SK284974B6 - Medziprodukty na výrobu a spôsob výroby proteázového inhibítora - Google Patents

Medziprodukty na výrobu a spôsob výroby proteázového inhibítora Download PDF

Info

Publication number
SK284974B6
SK284974B6 SK226-2000A SK2262000A SK284974B6 SK 284974 B6 SK284974 B6 SK 284974B6 SK 2262000 A SK2262000 A SK 2262000A SK 284974 B6 SK284974 B6 SK 284974B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
acid
formula
cvi
hydroxylactone
group
Prior art date
Application number
SK226-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK2262000A3 (en
Inventor
James R. Gage
Robert C. Kelly
Bradley D. Hewitt
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia & Upjohn Company
Publication of SK2262000A3 publication Critical patent/SK2262000A3/sk
Publication of SK284974B6 publication Critical patent/SK284974B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Je opísaný spôsob a medziprodukty výroby[R-(R*,R*)]-N-[3-[1-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenyletyl)-6-propyl-2H- pyran-3-yl]propyl]fenyl]-5-(trifluórmetyl)-2-pyridínsulfónamidu vzorca (XIX), ktorý je proteázovým inhibítorom využiteľným pri liečení pacientov infikovaných vírusom HIV.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu výroby a meziproduktov prípravy [R-(R*,R*)]-N-[3-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenylety l)-6-propyl-2H-pyran-3 -yl]propyl]fenyl] -5 -(trifluórmetyl)-2-pyridínsulfónamidu (XIX), ktorý je proteázovým inhibítorom využiteľným pri liečbe pacientov infikovaných vírusom HIV.
Doterajší stav techniky [R-R*,R*)]-N-[3-[l-[5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenyletyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]fenyl]-5-(trifluórmetyl)-2-pyridínsulfónamid (XIX) je možné vyrobiť postupom uvedeným v medzinárodnej publikácii W095/30670 a WO94/11361.
J. Med. Chem., 39(22), 4349 (1996) opisuje cyklický ester (VI), ale v racemickej forme. Tento dokument tiež uvádza transformáciu cyklického esteru (VI) na proteázový inhibítor (XIX), ale iným spôsobom syntézy.
J. Am. Chem. Soc., 111, 3627 (1997) opisuje amino zlúčeninu (XVIII).
Tetrahedron Letters, 34(2), 277- 280 (1993) opisuje spôsob konverzie β-hydroxykarbonylovej zlúčeniny na cyklickú zlúčeninu, podobnú vzorcom (VI) a (CVI).
Uvedená β-hydroxykarbonylová zlúčenina je sekundárny alkohol a zlúčenina podľa vynálezu je terciámy alkohol. Navyše, postupy sú celkom odlišné od postupu uvedeného v Terrahydron Letters, ktorý neoperuje s terciámymi alkoholmi (IV) a (CIV) podľa vynálezu.
J. Med. Chem. 39(23), 4630- 4642 (1996) opisuje spôsob prípravy zlúčenín podobných vzorcom (VI) a (CIV), ale v racemickej forme z východiskových látok, ktoré sú odlišné od vynálezu, rovnako ako použitá metóda.
Medzinárodná publikácia WO95/14012 nárokuje cyklickú zlúčeninu podobnú cyklickým zlúčeninám (VI), (XVII) a (XXV) podľa vynálezu, ale v racemickej forme. Spôsobom podľa vynálezu sa získajú tieto zlúčeniny v opticky čistej forme.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka (R)-3-hydroxy-3-(2-fenyletyl)hexánovej kyseliny (IV) a jej farmaceutický prijateľnej soli.
Týka sa tiež (6R)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-[l-(2-fenyl)etyl]-6-propyl-2H-pyran-2-ón.
Ďalej sa týka [3a(R), 6(R)]5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[ 1 -(3-nitrofenyl jpropyl]-6-[ 1 -(2-fenyl)etyl]-6-propyl-2H-pyran-2-ónu vzorca (XVII).
Navyše sa týka (S)-metyl 3-(3-nitrofenyl)pentanoanu.
Týka sa tiež [3a(R),6(R)]5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(Z)-1 -(3-nitrofenyl)propenyl]-6-[ 1 -(2-feny l)et yl]-6-propyl-2H-pyran-2-ónu.
Vynález sa týka tiež spôsobu výroby hydroxylaktónu všeobecného vzorca (CVI), (CVI), kde R i je:
C,-C6 alkyl, cyklohexyl, fenyl,
-CHj-C^^Rm kde Κμι je
-OH (a jeho chránené formy),
-NH2 (a jeho chránené formy),
-H,
-NH-CO-CHj,
-N(-CO-CH3)2;
kde R2 je:
C]-C6 alkyl, cyklohexyl, fenyl,
-CHj-CH—óRi.i kde R21 je
-OH (a jeho chránené formy),
-NH2 (a jeho chránené formy),
-H,
-NH-CO-CH3,
-N(-CO-CH3)2;
ktorý zahrnuje:
1. reakciu soli všeobecného vzorca (CIV)
OH O (CIV)
R, O s kyselinou za vzniku voľnej kyseliny,
2. extrakciu formy voľnej kyseliny z reakčnej zmesi,
3. reakciu voľnej kyseliny s aktivačnou látkou,
4. reakciu reakčnej zmesi voľná kyselina/aktivačná látka s malónan monoesterom a dvojmocným kovom,
5. reakciu reakčnej zmesi z bodu (4) s kyselinou,
6. reakciu reakčnej zmesi z bodu (5) s bázou za prítomnosti C,-C4 alkoholu, THF alebo DMF.
Ďalej sa uvádza spôsob výroby hydroxylaktónu všeobecného vzorca (CVI),
kde Rj je:
C,-C6 alkyl, cyklohexyl, fenyl, -CHr-CHj-^R].] kde R i_i je -OH (a jeho chránené formy), -NH2 (a jeho chránené formy), -H,
-nh-co-ch3,
-N(-CO-CH3)2;
kde R2 je:
C|-C6alkyl, cyklohexyl, fenyl,
-CH2-CHHR2.1 kde R2.) je -OH (a jeho chránené formy), -NH2 (a jeho chránené formy), -H,
-NH-CO-CH3, -N(-CO-CH3)2; ktorý zahrnuje:
1. reakciu aniónu vzorca (CIV)
OH O %-ΑΛ_ (CIV)
R( 0~ alebo formy jeho voľnej kyseliny s aktivačným činidlom,
2. reakciu reakčnej zmesi voľná kyselina/ aktivačné činidlo s monoesterom malónanu a dvojmocným kovom,
3. reakciu reakčnej zmesi z bodu 4 s kyselinou,
4. reakciu reakčnej zmesi z bodu 5 s bázou za prítomnosti alkoholu C]-C4 THF alebo DMF.
Predmetom vynálezu je spôsob a medziprodukty prípravy [R-R*,R*)]-N-[3-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenyletyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]fenyl]-5-(trifluórmetyl)-2-pyridínsulfónamidu (XIX), ktorý je proteázovým inhibítorom využiteľným pri liečení pacientov infikovaných vírusom HIV.
Schéma A uvádza transformáciu ketónu vzorca (I) na zodpovedajúci keto-ester vzorca (II), na zodpovedajúcu kyselinu vzorca (III), na zodpovedajúcu soľ vzorca (IV), na zodpovedajúci keto-alkohol vzorca (V) a konečne na zodpovedajúci cyklický ester vzorca (VI); pozri tiež príklady I až 4 a výhodný spôsob z príkladu 18.
Schéma B uvádza transformáciu 4-chlórtiofenolu vzorca (VII) na zodpovedajúci chlóréter vzorca (VIII), na zodpovedajúcu bifenylovú zlúčeninu vzorca (IX); pozri tiež príklady 5 a 6.
Schéma C uvádza kondenzáciu bifenylovej zlúčeniny vzorca (IX) so soľou vzorca (IV) za vzniku esteréteru vzorca (X) a transformáciu esteréteru vzorca (X) na zodpovedajúci alkohol vzorca (XI) a na zodpovedajúci aldehyd vzorca (XII). Uvádza sa tiež interakcia opticky čistého nitroesteru vzorca (XIII) s aldehydom vzorca (XII) za vzniku zodpovedajúceho nitroéteru vzorca (XIV); pozri tiež príklady 7 až 10.
Schéma D uvádza transformáciu nitroéteru vzorca (XIV) na zodpovedajúci nitroketón vzorca (XV), na zodpovedajúci nitroalkohol vzorca (XVI), na zodpovedajúci nitΓο-α,β-nenasýtený ester vzorca (XVII), na zodpovedajúcu aminozlúčeninu vzorca (XVIII) a na zodpovedajúci proteázový inhibítor vzorca (XIX); pozri tiež príklady 11 až 15.
Schéma E uvádza prípravu opticky čistého nitroesteru vzorca (XIII), ktorá sa používa v schéme C. Schéma E uvádza optické rozlíšenie racemického l-(3-nitrofenyl)propanolu vzorca (XX) za vzniku zodpovedajúceho opticky čistého l-(3-nitrofenyl)propanolu vzorca (XXI) a jeho transformáciu na zodpovedajúci metylsulfonát vzorca (XXII), na zodpovedajúci diester vzorca (XXIII), na zodpovedajúcu nitrokyselinu vzorca (XXIV) a na zodpovedajúci opticky čistý nitroester vzorca (XIII); pozri tiež prípravy 1- 5.
Schéma F uvádza alternatívnu a výhodnú cestu transformácie cyklického esteru vzorca (VI) na zodpovedajúci nitro-aji-nenasýtený ester vzorca (XVII). Cyklický ester vzorca (VI) navyše obsahuje m-nitrofenylový adukt za vzniku 6(R)-olefínu vzorca (XXV), pozri príklad 16, ktorý je hydrogenovaný vhodným katalyzátorom za vzniku redukovanej zlúčeniny nitro-a,f3-ncnasýteného esteru vzorca (XVII), pozri príklad 17. Nitro-a^-nenasýtený ester všeobecného vzorca (XVII) je transformovaný na proteázový inhibítor vzorca (XIX), ako je opísané.
Schéma G uvádza spôsob výroby opticky čistého hydroxylaktónu všeobecného vzorca (CVI). Spôsob transformácie soli všeobecného vzorca (CIV) na hydroxylaktón všeobecného vzorca (CVI) je opísaný v príkladoch 1 až 4 a 18. Hydroxy a amino skupiny východiskovej látky všeobecného vzorca (Cl) môžu byť chránené, ako je známe odborníkom v tomto odbore. Tieto chrániace skupiny sa môžu premiestniť na rôzne miesta v nasledujúcich krokoch prípravy postupmi známymi odborníkom v tomto odbore alebo ponechané až do vzniku produktu, keď sa môžu odstrániť za vzniku požadovaného produktu. Odborníkom v tomto odbore sú zrejmé mnohé postupy, ktoré sa môžu použiť na prípravu opticky čistej látky všeobecného vzorca (CIV). Nie je dôležité, ako sa uskutoční oddelenie opticky čistej formy všeobecného vzorca (CIV) z príkladu 3. Vynález uvádza konverziu opticky čistej formy všeobecného vzorca (CIV) na opticky čistú formu všeobecného vzorca (CVI).
Kyslé formy vzorca (III) sú základom ďalších solí po reakcii s dostatočne silnými bázami. Farmaceutický prijateľné soli zahrnujú anorganické i organické bázy. Výhodné sú farmaceutické soli z voľných kyselín, pretože dávajú vznik zlúčeninám, ktoré sú vo vode rozpustnejšie a kryštalickejšie. Výhodné farmaceutický prijateľné soli zahrnujú soli nasledujúcich báz, napríklad hydroxidu, amoniaku, trometamínu (THAM), 2-amino-2-(hydroxymetyl)-l,3-propéndiolu, (lR,lS)-norfedrínu, (lS,2R)-norfedrínu, (R)-2-amino-2-fenyletanolu, (S)-2-amino-2-fenyletanolu, (R)-1-fenyletylamínu a (S)-l-fenyletylaminu. Výhodná je (1 R, 1 S)-norfedrínová soľ.
O zlúčenine z príkladu 15 (zlúčenina), [R-R*,R*)]-N-[3-[ 1 -[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenyletyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]fenyl]-5-(trifluórmetyl)-2-pyridínsulfón-amidu (XIX), je známe, že sa používa na liečenie pacientov infikovaných vírusom HIV, pozri medzinárodné publikácie W095/30670 a WO94/11361. Táto zlúčenina inhibuje retrovírusové proteázy a inhibuje tak replikáciu vírusu. Zlúčenina podľa vynálezu je využiteľná ako inhibítor ľudskej retrovírusovej proteázy. Zlúčenina podľa vynálezu je využiteľná na liečenie pacientov infikovaných ľudským retrovirusom, napríklad vírusom ľudskej imunodeficiencie (druh HIV-1 alebo HIV-2) alebo vírusom leukémie ľudských T-buniek (HTLV-I alebo HTLV-II), ktorého výsledkom je syndróm získanej imunodefíciencie (AIDS) a/alebo podobné ochorenia.
Liečenie sa vzťahuje na pacientov, ktorí 1. sú infikovaní jedným alebo viacerými druhmi ľudského retrovírusu na základe stanovenia prítomnosti merateľných vírusových protilátok alebo antigénu v sére a 2. v prípade HIV na základe asymptomatickej infekcie HIV alebo symptomatického AIDS určujúceho infekciu, napríklad (a) roztrúsenej histoplazmózy, (b) izopsoriázy, (c) bronchiálnej a pulmonámej kandidiázy zahrnujúce pneumocystickú pneumóniu (d) non-Hodgkinov lymfóm alebo (e) Kaposiho sarkóm a dosahujúci vek menej než šesťdesiat rokov; alebo s absolútnym množstvom lymfocytov CD4+ v periferálnej krvi nižšom než 500/mm3. Liečenie spočíva v udržovaní inhibičnej hladiny zlúčeniny podľa vynálezu pacientom po celý čas liečenia.
Zlúčenina podľa vynálezu je využiteľná na liečenie pacientov infikovaných vírusom ľudskej imunodefíciencie (HIV), ktorý spôsobuje syndróm získanej imunodefíciencie (AIDS) a podobné ochorenia. V tomto prípade sa tieto zlúčeniny môžu aplikovať orálnou, intranazálnou, transdermálnou, subkutánnou a parenterálnou (zahrnujúcu intramuskulámu a intravenóznu) cestou v dávkach 0,1 mg až 100 mg/kg telesnej hmotnosti denne. Výhodne sa zlúčenina podľa vynálezu aplikuje orálne.
Odborníkom v tomto odbore je známa formulácia zlúčeniny do vhodných farmaceutických dávkových foriem.
Príklady dávkových foriem zahrnujú orálne formulácie, ako napríklad tablety a kapsuly, alebo parenterálne formulácie, napríklad sterilné roztoky.
Pokiaľ sa zlúčenina podľa vynálezu aplikuje orálne, účinné množstvo sa pohybuje v rozsahu od 0,1 mg do 100 mg na kg telesnej hmotnosti denne. Výhodne sa toto množstvo pohybuje v rozsahu od 10 mg do 100 mg na kg telesnej hmotnosti denne. Výhodnejšie sa toto množstvo pohybuje v rozsahu od 30 mg do 90 mg na kg telesnej hmotnosti denne. Výhodné je, pokiaľ sa zlúčenina aplikuje 2 až 5- krát denne, výhodnejšie 3- krát denne. Výhodné je, keď sa dávka pohybuje v rozsahu od 2,700 mg/deň až 4,500 mg/deň.
Na orálnu aplikáciu sa môže pripraviť tuhá alebo kvapalná dávková forma. Výhodné je, keď je zlúčenina podľa vynálezu v tuhej dávkovej forme, výhodnejšie vo forme kapsúl.
Pokiaľ sa zlúčeniny podľa vynálezu aplikujú parenterálne, môžu sa podať injekčné alebo intravenóznou infúziou. Účinné množstvo sa pohybuje v rozsahu 0,1 mg až 100 mg na kg telesnej hmotnosti denne. Parenterálne roztoky sa pripravia rozpustením zlúčenín podľa vynálezu vo vodnom nosiči a prefiltrovaním roztoku po sterilizácii pred umiestnením do vhodnej uzavierateľnej fľaštičky alebo ampuly. Parenterálna suspenzia sa pripraví v podstate rovnakým spôsobom s tým rozdielom, že sa použije prísada sterilnej suspenzie a zlúčeniny podľa vynálezu sa vysterilizujú etylénoxidom alebo vhodným plynom pred tým, než sa rozsuspendujú do prísady.
Presný spôsob aplikácie, dávka alebo frekvencia aplikácie bude ľahko stanoviteľná odborníkom v tomto odbore a závisí od veku, hmotnosti, celkového fyzického stavu a/alebo iných klinických symptómoch špecifických pre daného liečeného pacienta.
Definície a konvencie
Definície a vysvetlenia sú uvedené v tvare používanom v celom dokumente zahrnujúcom opis i patentové nároky.
Definície
Všetky teploty sú uvedené v stupňoch Celzia.
TLC znamená chromatografiu na tenkej vrstve.
HPLC znamená vysokotlakovú chromatografiu; 4,6x250 mm, kolóna Zorbax C- 8, mobilná fáza A = metanol, mobilná fáza B = 6,5 g t-butylamónium hydroxid vo vode, pH do 4,0 upravené kyselinou octovou, gradient od 65/35 A/B do 70/30 A/B počas 20 minút, potom izokraticky 70/30 A/B počas 5 minút, potom gradient do 90/10 počas 20 min.; rýchlosť prietoku 1,0 ml/min.; UV detekcie pri 254 nm.
THF znamená tetrahydrofurán.
DMF znamená dimetylformamid.
MTBE znamená metyl t-butyléter.
DMSO znamená dimetylsulfoxid.
Fyziologický roztok znamená nasýtený vodný roztok chloridu sodného.
Chromatografia (kolonová a okamihová) predstavuje prečistenie/separáciu určitých zlúčenín (nosič, eluent). Je zrejmé, že nazhromaždením a zakoncentrovaním určitých frakcií sa získa požadovaná zlúčenina (zlúčeniny).
CMR znamená C-13 magnetickú rezonančnú spektroskopiu, chemické posuny sú uvedené v ppm (δ) vzhľadom na TMS.
NMR znamená nukleárnu (protónovú) magnetickú rezonančnú spektroskopiu, chemické posuny sú uvedené v ppm (δ) vzhľadom na tetrametylsilán.
MS znamená hmotnostnú spektrometriu vyjadrenú v jednotkách m/e, m/z alebo hmotnosť/náboj.
[M + H] znamená kladný ión východiskového vodíkového atómu. EI znamená ionizáciu zrážkou s elektrónom.
Cl znamená chemickú ionizáciu. FAB znamená rýchle bombardovanie atómu.
Éter znamená dietyléter.
Farmaceutický prijateľný sa vzťahuje na tie vlastnosti a/alebo zložky, ktoré sú prijateľné pre pacienta z farmakologicko/toxického hľadiska a výroby farmaceutickým chemikom z fyzikálno/chemického hľadiska vzhľadom na kompozíciu, formuláciu, stabilitu, prijateľnosť pre pacienta a biologickú dostupnosť.
Pokiaľ sa použijú dve rozpúšťadlá, pomer použitých rozpúšťadiel je vyjadrený ako objem/objem (v/v).
Pokiaľ sa použije rozpustnosť tuhej látky v rozpúšťadle, pomer tuhej látky a rozpúšťadla je vyjadrený ako hmotnosť/objem (hmotn./v).
Zlúčenina predstavuje [R-(R*,R*)]-N-[3-[l -[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenyletyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]fenyl]-5-(trifluórmetyl)-2-pyridínsulfónamid (XIX).
Alkyl predstavuje alkyl C1-C.4 zahrnujúci izoméry s nerozvetveným i rozvetveným reťazcom.
W| predstavuje etyl a t-butyl.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Bez ďalšieho vysvetlenia sa predpokladá, že odborník v tomto odbore môže s použitím uvedeného opisu uplatniť vynález v celom rozsahu. Nasledujúce podrobné príklady opisujú prípravu rôznych zlúčenín a/alebo rôzne spôsoby podľa vynálezu a sú navrhnuté ako ilustratívne, ale v žiadnom zmysle nie limitujúce rozsah vynálezu. Odborníkom v tomto odbore budú skoro zrejmé vhodné variácie postupov a reakčných látok, rovnako ako reakčných podmienok a techník.
Príprava 1 Roztok (±)-l-(3-nitrofenyl)propanolu (XX) konverziou (S)-l-(3-nitrofenyl)propanolu (XXI) a (R)-l-(3-nitrofenyl)propanol acetátu
K (±)-l-(3-nitrofenyl)propanolu (XX, 24 g, 0,13 mol) v MTBE (240 ml) sa pridal celit s PS-30 lipázou (Amano, 24 g) a izopropenylacetát (22,00 ml, 0,20 mol). Zmes sa miešala 2 dni pri 20 °C až 25 °C. Katalyzátor sa potom odstránil filtráciou, katalyzátorový koláč sa premyl éterom a zakoncentrovaním zmesi za zníženého tlaku sa získala zmes acetát-alkohol. Separáciou zmesi chromatografiou na silikagéli sa získal (R)-l-(3-nitrofenyl)propanol acetát (13,03 g), [a]D = + 68,7° (etanol, c = 1) a (S)-l-(3-nitrofenyljpropanol (10,7 g), [a]D = - 33,0° (etanol, c = 1).
Príprava 2 (S)-l-(3-Nitrofenyl)propanol mesylát (XXII)
K zmesi (S)-l-(3-nitrofenyl)propanolu (XXI, príprava 1, lg, 5,5 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridal diizopropyletylamín (1,07 g, 8,3 mmol). Zmes sa ochladila na -20 °C a pridal sa metánsulfonylchlorid (0,69 g, 6,02 mmol). Reakcia sa udržiavala 10 minút pri -20 °C a potom 40 minút pri 0 “C. Reakcia sa zriedila dichlórmetánom, pridal sa uhličitan sodný (5 %) a fázy sa odseparovali. Odparením dichlórmetánu sa získala požadovaná zlúčenina, [a]D = -79,9° (etanol, c = 1); TCL (silikagél GF, etýlacetát/hexán, 20/80) Rf =0,19; NMR (CDClj, TMS) 0,96 4
- 1,01, 1,88 - 2,17, 2,89, 5,54 - 5,59, 7,57 - 7,62, 7,70 -
- 7,73 a 8,20 - 8,24 δ.
Príprava 3 (S)-Dimetyl-l-[l-(3-nitrofenyl)propyl]malónan (XXIII)
Roztok etoxidu sodného (l,0M) sa pripravil rozpustením kovového sodíka (1,27 g, 0,055 mol) v absolútnom etanole (55 ml). Pri 0 °C sa k uvedenému roztoku pridal dietylmalónan (8,84 g, 0,055 mol). K uvedenému roztoku malónanu sodného (6,4 ml, 6,4 mmol) sa pri -20 °C po kvapkách pridal (S)-l-(3-nitrofenyl)propanol mesylát (XXII, príprava 2, 1,43 g, 5,5 mmol). Po dvoch hodinách sa pri 20 °C až 25 °C do reakcie pridalo ďalšie alikvotné množstvo malónanu sodného (5 ml, 5,0 mmol) a reakčná zmes sa potom miešala cez noc pri 20 °C až 25 °C. Reakčná zmes sa zakoncentrovala a rozdelila na etylacetát a kyselinu chlorovodíkovú (IM). Organická fáza sa odseparovala a odstránením rozpúšťadla sa získal surový produkt a chromatografíckým spracovaním (silikagél; etylacetát/hexán, 10/90) sa získala požadovaná zlúčenina [a]D = +19,4° (etanol, c = 1); TCL (silikagél GF, etylacetát/hexán, 20/80) Rf = 0,48; NMR (CDClj, TMS) 0,70 - 0,75, 0,96 - 1,00, 1,27 - 1,32, 1,56 - 1,88, 3,37 - 3,45, 3,65 - 3,69, 3,86 - 3,96, 4,21 - 4,28, 7,44 - 7,49, 7,54 - 7,57 a 8,08 - 8,11 δ.
Príprava 4 (S)-3-(3-Nitrofenyl)pentánová kyselina (XXIV) (S)-Dimetyl-1 -[ 1 -(3-nitrofenyl)propyl]malónan (XXIII, príprava 3, 0,73 g, 2,26 mmol) sa refluxoval 18 hodín v kyseline chlorovodíkovej (6 M, 10 ml). Reakčná zmes sa ochladila a extrahovala etylacetátom. Fáza etylacetátu sa premyla vodou a odseparovaním a kondenzáciou sa získala požadovaná zlúčenina [a]D = +13,3° (metanol, c = 1); TCL (silikagél GF, kyselina octová/etylacetát/hexán, 2/20/80) Rf = 0,46; NMR (CDClj, TMS) 0,78 - 0,83, 1,59 - 1,82, 2,59 - 2,78, 3,07 - 3,17, 7,44 - 7,54 a 8,04 - 8,10 δ.
Príprava 5
Metylester (±)-3-(3-nitrofenyl)pentánovej kyseliny (XIII)
K roztoku (+)-3-(3-nitrofenyl)pentánovej kyseliny (XXIV, 30,21 g, 135 mmol) v metanole (250 ml) sa pridala koncentrovaná kyselina sírová (0,6 ml). Výsledná zmes sa zahriala na teplotu refluxu počas 3 hodín. Po ochladení sa zmes rozdelila na etylacetát a uhličitan sodný (5 % vodný roztok). Vodná vrstva sa odseparovala a reextrahovala dvoma ďalšími pridaniami etylacetátu. Nazhromaždené organické fázy sa premyli nasýteným vodným chloridom sodným, vysušili nad síranom sodným, prefiltrovali a zakoncentrovaním sa získala požadovaná zlúčenina; TCL (silikagél GF), pre zmes kyselina octová/etylacetát/hexán (2/20/80) Rf = 0,54, pre zmes etylacetát/hexán (20/80) Rf = 0,54 ; NMR (CDC13, TMS) 0,80, 1,56 - 1,83, 2,55 -
- 2,75, 3,05 - 3,2, 3,57, 7,4 - 7,55 a 8,03 - 8,12 δ.
Príprava 6
Metylester kyseliny (S)-3-(3-nitrofenyl)pentánovej (XIII)
Podľa všeobecného postupu prípravy 5 a vykonaním obmien, ktoré nie sú podstatné, sa z východiskovej (S)-3-(3-nitrofenyl)pentánovej kyseliny (XXIV, príprava 4) získala požadovaná zlúčenina.
Príklad 1
Etyl-3-hydroxy-3-(2-fenyletyl)hexanoan (II)
K roztoku diizopropylamínu (32,2, ml, 230 mmol) v tetrahydrofuráne (240 ml) sa počas jednej hodiny pri -58 °C pridal 2,63 M n-butyllitium v hexáne (87,4 ml, 230 mmol). Potom sa pridal etylacetát (21,4 ml, 220 mmol), re akčná zmes sa miešala 1 hodinu a počas tejto doby sa reakčná zmes ochladila na -70 °C. Počas 30 minút sa potom pomaly pridal l-fenyl-3-hexanón (I, 35,2 g, 200 mmol) a chladená reakčná zmes sa miešala 1 hodinu. Reakcia sa zastavila vodným chloridom amónnym (100 ml) a zahriala na 20 °C až 25 °C. Zmes sa potom okyslila kyselinou chlorovodíkovou (4 M). Požadovaný produkt sa vyextrahoval do metyl t-butyléteru vysušenom nad síranom horečnatým a zakoncentrovaním sa získala požadovaná zlúčenina, TCL Rf = 0,71 (etylacetát/hexán, 30/70); NMR (CDClj) 7,28 - 7,12,4,13, 3,60, 2,73 - 2,63,2,50,1,83 - 1,77,1,58 - 1,77, 1,58 - 1,53, 1,41 - 1,36, 1,24 a 0,93 δ. CMR (CDClj) 173,0, 143,2, 128,5, 128,4, 128,3, 128,1, 125,8, 72,8, 60,6, 42,9, 41,3, 30,1, 17,0, 14,6 a 14,2 δ; MS (Cl, amoniak) m/z (relatívna intenzita) 282 (100), 264 (63), 247 (10), 194 (13), 172 (5), 159(5).
Príklad 2
3-Hydroxy-3-(2-fenyletyl)hexánová kyselina (III)
Etyl-3-hydroxy-3-(2-fenyletyl)hexanoan (II, príklad 1, 200 mmol) sa rozpustil v metanole (432 ml) a pridal sa 2M hydroxid sodný (150 ml, 300 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri 20 °C až 25 “C. Metanol sa odstránil a zvyšná vodná zmes sa okyslila kyselinou chlorovodíkovou (4 M). Požadovaný produkt sa vyextrahoval do metyl t-butyléteru a vysušil nad síranom horečnatým. Zakoncentrovanim produktu sa získala požadovaná zlúčenina, TCL Rf = 0,10 (etylacetát/hexán, 30/70); NMR (CDClj) 7,43 -7,13, 2,77 - 2,62, 2,06, 1,87 - 1,76, 1,63 - 1,57, 1,45 - 1,31 a 0,93 Ô; CMR (CDClj) 176,9, 141,9, 128,3, 125,9, 73,4,
42,7, 41,4, 40,9, 31,9, 17,0 a 14,5 δ; MS (Cl, amoniak) m/z (relatívna intenzita) 254 (100), 236 (28), 218 (3), 194 (3), 159(5).
Príklad 3 (R)-3-Hydroxy-3-(2-fenyletyl)hexánová kyselina, (1 R,2S)-norefedrínová soľ (IV)
3-Hydroxy-3-(2-fenyletyl)hexánová kyselina (III, príklad 2, 2,83 g, 11,97 mmol) upravená na metyl t-butyléter) sa rozpustila v acetonitrile (15 ml). Pridal sa (1R,2S)-norefedrín (910 mg, 5,99 mmol, 0,5 ekvivalentu) a zmes sa miešala cez noc pri 20 °C až 25 °C. Približne za jednu hodinu sa začal zrážať produkt. Ďalšie ráno sa zrazenina ochladila na 0 °C 1 hodinu pred filtráciou, aby sa nazhromaždila soľ hydroxykyseliny. Koláč sa premyl acetonitrilom (9 ml, ochladený) a vysušením za zníženého tlaku za tepla sa získal požadovaný produkt.
Táto látka (asi 1,5 g) sa vyzrážala acetonitrilom (21 ml) a zahrievala sa 30 minút pri 70 °C. Výsledný roztok sa postupne ochladil na 20 °C až 25 °C a produkt sa vyzrážal. Po 2 hodinách sa produkt pri 20 °C až 25 °C nazhromaždil vákuovou filtráciou, premyl acetonitrilom (21 ml) a vysušil pri 20 °C až 25 °C za zníženého tlaku.
Táto látka sa opäť vyzrážala acetonitrilom (21 ml) a zahrievala 30 minút pri 70 °C. Výsledný roztok sa postupne ochladil na 20 “C až 25 °C, čím sa produkt vyzrážal. Po 2 hodinách pri 20 °C až 25 °C sa produkt nazhromaždil vákuovou filtráciou, premyl acetonitrilom (21 ml) a vysušením pri 20 °C až 25 °C za zníženého tlaku sa získala požadovaná zlúčenina, teplota topenia = 113 °C - 117 °C; NMR (metanol) 7,41 - 7,08, 5,18, 4,98, 3,15, 2,65 - 2,60, 2,34, 1,79 - 1,73, 1,56 - 1,52, 1,43 - 1,37, 1,06 a 0,92 δ; CMR (metanol) 181,4, 144,6, 142,2, 130,2 - 129,3, 127,6, 127,1, 74,5, 73,9, 54,0, 46,4, 43,6, 43,4, 31,9, 31,9, 18,6, 15,7 a 12,9 δ; MS (Cl, amoniak) m/z (relatívna intenzita) 388 (25), 303 (15), 254 (30), 236 (7), 152 (100); [a]25 D = 16° (c = 1,0, metanol).
SK 284974 Β6
Príklad 4 (R)-5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-[ I -(2-fenyl)etyl]-6-propyl-2H-pyran-2-ón (VI) (R)-3-Hydroxy-3-(2-fenyletyl)hexánová kyselina, (lR,2S)-norefedrínová soľ (IV, príklad 3, 81 g, 209 mmol) sa premenila na voľnú kyselinu, (R)-3-hydroxy-3-(2-fenyletyl)hexánovú kyselinu zrážaním soli v etylacetáte (810 ml) a pridaním kyseliny chlorovodíkovej (1 M, 810 ml). Voľná kyselina sa vyextrahovala do etylacetátu, etylacetátová vrstva sa nazhromaždila a zakoncentrovala na olej. Voľná kyselina sa potom znovu rozpustila v tetrahydrofuráne (490 ml) a roztok sa ochladil na -10 °C. Pridal sa karbonyldiimidazol (37,3 g, 230 mmol) a reakčná zmes sa miešala 2 hodiny. Pridala sa soľ monoetylmalónanu horečnatého (65,9 g, 230 mmol) a reakčná zmes sa postupne zahriala na 20 °C až 25 °C a miešala cez noc. Reakcia sa zastavila pridaním kyseliny chlorovodíkovej (IM, 490 ml) a organická vrstva sa zbierala. Organická vrstva sa premyla roztokom uhličitanu sodného a zakoncentrovala na 294 ml obsahujúcich (R)-etyl-5-hydroxy-7-fenyl-5-propylheptanoan (V). Ku koncentrovanému roztoku sa pridal roztok hydroxidu sodného (0,5M, 460 ml, 230 mmol) a výsledná zakalená zmes sa miešala cez noc pri 20 °C až 25 °C. Pridal sa metyl t-butyléter a vodná vrstva sa oddelila. Vodná fáza sa okyslila kyselinou chlorovodíkovou (4M) a produkt sa vyextrahoval do metyl t-butyléteru. Vrstva metyl t-butyléteru sa vysušila nad síranom sodným a zakoncentrovaním sa získala požadovaná zlúčenina, TCL Rf = 0,22 (etylacetát/hexán, 50/50); NMR (CDClj)
7,29 - 7,13, 3,39, 2,70, 2,71 - 2,62, 1,98 - 1,93, 1,74 - 1,66, 1,45 - 1,34, a 0,93 δ; CMR (CDClj) 176,89, 167,5, 140,4, 128,6, 128,4, 128,2, 128,2, 126,3 , 83,2, 60,1, 47,1, 44,3,
40,7, 40,4, 29,6, 16,8 a 14,5 δ; MS (Cl, amoniak) m/z (relatívna intenzita) 278 (100), 254 (15), 236 (15), 217 (5), 195 (5), 159(3).
Príklad 5 (4-Fenylfenoxy)(4-chlórtiofenoxy)metán (VIII)
K suspenzii paraformaldehydu (36,24 g, 1,21 mol, 1,58 ekvivalentu) v toluéne (243 ml) sa pri 22 °C pridala vodná kyselina bromovodíková (48,5 hmotn. %, 652 ml, 5,86 mol, 7,68 ekvivalentu) s endotermou do 18 °C. Výsledný dvojfázový roztok sa zahrial na 40 °C a počas pol hodiny sa pridal roztok 4-chlórtiofenolu (VII, 138,81 g, 0,960 mol, 1,26 ekvivalentu) v toluéne (116 ml), pričom sa teplota udržiavala pri 40 °C až 43 “C, a premýval sa toluénom (50 ml). Zmes sa potom zahriala na 50 °C a miešala 1 hodinu. Zmes sa ochladila na 10 °C, fázy sa odseparovali, vodná fáza sa premyla toluénom (250 ml). Nazhromaždené organické fázy sa premyli ľadovou vodou (500 ml), hexánom (350 ml) a fázy sa odseparovali. Vodná fáza sa potom premyla toluénom (200 ml) a zmiešané organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým a zakoncentrovaním sa získal surový brommetyltio-4-chlórbenzén (268,01 g), NMR 7,43, 7,34, 4,79 δ; CMR 134,37, 132,05, 131,78, 129,46, 37,32 δ; HRMS (ΕΓ) vypočítané pre CyHeBrCIS = 235,9063, skutočná hodnota = 235,9063.
K roztoku 4-fenylfenolu (129,91 g, 0,763 mol, 1,00 ekvivalent) v DMF (400 ml) sa pri -10 °C pridal roztok t-butoxidu draselného v THF (20 hmotn. %, 429,40 g, 0,765 mol, 1,00 ekvivalent) a následne THF (50 ml), zatiaľ čo sa teplota udržiavala nižšie ako 5 °C. Zmes sa zakoncentrovala na 557 g čistej hmotnosti, pridal sa DMF (33 ml) a následne surový brommetyltio-4-chlórbenzén pripravený s voľnou exotermou od 22 °C do 70 “C. Surový' brommetyltio-4-chlórbenzén sa premyl v DMF (50 ml) a výsledná zrazenina sa miešala 1/2 hodiny pri 80 °C. Zmes sa ochladila na 22 °C a pridal sa hexán (400 ml) a voda (500 ml). Prccipitát sa zhromaždil vákuovou filtráciou, premyl vodou (1500 ml) a metanolom (300 ml) a vysušením v prúde dusíka sa získala tuhá látka (251,25 g). Tuhá látka sa rozpustila v dichlórmetáne (11), vysušila nad síranom horečnatým a premyla dichlórmetánom (200 ml). Pridaním 1,35 1 metanolu sa dosiahla konštantná objemová koncentrácia (1300-1800 ml) a konečná hmotnosť bola 1344 g čistej hmotnosti. Výsledný precipitát sa získal vákuovou filtráciou pri 20 °C až. 25 °C, premyl metanolom (11) a vysušením za zníženého tlaku pri 65 °C sa získala požadovaná zlúčenina teplota topenia = 99 °C -101 “C, TCL (Rf = 0,64, etylacetát/hexán, 1/9); HPLC (rt) = 9,67 min; NMR (CDClj) 7,55 - 6,99 a 5,44 δ; CMR (CDClj)
155,99, 140,52, 135,28, 133,48, 132,06, 129,18, 128,75, 128,24, 126.90, 126,80, 116,34, 73,15 δ; MS (Cl, NH3) m/z (relatívna intenzita) 346 (1,7), 344 (3,5), 328 (3,8), 326 (8,1), 201 (11), 200(100).
Príklad 6 l-Chlórmetoxy-4-fenylbenzén (IX)
K zmesi (4-fenylfenoxy)(4-chlórtiofenoxy)metánu (VIII, príklad 5, 176,45 g, 539,9 mmol) v dichlórmetáne (750 ml) sa pri 21 °C pridal roztok sulfurylchloridu (73,32 g, 543,2 mmol, 1,01 ekvivalentu) v dichlórmetáne (150 ml), pričom sa teplota udržiavala < 23 °C počas 8 minút. Zmes sa miešala 11 minút pri 20 °C a potom sa ochladila na 3 °C. Počas 10 minút sa pri 3 až 5 °C pridala zmes cyklohexánu (60,7 ml, 599 mmol, 1,11 ekvivalentu) v dichlórmetáne (100 ml), potom sa zahriala na 19 °C a miešala 10 minút. Zmes sa zakoncentrovala na 600 ml celkového objemu a pridal sa hexán (500 ml). Potom sa zmes zakoncentrovala na 500 ml celkového objemu a pridal sa hexán (300 ml). Výsledná zrazenina sa zakoncentrovala na 500 ml a pridal sa pentán (1,3 1). Zrazenina sa ochladila na -50 °C, vákuovou filtráciou sa získal precipitát, premyl pentánom pri -30 °C (700 ml) a vysušením sa získala tuhá látka (115,28 g). Časť tuhej látky (110,34 g) sa rozpustila v dichlórmetáne (200 ml). Pridal sa hexán (11) a zmes sa zakoncentrovala na 949 g. Pridal sa hexán (500 ml), zrazenina sa ochladila na -30 °C, precipitát sa nazhromaždil vákuovou filtráciou, premyl hexánom (300 ml) a vysušením sa získala požadovaná zlúčenina, teplota topenia = 67 - 70 °C; TLC Rf = 0,68 (etylacetát/hexán, 8/92); HPLC rt = = 6,45 min.; NMR 7,80 - 7,13 a 5,89 δ; CMR (CDClj) 155,03, 140,34, 136,49, 128,78, 128,35, 127,10, 126,88, 116,39 a 77,16 δ; HRMS (ΕΓ) vypočítané pre CjjHnClO = = 218,0498, skutočná hodnota = 218,0493.
Príklad 7 (R)-(4-Fenylfenoxy)metyl-3-(2-fenyletyl)-3-[(4-fenylfenoxyjmetoxyjhexánoan (X)
K suspenzii (R)-3-hydroxy-3-(2-fenyletyl)hexánovej kyseliny (-)norfedrínovej soli (IV, príklad 4, 25,04 g, 64,62 mmol) vo vode (185 ml) a MTBE (185 ml) sa pri 20 °C až 25 °C pridala vodná kyselina chlorovodíková (37,5 hmotn. %, 7,51 g, 77,24 mmol, 1,20 ekvivalentu), s upraveným pH v rozmedzí od 8,04 do 1,30. Fázy sa odseparovali a vodná fáza sa premyla MTBE (185 ml). Organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým a zakoncentrovala. Ku koncentrátu sa potom pridal toluén (77 ml), N,N-diizopropyletylamín (96 ml, 551 mmol, 8,53 ekvivalentu) a 1-chlórmetoxy-4-fcnylbenzén (IX, príklad 6, 71,88 g, 328,68 mmol, 5,09 ekvivalentu). Zmes sa potom zahriala na 110 °C a miešala 5 hodín pri 110 “C až 117 °C. Zmes sa ochladila na 65 °C a pridal sa metanol (800 ml). Výsledná zrazenina sa ochladila na -30 °C, vákuovou filtráciou sa získal produkt, premyl metanolom (200 ml) a vysušením sa získal surový produkt. Analytická vzorka sa získala chromatografiou (etylacetát/hexán) a následnou kryštalizáciou sa získala požadovaná zlúčenina, teplota topenia = 104,0 - 105,5 °C; TLC Rf = 0,50 (15% etylacetát/hexán); HPLC rt = 13,8 minút; NMR (CDClj) 7,51 - 7,04, 5,78, 5,32, 2,75 , 2,64 -
- 2,58, 2,03 - 1,97, 1,78 - 1,72, 1,41 - 1,28 a 0,86 δ; CMR (CDClj) 169,38, 157,14, 156,14, 142,04, 140,71, 140,41,
135.85, 134,56, 128,75, 128,68, 128,35, 128,29, 126,97, 126,81, 126,81, 126,73, 125,78, 116,13, 87,34, 85,20, 80,40, 41,19, 38,80, 38,61, 29,73, 16,74, 14,35 δ; MS (Cl, NH3) m/z (relatívna intenzita) 620 (1,7), 619 (7,8), 618 (19), 418 (13), 266 (100); [<x]25 D = - 4° (C = 1,0, dichlórmetán).
Príklad 8 (R)-3-(2-Fenyletyl)-3-[(4-fenylfenoxy)metoxy]hexánol (XI)
K suspenzii surového (R)-(4-fenylfenoxy)metyl-3-(2-fenyletyl)-3-[(4-fenylfenoxy)metoxy]hexanoanu (X, príklad 7, 56,5 hmotn. %, 49,32 g, 46,38 mmol) v toluéne (500 ml) sa pridal roztok diizobutylalumíniumhydridu v toluéne (1,52 M, 85 ml, 129,2 mmol, 2,79 ekvivalentu), pričom sa teplota udržiavala pri - 20 °C. Zmes sa pomaly počas 2,5- hodiny ohriala na 1 °C a potom sa pol hodiny miešala. Pridal sa acetón (8,0 ml, 108,5 mmol, 2,34 ekvivalentu) a zmes sa pomaly pridala do 18 °C roztoku monohydrátu kyseliny citrónovej (136 g, 647,2 mmol, 14,0 ekvivalentu) vo vode (433 ml) s kontrolovanou exotermou na 28 °C za premývania toluénom (100 ml). Zmes sa miešala 1,5- hodiny pri 20 °C až 25 °C a nerozpustné časti sa odstránili vákuovou filtráciou a premytím toluénom. Fázy sa vo filtráte odseparovali a vodná fáza sa premyla toluénom (2x300 ml). Organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým a potom sa premyli hydroxidom sodným (0,5M, 2x500 ml). Organické fázy sa zakoncentrovali na 137 g čistej hmotnosti a pridal sa metanol (250 ml). Výsledná zrazenina sa zakoncentrovala a pridal sa metanol (250 ml). Zmes sa opäť zakoncentrovala a pridal sa metanol (250 ml). Zrazenina sa ochladila na -60 °C a nerozpustné časti sa odstránili filtráciou. Filtrát sa zakoncentroval na 60 g čistej hmotnosti, pridal sa hexán (500 ml) a zmes sa zakoncentrovala na 22 g čistej hmotnosti. Pridal sa hexán (500 ml) a zmes sa zakoncentrovala na 40 g čistej hmotnosti. Pridal sa dichlórmetán (25 ml) a následne sa pomaly pridal hexán (500 ml) a pentán (250 ml) pri ochladení na -55 °C. Produkt sa nazhromaždil vákuovou filtráciou, premyl pentánom (200 ml) a vysušením v prúde dusíka sa získal požadovaný produkt. Analytická vzorka sa získala chromatografiou (etylacetát/hexán) a následnou kryštalizáciou (dichlórmetán/hexán) sa získala požadovaná zlúčenina, teplota topenia = 49 - 53 CC; TLC Rr = 0,14 (15 % etylacetát/hexán); HPLC rt = 9,18 min.; NMR (CDClj) 7,56 -
- 7,07, 5,36, 3,76 - 3,74, 2,63 - 2,58, 1,94 - 1,88, 1,70 -
- 1,65, 1,38 - 1,30, 0,93 δ; CMR (CDClj) 157,05, 142,25, 140,73, 134,68, 128,70, 128,42, 128,29, 128,21, 126,76,
125.85, 116,07, 87,05, 81,85, 58,89, 38,77, 38,60, 38,23, 29,90, 17,04, 14,62 δ; MS (Cl, NH3) m/z (relatívna intenzita) 423 (2,3), 423 (2,3), 422 (9,9), 252(100) [a]25 D = = 6° (C = 1,0, dichlórmetán).
Príklad 9 (R)-3-(2-Fenyletyl)-3-[(4-fenylfenoxy)metoxy]hexanal (ΧΠ)
K zmesi surového (R)-3-(2-fenyletyl)-3-[(4-fenylfenoxy)metoxy]hexanolu (XI, príklad 8, 91,1 hmotn. %, 15,40 g, 34,68 mmol) v dichlórmetáne (47 ml) sa pri 0 °C pridal roztok bromidu draselného (0,4057 g, 3,409 mmol, 0,098 ekvivalentu) a uhličitanu sodného (1,557 g, 18,53 mmol, 0,53 ekvivalentu) vo vode (20,05 ml) a následne 4-hydroxy-2,2,6,6-tetrametylpiperidinyloxy, voľný radikál (0,3060 g, 1,776 mmol, 0,051 ekvivalentu). Pomocou lineárneho čerpadla sa potom počas jednej hodiny pridal vodný hypochlóman sodný (13,4 hmotn. %, 26,6 ml, 47,88 mmol, 1,38 ekvivalentu), pričom sa teplota udržovala v rozmedzí 1 °C až 5 °C. Potom sa pridal roztok pentahydrátu tiosíranu sodného (0,5182 g, 2,088 mmol, 0,0602 ekvivalentu) vo vode (14 ml). Fázy sa pri 0 °C odseparovali a vodná fáza sa premyla 2x50 ml dichlórmetánu. Organické fázy sa ihneď prefiltrovali cez magnezol (50, 25 g) a premyli dichlórmetánom (400 ml). Extrakty sa zakoncentrovali na olej (30 g) a pridal sa hexán (500 ml). Zmes sa zakoncentrovala na 250 g čistej hmotnosti a pridal sa hexán (100 ml). Zmes sa zakoncentrovala na 186 g čistej hmotnosti a pridal sa pentán (300 ml). Výsledná zrazenina sa ochladila na -50 °C a získala vákuovou filtráciou, premytím pentánom (100 ml) ochladeným na -50 °C a vysušením sa získala tuhá látka vo forme analyticky čistej požadovanej zlúčeniny, teplota topenia = 47,0 °C - 48,5 °C; TLC Rf = 0,41 (etylacetát/hexán, 10/90); HPLC rt = 10,95 min.; NMR (CDClj) 9,79, 7,53, 7,40, 7,26, 7,20 - 7,08, 5,40, 2,67, 2,65 - 2,56,
1,99, 1,76, 1,38, 0,93 δ; CMR (CDClj) 201,83, 156,90, 141,69, 140,68, 134,82, 128,72, 128,47, 128,29, 128,24, 126,77, 125,99, 116,03, 87,19, 80,36, 50,14, 39,21, 39,14, 29,74, 16,86, 14,45 δ; MS (Cl, NH,) m/z (relatívna intenzita) 420 (3,5), 220 (100); [a]25 D = 14° (c = 1,0, dichlórmetán).
Príklad 10 (3S),(7R)-4-Karbometoxy-3-(3-nitrofenyl)-7-(2-fenyletyI)-7-[(4-fenylfenoxy)metoxy]dekan-5-ol (zmes diastereomérov na C- 4 a C- 5) (XIV)
K zmesi (S)-metyl-3-(3-nitrofenyl)pentanoanu známeho tiež ako metylester (S)-3-(3-nitrofenyl)pentánovej kyseliny (XIII, príprava 6, 3,78 g, 15,932 mmol) v THF (55 ml) sa pri -80 °C počas Ί minút pridal roztok hexametyldisilazidu sodného v THF (0,935 M, 17,5 ml, 16,36 mmol, 1,027 ekvivalentu), pričom sa teplota udržovala pri -80 °C až -85 °C. Výsledná zmes sa potom zahriala na -74 °C a miešala 18 minút pri -74 °C až -76 °C. Zmes sa ochladila na -90 °C a počas 10 minút sa pridal roztok (R)-3-(2-fenyletyl)-3-[(4-fenylfenoxy)-metoxy]hexanalu (XII, príklad 9, 6,50 g, 16,147 mmol, 1,013 ekvivalentu) v THF, pričom sa teplota udržovala pri -85 °C až -90 °C, a zmes sa premyla v THF (20 ml). Zmes sa potom zahriala na -71 °C, pridal sa nasýtený vodný roztok chloridu sodného (90 ml) a MTBE (90 ml) a zmes sa zahriala na 20 °C až 25 °C. Fázy sa odseparovali a vodná fáza sa premyla MTBE (90 ml). Extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a zakoncentrovali na olej. Chromatografiou (etylacetát/hexán) sa získala analytická vzorka požadovanej zlúčeniny, TLC Rf = = 0,16, Ó,24 (etylacetát/hexán, 10/90); HPLC rt = 12,52, 12,68, 12,79 min.; MS (elektrosprej, acetát sodný) m/z (relatívna intenzita) 662,5 (100).
Príklad 11 (3S),(7R)4-Karbometoxy-3-(3-nitrofenyl)-7-(2-fenyletyl)-7-[(4-fenylfenoxy)metoxy]dckan-5-ón (zmes diastereomérov na C- 4)
K základnej zmesi pyridinium chlórchrómanu (16,099 g, 74,685 mmol, 5,44 ekvivalentu), acetátu sodného (6,984 g, 85,14 mmol, 6,20 ekvivalentu) a florisilu (5,181 g) sa pridal roztok (3S),(7R)-4-karbometoxy-3-(3-nitrofenyl)-7-(2-fenyletyl)-7-[(4-fenylfenoxy)-metoxy]dekan-5-ol (XIV, príklad 10, 11,12 g, 79,0 hmotn. %), pričom sa teplota udržovala nižšia než 11 °C. Zmes sa zahriala na 21 °Ca miešala 20 hodín pri 20 °C až 25 °C. Výsledná zrazenina sa prefiltrovala cez magnezol (47,7 g) a premyla dichlórmetánom (375 ml). Filtrát sa zakoncentroval na olej. Analytická vzorka požadovanej zlúčeniny sa získala chromatograficky (etylacetát/hexán): TLC Rf = 0,34 (etylacetát/hexán, 10/90); HPLC rt = 13,02, 13,23 minút; NMR (CDCIj) 8,05 - 8,01, 7,60 - 7,00, 5,37, 5,21, 4,03, 3,94, 3,75, 3,58 - 3,43, 3,39,2,96, 2,78 - 1,37, 1,20, 0,91, 0,71 - 0,61, δ; CMR (CDCIj) 200,89, 200,60, 168,29, 167,81, 157,10, 157,05, 148,38, 148,30, 143,58, 143,32, 141,99, 141,93, 140,73, 140,69,135,29, 135,01, 134,78, 129,38, 129,23, 128,75, 128,45, 128,36, 128,23, 126,77, 125,91, 125,80, 122,96, 122,80, 122,04, 122,00, 116,16, 87,14, 86,92, 80,93, 80,44, 66,34, 65,92, 52,79, 52,35, 49,02, 48,62, 46,28, 46,20, 38,70, 38,51, 38,43, 37,99, 30,10, 29,52, 26,92, 26,71, 16,64, 16,39, 14,39, 14,16, 11,81, 11,58; MS (Cl, amoniak) m/z (relatívna intenzita) 656 (2,8), 655 (6,1), 136(100).
Príklad 12 (3S),(7R) 4-Karbometoxy-7-hydroxy-3-(3-nitrofenyl)-7-(2-fenyletyl)-dekan-5-ón (zmes diastereomérov na C-4) (XVI)
K zmesi (3S),(7R) 4-karbometoxy-3-(3-nitrofenyl)-7-(2-fenyletyl)-7-[(4-fenylfenoxy)-metoxy]dekan-5-ón (XV, príklad 11, 9,14 g, 83,7 hmotn. %, 11,995 mmol) v THF (20 ml) sa pri 23 °C pridal roztok kyseliny sírovej v metanole (0,524 M, 20 ml, 10,48 mmol, 0,87 ekvivalentu). Zmes sa potom nechala stáť 22 hodín pri teplote 23 °C, potom sa pridal roztok uhličitanu sodného (3,52 g, 41,90 mmol, 3,49 ekvivalentu) vo vode (50 ml) a následne MTBE (50 ml). Fázy sa odseparovali a vodná fáza sa premyla MTBE (30 ml). Zhromaždené organické zvyšky sa premyli pri 5 °C vodným hydroxidom sodným (0,5 M, 2x50 ml), potom vodou (2x 10 ml) a potom dvakrát zmesou nasýteného vodného chloridu amónneho (15 ml) a vodou (35 ml). Organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým a zakoncentrovali na olej. Analytická vzorka požadovanej zlúčeniny sa získala chromatograficky (etylacetát/hexán): TLC Rf = 0,39 (etylacetát/hexán, 25/75); HPLC rt = 8,15, 8,50 min.; NMR (CDCIj) 8,15 - 7,85, 7,48 - 7,01, 3,99, 3,92, 3,78, 3,50 - 3,39, 3,38, 3,32 - 1,21, 0,82 a 0,74 - 0,67 δ; CMR (CDCIj) 205,20, 204,99, 168,00, 167,46, 148,38, 143,10, 142,04, 141,97, 135,23, 134,99, 129,47, 129,33, 128,46, 128,41,128,28, 128,18, 125,85, 122,82, 122,58, 122,17, 73,83, 73,49, 66,63, 66,36, 52,92, 52,50, 50,79, 50,60, 46,25, 46,17, 41,57, 41,01, 40,83, 30,03, 29,60, 26,95, 17,05, 16,90, 14,55,14,43, 11,74 a 11,47 δ.
Príklad 13 [3a(R),6(R)]5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[l-(3nitrofenyl)pro-pyl]-6-[l-(2-fenyl)etyl]-6-propyl-2H-pyran2-ón (XVII)
K surovému (3S),(7R)-4-karbometoxy-7-hydroxy-3-(3-nitrofenyl)-7-(2-fenyletyl)-dekan-5-ónu (zmes diastereomérov na C- 4) (XVI, príklad 12, 73,3 hmotn. %, 3,740 g, 6,018 mmol) sa pridal 4 °C vodný roztok hydroxidu sodného (IM, 11,4 ml, 11,4 mmol, 1,89 ekvivalentu) vmetanole (35 ml) a premyl sa metanolom (45 ml), pričom sa teplota udržovala nižšie než 5 °C. Zmes sa dôkladne miešala do rozpustenia väčšej časti surového oleja, a potom sa mierne miešala 67 hodín pri 0 °C až 5 °C. Zmes sa ochladila na -5 °C a pridal sa hexán (90 ml). Fázy sa pri teplote <5 C odseparovali, organická fáza sa pri teplote < 5 °C premyla zmesou metanolu (50 ml) a vody (7 ml). pH nazhromažde nej vodnej fázy sa pri teplote < 5 °C upravilo kyselinou octovou (1,52 g, 25,31 mmol, 4,21 ekvivalentu) do rozmedzia od 12,55 do 6,24. Vodná fáza sa zakoncentrovala, vyextrahovala dichlórmetánom (2x40 ml), vysušila nad síranom horečnatým a zakoncentrovanim sa získal surový produkt. K vzorke surového produktu (0,401 g) sa pridal cter (1,0 ml). Výsledná zrazenina sa ochladila na -30 °C, precipitát sa zhromaždil vákuovou filtráciou, premyl vychladeným éterom, vysušil v prúde dusíka, a tým sa získala požadovaná zlúčenina, TLC Rf = 0,49 (etylacetát/hexán, 1/1); HPLC rt = 6,93 min.; NMR (CDCIj/ CD3OD, 1/1) 8,08, 7,80, 7,56, 7,22, 7,07 - 6,88, 3,98, 3,33-3,30, 2,50-2,37, 1,92-1,70, 1,58 - 1,50, 1,22 - 1,14 a 0,72 δ; CMR (CDCIj CDjOD,l/l)) 169,05, 166,66, 148,66, 147,79, 141,99, 135,30, 129,21, 129,02, 128,70, 126,55, 123,51, 121,23, 105,13, 81,39, 42,58, 40,39, 40,09, 36,76, 30,38, 24,95, 17,44, 14,54 a 13,04 δ.
Príklad 14 [3a(R),6(R)]3-[l-(3-Aminofenyl)propyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-[ 1 -(2-fen y 1) ety 1]-6-propyl-2H-pyran-2-ón (XVIII)
K roztoku [3a(R),6(R)]5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[l-(3-nitrofenyl)propyl]-6-[l-(2-fenyl)etyl]-6-propyl-2H-pyran-2-ónu (XVII, príklad 13, 0,6993 g, 1,65mmol,) v THF (50 ml) sa pridalo paládium na uhlíku (5 %, 50 % vlhkosť, 0,2574 g, 0,06048 mmol, 0,0366 ekvivalentu) a zmes sa hydrogenovala pri tlaku 345 kPa 21 hodín na Pátrovej trepačke. Pridal sa celit (2,07 g), katalyzátor sa odstránil vákuovou filtráciou a premyl THF. Zakoncentrovanim filtrátu sa získala požadovaná zlúčenina, TLC Rf = 0,45 (etylacetát/hexán, 1/1); HPLC rt = 5,18 minút.
Príklad 15 [R-(R*,R*)]-N-[3-[l-[5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenyletyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]fenyl]-5-(trifluórmetyl)-2-pyridínsulfónamid (XIX)
K zmesi [3a(R),6(R)]3-[l-(3-aminofenyl)propyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-[l-(2-fenyl)etyl]-6-propyl-2H-pyran-2-ónu (XVIII, príklad 14, surových 0,555 g, 1,378 mmol vychádzajúci z uvedených zlúčenín XIX), v dichlórmetáne (3,10 ml), DMSO (0,100 ml, 1,409 mmol, 1,02 ekvivalentu) a pyridinu (0,56 ml, 6,92 mmol, 5,02 ekvivalentu) sa počas dvoch hodín pridala surová zmes 5-(trifluórmetyl)-2-pyridínsulfonylchloridu v dichlórmetáne, pripravená skôr (5,23 ml ~ 2,3 mmol na báze tiolu, ~ 1,7 ekvivalentu) pri -25 °C až -30 °C pri titrácii zmesi 5-(trifluórmetyl)-2-pyridinsulfonylchloridu do bodu ekvivalencie podľa HPLC - 1,4 % zvyškové oblasti [3a(R),6(R)]3-[l-(3-aminofenyl)propyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-[l-(2-fenyl)etyl]-6-propyl-2H-pyran-2-ón (XVIII, príklad 14). Pridala sa vodná kyselina chlorovodíková (IM, 6,2 ml, 6,2 mmol, 4,50 ekvivalentu), pridal sa etylacetát (5,2 ml) a fázy sa odseparovali. Vodná fáza sa premyla dichlórmetánom (10 ml) a získané organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým a zakoncentrovali. Tento koncentrát sa umiestnil na silikagélovú kolónu (9,76 g silikagélu) naplnenú zmesou etylacetát/hexán (10/90) a produkt sa eluoval zmesou etylacetát v hexáne (50 ml 10 %, 100 ml 20 %, 100 ml 30 % a 50 ml 40 %). Eluent sa pozbieral a zakoncentroval na olej pomocou etylacetátu (premytie). Pridal sa etylacetát (5,2 ml) a produkt precipitoval pomalým pridaním heptánu (15 ml). Výsledná zrazenina sa ochladila na -30 °C, precipitát sa nazhromaždil vákuovou filtráciou, premyl zmesou etylacetátu (1 ml) a heptánu (4 ml) vychladenou na -30 °C a vysušil v prúde dusíka na požadovanú zlúčeninu, teplota topenia = 86 °C až 89 °C; TLC Rf = 0,66 (etylacetát/hexán,
50/50); NMR (CD3OD) 8,94, 8,19, 8,02, 7,25 - 6,97, 3,93, 2,68 - 2,52, 2,15 - 2 09, 1,96 - 1,64, 1,33, 0,88 a 0,83 δ; CMR (CD3OD) 169,9, 167,0, 161,6, 148,1, 147,6, 142,8,
137,7, 137,0, 130,1, 129,5, 129,3, 127,0, 126,1, 124,2, 122,6, 120,3, 106,2, 81,9, 43,6, 40,5, 40,5, 37,4, 30,9, 25,8, 17,9, 14,7 a 13,3 δ; MS (Cl, amoniak) m/z (relatívna intenzita) 621 (1,7), 620 (5,4), 604 (1,1), 603 (3,4), 411 (12), 394 (12), 148 (100); IR (suspenzia) 1596, 1413, 11359, 1326, 1177, 1149, 1074 a 720 cm'1 (rovnaká forma tuhej látky ako kontrola).
Príklad 16 [3a(R),6(R)]5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(Z)-l-(3-nitrofenyl)propenyl]-6-[l-(2-fenyl)etyl]-6-propyl-2H-pyran-2-ón (XXV, hlavná zložka) a [3a(R),6(R)]-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(E)-1 -(3-nitrofenyl)propenyl]-6-[ 1 -(2-fenyl)etyl]-6-propyl-2H-pyran-2-ón (XXV, vedľajšia zložka) (6R)-5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-[l-(2-fenyl)etyl]-6-propyl-2H-pyran-2-ón (VI, príklad 4, 50,0 g, 187 mmol) sa zmiešal s m-nitropropiofenónom (33,5 g, 187,2 mmol) a 375 ml THF. Pridal sa pyridín (31,0 ml, 374 mmol) a výsledná zmes sa miešala a chladila na teplotu nižšiu než - 5 °C. Pridaním chloridu titaničitého (31 ml, 280 mmol) k 80 ml toluénu sa pripravil roztok a tento roztok sa pridal k zmesi za kontroly reakčnej teploty, aby nepresiahla 10 “C. Toluénom (15 ml) sa prepláchol zvyšný roztok chloridu titaničitého a po tomto pridaní sa reakčná zmes zahriala na 35 °C až 45 °C a nechala sa pri tomto teplotnom rozsahu počas 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C a pridala sa voda (200 ml) v jednej dávke. Zmes sa miešala až do rozpustenia tuhej látky. Zmes sa potom zahriala na najmenej 15 °C a potom sa premiestnila do deličky s použitím vody (250 ml) a etylacetátu (500 ml) na zriedenie zmesi. Vodná vrstva sa odseparovala, odstránila, vyextrahovala etylacetátom (150 ml) a odstránila. Primárna organická vrstva sa premyla v nasledujúcom poradí kyselinou chlorovodíkovou (IM, 2 x 150 ml), vodou (150 ml) a nasýteným uhličitanom sodným (150 ml). Každé premytie sa extrahovalo pred použitím extraktom etylacetátu (150 ml). Primárna organická vrstva a extrakt sa zmiešali a zakoncentrovaním za zníženého tlaku sa získal koncentrát. Koncentrát sa potom rozpustil v dichlórmetáne (350 ml). Tento roztok sa extrahoval celkom 500 ml IM hydroxidu sodného (4 x 50 ml, potom 3 x 100 ml). Zmiešané vodné extrakty sa premyli celkom 500 ml dichlórmetánu (4 x 50 ml, potom 3 x 100 ml) a potom sa zmiešali s kyselinou chlorovodíkovou (3 M, 150 ml). Okyslená zmes sa extrahovala dichlórmetánom (400 ml, potom 6 x 100 ml), nazhromaždené organické extrakty sa premyli vodou (200 ml) a fyziologickým roztokom (200 ml). Po následnom vysušení pomocou bezvodého síranu sodného sa zmes prefiltrovala cez magnezolovú podušku a zakoncentrovaním za zníženého tlaku sa získala zmes požadovaných zlúčenín, TLC Rf = 0,18 pre (Z)-izomcr, 0,28 pre (E)-izomér (etylacetát/hexán, 1/1); δ; CMR (CDClj) 166,93, 166,53, 148,27, 142,53, 142,39, 140,96, 132,23, 132,12, 131,82, 131,74, 129,87, 129,12, 128,55, 128,14, 126,16, 121,67, 120,56, 101,09, 81,77, 39,78, 35,23, 29,73, 16,91, 15,75, 15,69 a 14,23 δ; MS (Cl + NH3) m/z (relatívna intenzita) 439 (100), 422 (18), 409 (9), 392 (9), 278 (9), 194 (10), 136 (9).
Príklad 17 [3a(R),6(R)]5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[ 1 -(3-nitrofenyl)propyl]-6-[ 1 -(2-fenyl)etyl]-6-propyl-2H-pyran-2-ón (XVII) [3a(R),6(R)]5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(Z)-l-(3-nitrofenyl)propenyl]-6-[ 1 -(2-fenyl)etyl]-6-propyl-2H-pyran-2
-ón (XXV, príklad 16, 4,24 g, 10 mmol) sa zmiešal s [(1,5-cyklooktadién)ródium(I)-1,2-bis-(2R,5R)-dimetyl-fosfolan)benzén]tetrafluórboritanom (6,0 mg, 0,01 mmol) v inertnej atmosfére a rozpustil v 20 ml v odkysličenom metanole. Atmosféra sa zamenila za vodíkovú pri tlaku 552 kPa alebo viac, reakčná zmes sa zahriala na 55 °C a miešala 24 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladila na 20 °C až 25 °C a vodík sa nahradil inertnou atmosférou. Reakčná zmes sa zakoncentrovala za zníženého tlaku a kryštalizáciou zvyšku zo zmesi metanol/voda (3/1) sa získala požadovaná zlúčenina TLC Rf = 0,49 (etylacetát/hexán, 1/1); HPLC rt = 6,93 min.; NMR (CDC13/CD3OD, 1/1) 8,08, 7,80, 7,56, 7,22, 7,07 - 6,88, 3,98, 3,33 - 3,30, 2,50 - 2,37, 1,92 - 1,70, 1,58 - 1,50, 1,22 - 1,14, 0,76 a 0,72 δ; CMR (CDC13/CD3OD, 1/1) 169,05, 166,66, 148,66, 147,79,
141,99, 135,30, 129,21, 129,02, 128,70, 126,55, 123,51, 121,23, 105,13, 81,39, 42,58, 40,39, 40,09, 36,76, 30,38, 24,95, 17,44, 14,54 a 13,04 δ.
Príklad 18 (6R)-5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-[l-(2-fenyl)etyl]-6-propyl-2H-pyran-2-ón (CVI) (R)-3-Hydroxy-3-(2-fenyletyl)hexánová kyselina, (lR,2S)-norefedrínová soľ (CIV, 180 g; 486 mmol) sa premenila na (R)-3-hydroxy-3-(2-fenyletyl)hexánovú kyselinu zrazením soli v dichlórmetáne (1100 ml) a pridaním kyseliny chlorovodíkovej (2M, 720 ml). Voľná kyselina sa vyextrahovala do dichlórmetánu a zmes sa azeotropicky vysušila destiláciou za atmosférického tlaku s ďalším pridaním dichlórmetánu (700 ml celkového objemu). Zmes voľnej kyseliny (350 ml) sa pridala k zrazenine karbonyldiimidazolu (90,5 g, 558 mmol) v dichlórmetáne (80 ml) a pyridínu (210 ml) pri -10 °C až 0 °C. Zmes sa zahriala na 0 °C a miešala 1 hodinu.
Pridaním acetónovej zrazeniny monoetylesteru malónanu draselného (144 g, 846 mmol v 350 ml acetónu) k suspenzii chloridu horečnatého (72 g, 756 mmol), ktorá bola pripravená pomalým pridaním acetónu (250 ml) k suspenzii chloridu horečnatého v dichlórmetáne (100 ml), sa pripravila zrazenina horečnatej soli monoetylesteru malónanu. Príprava malonanovej soli sa dokončila atmosférickou destiláciou na objem 350 ml.
Zmes (R)-3-hydroxy-3-(2-fcnyletyl)hexanoyl imidazolu po aktivácii karbonyl-diimidazolom sa pridala k zrazenine etylmalónanu horečnatého pri 10 °C až 20 °C. Zmes sa zahriala na 20 °C až 25 °C a miešala približne 16 hodín. Reakcia sa zastavila pridaním kyseliny chlorovodíkovej (5M, 850 ml). Pridal sa dichlórmetán (125 ml) a fázy sa odseparovali. Produkt obsahujúci organickú vrstvu sa premyl kyselinou chlorovodíkovou (IM, 400 ml) a potom roztokom nasýteného uhličitanu sodného (500 ml). Organická fáza sa zakoncentrovala vo vákuu na približne 200 ml, pridal sa metanol (700 ml) a zakoncentrovanie za vákua pokračovalo na konečný objem 150 ml. K metanolovému roztoku (R)-etyl-5-hydroxy-3-oxo-5-(2-fenyletyi)-oktanoanu sa pridal metanolový roztok hydroxidu draselného (59,5 g 85%; 902 mmol rozpustený v 200 ml metanolu) pri 15 °C až 20 “C. Zmes sa miešala 16 hodín pri 20 °C. Pridala sa voda (350 ml) a produkt obsahujúci vodnú vrstvu sa premyl dvakrát metyl t-butyl éterom (350 ml na každé premytie). Vodná fáza sa okyslila kyselinou chlorovodíkovou (6M, 220 ml) a produkt sa vyextrahoval toluénom (550 ml). Toluénová zmes sa premyla vodou (150 ml) a zakoncentrovala za zníženého tlaku na 200 ml. Produkt vykryštalizoval pridaním rozvetveného oktánu (približne 400 ml v dvoch častiach, medzi pridaniami sa objavila kryštalizácia). Produkt sa izoloval vákuovou filtráciou za chladenia, premyl rozvet veným oktánom a vysušením pri 20 °C až 25 °C sa získala požadovaná zlúčenina.
Príklad 19
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-[ 1 -(4-substituovaný)fenyl)etyl] -6-izopropyl-2H-pyran-2-ón (CVI)
Požadovaná zlúčenina sa získala podľa všeobecného postupu príkladov 1 až 4 za uskutočnenia nezásadných obmien z východiskového 4-hydroxy-, 4-amino-, 4-monoalkylamino alebo 4-dialkylamino-fenyl-2-metyl-3-pentanónu (Cl).
Príklad 20 (6S)-5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-[l-(2-fenyl)etyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (CVI)
Požadovaná zlúčenina sa získala podľa všeobecného postupu príkladov 1 až 4 za uskutočnenia nezásadných obmien z východiskového 1,3-difenyl-l-propanónu (Cl).
Príklad 21 t-Butyl-3-hydroxy-3-(2-fenyletyl)hexanoan (II)
Požadovaná zlúčenina sa získala podľa všeobecného postupu v príklade 1 za uskutočnenia nezásadných obmien z východiskového t-butylacetátu namiesto etylacetátu. Výhodnejšie je použitie t-butylacetátu.
Schéma A
Schéma B
X (VII)
c,O~3v°- <ΎΙΠ)
Schéma E (XX)
no2 (XXI) (ΧΧΠ) (XXIII) (XXIV) (ΧΙΠ)
Schéma F
(XIX)
(VI)
(XXV)
(XVU)
Schéma G
O
(CD
5. [3 <x(R),6(R)]5,6-Dihydro-4-hydroxy-3 - [ 1 -(3 -nitrofenyljpropyl]-6-[ 1 -(2-fenyl)etyl]-6-propyl-2H-pyran-2-ón, vzorca (XVII).
6. (S)-Metyl-3-(3-nitrofenyl)pentanoan vzorca (XIII).
(CD) (cnn ch3
7. [3a(R),6(R)]5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(Z)-1 -(3-nitrofenyl)propenyl]-6-[l-(2-fenyl)etyI]-6-propyl-2H-pyran-2-ón vzorca (XVII).
(XVII)
(CIV) (CV)

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. (R)-3-Hydroxy-3-(2-fenyletyl)hexánová kyselina vzorca (IV) a jej farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že farmaceutický prijateľné soli sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z hydroxidu, amoniaku, trometamínu (THAM), 2-amino-2-(hydroxymetyl)-l,3-propándiolu, (lR,2S)-norfedrínu, (lS,2R)-norfedrínu, (R)-2-amino-2-fenyletanolu, (S)-2-amino-2-fenylctanolu, (R)-l-fenyletylamínu a (S)-l-fenyletylamínu.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že to je (lR,2S)-norfedrínová soľ (R)-3-hydroxy-3-(2-fenylehyl)hexánovej kyseliny.
  4. 4. (6R)-5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-[l -(2-fenyl)etyl]-6-propyl-2H-pyran-2-ón vzorca (VI).
    8. Spôsob výroby hydroxylaktónu všeobecného vzorca (CVI), kde R| je:
    C|-C6 alkyl, cyklohexyl, fenyl,
    -CH, CH2-<pR .| kde RM je
    -OH a jeho chránené formy,
    -NH2 a jeho chránené formy,
    -H,
    -NH-CO-CH,,
    -N(-CO-CH3)2;
    kde R2 je:
    C,-C6 alkyl, cyklohexyl, fenyl,
    -CH:-CH2-<pR|.| kde R24 je
    -OH a jeho chránené formy,
    -NH2 ajeho chránené formy,
    -H,
    -NH-CO-CH3,
    -N(-CO-CH3)2;
    vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:
    1. reakciu soli všeobecného vzorca (CIV) s kyselinou za vzniku voľnej kyseliny,
    2. extrakciu formy voľnej kyseliny z reakčnej zmesi,
    3. reakciu voľnej kyseliny s aktivačným činidlom,
    4. reakciu reakčnej zmesi voľná kyselina/aktivačná látka s malonan monoesterom a dvojmocným kovom,
  5. 5. reakciu reakčnej zmesi z bodu 4 s kyselinou,
  6. 6. reakciu reakčnej zmesi z bodu (5) s bázou za prítomnosti CrC4 alkoholu tetrahydrofuránu alebo dimetylformamidu.
  7. 9. Spôsob výroby hydroxylaktónu všeobecného vzorca (CVI), (CVI), kde R[ je:
    Cj—Ce alkyl, cyklohexyl, fenyl,
    -CH2-CH2“<pR|_| kde R ., je
    -OH ajeho chránené formy,
    -NH2 ajeho chránené formy,
    -H,
    -nh-co-ch3,
    -N(-CO-CH3)2;
    kde R2 je:
    C|-C6 alkyl, cyklohexyl, fenyl,
    -CH2-CH2-(pR2.L kde R2.j je
    -OH ajeho chránené formy,
    -NH2 ajeho chránené formy,
    -H,
    -NH-CO-CHj,
    -N(-CO-CH3)2;
    vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:
    1. reakciu aniónu všeobecného vzorca (CIV) alebo formy jeho voľnej kyseliny s aktivačným činidlom,
    2. reakciu reakčnej zmesi voľná kyselina/aktivačné činidlo s monoesterom malónanu a dvojmocným kovom,
    3. reakciu reakčnej zmesi z kroku 4 s kyselinou,
    4. reakciu reakčnej zmesi z kroku 5 s bázou za prítomnosti C|-C4 alkoholu, tetrahydrofuránu alebo dimetylformamidu.
  8. 10. Spôsob výroby hydroxylaktónu všeobecného vzorca (CVI) podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že kyselinou v kroku 1 je anorganická kyselina alebo organická kyselina.
  9. 11. Spôsob výroby hydroxylaktónu vzorca (CVI) podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že kyselina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny jodovodíkovej, kyseliny citrónovej, kyseliny trifluóroctovej, kyseliny chlóroctovej, hydrogensíranu sodného, hydrogensíranu draselného.
  10. 12. Spôsob výroby hydroxylaktónu všeobecného vzorca (CVI) podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že extrakcia voľnej kyseliny sa uskutoční nepolárnym organickým rozpúšťadlom.
  11. 13. Spôsob výroby hydroxylaktónu všeobecného vzorca (CVI) podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m , že nepoláme organické rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z dichlórmetánu, toluénu, benzénu, metylacetátu, etylacetátu, metylterc. butyléteru, etyléteru a hexánu.
  12. 14. Spôsob výroby hydroxylaktónu všeobecného vzorca (CVI) podľa nárokov 8a 9, vyznačujúci sa t ý m , že aktivačnou látkou je karbonyl-diimidazol.
  13. 15. Spôsob výroby hydroxylaktónu vzorca (CVI) podľa nárokov8a9,vyznačujúci sa tým,že spôsob v kroku (3) sa uskutoční za prítomnosti bázy.
  14. 16. Spôsob výroby hydroxylaktónu vzorca (CVI) podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že báza je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z pyridínu, 4-N,N-dimetylaminopyridínu, dimetylanilínu, dietylanilínu, 2,6-lutidínu, trietylamínu, tributylamínu a kolidínu.
  15. 17. Spôsob výroby hydroxylaktónu vzorca (CVI) podľa nárokov 8a 9, vyznačujúci sa tým, že monoester malónanu je vybraný zo skupiny zahrnujúcej KO-CO-CH2-CO-O-Re, kde R, je C,-C4 alkyl alebo fenyl.
  16. 18. Spôsob výroby hydroxylaktónu vzorca (CVI) podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že monoesterom malónanu je C| alebo C2 ester.
  17. 19. Spôsob výroby hydroxylaktónu vzorca (CVI) podľa nárokov 8 a 9, vyznačujúci sa tým, že dvojmocný kov je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Mg2+, Ca2+aZn2+.
  18. 20. Spôsob výroby hydroxylaktónu vzorca (CVI) podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že dvojmocným kovom je Mg2+.
  19. 21. Spôsob výroby hydroxylaktónu vzorca (CVI) podľa nárokov 8a 9, vyznačujúci sa tým.žekyselina v kroku (5) je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z anorganickej kyseliny alebo organickej kyseliny.
  20. 22. Spôsob výroby hydroxylaktónu vzorca (CVI) podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že kyselina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny jodovodíkovej, kyseliny citrónovej, trifluóroctovej, kyseliny chlóroctovej, hydrogensíranu sodného, hydrogensíranu draselného.
  21. 23. Spôsob výroby hydroxylaktónu vzorca (CVI) podľa nárokov 8a 9, vyznačujúci sa tým, že báza v kroku (6) je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z organickej bázy alebo anorganickej bázy.
  22. 24. Spôsob výroby hydroxylaktónu vzorca (CVI) podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že báza je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z hydroxidu, CrC4 alkoxidu a uhličitanu.
  23. 25. Spôsob výroby hydroxylaktónu vzorca (CVI) podľa nárokov 8a 9, vyznačujúci sa tým, že nadbytok monoesteru malónanu sa odstráni extrakciou pred krokom (6).
  24. 26. Spôsob výroby hydroxylaktónu vzorca (CVI) podľa nároku 25, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že monoester malónanu sa odstráni extrakciou bázy vybranej zo skupiny pozostávajúcej z hydroxidu, terciárnej amínovej bázy, uhličitanu a hydrogenuhličitanu.
SK226-2000A 1997-09-11 1998-09-03 Medziprodukty na výrobu a spôsob výroby proteázového inhibítora SK284974B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5861897P 1997-09-11 1997-09-11
PCT/US1998/017993 WO1999012919A1 (en) 1997-09-11 1998-09-03 Process to produce 4-hydroxy-2-oxo-pyrane derivates useful as protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK2262000A3 SK2262000A3 (en) 2000-10-09
SK284974B6 true SK284974B6 (sk) 2006-03-02

Family

ID=22017924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK226-2000A SK284974B6 (sk) 1997-09-11 1998-09-03 Medziprodukty na výrobu a spôsob výroby proteázového inhibítora

Country Status (21)

Country Link
US (2) US6077963A (sk)
EP (1) EP1015441B1 (sk)
JP (3) JP4462760B2 (sk)
KR (1) KR100569771B1 (sk)
CN (3) CN1284763C (sk)
AT (1) ATE266654T1 (sk)
CA (1) CA2300204C (sk)
CZ (1) CZ298847B6 (sk)
DE (1) DE69823844T2 (sk)
DK (1) DK1015441T3 (sk)
ES (1) ES2221199T3 (sk)
FI (1) FI120973B (sk)
HK (3) HK1030418A1 (sk)
HU (1) HU228986B1 (sk)
NO (1) NO321835B1 (sk)
NZ (1) NZ503338A (sk)
PL (1) PL193240B1 (sk)
PT (1) PT1015441E (sk)
RU (2) RU2223958C2 (sk)
SK (1) SK284974B6 (sk)
WO (1) WO1999012919A1 (sk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE226579T1 (de) * 1999-03-18 2002-11-15 Upjohn Co Verbesserte verfahren fur assymmetrische hydrogenation
US6552204B1 (en) * 2000-02-04 2003-04-22 Roche Colorado Corporation Synthesis of 3,6-dialkyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-pyran-2-one
DE10108470A1 (de) * 2001-02-22 2002-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Dihydropyrone
US6500963B2 (en) 2001-02-22 2002-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for preparing optically active dihydropyrones
US6987123B2 (en) 2001-07-26 2006-01-17 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
BR0215593A (pt) 2002-02-07 2004-12-21 Sumitomo Chemical Co Processo para produzir ácido (r)-3-hidróxi-3-(2-feniletil)-hexanóico e seu intermediário
DE10313118A1 (de) 2003-03-24 2004-10-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Enantioselektive Hydrierung von Intermediaten bei der Tipranavir-Synthese
US7512945B2 (en) * 2003-12-29 2009-03-31 Intel Corporation Method and apparatus for scheduling the processing of commands for execution by cryptographic algorithm cores in a programmable network processor
CN100448836C (zh) * 2005-06-03 2009-01-07 浙江中贝化工有限公司 一种抗艾滋病药物关键中间体的制备方法
US7807838B2 (en) * 2005-08-24 2010-10-05 Pfizer Inc. Methods for the preparation of HCV polymerase inhibitors
WO2009069535A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Light-emitting element, light-emitting device, and electronic device
WO2013016840A1 (zh) * 2011-07-29 2013-02-07 安徽省新星药物开发有限责任公司 用于合成他喷他多或其类似物的新中间体

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1355668A (fr) * 1963-02-05 1964-03-20 Moteur rotatif à combustion interne perfectionné
FR1355667A (fr) * 1963-02-05 1964-03-20 Meci Materiel Elect Contr Gaine tubulaire pour électrode servant à la mesure du ph
FR2096877B1 (sk) * 1970-07-09 1973-08-10 Hexachimie
JPH0665657B2 (ja) * 1984-11-08 1994-08-24 日本化薬株式会社 光学活性マンデル酸の製法
JPH072677B2 (ja) * 1988-02-19 1995-01-18 株式会社クラレ （±）―２―ヒドロキシ―４―フェニルブタン酸の光学分割法
JPH01221345A (ja) * 1988-02-27 1989-09-04 Ajinomoto Co Inc マンデル酸誘導体の光学分割方法
JP3084577B2 (ja) * 1991-09-27 2000-09-04 山川薬品工業株式会社 光学活性なアトロラクチン酸の製造方法および製造の中間体
JP3178086B2 (ja) * 1992-06-17 2001-06-18 山川薬品工業株式会社 光学活性α−メチルベンジルアミンの製造方法
ZA938019B (en) * 1992-11-13 1995-04-28 Upjohn Co Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses
JP3684426B2 (ja) * 1993-11-19 2005-08-17 パーク・デイビス・アンド・カンパニー プロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤としての５，６−ジヒドロピロン誘導体
IL129871A (en) * 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0003593A3 (en) 2002-12-28
PT1015441E (pt) 2004-08-31
HK1104027A1 (en) 2008-01-04
DE69823844T2 (de) 2005-04-14
KR20010023864A (ko) 2001-03-26
PL339138A1 (en) 2000-12-04
JP5266194B2 (ja) 2013-08-21
CN1990452A (zh) 2007-07-04
ATE266654T1 (de) 2004-05-15
CN1268947A (zh) 2000-10-04
NO20001274L (no) 2000-05-10
JP4462760B2 (ja) 2010-05-12
HUP0003593A2 (hu) 2001-02-28
EP1015441B1 (en) 2004-05-12
CZ298847B6 (cs) 2008-02-27
SK2262000A3 (en) 2000-10-09
AU9296598A (en) 1999-03-29
CA2300204A1 (en) 1999-03-18
HK1030418A1 (en) 2001-05-04
US6265604B1 (en) 2001-07-24
FI20000553A (fi) 2000-03-10
NO20001274D0 (no) 2000-03-10
CN100471832C (zh) 2009-03-25
PL193240B1 (pl) 2007-01-31
JP2010090157A (ja) 2010-04-22
CA2300204C (en) 2006-12-12
HK1063776A1 (en) 2005-01-14
AU743496B2 (en) 2002-01-24
CN1284763C (zh) 2006-11-15
RU2263106C2 (ru) 2005-10-27
JP5016621B2 (ja) 2012-09-05
WO1999012919A1 (en) 1999-03-18
DE69823844D1 (de) 2004-06-17
NZ503338A (en) 2002-03-01
CN1298714C (zh) 2007-02-07
RU2223958C2 (ru) 2004-02-20
DK1015441T3 (da) 2004-07-26
US6077963A (en) 2000-06-20
EP1015441A1 (en) 2000-07-05
CZ2000804A3 (cs) 2000-08-16
KR100569771B1 (ko) 2006-04-11
CN1511820A (zh) 2004-07-14
RU2003131081A (ru) 2005-04-10
HU228986B1 (en) 2013-07-29
ES2221199T3 (es) 2004-12-16
FI120973B (fi) 2010-05-31
JP2009138002A (ja) 2009-06-25
NO321835B1 (no) 2006-07-10
JP2001515895A (ja) 2001-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5266194B2 (ja) プロテアーゼインヒビターとして有用な４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピラン誘導体の製法
DE2902442A1 (de) 9-deoxy-9a-methylen-isostere von pgi tief 2 , verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel
US10064853B2 (en) Compounds for use in methods for treating diseases or conditions mediated by protein disulfide isomerase
AU743496C (en) Process to produce 4-hydroxy-2-oxo-pyrane derivates useful as protease inhibitors
DE2854877A1 (de) N-substituierte omega-thiobutyramide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
WO2002022618A1 (fr) Preparation de la camptothecine et de ses derives
FR2615735A1 (fr) Compositions therapeutiques a base de nouveaux (o-ammonio acyloxy methylene)-5 tetrahydrofuranes et tetrahydrothiophenes
KR101033290B1 (ko) 다이아이소프로필((1-(하이드록시메틸)-사이클로프로필)옥시)메틸포스포네이트의 새로운 제조 방법
MXPA00002411A (en) Process to produce 4-hydroxy-2-oxo-pyrane derivates useful as protease inhibitors
FR2615855A1 (fr) Nouveaux methoxy-5 alcoyl ammonium tetrahydrofuranes et tetrahydrothiophenes ainsi que leur procede de preparation
FR2595350A1 (fr) Procede de couplage biarylique, catalyseur au ruthenium pour sa mise en oeuvre et nouveaux composes en resultant
EP0818447B1 (de) 6-(Hydroxymethyl-ethyl)pyridine als HMG-CoA-Reduktase Inhibitoren
KR950001792B1 (ko) 디벤즈[b,e]옥세핀 유도체 및 항알러지제
EP1100799B1 (fr) Preparation de derives de la camptothecine et de la nothapodytine
JPS62111966A (ja) （±）−パニクリジンｂの製造方法
EP0282897A2 (de) Aethinyl- und Aethenyl-Styryl-ketone
FR2696174A1 (fr) Nouveaux dérivés chroméniques à chaîne triénique diméthylée, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20180903