＸＸＶ、副成分) (６Ｒ)-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-[１-(２-フェニル)エチル]-６-プ ロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン(ＶI、実施例４、５０.０ｇ、１８７ｍｍｏｌ)をｍ
−ニトロプロピオフェノン(３３.５ｇ、１８７.２ｍｍｏｌ)および３７５ｍｌの
ＴＨＦと合わせる。ピリジン( ３１.０ｍｌ、３７４ｍｍｏｌ)を添加し、得られ
た混合物を撹拌し、−５°未満に冷却する。８０ｍｌのトルエンに四塩化チタン
(３１ｍｌ、２８０ｍｍｏｌ) を添加することによって溶液を調製し、この溶液 は反応温度を１０°未満に維持する制御手段において混合物に添加する。トルエ
ン(１５ｍｌ)を用いて、四塩化チタン溶液の全てですすぎ、この付加の終わりに
、反応混合物を３５-４５°に温め、この範囲内で約１６時間維持する。反応混 合物を０°に冷却し、水(２００ｍｌ)を単回で添加する。この混合物を全ての固
体が溶解するまで撹拌する。混合物を少なくとも１５°まで温め、次いで、水( ２５０ｍｌ)および酢酸エチル(５００ｍｌ)を用いて分液漏斗に移し、混合物を 希釈する。水相を分離し、取り出し、酢酸エチル(１５０ｍｌ)で抽出し、廃棄す
る。第一有機層を塩酸(１Ｎ、２×１５０ｍｌ)、水(１５０ｍｌ)および飽和炭酸
水素ナトリウム(１５０ｍｌ)で順次洗浄する。各洗浄液を処分に先立って酢酸エ
チル（１５０ｍｌ）抽出で抽出する。この点にて、第一有機層および抽出物を合
わせて、減圧下濃縮して濃縮物を得る。次いで、該濃縮物を塩化メチレン(３５ ０ｍｌ)に溶解する。この溶液を合計５００ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム(４×５
０ｍｌ、次いで３×１００ｍｌ)で抽出する。合わせた水性抽出物を合計５００ ｍｌの塩化メチレン (４×５０ｍｌ、次いで３×１００ｍｌ)で洗浄し、次いで 塩酸(３Ｎ、１５０ｍｌ)で処理する。酸性化混合物を塩化メチレン(４００ｍｌ 、次いで６×１００ｍｌ)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(２００ｍｌ)、次 いでセーライン(２００ｍｌ)で洗浄する。無水硫酸ナトリウムでさらに乾燥した
後、混合物をマグネソールのパッドを通して濾過し、次いで減圧下濃縮して、表
題化合物の混合物を得る。ＴＬＣ (Ｚ)-異性体ではＲf = ０.１８ 、(Ｅ)-異性 体では０.２８ (酢酸エチル/ヘキサン、１/１)；ＣＭＲ(ＣＤＣｌ3) １６６.９ ３、１６６.５３、１４８.２７、１４２.５３、１４２.３９、１４０.９６、１ ３２.２３、１３２.１２、１３１.８２、１３１.７４、１２９.８７、１２９.１
２、１２８.５５、１２８.１４、１２６.１６、１２１.６７、１２０.５６、１ ０１.０９、８１.７７、３９.７８、３５.２３、２９.７３、１６.９１、１５. ７５、１５.６９および１４.２３δ；ＭＳ(ＣＩ + ＮＨ3)ｍ/ｚ(相対強度) ４３
９(１００)、４２２(１８)、４０９(９)、３９２(９)、２７８(９)、１９４(１ ０)、１３６(９)。
【００４２】 実施例１７ [３α(Ｒ),６(Ｒ)]５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-３-[１-(３- ニトロフェニル)プロピル]-６-[１-(２-フェニル)エチル]-６- プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン(ＸＶII) [３α(Ｒ),６(Ｒ)]５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-３-[(Ｚ)-１-(３-ニトロフ
ェニル)プロペニル]-６-[１-(２-フェニル)エチル]-６-プロピル-２Ｈ-ピラン- ２-オン(ＸＸＶ、実施例１６、４.２４ｇ、１０ｍｍｏｌ)および[(１,５-シクロ
オクタジエン)ロジウム(Ｉ)-１,２-ビス-(２Ｒ,５Ｒ)-ジメチルホスホラノ)ベン
ゼン]テトラフルオロボレート(６.０ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ)を不活性雰囲気中 で合わせ、２０ｍｌの脱酸素化メタノールに溶解する。雰囲気を８０ｐｓｉｇ以
上の圧力の水素で置換し、反応物を５５°に温め、２４時間撹拌する。この期間
の終わりに、反応物を２０-２５°に冷却し、水素を不活性雰囲気で置換する。 反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール/水混合液(３/１)で結晶化させて
、表題化合物を得る。ＴＬＣ Ｒf=０.４９(酢酸エチル/ヘキサン、１/１)；ＨＰ
ＬＣ ｒｔ = ６.９３分；ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3/ＣＤ3ＯＤ、１/１) ８.０８、７.８
０、７.５６、７.２２、７.０７-６.８８、３.９８、３.３３-３.３０、２.５０
-２.３７、１.９２-１.７０、１.５８-１.５０、１.２２-１.１４、０.７６およ
び０.７２δ； ＣＭＲ(ＣＤＣｌ3/ＣＤ3ＯＤ、１/１) １６９.０５、１６６.６ ６、１４８.６６、１４７.７９、１４１.９９、１３５.３０、１２９.２１、１ ２９.０２、１２８.７０、１２６.５５、１２３.５１、１２１.２３、１０５.１
３、８１.３９、４２.５８、４０.３９、４０.０９、３６.７６、３０.３８、２
４.９５、１７.４４、１４.５４および１３.０４δ。
【００４３】 実施例１８ (６Ｒ)-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-[１-(２-フェニル) エチル]-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン(ＣＶＩ) (Ｒ)-３-ヒドロキシ-３-(２-フェニルエチル)ヘキサン酸,(１Ｒ,２Ｓ)-ノルエ
フェドリン塩(ＣＩＶ,１８０ｇ；４８６ミリモル)を塩化メチレン(１１００ｍｌ
)中の塩をスラリーにし、塩酸(２Ｍ、７２０ｍｌ)を添加することによって、(Ｒ
)-３-ヒドロキシ-３-(２-フェニルエチル)ヘキサン酸に転化する。その遊離酸を
塩化メチレンで抽出し、混合物を塩化メチレン(合計７００ｍｌ)の増量付加での
雰囲気蒸留によって共沸乾燥させる。遊離酸混合物(３５０ｍｌ)を塩化メチレン
(８０ｍｌ)およびピリジン(２１０ｍｌ)中のカルボニル-ジイミダゾール(９０. ５ｇ、５５８ミリモル)のスラリーに-１０ないし０°で添加する。混合物を０°
に温め、１時間撹拌する。 マロン酸モノエチルエステルマグネシウム塩のスラリーは、塩化マグネシウム
(７２ｇ、７５６ミリモル）のスラリーに、マロン酸モノエチルエステルカリウ ム(１４４ｇ、３５０ｍｌのアセトン中８４６ミリモル）のアセトンスラリーを 添加することによって調製し、それは塩化メチレン(１００ｍｌ)中の塩化マグネ
シウムのスラリーにアセトン(２５０ｍｌ)をゆっくり添加することによって調製
される。マロン酸塩の調製は、３５０ｍｌの容積への雰囲気蒸留によって完了す
る。 カルボニル-ジイミダゾール活性剤からの(Ｒ)-３-ヒドロキシ-３-(２-フェニ ルエチル)ヘキサノイルイミダゾール混合物を１０-２０°にてマロン酸エチルマ
グネシウムスラリーに添加する。その混合物を２０-２５°に温め、約１６時間 撹拌する。反応物を塩酸(５Ｎ、８５０ｍｌ)の添加でクエンチする。塩化メチレ
ン(１２５ｍｌ)を添加し、相を分離する。有機相を含めた生成物を塩酸(１Ｎ、 ４００ｍｌ)、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液(５００ｍｌ)で洗浄する。有 機相を真空下、約２００ｍｌまで濃縮し、メタノール(７００ｍｌ)を添加し、１
５０ｍｌの最終容積まで真空濃縮を続ける。５-ヒドロキシ-３-オキソ-５-(２- フェニルエチル)-オクタン酸(Ｒ)-エチルのメタノール溶液に、１５-２０°の水
酸化カリウム(８５％の５９.５ｇ；２００ｍｌのメタノールに溶解した９０２ミ
リモル)のメタノール溶液を添加する。混合物を２０°にて１６時間撹拌する。 水(３５０ｍｌ)を添加し、水層を含む生成物をメチル t-ブチルエーテル(３５０
ｍｌ、各洗浄)で２回洗浄する。水相を塩酸(６Ｍ、２２０ml)で酸性化し、生成 物をトルエン(５５０ｍｌ)で抽出する。トルエン混合物を水(１５０ｍｌ)で洗浄
し、減圧下、２００ｍｌまで濃縮する。生成物を分岐したオクタンの添加によっ
て結晶化する(２回の約４００ｍｌは、添加の間に結晶化を生じさせることがで きる)。冷却に際して、生成物を真空濾過によって単離し、分岐したオクタンで 洗浄し、２０-２５°にて乾燥して、表題化合物を得る。
【００４４】 実施例１９ ５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-[１-(２-(４-置換)フェニル) エチル]-６-イソプロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン (ＣＶＩ) 実施例１ないし４の一般的な手順に従い、４-ヒドロキシ-、４-アミノ-、４- モノアルキルアミノまたは４-ジアルキルアミノ-フェニル-２-メチル-３-ペンタ
ノン(ＣＩ)で出発する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を得る。
【００４５】 実施例２０ (６Ｓ)-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-[１-(２-フェニル) エチル]-６-フェニル-２Ｈ-ピラン-２-オン(ＣＶＩ) 実施例１ないし４の一般的な手順に従い、１,３-ジフェニル-１-プロパノン( ＣＩ)で出発する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を得る。
【００４６】 実施例２１ t-ブチル-３-ヒドロキシ-３-(２-フェニルエチル)ヘキサノエート (II) 実施例１の一般的な手順に従い、酢酸エチルの代わりにt-ブチルアセテートで
出発する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を得る。t-ブチルアセテート
を用いることが好ましい。
【００４７】
【化９】
【００４８】
【化１０】
【００４９】
【化１１】
【００５０】
【化１２】
【００５１】
【化１３】
【００５２】
【化１４】
【００５３】
【化１５】
【００５４】
【化１６】
【００５５】
【化１７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ロバート・シー・ケリー アメリカ合衆国49012ミシガン州オーガス タ、イースト・ガル・レイク・ドライブ 936番 (72)発明者 ブラッドリー・ディ・ヒューイット アメリカ合衆国49004ミシガン州カラマズ ー、ウッドリー6300番 Ｆターム(参考） 4C062 CC73 4C086 AA04 BA07 BC17 GA02 GA08 MA01 MA04 NA20 ZC20 ZC55 4H006 AA01 AA02 AB29 AC11 AC30 AC41 AC43 AC45 AC46 AC48 AC52 AC82

Claims (49)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 (Ｒ)-３-ヒドロキシ-３-(２-フェニルエチル)ヘキサン酸(Ｉ
    Ｖ)およびその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 該医薬上許容される塩が、水酸化物、アンモニア、トロメタ
    ミン(ＴＨＡＭ)、２-アミノ-２-(ヒドロキシメチル)-１,３-プロパンジオール、
    (１Ｒ,２Ｓ)-ノルエフェドリン、(１Ｓ,２Ｒ)-ノルエフェドリン、(Ｒ)-２-アミ
    ノ-２-フェニルエタノール、(Ｓ)-２-アミノ-２-フェニルエタノール、(Ｒ)-１-
    フェニルエチルアミンおよび(Ｓ)-１-フェニルエチルアミンよりなる群から選択
    される請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 (Ｒ)-３-ヒドロキシ-３-(２-フェニルエチル)ヘキサン酸,( １Ｒ,２Ｓ)-ノルエフェドリン塩である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 (６Ｒ)-５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-[１-(２-フェニ ル)エチル]-６-プロピル-２Ｈ-ピラン-２-オン。
  5. 【請求項５】 [３α(Ｒ),６(Ｒ)]５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-３-[１-(
    ３-ニトロフェニル)プロピル]-６-[１-(２-フェニル)エチル]-６-プロピル-２Ｈ
    -ピラン-２-オン(ＸＶII)。
  6. 【請求項６】 ３-(３-ニトロフェニル)ペンタン酸(Ｓ)-メチル。
  7. 【請求項７】 [３α(Ｒ),６(Ｒ)]５,６-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-３-[(Ｚ)
    -１-(３-ニトロフェニル)プロペニル]-６-[１-(２-フェニル)エチル]-６-プロピ
    ル-２Ｈ-ピラン-２-オン。
  8. 【請求項８】 (１)式(ＣＩＶ)： 【化１】 (ＣＩＶ) の塩と、酸とを接触させて、遊離酸を生成し、 (２)反応混合物から遊離酸を抽出し、 (３)該遊離酸と活性化剤とを接触させ、 (４)遊離酸/活性化剤の反応混合物とマロン酸モノエステルおよび二価の金属 とを接触させ、 (５)工程(４)の反応混合物と酸とを接触させ、 (６)Ｃ1−Ｃ4アルコール、ＴＨＦまたはＤＭＦの存在下、工程(５)の反応混合
    物と塩基とを接触させることを特徴とする、 式(ＣＶＩ)： 【化２】 (ＣＶＩ) ［式中、Ｒ1は： Ｃ1−Ｃ6アルキル、 シクロヘキシル、 フェニル、 -ＣＨ2-ＣＨ2-φＲ1-1、ここにＲ1-1は、 -ＯＨ(およびその保護形態), -ＮＨ2(およびその保護形態), -Ｈ、 -ＮＨ-ＣＯ-ＣＨ3、 -Ｎ(-ＣＯ-ＣＨ3)2； ここに、Ｒ2は： Ｃ1−Ｃ6アルキル、 シクロヘキシル、 フェニル、 -ＣＨ2-ＣＨ2-φＲ2-1、ここに、Ｒ2-１は、 -ＯＨ(およびその保護形態)、 -ＮＨ2(およびその保護形態)、 -Ｈ、 -ＮＨ-ＣＯ-ＣＨ3、 -Ｎ(-ＣＯ-ＣＨ3)2である］ のヒドロキシラクトンの製法。
  9. 【請求項９】 工程(１)の該酸が無機酸または有機酸である請求項８記載の
    式(ＣＶＩ)のヒドロキシラクトンの製法。
  10. 【請求項１０】 該酸が、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸
    、クエン酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カ
    リウムよりなる群から選択される請求項９記載の式(ＣＶＩ)のヒドロキシラクト
    ンの製法。
  11. 【請求項１１】 該酸が塩酸である請求項１０記載の式(ＣＶＩ)のヒドロキ
    シラクトンの製法。
  12. 【請求項１２】 該遊離酸の抽出が無極性有機溶媒で行われる請求項８記載
    の式(ＣＶＩ)のヒドロキシラクトンの製法。
  13. 【請求項１３】 該無極性有機溶媒が、塩化メチレン、トルエン、ベンゼン
    、酢酸メチル、酢酸エチル、メチル tert-ブチルエーテル、エチルエーテルおよ
    びヘキサンよりなる群から選択される請求項１２記載の式(ＣＶＩ)のヒドロキシ
    ラクトンの製法。
  14. 【請求項１４】 該溶媒が塩化メチレンである請求項１３記載の式(ＣＶＩ)
    のヒドロキシラクトンの製法。
  15. 【請求項１５】 活性化剤がカルボニル-ジイミダゾールである請求項８記 載の式(ＣＶＩ)のヒドロキシラクトンの製法。
  16. 【請求項１６】 工程(３)のプロセスが塩基の存在下で行なわれる請求項８
    記載の式(ＣＶＩ)のヒドロキシラクトンの製法。
  17. 【請求項１７】 該塩基が、ピリジン、４-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン 、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、２,６-ルチジン、トリエチルアミン、
    トリブチルアミンおよびコリジンよりなる群から選択される請求項１６記載の式
    (ＣＶＩ)のヒドロキシラクトンの製法。
  18. 【請求項１８】 該塩基がピリジンである請求項１７記載の式(ＣＶＩ)のヒ
    ドロキシラクトンの製法。
  19. 【請求項１９】 該マロン酸モノエステルが、ＲeがＣ1−Ｃ4アルキルまた はフェニルであるＫＯ-ＣＯ-ＣＨ2-ＣＯ-Ｏ-Ｒeよりなる群から選択される請求 項８記載の式(ＣＶＩ)のヒドロキシラクトンの製法。
  20. 【請求項２０】 該マロン酸モノエステルが、Ｃ1またはＣ2エステルである
    請求項１９記載の式(ＣＶＩ)のヒドロキシラクトンの製法。
  21. 【請求項２１】 該二価の金属がＭｇ+2、Ｃａ+2およびＺｎ+2よりなる群か
    ら選択される請求項８記載の式(ＣＶＩ)のヒドロキシラクトンの製法。
  22. 【請求項２２】 該二価の金属がＭｇ+2である請求項２１記載の式(ＣＶＩ)
    のヒドロキシラクトンの製法。
  23. 【請求項２３】 該二価の金属がＭｇＣｌ2である請求項２２記載の式(ＣＶ
    Ｉ)のヒドロキシラクトンの製法。
  24. 【請求項２４】 工程(５)の酸が、無機酸または有機酸よりなる群から選択
    される請求項８記載の式(ＣＶＩ)のヒドロキシラクトンの製法。
  25. 【請求項２５】 該酸が、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸
    、クエン酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カ
    リウムよりなる群から選択される請求項２４記載の式(ＣＶＩ)のヒドロキシラク
    トンの製法。
  26. 【請求項２６】 該酸が塩酸である請求項２５記載の式(ＣＶＩ)のヒドロキ
    シラクトンの製法。
  27. 【請求項２７】 工程(６)の塩基が、有機塩基または無機塩基よりなる群か
    ら選択される請求項８記載の式(ＣＶＩ)のヒドロキシラクトンの製法。
  28. 【請求項２８】 該塩基が、水酸化物、Ｃ1−Ｃ4アルコキシドおよび炭酸塩
    よりなる群から選択される請求項２７記載の式(ＣＶＩ)のヒドロキシラクトンの
    製法。
  29. 【請求項２９】 該塩基が、水酸化物である請求項２８記載の式(ＣＶＩ)の
    ヒドロキシラクトンの製法。
  30. 【請求項３０】 過剰なマロン酸モノエステルが、工程(６)に先立って抽出
    によって除去される請求項８記載の式(ＣＶＩ)のヒドロキシラクトンの製法。
  31. 【請求項３１】 該マロン酸モノエステルが、水酸化物、第三級アミン塩基
    、炭酸塩および炭酸水素塩よりなる群から選択される塩基での抽出によって除去
    される請求項３０記載の式(ＣＶＩ)のヒドロキシラクトンの製法。
  32. 【請求項３２】 (１)式(ＣＩＶ)： 【化３】 (ＣＩＶ) のアニオンまたはその遊離酸形態と、活性化剤とを接触させ、 (２)遊離酸/活性化剤の反応混合物とマロン酸モノエステルおよび二価の金属 とを接触させ、 (３)工程(４)の反応混合物と酸とを接触させ、 (４)Ｃ1−Ｃ4アルコール、ＴＨＦまたはＤＭＦの存在下、工程(５)の反応混合
    物と塩基とを接触させることを含むことを特徴とする、 式(ＣＶＩ)： 【化４】 (ＣＶＩ) ［式中、Ｒ1は： Ｃ1−Ｃ6アルキル、 シクロヘキシル、 フェニル、 -ＣＨ2-ＣＨ2-φＲ1-1、ここにＲ1-1は、 -ＯＨ(およびその保護形態), -ＮＨ2(およびその保護形態), -Ｈ、 -ＮＨ-ＣＯ-ＣＨ3、 -Ｎ(-ＣＯ-ＣＨ3)2； ここに、Ｒ2は： Ｃ1−Ｃ6アルキル、 シクロヘキシル、 フェニル、 -ＣＨ2-ＣＨ2-φＲ2-1、ここに、Ｒ2-１は、 -ＯＨ(およびその保護形態)、 -ＮＨ2(およびその保護形態)、 -Ｈ、 -ＮＨ-ＣＯ-ＣＨ3、 -Ｎ(-ＣＯ-ＣＨ3)2である］ のヒドロキシラクトンの製法。
  33. 【請求項３３】 活性化剤が、カルボニル-ジイミダゾールである請求項３ ２記載の式(ＣＶＩ)のヒドロキシラクトンの製法。
  34. 【請求項３４】 工程(１)のプロセスが塩基の存在下で行なわれる請求項３
    ２記載の式(ＣＶＩ)のヒドロキシラクトンの製法。
  35. 【請求項３５】 該塩基が、ピリジン、４-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン 、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、２,６-ルチジン、トリエチルアミン、
    トリブチルアミンおよびコリジンよりなる群から選択される請求項３４記載の式
    (ＣＶＩ)のヒドロキシラクトンの製法。
  36. 【請求項３６】 該塩基がピリジンである請求項３５記載の式(ＣＶＩ)のヒ
    ドロキシラクトンの製法。
  37. 【請求項３７】 該マロン酸モノエステルが、ＲeがＣ1−Ｃ4アルキルまた はフェニルであるＫＯ-ＣＯ-ＣＨ2-ＣＯ-Ｏ-Ｒeよりなる群から選択される請求 項３２記載の式(ＣＶＩ)のヒドロキシラクトンの製法。
  38. 【請求項３８】 該マロン酸モノエステルが、Ｃ1またはＣ2エステルである
    請求項３７記載の式(ＣＶＩ)のヒドロキシラクトンの製法。
  39. 【請求項３９】 該二価の金属がＭｇ+2、Ｃａ+2およびＺｎ+2よりなる群か
    ら選択される請求項３２記載の式(ＣＶＩ)のヒドロキシラクトンの製法。
  40. 【請求項４０】 該二価の金属がＭｇ+2である請求項３９記載の式(ＣＶＩ)
    のヒドロキシラクトンの製法。
  41. 【請求項４１】 該二価の金属がＭｇＣｌ2である請求項４０記載の式(ＣＶ
    Ｉ)のヒドロキシラクトンの製法。
  42. 【請求項４２】 工程(３)の酸が、無機酸または有機酸よりなる群から選択
    される請求項３２記載の式(ＣＶＩ)のヒドロキシラクトンの製法。
  43. 【請求項４３】 該酸が、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸
    、クエン酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カ
    リウムよりなる群から選択される請求項４２記載の式(ＣＶＩ)のヒドロキシラク
    トンの製法。
  44. 【請求項４４】 該酸が塩酸である請求項４３記載の式(ＣＶＩ)のヒドロキ
    シラクトンの製法。
  45. 【請求項４５】 工程(４)の塩基が、有機塩基または無機塩基よりなる群か
    ら選択される請求項３２記載の式(ＣＶＩ)のヒドロキシラクトンの製法。
  46. 【請求項４６】 該塩基が、水酸化物、Ｃ1−Ｃ4アルコキシドおよび炭酸塩
    よりなる群から選択される請求項４５記載の式(ＣＶＩ)のヒドロキシラクトンの
    製法。
  47. 【請求項４７】 該塩基が、水酸化物である請求項４６記載の式(ＣＶＩ)の
    ヒドロキシラクトンの製法。
  48. 【請求項４８】 過剰なマロン酸モノエステルが、工程(４)に先立って抽出
    によって除去される請求項３２記載の式(ＣＶＩ)のヒドロキシラクトンの製法。
  49. 【請求項４９】 該マロン酸モノエステルが、水酸化物、第三級アミン塩基
    、炭酸塩および炭酸水素塩よりなる群から選択される塩基での抽出によって除去
    される請求項４８記載の式(ＣＶＩ)のヒドロキシラクトンの製法。
JP2000510727A 1997-09-11 1998-09-03 プロテアーゼインヒビターとして有用な４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピラン誘導体の製法 Expired - Lifetime JP4462760B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5861897P 1997-09-11 1997-09-11
US60/058,618 1997-09-11
PCT/US1998/017993 WO1999012919A1 (en) 1997-09-11 1998-09-03 Process to produce 4-hydroxy-2-oxo-pyrane derivates useful as protease inhibitors

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009022289A Division JP5016621B2 (ja) 1997-09-11 2009-02-03 プロテアーゼインヒビターとして有用な４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピラン誘導体の製法
JP2009280318A Division JP5266194B2 (ja) 1997-09-11 2009-12-10 プロテアーゼインヒビターとして有用な４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピラン誘導体の製法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2001515895A true JP2001515895A (ja) 2001-09-25
JP2001515895A5 JP2001515895A5 (ja) 2006-01-05
JP4462760B2 JP4462760B2 (ja) 2010-05-12

Family

ID=22017924

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000510727A Expired - Lifetime JP4462760B2 (ja) 1997-09-11 1998-09-03 プロテアーゼインヒビターとして有用な４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピラン誘導体の製法
JP2009022289A Expired - Lifetime JP5016621B2 (ja) 1997-09-11 2009-02-03 プロテアーゼインヒビターとして有用な４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピラン誘導体の製法
JP2009280318A Expired - Lifetime JP5266194B2 (ja) 1997-09-11 2009-12-10 プロテアーゼインヒビターとして有用な４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピラン誘導体の製法

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009022289A Expired - Lifetime JP5016621B2 (ja) 1997-09-11 2009-02-03 プロテアーゼインヒビターとして有用な４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピラン誘導体の製法
JP2009280318A Expired - Lifetime JP5266194B2 (ja) 1997-09-11 2009-12-10 プロテアーゼインヒビターとして有用な４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピラン誘導体の製法

Country Status (21)

Country Link
US (2) US6077963A (ja)
EP (1) EP1015441B1 (ja)
JP (3) JP4462760B2 (ja)
KR (1) KR100569771B1 (ja)
CN (3) CN1284763C (ja)
AT (1) ATE266654T1 (ja)
CA (1) CA2300204C (ja)
CZ (1) CZ298847B6 (ja)
DE (1) DE69823844T2 (ja)
DK (1) DK1015441T3 (ja)
ES (1) ES2221199T3 (ja)
FI (1) FI120973B (ja)
HK (3) HK1030418A1 (ja)
HU (1) HU228986B1 (ja)
NO (1) NO321835B1 (ja)
NZ (1) NZ503338A (ja)
PL (1) PL193240B1 (ja)
PT (1) PT1015441E (ja)
RU (2) RU2223958C2 (ja)
SK (1) SK284974B6 (ja)
WO (1) WO1999012919A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007056022A (ja) * 2005-08-24 2007-03-08 Pfizer Inc Ｈｃｖポリメラーゼ阻害剤の製造方法
JP2008163041A (ja) * 2002-02-07 2008-07-17 Sumitomo Chemical Co Ltd ラセミ３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸エステルの製造方法
JP2015228509A (ja) * 2007-11-30 2015-12-17 株式会社半導体エネルギー研究所 発光素子

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000055150A1 (en) * 1999-03-18 2000-09-21 Pharmacia & Upjohn Company Improved process for asymmetric hydrogenation
US6552204B1 (en) * 2000-02-04 2003-04-22 Roche Colorado Corporation Synthesis of 3,6-dialkyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-pyran-2-one
DE10108470A1 (de) * 2001-02-22 2002-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Dihydropyrone
US6500963B2 (en) 2001-02-22 2002-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for preparing optically active dihydropyrones
US6987123B2 (en) * 2001-07-26 2006-01-17 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
DE10313118A1 (de) 2003-03-24 2004-10-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Enantioselektive Hydrierung von Intermediaten bei der Tipranavir-Synthese
US7512945B2 (en) * 2003-12-29 2009-03-31 Intel Corporation Method and apparatus for scheduling the processing of commands for execution by cryptographic algorithm cores in a programmable network processor
CN100448836C (zh) * 2005-06-03 2009-01-07 浙江中贝化工有限公司 一种抗艾滋病药物关键中间体的制备方法
US8853393B2 (en) * 2011-07-29 2014-10-07 Anhui New Star Pharmaceutical Development Co., Ltd. Intermediate for preparing tapentadol or analogues thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1355668A (fr) * 1963-02-05 1964-03-20 Moteur rotatif à combustion interne perfectionné
FR1355667A (fr) * 1963-02-05 1964-03-20 Meci Materiel Elect Contr Gaine tubulaire pour électrode servant à la mesure du ph
FR2096877B1 (ja) * 1970-07-09 1973-08-10 Hexachimie
JPH0665657B2 (ja) * 1984-11-08 1994-08-24 日本化薬株式会社 光学活性マンデル酸の製法
JPH072677B2 (ja) * 1988-02-19 1995-01-18 株式会社クラレ （±）―２―ヒドロキシ―４―フェニルブタン酸の光学分割法
JPH01221345A (ja) * 1988-02-27 1989-09-04 Ajinomoto Co Inc マンデル酸誘導体の光学分割方法
JP3084577B2 (ja) * 1991-09-27 2000-09-04 山川薬品工業株式会社 光学活性なアトロラクチン酸の製造方法および製造の中間体
JP3178086B2 (ja) * 1992-06-17 2001-06-18 山川薬品工業株式会社 光学活性α−メチルベンジルアミンの製造方法
ZA938019B (en) * 1992-11-13 1995-04-28 Upjohn Co Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses
ATE263761T1 (de) * 1993-11-19 2004-04-15 Parke Davis & Co 5,6-dihydropyronderivate als proteaseinhibitoren und antiviralmittel
IL129871A (en) * 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008163041A (ja) * 2002-02-07 2008-07-17 Sumitomo Chemical Co Ltd ラセミ３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸エステルの製造方法
JP2007056022A (ja) * 2005-08-24 2007-03-08 Pfizer Inc Ｈｃｖポリメラーゼ阻害剤の製造方法
JP2015228509A (ja) * 2007-11-30 2015-12-17 株式会社半導体エネルギー研究所 発光素子

Also Published As

Publication number Publication date
EP1015441A1 (en) 2000-07-05
CZ298847B6 (cs) 2008-02-27
US6265604B1 (en) 2001-07-24
KR100569771B1 (ko) 2006-04-11
HK1030418A1 (en) 2001-05-04
NO20001274D0 (no) 2000-03-10
JP4462760B2 (ja) 2010-05-12
ATE266654T1 (de) 2004-05-15
HU228986B1 (en) 2013-07-29
AU9296598A (en) 1999-03-29
NO20001274L (no) 2000-05-10
CN1268947A (zh) 2000-10-04
NO321835B1 (no) 2006-07-10
FI20000553A (fi) 2000-03-10
SK2262000A3 (en) 2000-10-09
HUP0003593A3 (en) 2002-12-28
AU743496B2 (en) 2002-01-24
RU2263106C2 (ru) 2005-10-27
DE69823844T2 (de) 2005-04-14
CN100471832C (zh) 2009-03-25
SK284974B6 (sk) 2006-03-02
CA2300204A1 (en) 1999-03-18
ES2221199T3 (es) 2004-12-16
US6077963A (en) 2000-06-20
RU2003131081A (ru) 2005-04-10
CZ2000804A3 (cs) 2000-08-16
WO1999012919A1 (en) 1999-03-18
CA2300204C (en) 2006-12-12
JP5266194B2 (ja) 2013-08-21
DK1015441T3 (da) 2004-07-26
RU2223958C2 (ru) 2004-02-20
PL339138A1 (en) 2000-12-04
JP2010090157A (ja) 2010-04-22
CN1284763C (zh) 2006-11-15
DE69823844D1 (de) 2004-06-17
HUP0003593A2 (hu) 2001-02-28
CN1511820A (zh) 2004-07-14
NZ503338A (en) 2002-03-01
FI120973B (fi) 2010-05-31
CN1990452A (zh) 2007-07-04
KR20010023864A (ko) 2001-03-26
HK1104027A1 (en) 2008-01-04
CN1298714C (zh) 2007-02-07
PT1015441E (pt) 2004-08-31
JP5016621B2 (ja) 2012-09-05
PL193240B1 (pl) 2007-01-31
HK1063776A1 (en) 2005-01-14
EP1015441B1 (en) 2004-05-12
JP2009138002A (ja) 2009-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5266194B2 (ja) プロテアーゼインヒビターとして有用な４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピラン誘導体の製法
JP2002533346A (ja) エポシロン誘導体およびそれらの抗腫瘍剤としての使用
JPH0471072B2 (ja)
US4977162A (en) Quinolinyl-chromone derivatives and use for treatment of hypersensitive ailments
JPH06157463A (ja) 置換されたキノル−２−イル−メトキシ−フエニル酢酸誘導体
WO2002022618A1 (fr) Preparation de la camptothecine et de ses derives
AU743496C (en) Process to produce 4-hydroxy-2-oxo-pyrane derivates useful as protease inhibitors
KR101033290B1 (ko) 다이아이소프로필((1-(하이드록시메틸)-사이클로프로필)옥시)메틸포스포네이트의 새로운 제조 방법
US6617336B1 (en) 2-arylquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof
FR2785903A1 (fr) Derives de 1-aminoethylquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique
JP4982842B2 (ja) ラメラリンサルフェートおよび関連化合物の製造方法
MXPA00002411A (en) Process to produce 4-hydroxy-2-oxo-pyrane derivates useful as protease inhibitors
WO2021208850A1 (zh) 硝基咪唑类衍生物及其制备方法和用途
KR950001792B1 (ko) 디벤즈[b,e]옥세핀 유도체 및 항알러지제
JP2000290280A (ja) フェニルアゾール化合物、製造法及び抗高脂血症薬
JP2002511465A (ja) Ｔｅｍｐｏを使用した酸化方法

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050727

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050727

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20081014

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20081015

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090114

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090121

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090203

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20090811

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20091210

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20100119

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100209

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100216

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130226

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130226

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140226

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term