PL193240B1 - Sposób wytwarzania hydroksylaktonu i związki pośrednie stosowane w tym sposobie - Google Patents
Sposób wytwarzania hydroksylaktonu i związki pośrednie stosowane w tym sposobieInfo
- Publication number
- PL193240B1 PL193240B1 PL339138A PL33913898A PL193240B1 PL 193240 B1 PL193240 B1 PL 193240B1 PL 339138 A PL339138 A PL 339138A PL 33913898 A PL33913898 A PL 33913898A PL 193240 B1 PL193240 B1 PL 193240B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- reaction mixture
- contacting
- hydroxy
- added
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 56
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 title description 6
- VNZOLPIHDIJPBZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyran-2-one Chemical class OC=1C=COC(=O)C=1 VNZOLPIHDIJPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 title 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 60
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 11
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 144
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 122
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- -1 3-nitrophenyl Chemical group 0.000 claims description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QUCVMTKZXVHNNT-CQSZACIVSA-N (3r)-3-hydroxy-3-(2-phenylethyl)hexanoic acid Chemical compound CCC[C@](O)(CC(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 QUCVMTKZXVHNNT-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N (-)-norephedrine Chemical compound C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 claims description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 12
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 10
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- PVCRXRJCJJIZJW-VIFPVBQESA-N methyl (3s)-3-(3-nitrophenyl)pentanoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](CC)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVCRXRJCJJIZJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LSEJDXFJBNGGBI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitrophenyl)propan-1-ol Chemical compound CCC(O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LSEJDXFJBNGGBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GWMKCZGJHKWPFM-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-4-phenylbenzene Chemical compound C1=CC(OCCl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 GWMKCZGJHKWPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 5
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N dinitrogen pentaoxide Chemical compound [O-][N+](=O)O[N+]([O-])=O ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- LSEJDXFJBNGGBI-VIFPVBQESA-N (1s)-1-(3-nitrophenyl)propan-1-ol Chemical compound CC[C@H](O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LSEJDXFJBNGGBI-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- JOJIETQASLPADP-HHHXNRCGSA-N (3r)-3-(2-phenylethyl)-3-[(4-phenylphenoxy)methoxy]hexan-1-ol Chemical compound C([C@@](CCO)(CCC)OCOC=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JOJIETQASLPADP-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 3
- QWIVSBUSLLCPTK-HHHXNRCGSA-N (3r)-3-(2-phenylethyl)-3-[(4-phenylphenoxy)methoxy]hexanal Chemical compound C([C@](CCC)(CC=O)OCOC=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 QWIVSBUSLLCPTK-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 3
- PJKIILWMVXQSGH-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethylsulfanyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(SCBr)C=C1 PJKIILWMVXQSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSDRGQITBWEKQA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[(4-phenylphenoxy)methylsulfanyl]benzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1SCOC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 WSDRGQITBWEKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HCVUBIYUOHGTSH-JTQLQIEISA-N [(1s)-1-(3-nitrophenyl)propyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)O[C@@H](CC)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 HCVUBIYUOHGTSH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUCVMTKZXVHNNT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-(2-phenylethyl)hexanoic acid Chemical compound CCCC(O)(CC(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 QUCVMTKZXVHNNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRIFFPWOMKLYKZ-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)pyridine-2-sulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)N=C1 MRIFFPWOMKLYKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRJPCFXDUJZWOJ-UHFFFAOYSA-M C(CC(=O)[O-])(=O)OCC.[Mg+] Chemical compound C(CC(=O)[O-])(=O)OCC.[Mg+] CRJPCFXDUJZWOJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- FFZBULRVXABMOX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxy-3-(2-phenylethyl)hexanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(CCC)CCC1=CC=CC=C1 FFZBULRVXABMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- JTDXSNGBXBTUKS-KQQRWUGMSA-N methyl (5r)-3-hydroxy-2-[1-(3-nitrophenyl)propyl]-5-(2-phenylethyl)-5-[(4-phenylphenoxy)methoxy]octanoate Chemical compound C([C@](CCC)(CC(O)C(C(CC)C=1C=C(C=CC=1)[N+]([O-])=O)C(=O)OC)OCOC=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JTDXSNGBXBTUKS-KQQRWUGMSA-N 0.000 description 2
- LMTSJXWFXQAHAZ-HNHZEOAVSA-N methyl (5r)-5-hydroxy-2-[1-(3-nitrophenyl)propyl]-3-oxo-5-(2-phenylethyl)octanoate Chemical compound C([C@](O)(CCC)CC(=O)C(C(CC)C=1C=C(C=CC=1)[N+]([O-])=O)C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 LMTSJXWFXQAHAZ-HNHZEOAVSA-N 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- PRWXGRGLHYDWPS-UHFFFAOYSA-L sodium malonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC([O-])=O PRWXGRGLHYDWPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-VXNVDRBHSA-N (+)-norephedrine Chemical compound C[C@@H](N)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-VXNVDRBHSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N (2s)-2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OC[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- AJOKKQSSJCZTOO-QGZVFWFLSA-N (3r)-3-hydroxy-1-(1h-imidazol-2-yl)-3-(2-phenylethyl)hexan-1-one Chemical compound C([C@](O)(CCC)CC(=O)C=1NC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AJOKKQSSJCZTOO-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- JDTSGYHXRDOSCX-QMMMGPOBSA-N (3s)-3-(3-nitrophenyl)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](CC)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JDTSGYHXRDOSCX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VSPOTMOYDHRALZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitrophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VSPOTMOYDHRALZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWWWHACKSNBBMU-UHFFFAOYSA-N 1-phenylhexan-3-one Chemical compound CCCC(=O)CCC1=CC=CC=C1 CWWWHACKSNBBMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OCC(N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPXXXWBKDZKGJR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(2-phenylethyl)hexanoic acid Chemical compound CCCC(C(O)C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 WPXXXWBKDZKGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUWSCPBRVFRPFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-amine;hydrate Chemical compound O.CC(C)(C)N JUWSCPBRVFRPFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDTSGYHXRDOSCX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-nitrophenyl)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(CC)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JDTSGYHXRDOSCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003581 Asymptomatic HIV infection Diseases 0.000 description 1
- NQHOCUSTYHHGRC-XVDYFQFQSA-N C(=O)(OC)C(C(CC)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(C[C@](CCC)(OCOC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)CCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(=O)(OC)C(C(CC)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(C[C@](CCC)(OCOC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)CCC1=CC=CC=C1)=O NQHOCUSTYHHGRC-XVDYFQFQSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010020144 Histoplasmosis disseminated Diseases 0.000 description 1
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- QQKSRXNKIPTRFU-LLVKDONJSA-N [(1r)-1-(3-nitrophenyl)propyl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QQKSRXNKIPTRFU-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- QDYBCIWLGJMJGO-UHFFFAOYSA-N dinitromethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C(=O)[N+]([O-])=O QDYBCIWLGJMJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- CSFHGFWDHXFPRM-GOSISDBHSA-N ethyl (5R)-5-hydroxy-5-(2-phenylethyl)octanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC[C@](O)(CCC)CCC1=CC=CC=C1 CSFHGFWDHXFPRM-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- NWELDCIRFBARNC-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-ethylpropanedioate Chemical compound [Mg+2].CCC(C([O-])=O)C([O-])=O NWELDCIRFBARNC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVCRXRJCJJIZJW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-nitrophenyl)pentanoate Chemical compound COC(=O)CC(CC)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVCRXRJCJJIZJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVUCPRGADMCTBN-UHFFFAOYSA-M potassium;3-ethoxy-3-oxopropanoate Chemical compound [K+].CCOC(=O)CC([O-])=O WVUCPRGADMCTBN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([S-])(=O)=O PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical compound OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
6. Sposób wytwarzania hydroksylaktonu o wzorze (CVI) w którym R 1 oznacza C 1 -C 6 alkil, i w którym R 2 oznacza -CH 2 -CH 2 - f)R 2-1 , gdzie R 2-1 oznacza -OH, -NH 2 , -H; znamienny tym, ze prowadzi si e nast epuj ace etapy: (1) kontaktowanie soli o wzorze (CIV) w którym R 1 i R 2 maj a wy zej podane znaczenia, z kwasem nieorganicznym lub z kwasem organicznym, (2) wyekstrahowanie wolnego kwasu z mieszaniny reakcyjnej, (3) kontaktowanie wolnego kwasu ze srodkiem aktywuj acym takim, jak karbonylodiimidazol, (4) kontaktowanie mieszaniny reakcyjnej z etapu (3) z monoestrem malonianowym i dwuwarto sciowym metalem, (5) kontaktowanie mieszaniny reakcyjnej z etapu (4) z kwasem nieorganicznym lub organicznym, (6) kontaktowanie mieszaniny reakcyjnej z etapu (5) z zasad a nieorganiczn a lub organiczn a, w obecno sci alkoholu C 1 -C 4 , THF lub DMF. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania hydroksylaktonu i związki pośrednie stosowane w tym sposobie. Ten nowy sposób i te nowe związki pośrednie stosuje się do wytwarzania [R-(R*,R*)]-N-[3-(1-[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-6-(2-fenyloetylo)-6-propylo-2H-piran-3-ylo]propylo]fenylo]-5-(trifluorometylo)-2-pirydynosulfonamidu (XIX), będącego inhibitorem proteazy przydatnym w leczeniu ludzi zaraż onych wirusem HIV.
[R-(R*,R*)]-N-[3-[1-[5,6-Dihydro-4-hydroksy-2-okso-6-(2-fenyloetylo)-6-propylo-2H-piran-3-ylo]-propylo]fenylo]-5-(trifluorometylo)-2-pirydynosulfonamid (XIX) można wytwarzać sposobem opisanym w mię dzynarodowych publikacjach patentowych WO95/30670 i WO94/11361.
W Med. Chem., 39(22), 4349 (1996) ujawniono cykliczny ester (VI), ale w postaci racemicznej. W publikacji tej ujawniono również przekształcanie cyklicznego estru (VI) w inhibitor proteazy (XIX), ale na innej drodze.
W J. Am. Chem. Soc., 111, 3627 (1997) ujawniono związek aminowy (XVIII).
W Tetrahedron Letters, 34(2), 277-280 (1993) ujawniono sposób przekształcania związku β-hydroksykarbonylowego w związek pierścieniowy podobny do związków o wzorach (VI) i (CVI).
Znany związek β-hydroksykarbonylowy jest alkoholem drugorzędowym, a związek według wynalazku jest alkoholem trzeciorzędowym. Ponadto sposoby są całkowicie różne, a sposób z Tetrahedron Letters sprawdza się w przypadku alkoholi trzeciorzędowych (IV) i (CIV) według wynalazku.
W J. Med. Chem., 39(23), 4630-4642 (1996) ujawniono sposób wytwarzania związków podobnych do związków o wzorach (VI) i (CVI), ale w postaci racemicznej, z materiałów wyjściowych innych niż w sposobie według wynalazku, sposobem niepodobnym do sposobu według wynalazku.
W międzynarodowej publikacji patentowej WO95/14012 zastrzeżono cykliczny związek podobny do cyklicznych związków (VI), (XVII) i (XXV) według wynalazku, ale w postaci racemicznej. Sposobem według wynalazku wytwarza się te związki w optycznie czystej postaci.
Przedmiotem wynalazku są następujące związki pośrednie.
1. Kwas (R)-3-hydroksy-3-(2-fenyloetylo)heksanowy (IV) i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól z (1R,2S)-norefedryną.
2. (6R)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-[1-(2-fenylo)etylo]-6-propylo-2H-piran-2-on.
3. [3a(R), 6(R)]-5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-[1-(3-nitrofenylo)propylo]-6-[1-(2-fenylo)etylo]-6-propylo-2H-piran-2-on (XVII).
4. (S)-3-(3-Nitrofenylo)pentanian metylu (XIII).
5. [3a(R), 6(R)]-5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-[(Z)-1-(3-nitrofenylo)propenylo]-6-[1-(2-fenylo)etylo]-6-propylo-2H-piran-2-on.
Sposób wytwarzania hydroksylaktonu o wzorze (CVI)
w którym R1 oznacza C1-C6 alkil, i w którym R2 oznacza -CH2-CH2^R2-i, gdzie R2-1 oznacza -OH,
-NH2,
-H;
zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że prowadzi się następujące etapy:
PL 193 240 B1 (1) kontaktowanie soli o wzorze (CIV)
OH O
w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, z kwasem nieorganicznym lub z kwasem organicznym, (2) wyekstrahowanie wolnego kwasu z mieszaniny reakcyjnej, (3) kontaktowanie wolnego kwasu ze środkiem aktywującym takim, jak karbonylodiimidazol, (4) kontaktowanie mieszaniny reakcyjnej z etapu (3) z monoestrem malonianowym i dwuwartościowym metalem, (5) kontaktowanie mieszaniny reakcyjnej z etapu (4) z kwasem nieorganicznym lub organicznym, (6) kontaktowanie mieszaniny reakcyjnej z etapu (5) z zasadą nieorganiczną lub organiczną, w obecności alkoholu C1-C4, THF lub DMF.
Korzystnie, ekstrakcję wolnego kwasu prowadzi się niepolarnym rozpuszczalnikiem organicznym.
Korzystnie, niepolarny rozpuszczalnik organiczny stosowany w etapie (2) wybrany jest z grupy obejmującej chlorek metylenu, toluen, benzen, octan metylu, octan etylu, eter metylowo-t-butylowy, eter etylowy i heksan.
Sposób wytwarzania hydroksylaktonu o wzorze (CVI) określonym w zastrz. 6, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się także tym, że prowadzi się następujące etapy:
(1) kontaktowanie anionu o wzorze (CIV) określonym w zastrz. 6 lub jego postaci jako wolnego kwasu ze środkiem aktywującym takim, jak karbonylodiimidazol, (2) kontaktowanie mieszaniny reakcyjnej wolny kwas/środek aktywujący taki, jak karbonylodiimidazol, z monoestrem malonianowym i dwuwartościowym metalem, (3) kontaktowanie mieszaniny reakcyjnej z etapu (2) z kwasem nieorganicznym lub organicznym, (4) kontaktowanie mieszaniny reakcyjnej z etapu (3) z zasadą nieorganiczną lub zasadą organiczną, w obecności alkoholu C1-C4, THF lub DMF.
Korzystnie, kontaktowanie ze środkiem karbonylodiimidazolowym prowadzi się w obecności zasady nieorganicznej lub zasady organicznej.
Korzystnie, zasada wybrana jest z grupy obejmującej pirydynę, 4-N,N-dimetyloaminopirydynę, dimetylanilinę, dietylanilinę, 2,6-lutydynę, trietyloaminę, tributyloaminę i kolidynę.
Korzystnie, monoester malonianowy wybrany jest z grupy obejmującej KO-CO-CH2-CO-O-Re, gdzie Re oznacza C1-C4 alkil lub fenyl.
Korzystniej, monoester malonianowy stanowi ester C1 lub C2.
Korzystnie, jon dwuwartościowego metalu jest wybrany z grupy obejmującej Mg+2, Ca+2 i Zn+2.
Korzystniej, jon dwuwartościowego metalu stanowi Mg+2.
Korzystnie, kwas nieorganiczny lub organiczny wybrany jest z grupy obejmującej kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas cytrynowy, kwas trifluorooctowy, kwas chlorooctowy, wodorosiarczan sodu i wodorosiarczan potasu.
Korzystnie, zasada w ostatnim etapie wybrana jest z grupy obejmującej wodorotlenek, C1-C4 alkoholan i węglan.
Korzystnie, nadmiar monoestru malonianowego usuwa się przez ekstrakcję przed następnym etapem.
Korzystniej, do ekstrakcji stosuje się zasadę wybraną z grupy obejmującej wodorotlenek, trzeciorzędowe aminy, węglan i wodorowęglan.
Nowy sposób i nowe związki pośrednie, według wynalazku, stosuje się do wytwarzania [R-(R*,R*)]-N-[3-[1-[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-6-(2-fenyloetylo)-6-propylo-2H-piran-3-ylo]propylo]fenylo]-5-(trifluorometylo)-2-pirydynosulfonamidu (XIX), będącego znanym inhibitorem proteazy, przydatnym w leczeniu ludzi zarażonych HIV.
Na schemacie A przedstawiono przekształcanie ketonu (I) w odpowiedni ketoester (II), w odpowiedni kwas (III), w odpowiednią sól (IV), w odpowiedni ketoalkohol (V) i na koniec w odpowiedni cykliczny ester (VI); patrz również przykłady 1-4 i korzystny sposób, przykład 18.
PL 193 240 B1
Na schemacie B przedstawiono przekształcanie 4-chlorotiofenolu (VII) w odpowiedni chloroeter (VIII), w odpowiedni związek bifenylowy (IX); patrz również przykłady 5 i 6.
Na schemacie C przedstawiono kondensację związku bifenylowego (IX) z solą (IV), do estroeteru (X) i przekształcenia estroeteru (X) w odpowiedni alkohol (XI) i w odpowiedni aldehyd (XII). Przedstawiono także sprzęganie optycznie czystego nitroestru (XIII) z aldehydem (XII), z wytworzeniem odpowiedniego nitroeteru (XIV); patrz również przykłady 7-10.
Na schemacie D przedstawiono przekształcenie nitroeteru (XIV) w odpowiedni nitroketon (XV), w odpowiedni nitroalkohol (XVI), w odpowiedni nitro-α,β-nienasycony ester (XVII), w odpowiedni związek aminowy (XVIII) i w odpowiedni inhibitor proteazy (XIX); patrz również przykłady 11-15.
Na schemacie E przedstawiono wytwarzanie optycznie czystego nitroestru (XIII), który stosuje się na schemacie C. Na schemacie E przedstawiono rozdzielanie na izomery optyczne racemicznego 1-(3-nitrofenylo)propanolu (XX), z wytworzeniem odpowiedniego optycznie czystego 1-(3-nitrofenylo)propanolu (XXI) i przekształcenie w odpowiedni metylosulfonian (XXII), w odpowiedni diester (XXIII), w odpowiedni nitrokwas (XXIV) i w odpowiedni optycznie czysty nitroester (XIII); patrz również przepisy 1-5.
Na schemacie F przedstawiono alternatywny i korzystny sposób przekształcania cyklicznego estru (VI) w odpowiedni nitro-α,β-nienasycony ester (XVII). Cykliczny ester (VI) zawiera przyłączony addukt m-nitrofenylowy i staje się 6(R)-olefiną (XXV), patrz przykład 16, który uwodornia się wobec odpowiedniego katalizatora do zredukowanego związku, nitro-a,e-nienasyconego estru (XVII), patrz przykład 17. Nitro-α,β-nienasycony ester (XVII) przekształca się następnie w inhibitor proteazy (XVI) w sposób przedstawiony powyżej.
Na schemacie G przedstawiono sposób wytwarzania optycznie czystych hydroksylaktonów o wzorze (CVI). Sposób przekształcania soli o wzorze (CIV) w hydroksylakton o wzorze (CVI) opisano w przykładach 1-4 i 18. Grupę hydroksylową i aminową w wyjściowym materiale (CI) można zabezpieczyć w sposób znany specjalistom. Takie grupy zabezpieczające można usunąć w różnych punktach w następnych etapach procesu, sposobami dobrze znanymi specjalistom, albo też można je doprowadzić do produktu, a następnie usunąć w celu otrzymania żądanego produktu. Dla specjalistów oczywiste jest, że istnieją liczne sposoby wytwarzania optycznie czystego związku (CIV). Nie jest istotne, jak przeprowadzi się rozdzielanie w przykładzie 3, prowadzące do optycznie czystego związku (CIV).
Wynalazek dotyczy przekształcania optycznie czystego związku (CIV) w optycznie czysty związek (CVI).
Kwas (III) tworzy sole addycyjne z zasadami, gdy podda się go reakcji z zasadami o wystarczającej mocy. Do farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą sole zarówno z zasadami nieorganicznymi, jak i organicznymi. Farmaceutycznie dopuszczalne sole są korzystniejsze od postaci wolnego kwasu, gdyż są lepiej rozpuszczalne w wodzie i bardziej krystaliczne. Do korzystnych farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą sole z takimi zasadami, jak np. wodorotlenek, amoniak, trometamina (THAM), 2-amino-2-(hydroksymetylo)-1,3-propanodiol, (1R,2S)-norefedryna, (1S,2R)-norefedryna, (R)-2-amino-2-fenyloetanol, (S)-2-amino-2-fenyloetanol, (R)-1-fenyloetyloamina i (S)-1-fenyloetyloamina. Korzystną solą jest sól z (1R,2S)-norefedryną.
Wiadomo, że [R-(R*,R*)]-N-[3-[1-[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-6-(2-fenyloetylo)-6-propylo-2H-piran-3-ylo]propylo]-fenylo]-5-(trifluorometylo)-2-pirydynosulfonamid (XIX), związek z przykładu 15 (oznaczony jako ZWIĄZEK) jest przydatny w leczeniu ludzi zarażonych HIV, patrz międzynarodowe publikacje patentowe WO95/30670 i WO94/11361. ZWIĄZEK ten hamuje proteinazy retrowirusowe i jest przydatny w hamowaniu ludzkiej proteazy retrowirusowej. ZWIĄZEK jest przydatny w leczeniu ludzi zarażonych ludzkim retrowirusem, takim jak wirus ludzkiego niedoboru odporności (szczepy HIV-1 lub HIV-2) lub wirusy ludzkiej białaczki komórek T (HTLV-I lub HTLV-II), powodujące zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) i/lub pokrewne choroby.
Leczonymi pacjentami powinny być osoby: 1) z zarażeniem jednym lub większą liczbą szczepów ludzkiego retrowirusa, ustalonym na podstawie obecności mierzalnego wirusowego przeciwciała lub antygenu w surowicy, oraz 2) w przypadku HIV, wykazujące bezobjawowe zakażenie HIV lub objawowe zakażenie określające AIDS, takie jak (a) histoplazmoza rozsiana, (b) izołuszczyca, (c) kandydoza oskrzelowa i płucna, obejmująca pneumocystozowe zapalenie płuc, (d) chłoniak nieziarniczy lub (e) mięsak Kaposi'ego, w wieku poniżej 60 lat; lub wykazujące absolutne miano limfocytów CD4+ poniżej 500/mm3 w krwi obwodowej. Leczenie powinno obejmować utrzymywanie przez cały czas u pacjenta hamującego poziomu ZWIĄZKU.
PL 193 240 B1
ZWIĄZEK XIX, wytworzony z zastosowaniem sposobu i produktów pośrednich według wynalazku jest przydatny w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV), powodującym zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) i choroby pokrewne. W takich wskazaniach związki te można podawać doustnie, donosowo, przezskórnie, podskórnie i pozajelitowo (w tym domięśniowo i dożylnie) w dawkach od 0,1 do 100 mg/kg wagi ciała dziennie.
Korzystnie ZWIĄZEK podaje się doustnie.
Specjaliści wiedzą, jak formułować ZWIĄZEK w odpowiednie farmaceutyczne postaci dawkowania. Do przykładowych postaci dawkowania należą preparaty doustne, takie jak tabletki lub kapsułki, albo preparaty pozajelitowe, takie jak sterylne roztwory.
Gdy ZWIĄZEK XIX, wytworzony z zastosowaniem sposobu i produktów pośrednich według wynalazku, podaje się doustnie, skuteczna ilość wynosi od 0,1 mg do 100 mg/kg wagi ciała dziennie. Korzystnie skuteczna ilość wynosi od 10 do 100 mg/kg wagi ciała dziennie. Jeszcze korzystniej ilość ta wynosi od 30 mg do 90 mg/kg wagi ciała dziennie.
Korzystnie ZWIĄZEK podaje się 2-5 razy dziennie, jeszcze korzystniej 3 razy dziennie. Korzystnie dawka wynosi od 2 700 mg/dzień do 4 500 mg/dzień.
Do podawania doustnie stosować można stałe lub ciekłe postaci dawkowania.
Korzystnie ZWIĄZEK podaje się w stałej postaci dawkowania, jeszcze korzystniej jako kapsułkę.
Gdy związki, wytworzone z zastosowaniem sposobu i produktów pośrednich według wynalazku, podaje się pozajelitowo, można je podawać przez iniekcję lub dożylną infuzję. Skuteczna ilość wynosi od 0,1 do 100 mg/kg wagi, ciała dziennie. Roztwory pozajelitowe wytwarza się przez rozpuszczenie związków według wynalazku w ciekłym nośniku i wyjałowienie roztworu na drodze filtracji, przed umieszczeniem w odpowiednio szczelnie zamykanej fiolce lub ampułce. Zawiesiny pozajelitowe wytwarza się zasadniczo w taki sam sposób, z tym że stosuje się jałowy nośnik zawiesiny, a związki według wynalazku wyjaławia się tlenkiem etylenu lub odpowiednim gazem przed zdyspergowaniem w noś niku.
Konkretny sposób podawania, dawkę lub częstość podawania będą łatwe do ustalenia przez specjalistę, w zależności od wieku, wagi, ogólnego stanu fizycznego lub innych objawów klinicznych, właściwych dla leczonego pacjenta.
Definicje i wyjaśnienia
Podane poniżej definicje i wyjaśnienia dotyczą określeń stosowanych w całym dokumencie, zarówno w opisie, jak i w zastrzeżeniach.
Wszystkie temperatury są w stopniach Celsjusza.
TLC oznacza chromatografię cienkowarstwową.
HPLC oznacza wysokociśnieniową chromatografię cieczową; kolumna Zorbax C-8 4,6 x 250 mm, faza ruchoma A = metanol, faza ruchoma B = 6,5 g wodorotlenku t-butyloamoniowego w wodzie, pH doprowadzone 4,0 kwasem octowym, gradient od 65/35 A/B do 70/30 A/B w ciągu 20 minut, potem izokratycznie 70/30 A/B przez 5 minut, potem gradient do 90/10 A/B w ciągu 20 minut; szybkość przepływu 1,0 ml/minutę; detekcja UV przy 254 nm.
THF oznacza tetrahydrofuran.
DMF oznacza dimetyloformamid.
MTBE oznacza eter metylowo-t-butylowy.
DMSO oznacza dimetylosulfotlenek.
Solanka oznacza nasycony wodny roztwór chlorku sodu.
Chromatografia (kolumnowa i rzutowa chromatografia) oznacza oczyszczanie/rozdzielanie związków, z podaniem (nośnika, eluentu). Zrozumiałe jest, że odpowiednie frakcje zbiera się i zatęża w celu otrzymania żądanego związku (związków).
CMR oznacza spektroskopię rezonansu magnetycznego C-13, przy czym przesunięcia chemiczne podano w ppm (δ) w dół pola od TMS:
NMR oznacza spektroskopię rezonansu magnetycznego jądrowego (protonowego), przy czym przesunięcia chemiczne podano w ppm (δ) w dół pola od tetrametylosilanu.
MS oznacza spektroskopię masową, której wyniki podano w jednostkach m/e, m/z lub masa/ładunek. [M+H]+ oznacza jon dodatni lub jon macierzysty + atom wodoru. IE oznacza napromieniowanie elektronami. CI oznacza jonizację chemiczną. FAB oznacza bombardowanie szybkimi atomami.
PL 193 240 B1
Eter oznacza eter dietylowy.
Farmaceutycznie dopuszczalny odnosi się do tych właściwości i/lub substancji, które są dopuszczalne dla pacjenta z farmakologicznego/toksykologicznego punktu widzenia, oraz dla producenta-farmaceuty/chemika, z chemicznego/fizycznego punktu widzenia w odniesieniu do składu, formułowania, stabilności, akceptacji pacjenta i biodostępności.
Gdy używa się pary rozpuszczalników, podane stosunki stosowanych rozpuszczalników są objętościowe (v/v).
Gdy podaje się rozpuszczalność substancji stałej w rozpuszczalniku, stosunek ilości substancji stałej do rozpuszczalnika jest wagowo/objętościowy (w/v).
ZWIĄZEK oznacza [R-(R*,R*)]-N-[3-[1-[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-6-(2-fenyloetylo)-6-propylo-2H-piran-3-ylo]propylo]fenylo]-5-(trifluorometylo)-2-pirydynosulfonamid (XIX).
Alkil oznacza C1-C4 alkil, obejmujący izomery o prostym i rozgałęzionym łańcuchu.
W1 oznacza etyl i t-butyl.
P r z y k ł a d y
Sądzi się, że bez dokładniejszych wyjaśnień specjalista będzie mógł na podstawie powyższego opisu zrealizować wynalazek w najpełniejszej postaci. Poniższe szczegółowe przykłady opisują wytwarzanie różnych związków i/lub prowadzenie różnych procesów według wynalazku; zostały one podane jedynie dla zilustrowania wynalazku i w niczym nie ograniczają powyższego ujawnienia. Specjaliści będą mogli łatwo ustalić odpowiednie odchylenia w podanych procedurach, w odniesieniu do reagentów oraz warunków reakcji i stosowanych technik.
Przepis 1. Rozdzielanie (±)-1-(3-nitrofenylo)propanolu (XX) poprzez przekształcenie w (S)-1-(3-nitrofenylo)propanol (XXI) i octan (R)-1-(3-nitrofenylo)propanolu
Naniesioną na Celit lipazę PS-30 (Amano, 24 g) i octan izopropenylu (22,00 ml, 0,20 mola) dodano do (±)-1-(3-nitrofenylo) propanolu (XX, 24,00 g, 0,13 mola) w MTBE (240 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 20-25°C przez 2 dni. Następnie katalizator odsączono, placek katalizatora przemyto eterem i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując mieszaninę octan-alkohol.
W wyniku rozdzielania mieszaniny metodą chromatografii na ż elu krzemionkowym otrzymano octan (R)-1-(3-nitrofenylo)propanolu (13,03 g), [a]D= +68,7°C (etanol, c = 1) i (S)-1-(3-nitrofenylo)propanol (10,7 g), [a]D= - 33,0°C (etanol, c = 1).
Przepis 2. Mesylan (S)-1-(3-nitrofenylo)propanolu (XXII)
Diizopropyloetyloaminę (1,07 g, 8,3 mmola) dodano do mieszaniny (S)-1-(3-nitrofenylo)propanolu (XXI, przepis 1,1 g, 5,5 mmola) w chlorku metylenu (20 ml). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -20°C i dodano chlorek metanosulfonylu (0,69 g, 6,02 mmola). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w -20°C przez 10 minut, po czym utrzymywano w 0°C przez 40 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem metylenu, dodano wodorowęglan sodu (5%) i fazy rozdzielono. Chlorek metylenu odparowano otrzymując tytułowy związek, [a]D= -79,9°C (etanol, c = 1); TLC (żel krzemionkowy GF, octan etylu/heksan, 20/80) Rf = 0,19;
NMR (CDCl3, TMS) 0,96-1,01, 1,88-2,17, 2,89, 5,54-5,59, 7,57-7,62, 7,70-7,73 i 8,20-8,24 δ.
Przepis 3. (S)-1-[1-(3-nitrofenylo)propylo]malonian dietylu (XXIII)
Roztwór etanolanu sodu (1,0 M) otrzymano przez rozpuszczenie metalicznego sodu (1,27 g, 0,055 mola) w absolutnym etanolu (55 ml). Malonian dietylu (8,84 g, 0,055 mola) dodano do tego roztworu w 0°C. Do powyższego roztworu malonianu sodu (6,4 ml, 6,4 mmola) wkroplono mesylan (S)-1-(3-nitrofenylo)propanolu (XXII, przepis 2, 1,43 g, 5,5 mmola) w -20°C. Po 2 godzinach w 20-25°C, do mieszaniny reakcyjnej dodano dodatkową porcję malonianu sodu (5 ml, 5,0 mmola) i całość mieszano przez noc w 20-25°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono i rozdzielono pomiędzy octan etylu i kwas solny (1N). Fazę organiczną oddzielono i rozpuszczalnik usunięto otrzymując surowy produkt, który poddano chromatografii (żel krzemionkowy; octan etylu/heksan, 10/90) otrzymując tytułowy związek, [a]D= +19,4°C (etanol, c = 1); TLC (żel krzemionkowy GF, octan etylu/heksan, 20/80) Rf = 0,48;
NMR (CDCl3, TMS) 0,70-0,75, 0,96-1,00, 1,27-1,32, 1,56-1,88, 3,37-3,45, 3,65-3,69, 3,86-3,96, 4,21-4,28, 7,44-7,49, 7,54-7,57 i 8,08-8,11 δ.
Przepis 4. Kwas (S)-3-(3-nitrofenylo)pentanowy (XXIV) (S)-1-[1-(3-Nitrofenylo)propylo]malonian dietylu (XXIII, przepis 3, 0,73 g, 2,26 mmola) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w kwasie solnym (6 N, 10 ml) przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i wyekstrahowano octanem etylu.
PL 193 240 B1
Fazę octanu etylu przemyto wodą, oddzielono i zatężono otrzymując tytułowy związek, [a]D = 13,3°C (metanol, c = 1); TLC (żel krzemionkowy GF, kwas octowy/octan etylu/heksan, 2/20/80) Rf = 0,46;
NMR (CDCl3, TMS) 0,78-0,83, 1,59-1,82, 2,59-2,78, 3,07-3,17, 7,44 -7,54 i 8,04-8,10 δ.
Przepis 5. Ester metylowy kwasu (±)-3-(3-nitrofenylo)pentanowego (XIII)
Do roztworu kwasu (±)-3-(3-nitrofenylo)pentanowego (XXIV, 30,21 g, 135 mmoli) w metanolu (250 ml) dodano stężonego kwasu siarkowego (0,6 ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodorowęglan sodu (5% roztwór wodny). Warstwę wodną oddzielono i wyekstrahowano dwoma dodatkowymi porcjami octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono otrzymując tytułowy związek, TLC (żel krzemionkowy GF) dla układu kwas octowy/octan etylu/heksan (2/20/80) Rf = 0,54, dla układu octan etylu/heksan (20/80) Rf = 0,54;
NMR (CDCl3, TMS) 0,80, 1,56-1,83, 2,55-2,75, 3,05-3,2, 3,57, 7,4-7,55 i 8,03-8,12 δ.
Przepis 6. Ester metylowy kwasu (S)-3-(3-nitrofenylo)pentanowego (XIII)
Postępując zgodnie z ogólną procedurą z przepisu 5 i dokonując nieistotnych zmian, ale wychodząc z kwasu (S)-3-(3-nitrofenylo)pentanowego (XXIV, przepis 4), otrzymano tytułowy związek.
P r z y k ł a d 1. 3-hydroksy-3-(2-fenyloetylo)heksanian etylu(II)
Do roztworu diizopropyloaminy (32,2 ml, 230 mmoli) w tetrahydrofuranie (240 ml) w -58°C dodano 2,63 M n-butylolitu w heksanie (87,4 ml, 230 mmoli) w ciągu 1 godziny. Następnie dodano octan etylu (21,4 ml, 220 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę; w tym czasie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -70°C. 1-Fenylo-3-heksanon (I, 35,2 g, 200 mmoli) dodano powoli w ciągu 30 minut i mieszaninę reakcyjną mieszano na zimno przez 1 godzinę. Reakcję przerwano wodnym roztworem chlorku amonu (100 ml) i ogrzano do 20-25°C. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono następnie kwasem solnym (4 M). Żądany produkt wyekstrahowano eterem metylowo-t-butylowym, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono otrzymując tytułowy związek, TLC Rf = 0,71 (octan etylu/heksan, 30/70);
NMR (CDCl3) 7,28-7,12, 4,13, 3,60, 2,73-2,63; 2,50, 1,83-1,77, 1,58-1,53, 1,41-1,36, 1,24 i 0,93 δ; CMR (CDCl3) 173,0, 143,2; 128,5, 128,4, 128,3, 128,1, 125,8, 72,8, 60,6, 42,9, 41,3, 30,1, 17,0, 14,6 i 14,2 δ; MS (CI, amoniak) m/z (względna intensywność) 282 (100), 264 (63), 247 (10), 194 (13), 172' (5), 159 (5).
P r z y k ł a d 2. Kwas 3-hydroksy-3-(2-fenyloetylo)heksanowy (III)
3-Hydroksy-3-(2-fenyloetylo)heksanian etylu (II, przykład 1, 200 mmoli) rozpuszczono w metanolu (423 ml) i dodano 2M wodorotlenek sodu (150 ml, 300 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 20-25°C przez noc. Metanol usunięto i pozostałą wodną mieszaninę zakwaszono kwasem solnym (4 M). Żądany produkt wyekstrahowano eterem metylowo-t-butylowym i wysuszono nad siarczanem magnezu. Produkt zatężono otrzymując tytułowy związek, TLC Rf = 0,10 (octan etylu/heksan, 30/70);
NMR (CDCl3) 7,43-7,13, 2,77-2,62, 2,06, 1,87-1,76, 1,63-1,57, 1,45-1,31 i 0,93 δ;
CMR (CDCl3) 176,9, 141,9, 128,4, 128,3, 125,9, 73,4, 42,7, 41,4, 40,9, 31,9, 17,0 i 14,5 δ; MS (CI, amoniak) m/z (względna intensywność) 254 (100), 236 (28), 218 (3), 194 (3), 159 (5).
P r z y k ł a d 3. Sól kwasu (R)-3-hydroksy-3-(2-fenyloetylo)-heksanowego z (1R,2S)-norefedryną (IV)
Kwas 3-hydroksy-3-(2-fenyloetylo)heksanowy (III, przykład 2, 2,83 g, 11,97 mmola, z uwzględnieniem eteru metylowo-t-butylowego) rozpuszczono w acetonitrylu (15 ml). Dodano (1R,2S)-norefedrynę (910 mg, 5,99 mmola, 0,5 równow.) i mieszaninę mieszano przez noc w 20-25°C. Po około 1 godzinie produkt zaczął wytrącać się. Następnego ranka zawiesinę ochłodzono do 0°C na 1 godzinę przed przesączeniem w celu oddzielenia soli hydroksykwasu. Placek przemyto acetonitrylem (9 ml, zimnym) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z ogrzewaniem, otrzymując żądany produkt.
Materiał ten (około 1,5 g) zdyspergowano w acetonitrylu (21 ml) i ogrzewano w 70°C przez 30 minut. Otrzymany roztwór stopniowo ochłodzono do 20-25°C, w miarę jak produkt wytrącał się. Po 2 godzinach w 20-25°C produkt odsączono pod próżnią, przemyto acetonitrylem (21 ml) i wysuszono w 20-25°C pod zmniejszonym ciśnieniem.
Materiał ten ponownie zdyspergowano w acetonitrylu (21 ml) i ogrzewano w 70°C przez 30 minut. Otrzymany roztwór stopniowo ochłodzono do temperatury pokojowej, 20-25°C, w miarę jak produkt wytrącał się. Po 2 godzinach w 20-25°C, produkt odsączono pod próżnią, przemyto acetonitrylem (21 ml) i wysuszono w 20-25°C pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, t.t. = 113-117°C;
PL 193 240 B1
NMR (metanol) 7,41-7,08, 5,18, 4,98, 3,15, 2,65-2,60, 2,34, 1,79-1,73, 1,56-1,52, 1,43-1,37, 1,06 i 0,92 δ; CMR (metanol) 181,4, 144,6; 142,2, 130,2-129,3, 127,6, 127,1, 74,5, 73,9, 54,0, 46,4,
43.6, 43,4, 31,9, 31,9, 18,6, 15,7 i 12,9 δ; MS (CI, amoniak) m/z (względna intensywność) 388 (25), 303 (15), 254 (30), 236 (7), 152 (100); [a]25D =16 (C = 1,0, metanol).
P r z y k ł a d 4. (6R)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(1-(2-fenyloetylo]-6-propylo-2H-piran-2-on (VI)
Sól kwasu (R)-3-hydroksy-3-(2-fenyloetylo)heksanowego z (1R, 2S)-norefedryną (IV, przykład 3, 81 g, 209 mmoli) przekształcono w wolny kwas, kwas (R)-3-hydroksy-3-(2-fenyloetylo)heksanowy kwas przez zdyspergowanie soli w octanie etylu (810 ml) i dodanie kwasu solnego (1 M, 810 ml). Wolny kwas wyekstrahowano octanem etylu i warstwę octanu etylu zebrano i zatężono otrzymując olej. Wolny kwas rozpuszczono następnie w tetrahydrofuranie (490 ml) i roztwór oziębiono do -10°C. Dodano karbonylodiimidazol (37,3 g, 230 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano na zimno przez 2 godziny. Dodano sól magnezową malonianu monoetylu (65,9 g, 230 mmoli) i mieszaninę reakcyjną stopniowo ogrzano do 20-25°C z mieszaniem przez noc. Reakcję przerwano kwasem solnym (1 M, 490 ml) i warstwę organiczną zebrano. Warstwę organiczną przemyto roztworem wodorowęglanu sodu i zatężono do 294 ml roztworu (R)-5-hydroksy-7-fenyl-5-propyloheptanianu etylu(V). Roztwór wodorotlenku sodu (0,5 M, 460 ml, 230 mmoli) dodano do zatężonego roztworu i otrzymaną mętną mieszaninę mieszano w 20-25°C przez noc. Dodano eter metylowo-t-butylowy i warstwę wodną oddzielono. Fazę wodną zakwaszono kwasem solnym (4 M) i produkt wyekstrahowano eterem metylowo-t-butylowym. Warstwę eteru metylowo-t-butylowego wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono otrzymując tytułowy związek, TLC Rf = 0,22 (octan etylu/heksan, 50/50);
NMR (CDCl3) 7,29-7,13, 3,39, 2,70, 2,71-2,62, 1,98-1,93, 1,74-1,66, 1,45-1,34 i 0,93 δ; CMR (CDCl3) 176,89, 167,5, 140,4, 128,6, 128,4, 128,2, 128,2, 126,3, 83,2, 60,1, 47,1, 44,3, 40,7, 40,4,
29.6, 16,8 i 14,5 δ; MS (CI, amoniak) m/z (względna intensywność) 278 (100), 254 (15), 236 (15), 217 (5), 195 (5), 159 (3).
P r z y k ł a d 5. (4-Fenylofenoksy)(4-chlorotiofenoksy)metan (VIII)
Do zawiesiny paraformaldehydu (36,24 g, 1,21 mola, 1,58 równow.) w toluenie (243 ml) w 22°C dodano wodny roztwór kwasu bromowodorowego (48,5% wag., 652 ml, 5,86 mola, 7,68 równow.) z endotermą do 18°C. Otrzymany dwufazowy roztwór ogrzano do 40°C i roztwór 4-chlorotiofenolu (VII, 138,81 g, 0,960 mola, 1,26 równow.) w toluenie (116 ml) dodano w ciągu 1/2 godzinę z utrzymywaniem temperatury 40-43°C, z przepłukiwaniem toluenem (50 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano następnie do 50°C i mieszano 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 10°C, fazy rozdzielono i fazę wodną przemyto toluenem (250 ml). Do połączonych faz organicznych dodano lodowatej wody (500 ml) i heksanów (350 ml), po czym fazy rozdzielono. Fazę wodną przemyto następnie toluenem (200 ml) i połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono otrzymując surowy bromometylotio-4-chlorobenzen (268,01 g),
NMR 7,43, 7,34, 4,79 δ; CMR 134,37; 132,05, 131,78, 129,46, 37,32 δ; HRMS (EI+) obliczono dla C7H6BrClS = 235,9063, stwierdzono = 235,9063.
Do roztworu 4-fenylofenolu (129,91 g, 0,763 mola, 1,00 równow.) w DMF (400 ml) w -10°C dodano roztwór t-butanolanu potasu w THF (20% wag., 429,40 g, 0,765 mola, 1,00 równow.), a następnie THF (50 ml), utrzymując temperaturę poniżej 5°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono do 557 g wagi netto i dodano DMF (33 ml), a następnie surowy bromometylotio-4-chlorobenzen otrzymany powyżej, z umożliwieniem egzotermicznej reakcji ze wzrostem temperatury od 22°C do 70°C. Surowy bromometylotio-4-chlorobenzen przemyto DMF (50 ml) i otrzymaną zawiesinę mieszano w 80°C przez 1/2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 22°C i dodano heksan (400 ml), a następnie wodę (500 ml). Wytrącony osad odsączono pod próżnią, przemyto wodą (1500 ml) i metanolem (300 ml), po czym wysuszono w strumieniu azotu, otrzymując substancję stałą (251,25 g). Substancję stałą rozpuszczono w chlorku metylenu (11), wysuszono nad siarczanem magnezu i przemyto chlorkiem metylenu (200 ml). Następnie przeprowadzano zatężanie przy stałej objętości (1300-1800 ml) z dodaniem łącznie 1 35 litra metanol i kończąc przy wadze netto 1344 g. Otrzymany osad zebrano w 20-25°C drogą filtracji próżniowej, przemyto metanolem (1 litr) i wysuszono w 65°C pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek, t.t. = 99-101°C; TLC (Rf = 0,64, octan etylu/heksany, 1/9); HPLC (t.t.) = 9,67 minuty;
NMR (CDCl3) 7,55-6,99 i 5,44 δ; CMR (CDCl3) 155,99, 140,52, 135,28, 133,48, 132,06, 129,18, 128,75, 128,24, 126,90, 126,80, 116,34, 73,15 δ; MS (CI, NH3) m/z (względna intensywność) 346 (1,7), 344 (3,5), 328 (3,8), 326 (8,1), 201 (11), 200 (100).
PL 193 240 B1
P r z y k ł a d 6. 1-Chlorometoksy-4-fenylobenzen (IX)
Do mieszaniny (4-fenylofenoksy) (4-chlorotiofenoksy)metanu (VIII, (przykład 5, 176,45 g, 539,9 mmola) w chlorku metylenu (750 ml) w 21°C dodano roztwór chlorku sulfurylu (73,32 g, 543,2 mmola, 1,01 równow.) w chlorku metylenu (150 ml) z utrzymywaniem temperatury <23 °C, w ciągu 8 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 20°C przez 11 minut, po czym oziębiono do 3°C. Mieszaninę cykloheksenu (60,7 ml, 599 mmoli, 1,11 równow.) w chlorku metylenu (100 ml) dodano w ciągu 10 minut w 3-5°C, po czym mieszaninę ogrzano do 19°C i mieszano 10 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono do całkowitej objętości 600 ml i dodano heksan (500 ml). Mieszaninę reakcyjną zatężono do 500 ml i dodano heksan (300 ml). Otrzymaną zawiesinę zatężono do 500 ml i dodano pentanu (1,3 litra). Zawiesinę ochłodzono do -50°C i wytrącony osad oddzielono drogą filtracji próżniowej, przemyto pentanem o temperaturze -30°C (700 ml) i wysuszono, otrzymując substancję stałą (115,28 g). Część (110, 34 g) substancji stałej rozpuszczono w chlorku metylenu (200 ml). Dodano heksany (1 litr) i mieszaninę zatężono do 949 g. Dodano heksan (200 ml) i mieszaninę zatężono do 589 g. Dodano heksan (500 ml) i zawiesinę oziębiono do -30°C, wytrącony osad oddzielono drogą filtracji próżniowej, przemyto heksanem (300 ml) i wysuszono otrzymując tytułowy związek, t.t. = 67-70°C; TLC Rf = 0,68 (octan etylu/heksany, 8/92); HPLC (temp. pokojowa) = 6,45 minuty;
NMR 7,80-7,13 i 5,89 δ; CMR (CDCl3) 155,03, 140,34, 136,49, 128,78, 128,35, 127,10, 126,88, 116,39 i 77,16 δ; HRMS (EI+) obliczono dla C13H11ClO = 218,0498, stwierdzono = 218,0493.
P r z y k ł a d 7. (R)-3-(2-Fenyloetylo)-3-[(4-fenylofenoksy)metoksy]heksanian(4-fenylofenoksy)metylu (X)
Do zawiesiny soli kwasu (R)-3-hydroksy-3-(2-fenyloetylo)heksanowego z (-)norefedryną (IV, przykład 4, 25,04 g, 64,62 mmola) w wodzie (185 ml) i MTBE (185 ml) w 20-25°C dodano kwasu solnego (37,5% wag., 7,51 g, 77,24 mmola, 1,20 równow.), doprowadzając pH z 8,04 do 1,30. Fazy rozdzieIono i fazę wodną przemyto MTBE (185 ml). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Do zatężonego roztworu dodano następnie toluen (77 ml), N,N-diizopropyloetyloaminę (96 ml, 551 mmoli, 8,53 równow.) i 1-chlorometoksy-4-fenylobenzen (IX, przykład 6, 71,88 g, 328,68 mmola, 5,09 równow.). Mieszaninę reakcyjną ogrzano następnie do 110°C i mieszano w 110-117°C przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 65°C i dodano metanol (800 ml). Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do -30°C i produkt oddzieIono drogą filtracji próżniowej, przemyto metanolem (200 ml) i wysuszono otrzymując surowy produkt. Próbkę analityczną otrzymano drogą chromatografii (octan etylu/heksany), a następnie krystalizacji, otrzymując tytułowy związek, t.t. = 104,0-105,5°C; TLC Rf = 0,50 (15% octan etylu/heksany); HPLC (temp. pokojowa) = 13,8 minuty;
NMR (CDCl3) 7,51-7,04, 5,78, 5,32, 2,75, 2,64-2,58, 2,03-1,97, 1,78-1,72, 1,41-1,28 i 0,86 δ; CMR (CDCl3) 169,38, 157,14, 156,14, 142,04, 140,71, 140,41, 135,85, 134,56, 128,75, 128,68, 128,35, 128,29, 128,09, 126,97, 126,81, 126,73, 125,78, 116,13, 87,34, 85,20, 80,40, 41,19, 38,80,
38,61, 29,73, 16,74, 14,35 δ; MS (CI, NH3) m/z (względna intensywność) 620 (1,7), 619 (7,8), 618 (19), 418 (13), 266 (100); [a]25D = -4 (C = 1,0, chlor metylenu).
P r z y k ł a d 8. (R)-3-(2-fenyloetylo)-3-[(4-fenylofenoksy)metoksy]heksanol (XI)
Do zawiesiny surowego (R)-3-(2-fenyloetylo)-3-[(4-fenylofenoksy)metoksy]heksanianu (4-fenylofenoksy)metylu (X, przykład 7, 56,5% wag., 49,32 g, 46,38 mmola) w toluenie (500 ml) dodano roztwór wodorku diizobutyloglinu w toluenie (1,52 M, 85 ml, 129,2 mmola, 2,79 równow.), utrzymując temperaturę -20°C. Mieszaninę reakcyjną powoli ogrzano do 1°C w ciągu 2,5 godziny, po czym mieszano 1/2 godziny. Dodano aceton (8,0 ml, 108,5 mmola, 2,34 równow.) dodano i mieszaninę przetłoczono przez rurkę do utrzymywanego w 18°C roztworu monohydratu kwasu cytrynowego (136 g, 647,2 mmola, 14,0 równow.) w wodzie (433 ml), z kontrolowaną reakcją egzotermiczną, do 28°C, z przepłukaniem toluenem (100 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 20-250 przez 1,5 godziny, po czym składniki nierozpuszczalne usunięto drogą filtracji próżniowej, z przemywaniem toluenem. Fazy przesączu rozdzielono i fazę wodną przemyto toluenem (2 x 300 ml). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, po czym przemyto wodnym roztworem wodorotlenku sodu (0,5 M, 2 x 500 ml). Fazę organiczną zatężono do 137 g wagi netto i dodano metanol (250 ml). Otrzymaną zawiesinę zatężono i dodano metanol (250 ml). Mieszaninę reakcyjną ponownie zatężono i dodano metanol (250 ml). Zawiesinę ochłodzono do -60°C i części nierozpuszczalne odsączono. Przesącz zatężono do wagi netto 60 g, dodano heksan (500 ml) i mieszaninę zatężono do wagi netto 22 g. Dodano heksan (500 ml) i mieszaninę ponownie zatężono do wagi netto 40 g. Dodano chlorek metylenu (25 ml), po czym powoli dodano heksan (500 ml) i pentan (250 ml) z chłodzeniem do -55°C. Produkt odsączono pod próżnią, przemyto pentanem (200 ml) i wysuszono w strumieniu azotu, otrzymując żądany produkt.
PL 193 240 B1
Próbkę analityczną otrzymano drogą chromatografii (octan etylu/heksan), a następnie krystalizacji (chlorek metylenu/heksan), otrzymując tytułowy związek, t.t. = 49-53°C; TLC Rf= 0,14 (15% octan etylu/heksan); HPLC (temp. pokojowa) = 9,18 minuty;
NMR (CDCl3) 7,56-7,07 5,36, 3,76-3,74, 2,63-2,58, 1,94-1,88, 1,70-1,65, 1,38-1,30, 0,93 δ; CMR (CDCl3) 157,05, 142,25, 140,73, 134,68, 128,70, 128,42, 128,29, 128,21, 126,76, 125,85, 116,07, 87,05, 81,85, 58,89, 38,77, 38,60, 38,23, 29,90, 17,04, 14,62 δ; MS (CI, NH3) m/z (względna intensywność) 423 (2,3), 422 (9,9), 252 (100); [α] 25D = 6 (C = 1,0, chlorek metylenu).
P r z y k ł a d 9. (R)-3-(2-Fenyloetylo)-3-[(4-fenylofenoksy)metoksy]heksanal (XII)
Do mieszaniny surowego (R)-3-(2-fenyloetylo)-3-[(4-fenylofenoksy)metoksy]heksanolu (XI, przykład 8, 91,1% wag., 15,40 g, 34,68 mmola) w chlorku metylenu (47 ml) w 0°C dodano roztwór bromku potasu (0,4057 g, 3,409 mmola, 0,098 równow.) i wodorowęglanu sodu (1,557 g, 18,53 mmola, 0,53 równow.) w wodzie (20,5 ml), a następnie 4-hydroksy-2,2,6,6-tetrametylopiperydynyloksylu, wolnego rodnika (0,3060 g, 1,776 mmola, 0,051 równow.). Następnie dodano roztwór podchlorynu sodu (13,4% wag./obj., 26,6 ml, 47,88 mmola, 1,38 równow.) za pomocą pompy perystaltycznej w ciągu 1 godziny, utrzymując temperaturę 1-5°C. Z kolei dodano roztwór pentahydratu tiosiarczanu sodu (0,5182 g, 2,088 mmola, 0,0602 równow.) w wodzie (14 ml). Fazy rozdzielono w 0°C i fazę wodną przemyto 2 x 50 ml chlorku metylenu. Fazę organiczną natychmiast przesączono przez magnesol (50,25 g) i dokładnie przemyto chlorkiem metylenu (400 ml). Ekstrakty zatężono, otrzymując olej (34 g), do którego dodano heksan (500 ml). Mieszaninę zatężono do wagi netto 250 g i dodano heksan (100 ml). Mieszaninę zatężono do wagi netto 186 g i dodano pentan (300 ml). Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do -50°C i żądany produkt oddzieIono drogą filtracji próżniowej, przemyto oziębionym do -50°C pentanem (100 ml) i wysuszono, otrzymując substancję stałą, analitycznie czysty tytułowy związek, t.t. = 47,0-48,5°C; TLC Rf = 0,41 (octan etylu/heksan, 10/90); HPLC (temp. pokojowa) = 10,95 minuty;
NMR (CDCl3) 9,79, 7,53, 7,40, 7,26; 7,20-7,08, 5,40, 2,67, 2,65-2,56, 1,99, 1,76, 1,38, 0,93 δ; CMR (CDCl3) 201,83; 156,90, 141,69, 140,68, 134,82, 128,72, 128,47, 128,29, 128,24, 126,77, 125,99, 116,03, 87,19, 80,36, 50,14, 39,21, 39,14, 29,74, 16,86, 14,45 δ; MS (CI, NH3) m/z (względna intensywność) 420 (3,5), 220 (100); [α] 25D = 14 (C = 1,0, chlorek metylenu).
P r z y k ł a d 10. (3S), (7R)-4-Karbometoksy-3-(3-nitrofenylo)-7-(2-fenyloetylo)-7-[(4-fenylofenoksy)metoksy]dekan-5-ol (mieszanina diastereoizomerów przy C-4 i C-5) (XIV)
Do mieszaniny (S)-3-(3-nitrofenylo)pentanianu metylu, określanego również jako ester metylowy kwasu (S)-3-(3-nitrofenylo)pentanowego (XIII, przepis 6, 3,78 g, 15,932 mmola) w THF (55 ml) w -80°C, dodano roztwór heksametylodisilazydku sodu w THF (0,935 M, 17,5 ml, 16,36 mmola, 1,027 równow.) w ciągu 7 minut, utrzymując temperaturę od -80 do -85°C. Otrzymaną mieszaninę ogrzano następnie do -74°C i mieszano w temperaturze od -74 do -76°C przez 18 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -90°C i roztwór (R)-3-(2-fenyloetylo)-3-[(4-fenylofenoksy)metoksy]heksanalu (XII, przykład 9, 6,50 g, 16,147 mmola, 1,013 równow.) w THF dodano w ciągu 10 minut, utrzymując temperaturę od -85 do -90°C, z przemywaniem THF (20 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano następnie do -71°C i dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu (90 ml), a następnie wodę (90 ml) i MTBE (90 ml), po czym mieszaninę ogrzano do 20-25°C. Fazy rozdzielono i fazę wodną przemyto MTBE (90 ml). Ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono otrzymując olej. Próbkę analityczną otrzymano drogą chromatografii (octan etylu/heksany), otrzymując tytułowy związek, TLC Rf = 0,16, 0,24 (octan etylu/heksany, 10/90); HPLC (temp. pokojowa) = 12,52, 12,68, 12,97 minuty;
MS (elektrorozpylanie, octan sodu) m/z (względna intensywność) 662,5 (100).
P r z y k ł a d 11. (3S), (7R)-4-Karbometoksy-3-(3-nitrofenylo)-7-(2-fenyloetylo)-7-[(4-fenylofenoksy)metoksy]dekan-5-on (mieszanina diastereoizomerów przy C-4)
Roztwór (3S), (7R)-4-karbometoksy-3-(3-nitrofenylo)-7-(2-fenyloetylo)-7-[(4-fenylofenoksy)metoksy]dekan-5-olu (XIV, przykład 10, 11,12 g, 79,0% wag., 13,73 mmola) w chlorku metylenu (530 ml) dodano do rozdrobnionej mieszaniny chlorochromianu pirydyniowego (16,099 g; 74,685 mmola, 5,44 równow.), octanu sodu (6,984 g, 85,14 mmola, 6,20 równow.) i florisilu (5,181 g), utrzymując temperaturę poniżej 11°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 21°C i mieszano w 20-25°C przez 20 godzin. Otrzymaną zawiesinę przesączono przez magnesol (47,7 g) i przemyto chlorkiem metylenu (375 ml). Przesącz zatężono otrzymując olej. Próbkę analityczną tytułowego związku otrzymano po chromatografii (octan etylu/heksany): TLC Rf = 0,34 (octan etylu/heksany, 10/90); HPLC (temp. pokojowa) = 13,02, 13,23 minuty;
PL 193 240 B1
NMR (CDCl3) 8,05-8,01, 7,60-7,00, 5,37, 5,21, 4,03, 3,94, 3,75, 3,58-3,43, 3,39, 2,96,
2,78-1,37, 1,20, 0,91, 0,71-0,61 δ; CMR (CDCl3) 240,89, 200,60, 168,29, 167,81, 157,10, 157,05,
148,38, 148,30, 143,58, 143,32, 141,99, 141,93, 140,73, 140,69, 135,29, 135,01, 134,78, 129,38,
129,23, 128,75, 128,45, 128,36, 128,23, 126,77, 125,91, 125,80, 122,96, 122,80, 122,04, 122,00,
116,16, 87,14, 86,92, 80,93, 80,44, 66,34, 65,92, 52,79, 52,35, 49,02, 48,62, 46,28, 46,20, 38,70, 38,51, 38,43, 37,99, 30,10, 29,52, 26,92, 26,71, 16,64, 16,39, 14,39, 14,16, 11,81, 11,58; MS (CI, amoniak) m/z (względna intensywność) 656 (2,8), 655 (6,1), 136 (100).
P r z y k ł a d 12. (3S), (7R)-4-Karbometoksy-7-hydroksy-3-(3-nitrofenylo)-7-(2-fenyloetylo)dekan-5-on (mieszanina diastereoizomerów przy C-4)
Do mieszaniny (3S), (7R)-4-karbometoksy-3-(3-nitrofenylo)-7-(2-fenyloetylo)-7-[(4-fenylofenoksy)metoksy]dekan-6-onu (XV, przykład 11, 9,14 g, 83,7% wag., 11,995 mmola) w THF (20 ml) w 23°C dodano roztwór kwasu siarkowego w metanolu (0,524 M, 20 ml, 10,48 mmola, 0,87 równow.). Mieszaninę reakcyjną odstawiono w 23°C na 22 godzin, po czym dodano roztwór wodorowęglanu sodu (3,52 g, 41,90 mmola, 3,49 równow.) w wodzie (50 ml), a następnie MTBE (50 ml). Fazy rozdzielono i fazę wodną przemyto MTBE (30 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodnym roztworem wodorotlenku sodu (0,5 M, 2 x 50 ml) w 5°C, następnie wodą (2 x 10 ml), po czym dwukrotnie mieszaniną nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu (15 ml) i wody (35 ml). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono otrzymując olej. Próbkę analityczną tytułowego związku otrzymano drogą chromatografii (octan etylu/heksany): TLC Rf = 0,39 (octan etylu/heksany, 25/75); HPLC (temp. pokojowa) = 8,15, 8,50 minuty;
NMR (CDCl3) 8,15-7,85, 7,48-7,01, 3,99, 3,92, 3,78, 3,50-3,39, 3,38, 3,32-1,21, 0,82 i 0,74-0,67 δ; CMR (CDCl3) 205,20, 204,99, 168,00, 167,46, 148,38, 143,10, 142,04, 141,97, 135,23, 134,99, 129,47, 129,33, 128,46, 128,41, 128,28, 128,18, 125,85, 122,82, 122,58, 122,17, 73,83, 73,49, 66,63, 66,36, 52,92, 52,50, 50,79, 50,60, 46,25, 46,17, 41,57, 41,01, 40,83, 30,03, 29,60, 26,95, 17,05, 16,90, 14,55, 14,43, 11,74 i 11,47 δ.
P r z y k ł a d 13. (3α (R), 6(R)]5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-[1-(3-nitrofenylo)propylo]-6-[1-(2-fenylo)etylo]-6-propylo-2H-piran-2-on (XVII)
Utrzymywany w 4°C wodny roztwór wodorotlenku sodu (1 M, 11,4 ml, 11,4 mmola, 1,89 równow.) w metanolu (35 ml) dodano do surowego (3S), (7R)-4-karbometoksy-7-hydroksy-3-(3-nitrofenylo)-7-(2-fenyloetylo)-dekan-5-onu (mieszaniny diastereoizomerów przy C-4) (XVI, przykład 12, 73,3% wag., 3,740 g, 6,018 mmola), z przemywaniem metanolem (45 ml), utrzymując temperaturę <5°C. Mieszaninę reakcyjną energicznie mieszano w celu rozpuszczenia większości surowego oleju, po czym mieszano umiarkowanie w 0-5°C przez 67 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -5°C i dodano heksany (90 ml). Fazy rozdzielono w temperaturze <5°C i fazę organiczną przemyto w temperaturze <5°C mieszaniną metanolu (50 ml) i wody (7 ml). Wartość pH połączonej fazy wodnej doprowadzono z 12,55 do 6,24 w temperaturze <5°C kwasem octowym (1,52 g, 25,31 mmola, 4,21 równow.). Fazę wodną zatężono, wyekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 40 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono otrzymując surowy produkt. Do próbki surowego produktu (0,401 g) dodano eter (1,0 ml). Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do -30°C i wytrącony osad oddzieIono drogą filtracji próżniowej, przemyto zimnym eterem i wysuszono w strumieniu azotu, otrzymując tytułowy związek, TLC Rf= 0,49 (octan etylu/heksany, 1/1); HPLC (temp. pokojowa) = 6,93 minuty;
NMR (CDCl3/CD3OD, 1/1) 8,08, 7,80, 7,56, 7,22, 7,07-6,88, 3,98, 3,33-3,30, 2,50-2,37, 1,921,70, 1,58-1,50, 1,22-1,14, 0,76 i 0,72 δ; CMR (CDCl3/CD3OD, 1/1) 169,05, 166,66, 148,66, 147,79, 141,99, 135,30, 129,21, 129,02, 128,70, 126,55, 123,51, 121,23, 105,13, 81,39, 42,58, 40,39, 40,09, 36,76, 30,38, 24,95, 17,44, 19,54 i 13,04 δ.
P r z y k ł a d 14. [3a(R), 6(R)]-3-(1-(3-Aminofenylo)propylo]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(1-(2-fenylo)etylo]-6-propylo-2H-piran-2-on (XVIII)
Do roztworu [3a(R), 6(R)]-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-(1-(3-nitrofenylo)propylo]-6-(1-(2-fenylo)etylo]-6-propylo-2H-piran-2-onu (XVII, przykład 13, 0,6993 g, 1,651 mmola) w THF (50 ml) dodano palladu na węglu (5%, 50% zawartości wody, 0,2574 g, 0,06048 mmola, 0,0366 równow.) i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 50 funtów/cal2 w wytrząsarce Parra przez 21 godzin. Dodano Celit (2,07 g), po czym katalizator usunięto drogą filtracji próżniowej i przemyto THF. Przesącz zatężono otrzymując tytułowy związek, TLC Rf = 0,45 (octan etylu/heksany, 1/1); HPLC (temp. pokojowa) = 5,18 minut.
PL 193 240 B1
P r z y k ł a d 15. [R-(R*,R*)]-N-[3-(1-[5,6-Dihydro-4-hydroksy-2-okso-6-(2-fenyloetylo)-6-propylo-2H-piran-3-ylo]propylo]fenylo]-5-trifluorometylo)-2-pirydynosulfonamid (XIX)
Do mieszaniny (3a(R), 6R]-3-(1-(3-aminofenylo)propylo]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[1-(2-fenylo)-etylo]-6-propylo-2H-piran-2-onu (XVIII, przykład 14, 0,555 g surowego produktu, 1,378 mmola, w przeIiczeniu na tytułowy związek XIX), w chlorku metylenu (3,10 ml), DMSO (0,100 ml, 1,409 mmola, 1,02 równow.) i pirydynie (0,56 ml, 6,92 mmola, 5,02 równow.) dodano surową mieszaninę otrzymanego powyżej chlorku 5-(trifluorometylo)-2-pirydynosulfonylu w chlorku metylenu (5,23 ml, ~2,3 mmola w przeIiczeniu na tiol, ~1,7 równow.) w temperaturze od -25 do -30°C w ciągu 2 godzin, zmiareczkowanego mieszaniną chlorku 5-(trifluorometylo)-2-pirydynosulfonylu do punktu końcowego odpowiadającego w HPLC 1,4% powierzchni resztkowego [3a(R), 6R]-3-[1-(3-aminofenylo)propylo]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[1-(2-fenylo)etylo]-6-propylo-2H-piran-2-onu (XVIII, przykład 14). Dodano kwas solny (1 M, 6,2 ml, 6,2 mmola, 4,50 równow.) i octan etylu (5,2 ml) i fazy rozdzielono. Fazę wodną przemyto chlorkiem metylenu (10 ml) i połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Zatężony materiał wprowadzono na kolumnę z żeIem krzemionkowym (9,76 g żeIu krzemionkowego) wypełnionej octanem etylu/heksanami (10/90) i produkt eIuowano następującymi mieszaninami octan etylu w heksanach (50 ml 10%, 100 ml 20%, 100 ml 30% i 50 ml 40%). EIuenty połączono i zatężono otrzymując olej z pogonem octanu etylu. Dodano octan etylu (5,2 ml) i produkt wytrącono przez powolne dodanie heptanu (15 ml). Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do -30°C i wytrącony osad oddzieIono drogą filtracji próżniowej, przemyto w -30°C mieszaniną octanu etylu (1 ml) i heptanu (4 ml), po czym wysuszono w strumieniu azotu otrzymując tytułowy związek, t.t. = 86-89°C; TLC Rf = 0,66 (octan etylu/heksan, 50/50);
NMR (CD3OD) 8,94, 8,19, 8,02, 7,25-6,97, 3,93, 2,68-2,52, 2,15-2,09, 1,96-1,64, 1,33, 0,88 i 0,83 δ; CMR (CD3OD) 169,9, 167,0, 161,6, 148,1, 147,6, 142,8, 137,7, 137,0, 130,1, 129,5, 129,3, 127,0, 126,1, 124,2, 122,6, 120,3, 106,2, 81,9, 43,6, 40,5, 40,5, 37,4, 30,9, 25,8, 17,9, 14,7 i 13,3 δ; MS (CI, a-moniak) m/z (względna intensywność) 621 (1,7), 620 (5,4), 604 (1,1), 603 (3,4), 411 (12), 394 (12), 148 (100); IR (roztarty proszek) 1596, 1413, 1359, 1326, 1177, 1149, 1074 i 720 cm-1 (pewna ilość stałego materiału jako wzorzec).
P r z y k ł a d 16. [3a(R), 6(R)]-5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-[(Z)-1-(3-nitrofenylo)propenylo]-6-[1-(2-fenylo)etylo]-6-propylo-2H-piran-2-on (XXV, główny składnik) i [3a(R), 6R]-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(E)-1-(3-nitrofenylo)propenylo]-6-[1-(2-fenylo)etylo]-6-propylo-2H-piran-2-on (XXV, uboczny składnik) (6R)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[1-(2-fenylo)etylo]-6-propylo-2H-piran-2-on (VI, przykład 4, 50,0 g, 187 mmoli) połączono z m-nitropropiofenonem (33,5 g, 187,2 mmola) i 375 ml THF. Dodano pirydynę (31,0 ml, 374 mmole) i otrzymaną mieszaninę mieszano i oziębiono do temperatury poniżej -5°C. Roztwór otrzymany przez dodanie tetrachlorku tytanu (31 ml, 280 mmoli) do 80 ml toluenu dodano do mieszaniny w kontrolowany sposób, tak aby utrzymać temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej 10°C.
Toluen (15 ml) użyto do spłukania całości roztworu tetrachlorku tytanu, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzano do 35-45°C i utrzymywano w tej temperaturze przez około 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i wodę (200 ml) dodano w jednej porcji. Otrzymaną mieszaninę mieszano aż do rozpuszczenia całości substancji stałej. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do co najmniej 15°C, po czym przeniesiono do rozdzieIacza z użyciem wody (250 ml) i octanu etylu (504 ml) do rozcieńczenia mieszaniny. Warstwę wodną oddzieIono, usunięto, wyekstrahowano octanem etylu (150 ml) i odrzucono. Pierwszą warstwę organiczną przemyto kolejno kwasem solnym (1 N, 2 x 150 ml), wodą (150 ml) i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (150 ml). Każdą z cieczy z przemywania wyekstrahowano octanem etylu (160 ml) przed wyrzuceniem. W tym stadium pierwotną warstwę organiczną i ekstrakt połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując koncentrat. Koncentrat rozpuszczono następnie w chlorku metylenu (350 ml).
Roztwór ten wyekstrahowano łącznie 500 ml 1N wodorotlenku sodu (4 x 50 ml, potem 3 x 100 ml). Połączone ekstrakty wodne przemyto łącznie 500 ml chlorku metylenu (4 x 50 ml, potem 3 x 100 ml) i potraktowano kwasem solnym (3 N, 150 ml). Zakwaszoną mieszaninę wyekstrahowano chlorkiem metylenu (400 ml, potem 6 x 100 ml) i połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (200 ml), a następnie solanką (200 ml). Po wysuszeniu bezwodnym siarczanem sodu mieszaninę przesączono przez wkład magnesolu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując mieszaninę tytułowego związku, TLC Rf = 0,18 dla (Z)-izomeru, 0,28 dla (E)-izomeru (octan etylu/heksan, 1/1);
PL 193 240 B1 (CDCl3) 166,93, 166,53, 148,27, 142,53, 142,39, 140,96, 132,23, 132,12, 131,82, 131,74, 129,87, 129,12, 128,55, 128,14, 126,16, 121,67, 120,56, 101,09, 81,77, 39,78, 35,23, 29,73, 16,91, 15,75, 15,69 i 14,23 δ; MS (CI + NH3) m/z (względna intensywność) 439 (100), 422 (18), 409 (9), 392 (9), 278 (9), 194 (10), 136 (9).
P r z y k ł a d 17. [3a(R), 6(R)]-5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-[1-(3-nitrofenylo)propylo]-6-[1-(2-fenylo)etylo]-6-propylo-2H-piran-2-on (XVII)
[3a(R), 6(R)]5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-[(Z)-1-(3-nitrofenylo)propenylo]-6-[1-(2-fenylo)etylo]-6-propylo-2H-piran-2-on (XXV, przykład 16, 4,24 g, 10 mmoli) i 1,2-bis-(2R,5R)-dimetylofosfolano)benzeno]tetrafluoroboran [(15-cyklooktadien)rodu(I) (6,0 mg, 0,01 mmola) połączono w atmosferze obojętnej i rozpuszczono w 20 ml odtlenionego metanolu. Atmosferę zastąpiono wodorem pod nadciśnieniem 80 funtów/cal2 lub wyższym, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzano do 65°C i mieszano przez 24 godziny. Po zakończeniu tego okresu mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 20-25°C i wodór zastąpiono atmosferą obojętną. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny metanol/woda (3/1) otrzymując tytułowy związek, TLC Rf = 0,49 (octan etylu/heksany, 1/1); HPLC (temp. pokojowa) = 6,93 minuty;
NMR (CDCl3/CD3OD, 1/1) 8,08, 7,80, 7,56, 7,22, 7,07-6,88, 3,98, 3,33-3,30, 2,50-2,37, 1,92-1,70, 1,58-1,50, 1,22-1,14, 0,76 i 0,72 δ; CMR (CDCl3/CD3OD, 1/1) 169,05, 166,66, 148,66, 147,79, 141,99, 135,30, 129,21,129,02, 128,70, 126,55, 123,51, 121,23, 105,13, 81,39, 42,58, 40,39, 40,09, 36,76, 30,38, 24,95, 17,44, 14,54 i 13,04 δ.
P r z y k ł a d 18. (6R)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[1-(2-fenyloetylo] -6-propylo-2H-piran-2-on (CVI)
Sól kwasu (R)-3-hydroksy-3-(2-fenyloetylo)heksanowego z (1R,2S)-norefedryną (CIV, 180 g; 486 mmoli) przekształcono w kwas (R)-3-hydroksy-3-(2-fenyloetylo)heksanowy przez zdyspergowanie kwasu w chlorku metylenu (1100 ml) i dodanie kwasu solnego (2M, 720 ml). Wolny kwas wyekstrahowano chlorkiem metylenu i mieszaninę wysuszono azeotropowo przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym z okresowym dodawaniem chlorku metylenu (łącznie 700 ml). Mieszaninę wolnego kwasu (350 ml) dodano do zawiesiny karbonylodiimidazolu (90,5 g, 558 mmoli) w chlorku metylenu (80 ml) i pirydynie (210 ml) w temperaturze od -10 do 0°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 0°C i mieszano przez godzinę.
Zawiesinę soli magnezowej malonianu monoetylu otrzymano przez dodanie acetonowej zawiesiny soli potasowej malonianu monoetylu (144 g, 846 mmoli w 350 ml acetonu) do zawiesiny chlorku magnezu (72 g, 756 mmoli), otrzymanej przez powolne dodanie acetonu (250 ml) do zawiesiny chlorku magnezu w chlorku metylenu (100 ml.) Otrzymywanie soli malonianowej zakończono przez zatężenie mieszaniny drogą oddestylowania pod ciśnieniem atmosferycznym do objętości 350 ml.
Mieszaninę (R)-3-hydroksy-3-(2-fenyloetylo)heksanoiloimidazolu, z uaktywniania karbonylodiimidazolem, dodano do zawiesiny etylomalonianu magnezu w 10-20°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 20-25°C i mieszano przez około 16 godzin. Reakcję przerwano przez dodanie kwasu solnego (5N, 850 ml). Dodano chlorek metylenu (125 ml) i fazy rozdzielono. Warstwę organiczną zawierającą produkt przemyto kwasem solnym (1N, 400 ml), a następnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (500 ml). Fazę organiczną zatężono pod próżnią do około 200 ml, dodano metanol (700 ml) i zatężanie pod próżnią kontynuowano do osiągnięcia ostatecznej objętości 150 ml. Do metanolowego roztworu (R)-5-hydroksy-3-okso-5-(2-fenyloetylo)oktanianu metylu dodano metanolowy roztwór wodorotlenku potasu (59,5 g 85% roztworu; 902 mmole rozpuszczono w 200 ml metanolu) w 15-20°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w 20°C. Dodano wodę (350 ml) i warstwę wodną zawierającą produkt przemyto dwa razy eterem metylowo-t-butylowym (350 ml za każdym razem). Fazę wodną zakwaszono kwasem solnym (6 M, 220 ml) i produkt wyekstrahowano toluenem (550 ml). Mieszaninę toluenową przemyto wodą (150 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do 200 ml. Produkt wykrystalizowano przez dodanie rozgałęzionego oktanu (około 400 ml w dwóch porcjach, co umożliwiło zajście krystalizacji pomiędzy dodaniem kolejnych porcji). Po ochłodzeniu produkt wydzieIono drogą filtracji próżniowej, przemyto rozgałęzionym oktanem i wysuszono w 20-25°C otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 19. 5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-[1-(2-(4-podstawione)fenylo)etylo]-6-izopropylo-2H-piran-2-ony (CVI)
Postępując zgodnie z ogólną procedurą z przykładów 1-4 i dokonując nieistotnych zmian, ale wychodząc z 4-hydroksy-, 4-amino-, 4-monoalkiloamino lub 4-dialkilamino-fenylo-2-metylo-3-pentanonu (Cl), otrzymano tytułowe związki.
PL 193 240 B1
P r z y k ł a d 20. (6S)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[1-(2-fenyloetylo]-6-fenylo-2H-piran-2-ony (CVI) Postępując zgodnie z ogólną procedurą z przykładów 1-4 i dokonując nieistotnych zmian, ale wychodząc z 1,3-difenylo-1-propanonu (CI), otrzymano tytułowy związek.
P r z y k ł a d 21. 3-Hydroksy-3-(2-fenyloetylo)heksanian t-butylu (II)
Postępując zgodnie z ogólną procedurą z przykładu 1 i dokonując nieistotnych zmian, ale stosując octan t-butylu zamiast octanu etylu, otrzymano tytułowe związki. Korzystnie stosuje się octan t-butylu.
PL 193 240 B1
PL 193 240 B1
PL 193 240 B1
PL 193 240 B1
SCHEMAT C (ciąg dalszy)
V
PL 193 240 B1
PL 193 240 B1
PL 193 240 B1
PL 193 240 B1
PL 193 240 B1
PL 193 240 B1
Claims (19)
1. Kwas (R)-3-hydroksy-3-(2-fenyloetylo)heksanowy (IV) i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól z (1R,2S)-norefedryną.
2. (6R)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-[1-(2-fenylo)etylo]-6-propylo-2H-piran-2-on.
3. [3a(R), 6(R)]-5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-[1-(3-nitrofenylo)propylo]-6-[1-(2-fenylo)etylo]-6-propylo-2H-piran-2-on (XVII).
4. (S)-3-(3-Nitrofenylo)pentanian metylu.
5. [3a(R), 6(R)]-5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-[(Z)-1-(3-nitrofenylo)propenylo]-6-[1-(2-fenylo)etylo]-6-propylo-2H-piran-2-on.
6. Sposób wytwarzania hydroksylaktonu o wzorze (CVI) w którym R1 oznacza C1-C6alkil, i w którym R2 oznacza -CH2-CH2^)R2-i, gdzie R2-1 oznacza -OH,
-NH2,
-H;
znamienny tym, że prowadzi się następujące etapy:
(1) kontaktowanie soli o wzorze (CIV) w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, z kwasem nieorganicznym lub z kwasem organicznym, (2) wyekstrahowanie wolnego kwasu z mieszaniny reakcyjnej, (3) kontaktowanie wolnego kwasu ze środkiem aktywującym takim, jak karbonylodiimidazol, (4) kontaktowanie mieszaniny reakcyjnej z etapu (3) z monoestrem malonianowym i dwuwartościowym metalem, (5) kontaktowanie mieszaniny reakcyjnej z etapu (4) z kwasem nieorganicznym lub organicznym, (6) kontaktowanie mieszaniny reakcyjnej z etapu (5) z zasadą nieorganiczną lub organiczną, w obecności alkoholu C1-C4, THF lub DMF.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że ekstrakcję wolnego kwasu prowadzi się niepolarnym rozpuszczalnikiem organicznym.
8. Sposób według zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, że niepolarny rozpuszczalnik organiczny stosowany w etapie (2) wybrany jest z grupy obejmującej chlorek metylenu, toluen, benzen, octan metylu, octan etylu, eter metylowo-t-butylowy, eter etylowy i heksan.
9. Sposób wytwarzania hydroksylaktonu o wzorze (CVI) określonym w zastrz. 6, znamienny tym, że prowadzi się następujące etapy:
(1) kontaktowanie anionu o wzorze (CIV) określonym w zastrz. 6 lub jego postaci jako wolnego kwasu ze środkiem aktywującym takim, jak karbonylodiimidazol, (2) kontaktowanie mieszaniny reakcyjnej wolny kwas/środek aktywujący taki, jak karbonylodiimidazol, z monoestrem malonianowym i dwuwartościowym metalem, (3) kontaktowanie mieszaniny reakcyjnej z etapu (2) z kwasem nieorganicznym lub organicznym,
PL 193 240 B1 (4) kontaktowanie mieszaniny reakcyjnej z etapu (3) z zasadą nieorganiczną lub zasadą organiczną, w obecności alkoholu C1-C4, THF lub DMF.
10. Sposób według zastrz. 6 albo 9, znamienny tym, że kontaktowanie ze środkiem karbonylodiimidazolowym prowadzi się w obecności zasady nieorganicznej lub zasady organicznej.
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że zasada wybrana jest z grupy obejmującej pirydynę, 4-N,N-dimetyloaminopirydynę, dimetylanilinę, dietylanilinę, 2,6-lutydynę, trietyloaminę, tributyloaminę i kolidynę.
12. Sposób według zastrz. 6 albo 9, znamienny tym, że monoester malonianowy wybrany jest z grupy obejmującej KO-CO- CH2-CO-O-Re, gdzie Re oznacza C1-C4 alkil lub fenyl.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że monoester malonianowy stanowi ester C1 lub C2.
14. Sposób według zastrz. 6 albo 9, znamienny tym, że jon dwuwartościowego metalu jest wybrany z grupy obejmującej Mg+2, Ca+2 i Zn+2.
15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że jon dwuwartościowego metalu stanowi Mg+2.
16. Sposób według zastrz. 6 albo 9, znamienny tym, że kwas nieorganiczny lub organiczny wybrany jest z grupy obejmującej kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas cytrynowy, kwas trifluorooctowy, kwas chlorooctowy, wodorosiarczan sodu i wodorosiarczan potasu.
17. Sposób według zastrz. 6 albo 9, znamienny tym, że zasada w ostatnim etapie wybrana jest z grupy obejmującej wodorotlenek, C1-C4 alkoholan i węglan.
18. Sposób według zastrz. 6 albo 9, znamienny tym, że nadmiar monoestru malonianowego usuwa się przez ekstrakcję przed następnym etapem.
19. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że do ekstrakcji stosuje się zasadę wybraną z grupy obejmującej wodorotlenek, trzeciorzędowe aminy, węglan i wodorowęglan
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5861897P | 1997-09-11 | 1997-09-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL339138A1 PL339138A1 (en) | 2000-12-04 |
| PL193240B1 true PL193240B1 (pl) | 2007-01-31 |
Family
ID=22017924
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL339138A PL193240B1 (pl) | 1997-09-11 | 1998-09-03 | Sposób wytwarzania hydroksylaktonu i związki pośrednie stosowane w tym sposobie |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6077963A (pl) |
| EP (1) | EP1015441B1 (pl) |
| JP (3) | JP4462760B2 (pl) |
| KR (1) | KR100569771B1 (pl) |
| CN (3) | CN1284763C (pl) |
| AT (1) | ATE266654T1 (pl) |
| CA (1) | CA2300204C (pl) |
| CZ (1) | CZ298847B6 (pl) |
| DE (1) | DE69823844T2 (pl) |
| DK (1) | DK1015441T3 (pl) |
| ES (1) | ES2221199T3 (pl) |
| FI (1) | FI120973B (pl) |
| HU (1) | HU228986B1 (pl) |
| NO (1) | NO321835B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ503338A (pl) |
| PL (1) | PL193240B1 (pl) |
| PT (1) | PT1015441E (pl) |
| RU (2) | RU2223958C2 (pl) |
| SK (1) | SK284974B6 (pl) |
| WO (1) | WO1999012919A1 (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1161427E (pt) | 1999-03-18 | 2003-03-31 | Upjohn Co | Processo melhorado para hidrogenacao assimetrica |
| US6552204B1 (en) * | 2000-02-04 | 2003-04-22 | Roche Colorado Corporation | Synthesis of 3,6-dialkyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-pyran-2-one |
| DE10108470A1 (de) * | 2001-02-22 | 2002-09-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Dihydropyrone |
| US6500963B2 (en) | 2001-02-22 | 2002-12-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Process for preparing optically active dihydropyrones |
| US6987123B2 (en) | 2001-07-26 | 2006-01-17 | Cadila Healthcare Limited | Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine |
| CN1301244C (zh) * | 2002-02-07 | 2007-02-21 | 住友化学工业株式会社 | 生产(r)－3－羟基－3－(2－苯基乙基)己酸及其中间体的方法 |
| DE10313118A1 (de) | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Enantioselektive Hydrierung von Intermediaten bei der Tipranavir-Synthese |
| US7512945B2 (en) * | 2003-12-29 | 2009-03-31 | Intel Corporation | Method and apparatus for scheduling the processing of commands for execution by cryptographic algorithm cores in a programmable network processor |
| CN100448836C (zh) * | 2005-06-03 | 2009-01-07 | 浙江中贝化工有限公司 | 一种抗艾滋病药物关键中间体的制备方法 |
| EP1928878A1 (en) * | 2005-08-24 | 2008-06-11 | Pfizer Inc. | Methods for the preparation of hcv polymerase inhibitors |
| KR101614103B1 (ko) * | 2007-11-30 | 2016-04-21 | 가부시키가이샤 한도오따이 에네루기 켄큐쇼 | 발광 소자, 발광 장치 및 전자기기 |
| EP2617706B1 (en) * | 2011-07-29 | 2017-09-06 | Anhui New Star Pharmaceutical Development Co., Ltd | Novel intermediate used for preparing tapentadol or analogues thereof |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1355668A (fr) * | 1963-02-05 | 1964-03-20 | Moteur rotatif à combustion interne perfectionné | |
| FR1355667A (fr) * | 1963-02-05 | 1964-03-20 | Meci Materiel Elect Contr | Gaine tubulaire pour électrode servant à la mesure du ph |
| FR2096877B1 (pl) * | 1970-07-09 | 1973-08-10 | Hexachimie | |
| JPH0665657B2 (ja) * | 1984-11-08 | 1994-08-24 | 日本化薬株式会社 | 光学活性マンデル酸の製法 |
| JPH072677B2 (ja) * | 1988-02-19 | 1995-01-18 | 株式会社クラレ | （±）―２―ヒドロキシ―４―フェニルブタン酸の光学分割法 |
| JPH01221345A (ja) * | 1988-02-27 | 1989-09-04 | Ajinomoto Co Inc | マンデル酸誘導体の光学分割方法 |
| JP3084577B2 (ja) * | 1991-09-27 | 2000-09-04 | 山川薬品工業株式会社 | 光学活性なアトロラクチン酸の製造方法および製造の中間体 |
| JP3178086B2 (ja) * | 1992-06-17 | 2001-06-18 | 山川薬品工業株式会社 | 光学活性α−メチルベンジルアミンの製造方法 |
| ZA938019B (en) * | 1992-11-13 | 1995-04-28 | Upjohn Co | Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses |
| CA2176043A1 (en) * | 1993-11-19 | 1995-05-26 | Warner-Lambert Company | 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents |
| IL129871A (en) * | 1994-05-06 | 2003-11-23 | Pharmacia & Upjohn Inc | Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections |
| RU2074169C1 (ru) * | 1995-05-10 | 1997-02-27 | Акционерное общество открытого типа "Химпром" | Способ получения этилового эфира п-нитробензойной кислоты |
-
1998
- 1998-09-03 CZ CZ20000804A patent/CZ298847B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-03 EP EP98945806A patent/EP1015441B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 HU HU0003593A patent/HU228986B1/hu unknown
- 1998-09-03 PL PL339138A patent/PL193240B1/pl unknown
- 1998-09-03 NZ NZ503338A patent/NZ503338A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-09-03 CN CNB031594735A patent/CN1284763C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 SK SK226-2000A patent/SK284974B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-09-03 WO PCT/US1998/017993 patent/WO1999012919A1/en not_active Ceased
- 1998-09-03 AT AT98945806T patent/ATE266654T1/de active
- 1998-09-03 CN CNB988087111A patent/CN1298714C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 JP JP2000510727A patent/JP4462760B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 DE DE69823844T patent/DE69823844T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 CA CA002300204A patent/CA2300204C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 PT PT98945806T patent/PT1015441E/pt unknown
- 1998-09-03 RU RU2000109277/04A patent/RU2223958C2/ru active
- 1998-09-03 ES ES98945806T patent/ES2221199T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 KR KR1020007002546A patent/KR100569771B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 CN CNB2007100079776A patent/CN100471832C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 DK DK98945806T patent/DK1015441T3/da active
- 1998-12-17 US US09/213,887 patent/US6077963A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-28 US US09/514,087 patent/US6265604B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-10 NO NO20001274A patent/NO321835B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-03-10 FI FI20000553A patent/FI120973B/fi not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-10-21 RU RU2003131081/04A patent/RU2263106C2/ru active
-
2009
- 2009-02-03 JP JP2009022289A patent/JP5016621B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2009-12-10 JP JP2009280318A patent/JP5266194B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5266194B2 (ja) | プロテアーゼインヒビターとして有用な４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピラン誘導体の製法 | |
| AU2019335222B2 (en) | Illudin analogs, uses thereof, and methods for synthesizing the same | |
| JPS63246372A (ja) | ３−ヘテロ置換−ｎ−ベンジル−インドール | |
| DE69430752T2 (de) | Tetracyclische verbindungen | |
| WO2000049020A2 (de) | Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung | |
| AU743496C (en) | Process to produce 4-hydroxy-2-oxo-pyrane derivates useful as protease inhibitors | |
| HU211554A9 (en) | Circulation-active dibenzo/1,5/dioxocin-5-ones | |
| CZ151193A3 (en) | 2-substituted derivatives of quinolylmethoxyphenylacetic acid | |
| MXPA00002411A (en) | Process to produce 4-hydroxy-2-oxo-pyrane derivates useful as protease inhibitors | |
| JP3009716B2 (ja) | 新規なカンプトテシン誘導体 | |
| US7560491B2 (en) | Z-stilbenes derivatives and the pharmaceutical composition thereof | |
| EP0818447B1 (de) | 6-(Hydroxymethyl-ethyl)pyridine als HMG-CoA-Reduktase Inhibitoren | |
| JPH09278757A (ja) | ヒドラゾン誘導体および剤 | |
| EP0108036A1 (de) | Neue Benzopyranone | |
| HK1104027B (en) | Compounds useful to produce a protease inhibitor | |
| JPS62111966A (ja) | （±）−パニクリジンｂの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |