CZ298847B6 - Zpusob výroby proteázového inhibitoru - Google Patents
Zpusob výroby proteázového inhibitoru Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298847B6 CZ298847B6 CZ20000804A CZ2000804A CZ298847B6 CZ 298847 B6 CZ298847 B6 CZ 298847B6 CZ 20000804 A CZ20000804 A CZ 20000804A CZ 2000804 A CZ2000804 A CZ 2000804A CZ 298847 B6 CZ298847 B6 CZ 298847B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- hydroxylactone
- formula
- phenyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 9
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 20
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 135
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 134
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 28
- -1 3-nitrophenyl Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QUCVMTKZXVHNNT-CQSZACIVSA-N (3r)-3-hydroxy-3-(2-phenylethyl)hexanoic acid Chemical compound CCC[C@](O)(CC(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 QUCVMTKZXVHNNT-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N (-)-norephedrine Chemical compound C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- DLNKOYKMWOXYQA-VXNVDRBHSA-N (+)-norephedrine Chemical compound C[C@@H](N)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-VXNVDRBHSA-N 0.000 claims description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N (2s)-2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OC[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 2
- IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OCC(N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 claims 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 claims 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 73
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 22
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- LSEJDXFJBNGGBI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitrophenyl)propan-1-ol Chemical compound CCC(O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LSEJDXFJBNGGBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- PJKIILWMVXQSGH-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethylsulfanyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(SCBr)C=C1 PJKIILWMVXQSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWMKCZGJHKWPFM-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-4-phenylbenzene Chemical compound C1=CC(OCCl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 GWMKCZGJHKWPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSDRGQITBWEKQA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[(4-phenylphenoxy)methylsulfanyl]benzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1SCOC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 WSDRGQITBWEKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DIYWMJFAVIYCGH-UHFFFAOYSA-N 6-propylpyran-2-one Chemical compound CCCC1=CC=CC(=O)O1 DIYWMJFAVIYCGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- LSEJDXFJBNGGBI-VIFPVBQESA-N (1s)-1-(3-nitrophenyl)propan-1-ol Chemical compound CC[C@H](O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LSEJDXFJBNGGBI-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- JOJIETQASLPADP-HHHXNRCGSA-N (3r)-3-(2-phenylethyl)-3-[(4-phenylphenoxy)methoxy]hexan-1-ol Chemical compound C([C@@](CCO)(CCC)OCOC=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JOJIETQASLPADP-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 2
- QWIVSBUSLLCPTK-HHHXNRCGSA-N (3r)-3-(2-phenylethyl)-3-[(4-phenylphenoxy)methoxy]hexanal Chemical compound C([C@](CCC)(CC=O)OCOC=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 QWIVSBUSLLCPTK-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 2
- JDTSGYHXRDOSCX-QMMMGPOBSA-N (3s)-3-(3-nitrophenyl)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](CC)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JDTSGYHXRDOSCX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- RZIBXUTWMSXUBQ-RRHRGVEJSA-N (4-phenylphenoxy)methyl (3r)-3-(2-phenylethyl)-3-[(4-phenylphenoxy)methoxy]hexanoate Chemical compound C([C@](CCC)(CC(=O)OCOC=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)OCOC=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 RZIBXUTWMSXUBQ-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- QUCVMTKZXVHNNT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-(2-phenylethyl)hexanoic acid Chemical compound CCCC(O)(CC(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 QUCVMTKZXVHNNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRIFFPWOMKLYKZ-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)pyridine-2-sulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)N=C1 MRIFFPWOMKLYKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQHOCUSTYHHGRC-XVDYFQFQSA-N C(=O)(OC)C(C(CC)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(C[C@](CCC)(OCOC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)CCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(=O)(OC)C(C(CC)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(C[C@](CCC)(OCOC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)CCC1=CC=CC=C1)=O NQHOCUSTYHHGRC-XVDYFQFQSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HCVUBIYUOHGTSH-JTQLQIEISA-N [(1s)-1-(3-nitrophenyl)propyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)O[C@@H](CC)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 HCVUBIYUOHGTSH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N dinitrogen pentaoxide Chemical compound [O-][N+](=O)O[N+]([O-])=O ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- FFZBULRVXABMOX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxy-3-(2-phenylethyl)hexanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(CCC)CCC1=CC=CC=C1 FFZBULRVXABMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- JTDXSNGBXBTUKS-KQQRWUGMSA-N methyl (5r)-3-hydroxy-2-[1-(3-nitrophenyl)propyl]-5-(2-phenylethyl)-5-[(4-phenylphenoxy)methoxy]octanoate Chemical compound C([C@](CCC)(CC(O)C(C(CC)C=1C=C(C=CC=1)[N+]([O-])=O)C(=O)OC)OCOC=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JTDXSNGBXBTUKS-KQQRWUGMSA-N 0.000 description 2
- LMTSJXWFXQAHAZ-HNHZEOAVSA-N methyl (5r)-5-hydroxy-2-[1-(3-nitrophenyl)propyl]-3-oxo-5-(2-phenylethyl)octanoate Chemical compound C([C@](O)(CCC)CC(=O)C(C(CC)C=1C=C(C=CC=1)[N+]([O-])=O)C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 LMTSJXWFXQAHAZ-HNHZEOAVSA-N 0.000 description 2
- HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N methyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- PRWXGRGLHYDWPS-UHFFFAOYSA-L sodium malonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC([O-])=O PRWXGRGLHYDWPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- AJOKKQSSJCZTOO-QGZVFWFLSA-N (3r)-3-hydroxy-1-(1h-imidazol-2-yl)-3-(2-phenylethyl)hexan-1-one Chemical compound C([C@](O)(CCC)CC(=O)C=1NC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AJOKKQSSJCZTOO-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- ZNQAIZBNXZQNIA-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylphospholane Chemical compound CC1CCCP1C ZNQAIZBNXZQNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSPOTMOYDHRALZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitrophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VSPOTMOYDHRALZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWWWHACKSNBBMU-UHFFFAOYSA-N 1-phenylhexan-3-one Chemical compound CCCC(=O)CCC1=CC=CC=C1 CWWWHACKSNBBMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AHIGMTHEFHHTFJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3,4-dihydro-2h-chromene;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=C2OC(Cl)CCC2=C1 AHIGMTHEFHHTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUWSCPBRVFRPFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-amine;hydrate Chemical compound O.CC(C)(C)N JUWSCPBRVFRPFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDTSGYHXRDOSCX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-nitrophenyl)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(CC)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JDTSGYHXRDOSCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010003581 Asymptomatic HIV infection Diseases 0.000 description 1
- CRJPCFXDUJZWOJ-UHFFFAOYSA-M C(CC(=O)[O-])(=O)OCC.[Mg+] Chemical compound C(CC(=O)[O-])(=O)OCC.[Mg+] CRJPCFXDUJZWOJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 0 C*[C@](*)(CC(O)=C1)OC1=O Chemical compound C*[C@](*)(CC(O)=C1)OC1=O 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- WCDSVWRUXWCYFN-UHFFFAOYSA-N Nc(cc1)ccc1S Chemical compound Nc(cc1)ccc1S WCDSVWRUXWCYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- QQKSRXNKIPTRFU-LLVKDONJSA-N [(1r)-1-(3-nitrophenyl)propyl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QQKSRXNKIPTRFU-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- HOXDXGRSZJEEKN-UHFFFAOYSA-N cycloocta-1,5-diene;rhodium Chemical compound [Rh].C1CC=CCCC=C1 HOXDXGRSZJEEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- QDYBCIWLGJMJGO-UHFFFAOYSA-N dinitromethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C(=O)[N+]([O-])=O QDYBCIWLGJMJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- CSFHGFWDHXFPRM-GOSISDBHSA-N ethyl (5R)-5-hydroxy-5-(2-phenylethyl)octanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC[C@](O)(CCC)CCC1=CC=CC=C1 CSFHGFWDHXFPRM-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- NWELDCIRFBARNC-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-ethylpropanedioate Chemical compound [Mg+2].CCC(C([O-])=O)C([O-])=O NWELDCIRFBARNC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVCRXRJCJJIZJW-VIFPVBQESA-N methyl (3s)-3-(3-nitrophenyl)pentanoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](CC)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVCRXRJCJJIZJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PVCRXRJCJJIZJW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-nitrophenyl)pentanoate Chemical compound COC(=O)CC(CC)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVCRXRJCJJIZJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVUCPRGADMCTBN-UHFFFAOYSA-M potassium;3-ethoxy-3-oxopropanoate Chemical compound [K+].CCOC(=O)CC([O-])=O WVUCPRGADMCTBN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([S-])(=O)=O PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical compound OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Predmetem vynálezu jsou meziprodukty obecného vzorce CVI pro prípravu [R-(R.sup.*.n., R.sup.*.n.)]-N-[3-[1-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]fenyl]-5-(trifluormethyl)-2-pyridinsulfonamidu vzorce XIX, který je proteázovým inhibitorem využitelným pri lécbe pacientu infikovaných virem HIV, a zpusob jejich výroby.
Description
Způsob výroby proteázového inhibitoru
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby a meziproduktů přípravy [R-(R*,R*)]-N-[3-[l-[5,6-dihydro4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]fenyl]-5-(trifluormethyl)-2-pyridinsulfonamidu (XIX), který je proteázovým inhibitorem využitelným při léčbě pacientů infikovaných virem HIV.
Dosavadní stav techniky [R-(R*,R*)]-N-[3-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-2H-pyran15 3-yl]propyl]fenyl]-5-(trifluormethyl)-2-pyridinsulfonamidu XIX je možné vyrobit postupem uvedeným v mezinárodní publikaci WO 95/30670 a WO 94/11361.
J. Med. Chem.,39(22), 4349 (1996) uvádí cyklický ester VI, ale v racemické formě. Tento dokument také uvádí transformaci cyklického esteru VI na proteázový inhibitor (XIX), ale jiným způ20 sobem syntézy.
J. Am. Chem. Soc., 111, 3627 (1997) uvádí aminosloučeninu XVIII.
Tetrahedron Letters, 34(2), 277- 280 (1993) uvádí metodu konverze β-hydroxykarbonylové sloučeniny na cyklickou sloučeninu, podobnou vzorcům VI a CVI. β-Hydroxykarbonylová sloučenina výše zmíněná je sekundární alkohol a sloučenina podle vynálezu je terciární alkohol. Navíc, postupy jsou zcela odlišné od postupu uvedeném v Tetrahedron Letters, který neoperuje s terciárními alkoholy IV a CIV podle vynálezu.
J. Med. Chem. 39(23), 4630 - 4642 (1996) uvádí metodu přípravy sloučenin podobných vzorcům VI a CIV, ale v racemické formě z výchozích látek, které jsou odlišné od vynálezu, stejně jako použitá metoda.
Mezinárodní publikace WO 95/14012 nárokuje cyklickou sloučeninu podobnou cyklickým slou35 čeninám VI, XVII a XXV podle vynálezu, ale v racemické formě. Způsobem podle vynálezu se získají tyto sloučeniny v opticky čisté formě.
Podstata vynálezu
Uvádí se (R)—3—hydroxy—3—(2—fenylethyl)hexanová kyselina IV a její farmaceuticky přijatelné soli.
Uvádí se také (6R)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-[l-(2-fenyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-on.
Dále se uvádí [3a(R),6(R)]-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[l-(3-nitrofenyl)propyl]-6-[l-(2fenyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-on vzorce XVII.
Navíc je uveden (S)-methyl-3-(3-nitrofenyl)pentanoát.
Uvádí se také [3a(R),6(R)]-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(Z)-l-(3-nitrofenyl)propenyl]-6-[l(2-fenyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-on.
-1 CZ 298847 B6
Uvádí se také způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI,
kde Rije:
Cj-C6 alkyl, cyklohexyl, fenyl,
CH2-CH2-<t)Ri_i, kde Ri_i je -OH (a jeho chráněné formy),
-NH2 (a jeho chráněné formy),
-H,
-NH-CO-CHj,
-N(-CO-CH3)2;
a kde φ je Fenyl 25 kdeR2je:
Ci-Có alkyl, cyklohexyl, fenyl, —CH2—CH2—φR2_l, kde R2 4 je 35 -OH (a jeho chráněné formy),
-NH2 (a jeho chráněné formy),
-H,
-nh-co-ch3,
-N(-CO-CH3)2;
a kde φ je fenyl který zahrnuje:
-2CZ 298847 B6 (1) reakci aniontu obecného vzorce CIV
OH 0 (CIV),
R1 O~ s kyselinou za vzniku volné kyseliny, (2) extrakci formy volné kyseliny z reakční směsi, (3) reakci volné kyseliny s aktivační látkou, (4) reakci reakční směsi volná kyselina/aktivační látka s malonát monoesterem a divalentním ío kovem, (5) reakci reakční směsi z bodu (4) s kyselinou, (6) reakci reakční směsi z bodu (5) s bází v přítomnosti C]-C4 alkoholu, THF nebo DMF.
Dále se uvádí způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI,
kde Rije:
Cj-Cé alkyl, cyklohexyl, fenyl, —CH2-CH2-<J)R]_i, kde R|-i je -OH (a jeho chráněné formy),
-NH2 (a jeho chráněné formy),
-H,
-NH-CO-CH3,
-N(-CO-CH3)2;
a kde φ je Fenyl 40 kdeR2je:
Ci-Cealkyl, cyklohexyl,
-3 CZ 298847 B6 fenyl, —CH2-CH2-i, kde R2 i je 5
-OH (a jeho chráněné formy),
-NH2 (a jeho chráněné formy),
-H,
-NH-CO-CH3,
-N(-CO-CH3)2;
a kde φ je Fenyl který zahrnuje:
(1) reakci aniontu vzorce CIV
OH O (CIV).
R1 O~ nebo formy jeho volné kyseliny s aktivačním činidlem, (2) reakci reakční směsi volná kyselina/ aktivační činidlo z bodu (1) s monoesterem malonátu a divalentním kovem, (3) reakci reakční směsi z bodu (2) s kyselinou, (4) reakci reakční směsi z bodu (3) s bází v přítomnosti alkoholu C]-C4 THF nebo DMF.
Předmětem vynálezu je způsob a meziprodukty přípravy [R-(R*,R*)]-N-[3-[l-[5,6-dihydro-4hydroxy-2-oxo-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]fenyl]-5-(trifluormethyl)2-pyridinsulfonamidu XIX, který je proteázovým inhibitorem využitelným při léčbě pacientů infikovaných virem HIV.
Schéma A uvádí transformaci ketonu vzorce I na odpovídající keto-ester vzorce II, na odpovídající kyselinu vzorce III, na odpovídající sůl vzorce IV, na odpovídající keto-alkohol vzorce V a konečně na odpovídající cyklický ester vzorce VI; viz též příklady 1 až 4 a výhodný způsob z příkladu 18.
Schéma B uvádí transformaci 4-chlorthiofenolu vzorce VII na odpovídající chlorether vzorce VIII, na odpovídající bifenylovou sloučeninu vzorce IX; viz též příklady 5 a 6.
Schéma C uvádí kondenzaci bifenylové sloučeniny vzorce IX se solí vzorce IV za vzniku ester45 etheru vzorce X a transformaci esteretheru vzorce X na odpovídající alkohol vzorce XI a na odpovídající aldehyd vzorce XII. Uvádí se také interakce opticky čistého nitroesteru vzorce XIII s aldehydem vzorce XII za vzniku odpovídajícího nitroetheru vzorce XIV; viz též příklady 7 až
10.
-4CZ 298847 B6
Schéma D uvádí transformaci nitroetheru vzorce XIV na odpovídající nitroketon vzorce XV, na odpovídající nitroalkohol vzorce XVI, na odpovídající nitro-a,β-nenasycený ester vzorce XVII, na odpovídající aminosloučeninu vzorce XVIII a na odpovídající proteázový inhibitor vzorce XIX; viz též příklady 11 až 15.
Schéma E uvádí přípravu opticky čistého nitroesteru vzorce XIII, která se používá ve Schématu C. Schéma E uvádí optické rozlišení racemického l-(3-nitrofenyl)propanolu vzorce XX za vzniku odpovídajícího opticky čistého l-(3-nitrofenyl)propanolu vzorce XXI a jeho transformaci na odpovídající methylsulfonát vzorce XXII, na odpovídající diester vzorce XXIII, na odpovídalo jící nitrokyselinu vzorce XXIV a na odpovídající opticky čistý nitroester vzorce XIII; viz též přípravy 1-5.
Schéma F uvádí alternativní a výhodnou cestu transformace cyklického esteru vzorce VI na odpovídající nitro-a,β-nenasycený ester vzorce XVII. Cyklický ester vzorce VI navíc obsahuje m-nitrofenylový adukt za vzniku 6(R)-olefin vzorce XXV, viz příklad 16, který je hydrogenován vhodným katalyzátorem za vzniku redukované sloučeniny nitro-a, β-nenasyceného esteru vzorce XVII, viz příklad 17. Nitro-a, β-nenasycený ester obecného vzorce XVII je transformován na proteázový inhibitor vzorce XIX, jak je popsáno výše.
Schéma G uvádí způsob výroby opticky čistého hydroxylaktonu obecného vzorce CVI. Způsob transformace soli obecného vzorce CIV na hydroxylakton obecného vzorce CVI je popsán v příkladech 1 až 4 a 18. Hydroxy- aminoskupiny výchozí látky obecného vzorce Cl mohou být chráněny, jak je známo odborníkům v tomto oboru. Tyto chránící skupiny se mohou přemístit na různá místa v následujících krocích přípravy postupy známými odborníkům v tomto oboru nebo ponechány až do vzniku produktu, kdy se mohou odstranit za vzniku požadovaného produktu. Odborníkům v tomto oboru jsou zřejmé mnohé postupy, které se mohou použít pro přípravu opticky čisté látky obecného vzorce CIV. Není důležité, jak se provede oddělení opticky čistí formy obecného vzorce CIV z příkladu 3. Vynález uvádí konverzi opticky čisté formy obecného vzorce CIV na opticky čistou formu obecného vzorce CVI.
Kyselé formy vzorce III jsou základem dalších solí po reakci s dostatečně silnými bázemi. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují anorganické i organické báze. Výhodné jsou farmaceutické soli z volných kyselin, protože dávají vznik sloučeninám, které jsou ve vodě rozpustnější a krystaličtější. Výhodné farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli následujících bází, například hydro35 xidu, amoniaku, tromethaminu (THAM), 2-amino-2-(hydroxymethyl)-l,3-propendiolu, (lR,lS)-norefedrinu, (1 S,2R)-norefedrinu, (R)-2-amino-2-fenylethanolu, (S)-2-amino-2fenylethanolu, (R)-l-fenylethylaminu a (S)-l-fenylethylaminu. Výhodná je (lR,lS)-norefedrinová sůl.
O sloučenině z příkladu 15 (sloučenina), [R-(R*,R*)]-N-[3-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2oxo-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]fenyl]-5-(trifIuormethyl)-2-pyridinsulfonamidu XIX, je známo, že se používá pro léčbu pacientů infikovaných virem HIV, viz mezinárodní publikace WO 95/30670 a WO 94/11361. Tato sloučenina inhibuje retrovirové proteázy a inhibuje tak replikaci viru. Sloučenina podle vynálezu je využitelná jako inhibitor lidské retrovirové proteázy. Sloučenina podle vynálezu je využitelná k léčbě pacientů infikovaných lidským retrovirem, například virem lidské imunodeficience (druh HIV-1 nebo HIV-2) nebo virem leukémie lidských T-buněk (HTLV-I nebo HTLV-II), jehož výsledkem je syndrom získané imunodeficience (AIDS) a/nebo podobná onemocnění.
Léčba se vztahuje na pacienty, kteří (1) jsou infikováni jedním nebo více druhy lidského retrovirů na základě stanovení přítomnosti měřitelných virových protilátek nebo antigenů v séru a (2) v případě HIV na základě asymptomatické infekce HIV nebo symptomatického AIDS určující infekci, například (a) roztroušené histoplazmózy, (b) izopsoriázy, (c) bronchiální a pulmonámí kandidiázy zahrnující pneumocystickou pneumonii (d) non-Hodgkinův lymfom nebo (e) Kaposi55 ho sarkom a dosahující věku méně než šedesáti let; nebo s absolutním množstvím lymfocytů
-5 CL 298847 B6
CD4+ v periferální krvi nižším než 500/mm3. Léčba spočívá v udržování inhibiční hladiny sloučeniny podle vynálezu u pacientů po celou dobu léčby.
Sloučenina podle vynálezu je využitelná pro léčbu pacientů infikovaných virem lidské imuno5 deficience (HIV), který způsobuje syndrom získané imunodeficience (AIDS) a podobná onemocnění. V tomto případě se tyto sloučeniny mohou aplikovat orální, intranasální, transdermální, subkutánní a parenterální (zahrnující intramuskulámí a intravenózní) cestou v dávkách 0,1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Výhodně se sloučenina podle vynálezu aplikuje orálně.
ío Odborníkům v tomto oboru je známá formulace sloučeniny do vhodných farmaceutických dávkových forem. Příklady dávkových forem zahrnují orální formulace, jako například tablety a kapsle, nebo parenterální formulace, například sterilní roztoky.
Pokud se sloučenina podle vynálezu aplikuje orálně, účinné množství se pohybuje v rozmezí přibližně od 0,1 do 100 mg na kg tělesné hmotnosti denně. Výhodně se toto množství pohybuje v rozmezí přibližně od 10 do 100 mg na kg tělesné hmotnosti denně. Výhodněji se toto množství pohybuje v rozmezí přibližně od 30 do 90 mg na kg tělesné hmotnosti denně. Výhodné je, pokud se sloučenina aplikuje 2 až 5krát denně, výhodněji 3krát denně. Výhodné je, pokud se dávka pohybuje v rozmezí přibližně od 2700 až 4500 mg/den.
Pro orální aplikaci se může připravit pevná nebo kapalná dávková forma. Výhodné je, pokud je sloučenina podle vynálezu v pevné dávkové formě, výhodněji ve formě kapslí.
Pokud se sloučeniny podle vynálezu aplikují parenterálně, mohou se podat injekčně nebo intrave25 nózní infuzi. Účinné množství se pohybuje v rozmezí přibližně 0,1 až 100 mg na kg tělesné hmotnosti denně. Parenterální roztoky se připraví rozpuštěním sloučenin podle vynálezu ve vodném nosiči a přefiltrováním roztoku po sterilizaci před umístěním do vhodné uzavíratelné lahvičky nebo ampule. Parenterální suspenze se připraví v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že se použije přísada sterilní suspenze a sloučeniny podle vynálezu se vysterilizují ethylenoxidem nebo vhodným plynem před tím, než se rozsuspendují do přísady.
Přesný způsob aplikace, dávka nebo frekvence aplikace bude snadno stanovitelná odborníkem v tomto oboru a závisí na věku, hmotnosti, celkovém fyzickém stavu a/nebo jiných klinických symptomech specifických pro daného léčeného pacienta.
Definice a konvence
Definice a vysvětlení uvedená níže jsou uvedena ve tvaru užívaném v celém dokumentu zahrnujícím popis i patentové nároky.
Definice
Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.
TLC znamená chromatografii na tenké vrstvě.
HPLC znamená vysokotlakou chromatografii: 4,6x250 mm, kolona Zorbax C-8, mobilní fáze A = methanol, mobilní fáze B = 6,5 g t-butylamonium hydroxid ve vodě, pH do 4,0 upravené kyselinou octovou, gradient od 65/35 A/B do 70/30 A/B během 20 minut, pak izokraticky 70/30
A/B během 5 minut, pak gradient do 90/10 během 20 min; lychlost průtoku 1,0 ml/min; UV detekce při 254 nm.
THF znamená tetrahydrofuran.
DMF znamená dimethylformamid.
-6CZ 298847 B6
MTBE znamená methyl-t-butylether.
DMSO znamená dimethylsulfoxid.
Fyziologický roztok znamená nasycený vodný roztok chloridu sodného.
Chromatografie (kolonová a mžiková) představuje přečištění/separaci určitých sloučenin (nosič, eluent). Je zřejmé, že nashromážděním a zakoncentrováním určitých frakcí se získá požadovaná sloučenina (sloučeniny).
CMR znamená C-13 magnetickou rezonanční spektroskopii, chemické posuny jsou uvedeny v ppm (δ) vzhledem k TMS.
NMR znamená nukleární (protonovou) magnetickou rezonanční spektroskopii, chemické posuny jsou uvedené v ppm (δ) vzhledem k tetramethylsilanu.
MS znamená hmotnostní spektroskopii vyjádřenou v jednotkách m/e, m/z nebo hmot/náboj. [Μ + H] znamená kladný iont výchozího vodíkového atomu. EI znamená ionizaci srážkou s elektronem. CI znamená chemickou ionizaci. FAB znamená rychlé bombardování atomu. Ether znamená diethylether.
Farmaceuticky přijatelný se vztahuje na ty vlastnosti a/nebo složky, které jsou přijatelné pro pacienta z farmakologicko-toxického hlediska a výrobu farmaceutickým chemikem z fyzikálněchemického hlediska vzhledem ke kompozici, formulaci, stabilitě, přijatelností pro pacienta a biologické dostupnosti.
Pokud se použijí dvě rozpouštědla, poměr použitých rozpouštědel je vyjádřen jako objem/objem (v/v).
Pokud se použije rozpustnost pevné látky v rozpouštědle, poměr pevné látky a rozpouštědla je 30 vyjádřen jako hmotnost/objem (hmotn./v).
Sloučenina představuje [R-(R*,R*)]-N-[3-[ l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]fenyl]-5-(trifluormethyl)-2-pyridinsulfonamid XIX.
Alkyl představuje alkyl C]-C4 zahrnující izomery s nerozvětveným i rozvětveným řetězcem.
W i představuj e ethyl a t-buty 1.
Příklady provedení vynálezu
Bez dalšího vysvětlení se předpokládá, že odborník v tomto oboru může za použití uvedeného popisu uplatnit vynález v celém rozsahu. Následující podrobné příklady popisují přípravu různých sloučenin a/nebo různé způsoby podle vynálezu ajsou navrženy jako ilustrativní, ale v žád45 ném smyslu nelimitují rozsah vynálezu. Odborníkům v tomto oboru budou brzy zřejmé vhodné variace postupů a reagencií, stejně jako reakčních podmínek a technik.
Příprava 1 Roztok (±)-l-(3-nitrofenyl)propanolu XX konverzí (S)-l-(3-nitrofenyl)propano50 lu XXI a (R)-l-(3-nitrofenyl)propanoát acetátu
K (±)-l-(3-nitrofenyl)propanolu (XX, 24 g, 0,13 mol) v MTBE (240 ml) se přidal celit s PS-30 lipázou (Amano, 24 g) a izopropenylacetát (22,00 ml, 0,20 mol). Směs se míchala 2 dny při 20 až 25 °C. Katalyzátor se pak odstranil filtrací, katalyzátorový koláč se promyl etherem a zakoncent-7CZ 298847 B6 rováním směsi za sníženého tlaku se získala směs acetát-alkohol. Separací směsi chromatografií na silikagelu se získal (R)-l-(3-nitrofenyl)propanol acetát (13,03 g), [a]D = +68,7° (ethanol, c = 1) a (S)-l-(3-nitrofenyl)propanol (10,7 g), [a]D = -33,0° (ethanol, c = 1).
Příprava 2 (S)-l-(3-nitrofenyl)propanol mesylát XXII
Ke směsi (S)-l-(3-nitrofenyl)propanolu (XXI příprava 1, lg, 5,5 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se přidal diizopropylethylamin (1,07 g, 8,3 mmol). Směs se zchladila na -20 °C a přidal ío se methansulfonylchlorid (0,69 g, 6,02 mmol). Reakce se udržovala 10 minut při -20 °C a pak minut při 0 °C. Reakce se zředila dichlormethanem, přidal se uhličitan sodný (5%) a fáze se odseparovaly. Odpařením dichlormethanu se získala požadovaná sloučeniny, [a]D = -79,9° (ethanol, c= 1); TLC (silikagel GF, ethylacetát/hexan, 20/80) Rf=0,19; NMR (CDC13, TMS) 0,96 - 1,01, 1,88 - 2,17, 2,89, 5,54 - 5,59, 7,57 - 7,62, 7,70 - 7,73 a 8,20 - 8,24 δ.
Příprava 3 (S)-dimethyl-l-[l-(3-nitrofenyl)propyl]malonát XXIII
Roztok ethoxidu sodného (1,0 M) se připravil rozpuštěním kovového sodíku (1,27 g, 0,055 mol) 20 v absolutním ethanolu (55 ml). Při 0 °C se kvýše uvedenému roztoku přidal diethylmalonát (8,84 g, 0,055 mol). K výše uvedenému roztoku malonátu sodného (6,4 ml, 6,4 mmol) se při
-20 °C po kapkách přidal (S)-l-(3-nitrofenyl)propanol mesylát (XXII, příprava 2, 1,43 g,
5,5 mmol). Po dvou hodinách se při 20 až 25 °C do reakce přidal další alikvot malonátu sodného (5 ml, 5,0 mmol) a reakce se pak míchala přes noc při 20 až 25 °C. Reakce se zakoncentrovala 25 a rozdělila na ethylacetát a kyselinu chlorovodíkovou (1 M). Organická fáze se odseparovala a odstraněním rozpouštědla se získal surový produkt a chromatografickým zpracováním (silikagel; ethylacetát/hexan, 10/90) se získala požadovaná sloučenina [ct]D = +19,4° (ethanol, c = 1); TLC (silikagel GF, ethylacetát/hexan, 20/80) Rf = 0,48; NMR (CDC13, TMS) 0,70 - 0,75,
0,96- 1,00, 1,27- 1,32, 1,56- 1,88, 3,37- 3,45, 3,65- 3,69, 3,86- 3,96, 4,21 - 4,28, 7,4430 7,49, 7,54 - 7,57 a 8,08-8,11 δ.
Příprava 4 (S)-3-(3-nitrofenyl)pentanová kyselina XXIV (S)-Dimethyl-l-[l-(3-nitrofenyl)propyl]malonát (XXIII, příprava 3, 0,73 g, 2,26 mmol) se refluxoval 18 hodin v kyselině chlorovodíkové (6 M, 10 ml). Reakce se zchladila a extrahovala ethylacetátem. Fáze ethylacetátu se promyla vodou a odseparováním a kondenzací se získala požadovaná sloučenina [a]D = +13,3° (methanol, c= 1); TLC (silikagel GF, kyselina octová/ethylacetát/hexan, 2/20/80) Rf = 0,46; NMR (CDC13, TMS) 0,78- 0,83, 1,59- 1,82, 2,59 40 2,78, 3,07 -3,17, 7,44 - 7,54 a 8,04 - 8,10 δ.
Příprava 5 Methylester (±)-3-(3-nitrofenyl)pentanové kyseliny XIII
K roztoku (±)-3-(3-nitrofenyl)pentanové kyseliny (XXIV, 30,21 g, 135 mmol) v methanolu (250 ml) se přidala koncentrovaná kyselina sírová (0,6 ml). Výsledná směs se zahřála k refluxu na 3 hodiny. Po zchlazení se směs rozdělila na ethylacetát a uhličitan sodný (5% vodný roztok). Vodná vrstva se odseparovala a reextrahovala dvěma dalšími přídavky ethylacetátu. Nashromážděné organické fáze se promyly nasyceným vodným chloridem sodným, vysušily nad síranem sodným, přefiltrovaly a zakoncentrováním se získala požadovaná sloučenina; TLC (silikagel GF), pro směs kyselina octová/ethylacetát/hexan, (2/20/80) Rf = 0,54, pro směs ethylacetát/hexan (20/80) Rf = 0,54; NMR (CDC13, TMS) 0,80, 1,56 - 1,83, 2,55 - 2,75, 3,05 - 3,2, 3,57, 7,4 - 7,55 a 8,03-8,12 δ.
-8CZ 298847 B6
Příprava 6 Methylester kyseliny (S)-3-(3-nitrofenyl)pentanové XIII
Podle obecného postupu přípravy 5 a provedením obměn, které nejsou podstatné, se z výchozí 5 (S)-3-(3-nitrofenyl)pentanové kyseliny (XXIV, příprava 4) získala požadovaná sloučenina.
Příklad 1 ío Ethyl-3-hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanoát II
K roztoku diizopropylaminu (32,2 ml, 230 mmol) v tetrahydrofuranu (240 ml) se během jedné hodiny při -58 °C přidalo 2,63M n-butyllithium v hexanu (87,4 ml, 230 mmol). Pak se přidal ethylacetát (21,4 ml, 220 mmol), reakční směs se míchala 1 hodinu a během této doby se reakční směs chladila na -70 °C. Během 30 minut se pak pomalu přidal l-fenyl-3-hexanon (I, 35,2 g, 200 mmol) a chlazená reakční směs se míchala 1 hodinu. Reakce se zastavila vodným chloridem amonným (100 ml) a zahřála na 20 až 25 °C. Směs se pak okyselila kyselinou chlorovodíkovou (4 M). Požadovaný produkt se vyextrahoval do methyl-t-butyletheru vysušeném nad síranem hořečnatým a zakoncentrováním se získala požadovaná sloučenina, TLC Rf = 0,71 (ethylacetát/20 hexan, 30/70); NMR (CDC13) 7,28 - 7,12, 4,13, 3,60, 2,73 - 2,63, 2,50, 1,83 - 1,77, 1,58 - 1,77, 1,58 - 1,53, 1,41 - 1,36, 1,24 a 0,93 δ. CMR (CDCI3) 173,0, 143,2, 128,5, 128,4, 128,3, 128,1, 125,8, 72,8, 60,6, 42,9, 41,3, 30,1, 17,0, 14,6 a 14,2 δ; MS (Cl, amoniak) m/z (relativní intenzita) 282 (100), 264 (63), 247 (10), 194 (13), 172 (5), 159 (5).
Příklad 2
3-Hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanová kyselina III
Ethyl-3-hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanoát (II, příklad 1, 200 mmol) se rozpustil v methanolu (432 ml) a přidal se 2M hydroxid sodný (150 ml, 300 mmol). Reakční směs se míchala přes noc při 20 až 25 °C. Methanol se odstranil a zbývající vodná směs se okyselila kyselinou chlorovodíkovou (4 M). Požadovaný produkt se vyextrahoval do methyl-t-butyletheru a vysušil nad síranem hořečnatým. Zakoncentrováním produktu se získala požadovaná sloučenina, TLC Rf = 0,10 (ethylacetát/hexan, 30/70); NMR (CDC13) 7,43 -7,13, 2,77-2,62, 2,06, 1,87- 1,76, 1,63 - 1,57,
1,45 - 1,31 a 0,93 δ; CMR (CDC13) 176,9, 141,9, 128,3, 125,9, 73,4, 42,7, 41,4, 40,9, 31,9, 17,0 a 14,5 δ; MS (Cl, amoniak) m/z (relativní intenzita) 254 (100), 236 (28), 218 (3), 194 (3), (159) (5).
Příklad 3 (R)-3-hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanová kyselina, (lR,2S)-norefedrinová sůl IV
3-Hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanová kyselina (III, příklad 2, 2,83 g, 11,97 mmol) upravená na methyl-t-butylether) se rozpustila v acetonitrilu (15 ml). Přidal se (lR,2S)-norefedrin (910 mg, 5,99 mmol, 0,5 ekvivalentu) a směs se míchala přes noc při 20 až 25 °C. Přibližně za jednu hodinu se začal srážet produkt. Další ráno se sraženina zchladila na 0 °C 1 hodinu před filtrací, aby se nashromáždila sůl hydroxykyseliny. Koláč se promyl acetonitrilem (9 ml, zchlazený) a vy50 sušením za sníženého tlaku, za horka se získal požadovaný produkt.
Tato látka (asi 1,5 g) se vysrážela acetonitrilem (21 ml) a zahřívala se 30 minut při 70 °C. Výsledný roztok se postupně zchladil na 20 až 25 °C a produkt se vysrážel. Po 2 hodinách se produkt při 20 až 25 °C nashromáždil vakuovou filtrací, promyl acetonitrilem (21 ml) a vysušil při 20 až 25 °C za sníženého tlaku.
-9CZ 298847 B6
Tato látka se opět vysrážela acetonitrilem (21 ml) a zahřívala 30 minut při 70 °C. Výsledný roztok se postupně zchladil na 20 až 25 °C, čímž se produkt vysrážel. Po 2 hodinách při 20 až 25 °C se produkt nashromáždil vakuovou filtrací, promyl acetonitrilem (21 ml) a vysušením při
20 až 25 °C za sníženého tlaku se získala požadovaná sloučenina, teplota tání = 113 až 117 °C;
NMR (methanol) 7,41 -7,08, 5,18, 4,98,3,15,2,65-2,60, 2,34, 1,79- 1,73, 1,56- 1,52, 1,43 1,37, 1,06 a 0,92 δ; CMR (methanol) 181,4, 144,6, 142,2, 130,2- 129,3, 127,6, 127,1,74,5, 73,9, 54,0, 46,4, 43,6, 43,4, 31,9, 31,9, 18,6, 15,7 A 12,9 δ; MS (CI, amoniak) m/z (relativní intenzita) 388 (25), 303 (15), 254 (30), 236 (7), 152 (100); [ct]25D = 16° (c = 1,0, methanol).
Příklad 4 (R)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-[l-(2-fenyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-on VI (R)-3-Hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanová kyselina, (lR,2S)-norefedrinová sůl (IV, příklad 3, 81 g, 209 mmol) se přeměnila na volnou kyselinu, (R)-3-hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanovou kyselinu srážením soli v ethylacetátu (810 ml) a přídavkem kyseliny chlorovodíkové (1 M, 810 ml). Volná kyselina se vyextrahovala do ethylacetátu, ethylacetátová vrstva se nashromáždila a zakoncentrovala na olej. Volná kyselina se pak znovu rozpustila v tetrahydrofuranu (490 ml) a roztok se zchladil na -10 °C. Přidal se karbonyl-diimidazol (37,3 g, 230 mmol) a reakční směs se míchala 2 hodiny. Přidala se sůl monoethylmalonátu hořečnatého (65,9 g, 230 mmol) a reakční směs se postupně zahřála na 20 až 25 °C a míchala přes noc. Reakce se zastavila přídavkem kyseliny chlorovodíkové (1 M, 490 ml) a organická vrstva se nashromáždila. Organická vrstva se promyla roztokem uhličitanu sodného a zakoncentrovala na 294 ml obsahujících (R)-ethyl-5hydroxy-7-fenyl-5-propylheptanoát V. Ke koncentrovanému roztoku se přidal roztok hydroxidu sodného (0,5 M, 460 ml, 230 mmol) a výsledná zakalená směs se míchala přes noc při 20 až 25 °C. Přidal se methyl-t-butylether a vodná vrstva se nashromáždila. Vodná fáze se okyselila kyselinou chlorovodíkovou (4 M) a produkt se vyextrahoval do methy 1-t-butyletheru. Vrstva methyl-t-butyletheru se vysušila nad síranem sodným a zakoncentrováním se získala požadovaná sloučenina, TLC Rf = 0,22 (ethylacetát/hexan, 50/50); NMR (CDC13) 7,29 - 7,13, 3,39, 2,70, 2,71 - 2,62, 1,98- 1,93, 1,74 - 1,66, 1,45- 1,34, a 0,93 δ; CMR (CDC13) 176,89, 167,5, 140,4, 128,6, 128,4, 128,2, 128,2, 126,3, 83,2, 60,1, 47,1, 44,3, 40,7, 40,4, 29,6, 16,8 a 14,5 δ; MS (CI, amoniak) m/z (relativní intenzita) 278 (100), 254 (15), 236 (15), 217 (5), 195 (5), 159 (3)·
Příklad 5 (4-Fenylfenoxy)(4-chlorthiofenoxy)methan VIII
K suspenzi paraformaldehydu (36,24 g, 1,21 mol, 1,58 ekvivalentu) v toluenu (243 ml) se při 22 °C přidala vodná kyselina bromovodíková (48,5 hmotn. %, 652 ml, 5,85 mol, 7,68 ekvivalentu) s endotermou do 18 °C. Výsledný dvoufázový roztok se zahřál na 40 °C a během půl hodiny se přidal roztok 4-chlorthiofenolu (VII, 138,81 g, 0,960 mol, 1,26 ekvivalentu) v toluenu (116 ml), přičemž se teplota udržovala při 40 až 43 °C, a promýval se toluenem (50 ml). Směs se pak zahřála na 50 °C a míchala 1 hodinu. Směs se zchladila na 10 °C, fáze se odseparovaly, vodná fáze se promyla toluenem (250 ml). Nashromážděné organické fáze se promyly ledovou vodou (500 ml), hexanem (350 ml) a fáze se odseparovaly. Vodná fáze se pak promyla toluenem (200 ml) a smíchané organické fáze se vysušily nad síranem hořečnatým a zakoncentrováním se získal surový brommethylthio-4-chlorbenzen (268,01 g) NMR 7,43, 7,34, 4,79 δ; CMR 134,37, 132,05, 131,78, 129,46, 37,32 δ; HRMS (EI+) vypočteno pro C7H6BrClS = 235,9063, skutečná hodnota = 235,9063.
-10CZ 298847 B6
K roztoku 4-fenylfenolu (129,91 g, 0,763 mol, 1,00 ekvivalent) v DMF (400 ml) se při 10 °C přidal roztok t-butoxidu draselného v THF (20 hmotn. %, 429,40 g, 0,765 mol, 1,00 ekvivalent) a následně THF (50 ml), zatímco se teplota udržovala nižší než 5 °C. Směs se zakoncentrovala na 557 g čisté hmotnosti, přidal se DMF (33 ml) a následně surový brommethylthio-4-chlorbenzen připravený výše s volnou exotermou od 22 do 70 °C. Surový brommethylthio-4-chlorbenzen se promyl v DMF (50 ml) a výsledná sraženina se míchala 1/2 hodiny při 80 °C. Směs se zchladila na 22 °C a přidal se hexan (400 ml) a voda (500 ml). Precipitát se nashromáždil vakuovou filtrací, promyl vodou (1500 ml) a methanolem (300 ml) a vysušením v proudu dusíku se získala pevná látka (251,25 g). Pevná látka se rozpustila v dichlormethanu (1 1), vysušila nad síranem ío hořečnatým a promyla dichlormethanem (200 ml). Přídavkem 1,35 1 methanolu se dosáhlo konstantní objemové koncentrace (1300 až 1800 ml) a konečná hmotnost činila 1344 g čisté hmotnosti. Výsledný precipitát se nashromáždil vakuovou filtrací při 20 až 25 °C, promyl methanolem (1 1) a vysušením za sníženého tlaku při 65 °C se získala požadovaná sloučenina teplota tání = 99 až 101 °C, TLC (Rf = 0,64, ethylacetát/hexan, 1/9); HPLC (rt) = 9,67 min; NMR (CDC13) 7,55 15 6,99 a 5,44 δ; CMR (CDC13) 155,99, 140,52, 135,28, 133,48, 132,06, 129,18, 128,75, 128,24,
126,90, 126,80, 116,34, 73,15 δ; MS (CI, NH3) m/z (relativní intenzita) 346 (1,7), 344 (3,5), 328 (3,8), 326 (8,1), 201 (11), 200 (100).
Příklad 6 l-chlormethoxy-4-fenylbenzen IX
Ke směsi (4-fenylfenoxy)(4-chlorthiofenoxy)methanu (VIII, příklad 5, 176,45 g, 539,9 mmol) v dichlormethanu (750 ml) se při 21 °C přidal roztok sulfurylchloridu (73,32 g, 543,2 mmol, 1,01 ekvivalentu) v dichlormethanu (150 ml), přičemž se teplota udržovala <23 °C po dobu 8 minut. Směs se míchala 11 minut při 20 °C a pak se zchladila na 3 °C. Během 10 minut se při 3 až 5 °C přidala směs cyklohexanu (60,7 ml, 599 mmol, 1,11 ekvivalentu) v dichlormethanu (100 ml), pak se zahřála na 19 °C a míchala 10 minut. Směs se zakoncentrovala na 600 ml celko30 vého objemu a přidal se hexan (500 ml). Pak se směs zakoncentrovala na 500 ml celkového objemu a přidal se hexan (300 ml). Výsledná sraženina se zakoncentrovala na 500 ml a přidal se pentan (1,3 1). Sraženina se zchladila na -50 °C, vakuovou filtrací se získal precipitát, promyl pentanem při -30 °C (700 ml) a vysušením se získala pevná látka (115,28 g). Čistý pevné látky (110,34 g) se rozpustila v dichlormethanu (200 ml). Přidal se hexan (1 1) a směs se zakoncentro35 vala na 949 g. Přidal se hexan (500 ml), sraženina se zchladila na -30 °C, precipitát se nashromáždil vakuovou filtrací, promyl hexanem (300 ml) a vysušením se získala požadovaná sloučenina, teplota tání = 67 až 70 °C; TLC Rf = 0,68 (ethylacetát/hexan, 8/92); HPLC rt = 6,45 min.; NMR 7,80- 7,13 a 5,89 δ; CMR (CDC13) 155,03, 140,34, 136,49, 128,78, 128,35, 127,10, 126,88, 116,39 a 77,16 δ; HRMS (EI+) vypočteno pro Ci3HhC1O = 218,0498, skutečná hodnota =218,0493.
Příklad 7 (R)-(4-fenylfenoxy)methyl-3-(2-fenylethyl)-3-[(4-fenylfenoxy)methoxy]hexanoát X
K suspenzi (R)-3-hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanové kyseliny (-)-norefedrinové soli (IV, příklad 4, 25,04 g, 64,62 mmol) ve vodě (185 ml) a MTBE (185 ml) se při 20 až 25 °C přidala vodná kyselina chlorovodíková (37,5 hmotn. %, 7,51 g, 77,24 mmol, 1,20 ekvivalentu), s uprave50 ným pH v rozmezí od 8,04 do 1,30. Fáze se odseparovaly a vodná fáze se promyla MTBE (185 ml). Organická fáze se vysušila nad síranem hořečnatým a zakoncentrovala. Ke koncentrátu se pak přidal toluen (77 ml), N,N-diizopropylethylamin (96 ml, 551 mmol, 8,53 ekvivalentu) a l-chlormethoxy-4-fenylbenzen (IX, příklad 6, 71,88 g, 328,68 mmol, 5,09 ekvivalentu). Směs se pak zahřála na 110°C a míchala 5 hodin při 110 až 117°C. Směs se zchladila na 65 °C a přidal se methanol (800 ml). Výsledná sraženina se zchladila na -30 °C, vakuovou filtrací se
-11 CZ 298847 B6 získal produkt, promyl methanolem (200 ml) a vysušením se získal surový produkt. Analytický vzorek se získal chromatografií (ethylacetát/hexan) a následnou krystalizaci se získala požadovaná sloučenina, teplota tání = 104,0 až 105,5 °C; TLC Rf = 0,50 (15% ethylacetát/hexan); HPLC rt = 13,8 minut; NMR (CDC13) 7,51 - 7,04, 5,78, 5,32, 2,75, 2,64 - 2,58, 2,03 - 1,97, 1,78 - 1,72,
1,41 - 1,28 a 0,86 δ; CMR (CDC13) 169,38, 157,14, 156,14, 142,04, 140,71, 140,41, 135,85,
134,56, 128,75, 128,68, 128,35, 128,29, 126,97, 126,81, 126,81, 126,73, 125,78, 116,13, 87,34, 85,20, 80,40, 41,19, 38,80, 38,61, 29,73, 16,74, 14,35 δ; MS (Cl, NH3) m/z (relativní intenzita) 620 (1,7), 6,19 (7,8), 618 (19), 418 (13), 266 (100); [a]25D = -4° (C = 1,0, dichlormethan).
Příklad 8 (R)-3-(2-fenylethyl)-3-[(4-fenylfenoxy)methoxy]hexanol XI
K suspenzi surového (R)-(4-fenylfenoxy)methyl-3-(2-fenylethyl)-3-[(4-fenylfenoxy)methoxy]hexanoátu (X, příklad 7, 56,5 hmotn. %, 49,32 g, 46,38 mmol) v toluenu (500 ml) se přidal roztok diizobutylaluminiumhydridu v toluenu (1,52 M, 85 ml, 129,2 mmol, 2,79 ekvivalentu), přičemž se teplota udržovala při -20 °C. Směs se pomalu během 2,5 hodiny ohřála na 1 °C a pak se půl hodiny míchala. Přidal se aceton (8,0 ml, 108,5 mmol, 2,34 ekvivalentu) a směs se pomalu přidala do 18 °C roztoku monohydrátu kyseliny citrónové (136,6 g, 647, 2 mmol, 14,0 ekvivalentu) ve vodě (433 ml) s kontrolovanou exotermou na 28 °C za promývání toluenem (100 ml). Směs se míchala 1,5 hodiny při 20 až 25 °C a nerozpustné části se odstranily vakuovou filtrací a promytím toluenem. Fáze se ve filtrátu odseparovaly a vodná fáze se promyla toluenem (2x 300 ml). Organické fáze se vysušily nad síranem hořečnatým a pak se promyly hydroxidem sodným (0,5 M, 2x 500 ml). Organické fáze se zakoncentrovaly na 137 g čisté hmotnosti a přidal se methanol (250 ml). Výsledná sraženina se zakoncentrovala a přidal se methanol (250 ml). Směs se opět zakoncentrovala a přidal se methanol (250 ml). Sraženina se zchladila na -60 °C a nerozpustné části se odstranily filtrací. Filtrát se zakoncentroval na 60 g čisté hmotnosti, přidal se hexan (500 ml) a směs se zakoncentrovala na 22 g čisté hmotnosti. Přidal se hexan (500 ml) a směs se zakoncentrovala na 40 g čisté hmotnosti. Přidal se dichlormethan (25 ml) a následně se pomalu přidal hexan (500 ml) a pentan (250 ml) při chlazení na -55 °C. Produkt se nashromáždil vakuovou filtrací, promyl pentanem (200 ml) a vysušením v proudu dusíku se získal požadovaný produkt. Analytický vzorek se získal chromatografií (ethylacetát/hexan) a následnou krystalizaci (dichlormethan/hexan) se získala požadovaná sloučenina, teplota tání = 49 až 53 °C; TLC Rf = 0,14 (15% ethylacetát/hexan); HPLC rt = 9,18 min.; NMR (CDC13) 7,56- 7,07, 5,36, 3,76 — 3,74, 2,63 - 2,58, 1,94 - 1,88, 1,70- 1,65, 1,38 - 1,30, 0,93 δ; CMR (CDC13) 157,05, 142,55, 140,73, 134,68, 128,70, 128,42, 128,29, 128,21, 126,76, 125,85, 116,07, 87,05, 81,85, 58,89, 38,77, 38,60, 38,23, 29,90, 17,04, 14,62 δ; MS (Cl, NH3) m/z (relativní intenzita) 423 (2,3), 423 (2,3), 422 (9,9), 252 (100) [ot]D 25 = 6° (C = 1,0, dichlormethan).
Příklad 9 (R)-3-(2-fenylethyl)-3-[(4-fenylfenoxy)methoxy]hexanal XII
Ke směsi surového (R)-3-(2-fenylethyl)-3-[(4-fenylfenoxy)methoxy]hexanolu (XI, příklad 8, 91,1 hmotn. %, 15,40 g, 34,68 mmol) v dichlormethanu (47 ml) se při 0 °C přidal roztok bromidu draselného (0,4057 g, 3,409 mmol, 0,098 ekvivalentu) a uhličitanu sodného (1,557 g, 18,53 mmol, 0,53 ekvivalentu) ve vodě (20,05 ml) a následně 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethyl50 piperidinyloxy, volný radikál (0,3060 g, 1,776 mmol, 0,051 ekvivalentu). Pomocí lineárního čerpadla se pak během jedné hodiny přidal vodný hypochlorit sodný (13,4 hmotn. %, 26,6 ml, 47,88 mmol, 1,38 ekvivalentu), přičemž se teplota udržovala v rozmezí 1 až 5 °C. Poté se přidal roztok pentahydrátu thiosíranu sodného (0,5182 g, 2,088 mmol, 0,0602 ekvivalentu) ve vodě (14 ml). Fáze se při 0 °C odseparovaly a vodná fáze se promyla 2x 50 ml dichlormethanu. Orga- 12CZ 298847 B6 nické fáze se ihned přefiltrovaly přes magnesol (50, 25 g) a promyly dichlormethanem (400 ml). Extrakty se zakoncentrovaly na olej (30 g) a přidal se hexan (500 ml). Směs se zakoncentrovala na 250 g čisté hmotnosti a přidal se hexan (100 ml). Směs se zakoncentrovala na 186 g čisté hmotnosti a přidal se pentan (300 ml). Výsledná sraženina se zchladila na -50 °C a nashromážděním vakuovou filtrací, promytím pentanem (100 ml) zchlazeným na -50 °C a vysušením se získala pevná látka ve formě analyticky čisté požadované sloučeniny, teplota tání = 47,0 až 48,5 °C; TLC Rf = 0,41 (ethylacetát/hexan, 10/90); HPLC rt = 10,95 min.; NMR (CDC13) 9,79, 7,53, 7,40, 7,26, 7,20 - 7,08, 5,40, 2,67, 2,65- 2,56, 1,99, 1,76, 1,38, 0,93 δ; CMR (CDC13) 201,83, 156,90, 141,69, 140,68, 134,82, 128,72, 128,47, 128,29, 128,24, 126,77, 125,99, 116,03, 87,19, 80,36, 50,14, 39,21, 39,14, 29,74, 16,86, 14,45 δ; MS (Cl, NH3) m/z (relativní intenzita) 420 (3,5), 220 (100); [cx]D 25 = 14° (c = 1,0, dichlormethan).
Příklad 10 (3S),(7R)-4-karbomethoxy-3-(3-nitrofenyl)-7-(2-fenylethyl)-7-[(4-fenylfenoxy)methoxy]dekan-5-ol (směs diastereomerů na C- 4 a C- 5) XIV
Ke směsi (S)-methyl-3-(3-nitrofenyl)pentanoátu známého také jako methylester (S)-3-(3-nitro20 fenyl)pentanové kyseliny (XIII, příprava 6, 3,78 g, 15,932 mmol) v THF (55 ml) se při -80 °C během 7 minut přidal roztok hexamethyldisilazidu sodného v THF (0,935 M, 17,5 ml, 16,36 mmol, 1,027 ekvivalentu), přičemž se teplota udržovala při -80 až -85 °C. Výsledná směs se pak zahřála na -74 °C a míchala 18 minut při -74 až -76 °C. Směs se zchladila na -90 °C a během 10 minut se přidal roztok (R)-3-(2-fenylethyl)-3-[(4-fenylfenoxy)methoxy]hexanalu (XII, příklad 9, 6,50 g, 16,147 mmol, 1,013 ekvivalentu) v THF, přičemž se teplota udržovala při -85 až 90 °C, a směs se promyla v THF (20 ml). Směs se pak zahřála na -71 °C, přidal se nasycený vodný roztok chloridu sodného (90 ml) a MTBE (90 ml) a směs se zahřála na 20 až 25 °C. Fáze se odseparovaly a vodná fáze se promyla MTBE (90 ml). Extrakty se vysušily nad síranem hořečnatým a zakoncentrovaly na olej. Chromatografií (ethylacetát/hexan) se získal analytický vzorek požadované sloučeniny, TLC Rf = 0,16, 0,24 (ethylacetát/hexan, 10/90); HPLC rt = 12,52, 12,68, 12,79 min.; MS (elektrosprej, acetát sodný) m/z (relativní intenzita) 662,5 (100).
Příklad 11 (3S),(7R)-4-Karbomethoxy-3-(3-nitrofenyl)-7-(2-fenylethyl)-7-[(4-fenylfenoxy)methoxy]dekan-5-on (směs diastereomerů na C- 4)
K základní směsi pyridiniumchlorchromanu (16,099 g, 74,685 mmol, 5,44 ekvivalentu), acetátu sodného (6,984 g, 85,14 mmol, 6,20 ekvivalentu) a florisilu (5,181 g) se přidal roztok (3S),(7R)4-karbomethoxy-3-(3-nitrofenyl)-7-(2-fenylethyl)-7-[(4-fenylfenoxy)methoxy]dekan-5-ol (XIV, příklad 10, 11,12 g, 79,0 hmotn. %), přičemž se teplota udržovala nižší než 11 °C. Směs se zahřála na 21 °C a míchala 20 hodin při 20 až 25 °C. Výsledná sraženina se přefiltrovala přes magnesol (47,7 g) a promyla dichlormethanem (375 ml). Filtrát se zakoncentroval na olej. Analy45 tický vzorek požadované sloučeniny se získal chromatograficky (ethylacetát/hexan): TLC Rf = 0,34 (ethylacetát/hexan, 10/90); HPLC rt = 13,02, 13,23 minut; NMR (CDC13) 8,05 - 8,01, 7,60 7,00, 5,37, 5,21, 4,03, 3,94, 3,75, 3,58 - 3,43, 3,39, 2,96, 2,78 - 1,37, 1,20, 0,91, 0,71 - 0,61, δ; CMR (CDC13) 200,89, 200,60, 168,29, 167,81, 157,10, 157,05, 148,38, 148,30, 143,58, 143,32, 141,99, 141,93, 140,73, 140,69, 135,29, 135,01, 134,78, 129,38, 129,23, 128,75, 128,45, 128,36,
128,23, 126,77, 125,91, 125,80, 122,96, 122,80, 122,04, 122,00, 116,16, 87,14, 86,92, 80,93,
80,44, 66,34, 65,92, 52,79, 52,35, 49,02, 48,62, 46,28, 46,20, 38,70, 38,51, 38,43, 37,99, 30,10, 29,52, 26,92, 26,71, 16,64, 16,39, 14,39, 14,16, 11,81, 11,58; MS (Cl, amoniak) m/z (relativní intenzita) 656 (2,8), 655 (6,1), 136 (100).
- 13CZ 298847 B6
Příklad 12 (3S),(7R)-4-karbomethoxy-7-hydroxy-3-(3-nitrofenyl)-7-(2-fenylethyl}-dekan-5-on diastereomerů na C- 4) XVI (směs
Ke směsi (3 S),(7R)-4-karbomethoxy-3-(3-nitrofenyl)-7-(2-fenylethyl)-7-[(4-fenylfenoxy)methoxy]dekan-5-on (XV, příklad 11, 9,14 g, 83,7 hmotn. %, 11,995 mmol) v THF (20 ml) se při 23 °C přidal roztok kyseliny sírové v methanolu (0,524 M, 20 ml, 10,48 mmol, 0,87 ekvivalentu). Směs se pak nechala stát 22 hodin při teplotě 23 °C, pak se přidal roztok uhličitanu ío sodného (3,52 g, 41,90 mmol, 3,49 ekvivalentu) ve vodě (50 ml) a následně MTBE (50 ml). Fáze se odseparovaly a vodná fáze se promyla MTBE (30 ml). Nashromážděné organické zbytky se promyly při 5 °C vodným hydroxidem sodným (0,5 M, 2x 50 ml), pak vodou (2x 10 ml) a pak dvakrát směsí nasyceného vodného chloridu amonného (15 ml) a vodou (35 ml). Organické fáze se vysušily nad síranem hořečnatým a zakoncentrovaly na olej. Analytický vzorek požadované sloučeniny se získal chromatograficky (ethylacetát/hexan): TLC Rf = 0,39 (ethylacetát/hexan, 25/75); HPLC rt = 8,15, 8,50 min.; NMR (CDC13) 8,15 - 7,85, 7,48 - 7,01, 3,99, 3,92, 3,78, 3,50 - 3,39, 3,38, 3,32- 1,21, 0,82 a 0,74-0,67 δ; CMR (CDC13) 205,20, 204,99, 168,00, 167,46, 148,38, 143,10, 142,04, 141,97, 135,23, 134,99, 129,47, 129,33, 128,46, 128,41, 128,28, 128,18, 125,85, 122,82, 122,58, 122,17, 73,83, 73,49, 66,63, 66,36, 52,92, 52,50, 50,79, 50,60, 46,25,
46,17,41,57,41,01,40,83,30,03,29,60,26,95, 17,05, 16,90, 14,55, 14,43, 11,74 a 11,47 δ.
Příklad 13 [3a(R),6(R)]-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[l-(3-nitrofenyl)propyl]-6-[-(2-fenyl)ethyl]-6propyl-2H-pyran-2-on XVII
K surovému (3 S),(7R)-4-karbomethoxy-7-hydroxy-3-(3-nitrofenyl)-7-(2-fenylethyl)dekan5-onu (směs diastereomerů na C- 4) (XVI, příklad 12, 73,3 hmotn. %, 3,740 g, 6,018 mmol) se přidal 4 °C vodný roztok hydroxidu sodného (1 M, 11,4 ml, 11,4 mmol, 1,89 ekvivalentu) v methanolu (35 ml) a promyl se methanolem (45 ml), přičemž se teplota udržovala nižší než 5 °C. Směs se důkladně míchala do rozpuštění většiny surového oleje, a pak se mírně míchala 67 hodin při 0 až 5 °C. Směs se zchladila na -5 °C a přidal se hexan (90 ml). Fáze se při teplotě <5 °C odseparovaly, organická fáze se při teplotě < 5 °C promyla směsí methanolu (50 ml) a vody (7 ml). pH nashromážděné vodné fáze se při teplotě < 5 °C upravilo kyselinou octovou (1,52 g, 25,31 mmol, 4,21 ekvivalentu) do rozmezí od 12,55 do 6,24. Vodná fáze se zakoncentrovala, vyextrahovala dichlormethanem (2x 40 ml), vysušila nad síranem hořečnatým a zakoncentrováním se získal surový produkt. Ke vzorku surového produktu (0,401 g) se přidal ether (1,0 ml). Výsledná sraženina se zchladila na -30 °C, precipitát se nashromáždil vakuovou filtrací, promyl vychlazeným etherem, vysušil v proudu dusíku, a tím se získala požadovaná sloučenina, TLC Rf = 0,49 (ethylacetát/hexan, 1/1); HPLC rt = 6,93 min.; NMR (CDC13)/CD3OD, 1/1) 8,08, 7,80, 7,56, 7,22, 7,07-6,88, 3,98, 3,33 -3,30, 2,50-2,37, 1,92- 1,70, 1,58- 1,50, 1,22- 1,14 a 0,72 δ; CMR (CDC13 CD3OD, 1/1)) 169,05, 166,66, 148,66, 147,79, 141,99, 135,30, 129,21, 129,02, 128,70, 126,55, 123,51, 121,23, 105,13, 81,39, 42,58, 40,39, 40,09, 36,76, 30,38, 24,95, 17,44, 14,54 a 13,04 δ.
Příklad 14 [3a(R),6(R)]-3-[l-(3-aminofenyl)propyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-[l-(2-fenyl)ethyl]-6propyl-2H-pyran-2-on XVIII
K roztoku [3a(R),6(R)]-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[ 1 -(3-nitrofenyl)propyl]-6-[ 1 -(2-fenyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-onu (XVII, příklad 13, 0,6993 g, 1,65 mmol), v THF (50 ml) se
- 14CZ 298847 B6 přidalo paladium na uhlí (5%, 50% vlhkost, 0,2574 g, 0,06048 mmol, 0,0366 ekvivalentu) a směs se hydrogenovala při tlaku 345 kPa 21 hodin na Parrově třepačce. Přidal se celit (2,07 g), katalyzátor se odstranil vakuovou filtrací a promyl THF. Zakoncentrováním filtrátu se získala požadovaná sloučenina, TLC Rf = 0,45 (ethylacetát/hexan, 1/1); HPLC rt = 5,18 minut.
Příklad 15 [R-(R*,R*)]-N-[3-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-2H-pyran3-yl]propyl]fenyl]-5-(trifluormethyl)-2-pyridinsulfonamid XIX
Ke směsi [3a(R),6(R)]-3-[ 1 -(3-aminofenyl)propyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-[ 1 -(2-fenyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-onu XVIII, příklad 14, surových 0,555 g, 1,378 mmol vycházející z uvedených sloučenin XIX), v dichlormethanu (3,10 ml), DMSO (0,100 ml, 1,409 mmol, 1,02 ekvivalentu) a pyridinu (0,56 ml, 6,92 mmol, 5,02 ekvivalentu) se během dvou hodin přidala surová směs 5-(trifluormethyl)-2-pyridinsulfonylchloridu v dichlormethanu, připravená dříve (5,23 ml ~ 2,3 mmol na bázi thiolu, ~ 1,7 ekvivalentu) při -25 až -30 °C při titraci směsí 5—(trifluormethyl)-2-pyridinsulfonylchloridu do bodu ekvivalence podle HPLC - 1,4 % zbytkové oblasti [3a(R),6(R)]-3-[l-(3-aminofenyl)propyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-[l-(2-fenyl)20 ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-on XVIII, příklad 14). Přidala se vodná kyselina chlorovodíková (1 M, 6,2 ml, 6,2 mmol, 4,50 ekvivalentu), přidal se ethylacetát (5,2 ml) a fáze se odseparovaly. Vodná fáze se promyla dichlormethanem (10 ml) a nashromážděné organické fáze se vysušily nad síranem hořečnatým a zakoncentrovaly. Tento koncentrát se umístil na silikagelovou kolonu (9,76 g, silikagelu) naplněnou směsí ethylacetát/hexan (10/90) a produkt se eluoval směsí ethyl25 acetát v hexanu (50 ml 10%, 100 ml 20%, 100 ml 30% a 50 ml 40%). Eluent se nashromáždil a zakoncentroval na olej pomocí ethylacetátu (promytí). Přidal se ethylacetát (5,2 ml) a produkt precipitoval pomalým přídavkem heptanu (15 ml). Výsledná sraženina se zchladila na -30 °C, precipitát se nashromáždil vakuovou filtrací, promyl směsí ethylacetátu (1 ml) a heptanu (4 ml) vychlazenou na -30 °C a vysušil v proudu dusíku na požadovanou sloučeninu, teplota tání = 86 až 89 °C; TLC Rf = 0,66 (ethylacetát/hexan, 50/50); NMR (CD3OD) 8,94, 8,19, 8,02, 7,25 - 6,97, 3,93, 2,68 - 2,52, 2,15- 2,09, 1,96 - 1,64, 1,33, 0,88 a 0,83 δ; CMR (CD3OD) 169,9, 167,0, 161,6, 148,1, 147,6, 142,8, 137,7, 137,0, 130,1, 129,5, 129,3, 127,0, 126,1, 124,2, 122,6, 120,3, 106,2, 81,9, 43,6, 40,5, 40,5, 37,4, 30,9, 25,8, 17,9, 14,7 a 13,3 δ; MS (CI, amoniak) m/z (relativní intenzita) 621 (1,7), 620 (5,4), 604 (1,1), 603 (3,4), 411 (12), 394 (12), 148 (100); IR (suspen35 ze) 1596, 1413, 11359, 1326, 1177, 1149, 1074 a 720 cm 1 (stejná forma pevné látky jako kontrola).
Příklad 16 [3a(R),6(R)]-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(Z)-l-(3-nitrofenyl)propenyl]-6-[l-(2-fenyl)ethyl]6-propyl-2H-pyran-2-on (XXV, hlavní složka) a [3a(R),6(R)]-5,6-dihydro-4-hydroxy-3[(E)-l-(3-nitrofenyl)propenyl]-6-[l-(2-fenyl)ethyI]-6-propyl-2H-pyran-2-on (XXV, vedlejší složka) (6R)-5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-[l-(2-fenyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-on (VI, příklad 4, 50,0 g, 187 mmol) se smíchal s m-nitropropiofenonem (33,5 g, 187,2 mmol) a 375 ml THF. Přidal se pyridin (31,0 ml, 374 mmol) a výsledná směs se míchala a chladila na teplotu nižší než -5 °C. Přídavkem chloridu titaničitého (31 ml, 280 mmol) k 80 ml toluenu se připravil roztok a tento roztok se přidal ke směsi za kontroly reakční teploty, aby nepřesáhla 10 °C. Toluenem (15 ml) se propláchl zbývající roztok chloridu titaničitého a po tomto přídavku se reakční směs zahřála na 35 až 45 °C a ponechala se při tomto teplotním rozmezí po dobu 16 hodin. Reakční směs se zchladila na 0 °C a přidala se voda (200 ml) v jedné dávce. Směs se míchala až do rozpuštění pevné látky. Směs se pak zahřála na nejméně 15 °C a pak se přemístila do děličky za
- 15CZ 298847 B6 použití vody (250 ml) a ethylacetátu (500 ml) na zředění směsi. Vodná vrstva se odseparovala, odstranila, vyextrahovala ethylacetátem (150 ml) a odstranila. Primární organická vrstva se promyla v následujícím pořadí kyselinou chlorovodíkovou (1 M, 2x 150 ml), vodou (150 ml) a nasyceným uhličitanem sodným (150 ml). Každé promytí se extrahovalo před použitím extraktem ethylacetátu (150 ml). Primární organická vrstva a extrakt se smíchaly a zakoncentrováním za sníženého tlaku se získal koncentrát. Koncentrát se pak rozpustil v dichlormethanu (350 ml). Tento roztok se extrahoval celkově 500 ml 1M hydroxidu sodného (4x 50 ml, pak 3x 100 ml). Smíchané vodné extrakty se promyly celkem 500 ml dichlormethanu (4x 50 ml, pak 3x 100 ml) a pak se smíchaly s kyselinou chlorovodíkovou (3 M, 150 ml). Okyselená směs se extrahovala dichlormethanem (400 ml, pak 6x 100 ml), nashromážděné organické extrakty se promyly vodou (200 ml) a fyziologickým roztokem (200 ml). Po následném vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se směs přefiltrovala přes magnesolovou podušku a zakoncentrováním za sníženého tlaku se získala směs požadovaných sloučenin, TLC Rf = 0,18 pro (Z)-izomer, 0,28 pro (E)-izomer (ethylacetát/hexan, 1/1); δ; CMR (CDC13) 166,93, 166,53, 148,27, 142,53, 142,39, 140,96, 132,23, 132,12, 131,82, 131,74, 129,87, 129,12, 128,55, 128,14, 126,16, 121,67, 120,56, 101,09, 81,77, 39,78, 35,23, 29,73, 16,91, 15,75, 15,69 a 14,23 δ; MS (Cl + NH3) m/z (relativní intenzita) 439 (100), 422 (18), 409 (9), 392 (9), 278 (9), 194 (10), 136 (9).
Příklad 17 [3 a(R),6(R)]-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[ 1 -(3-nitrofenyl)propyl]-6-[ 1 -(2-fenyl)ethy l]—6— propyl-2H-pyran-2-on XVII [3cc(R),6(R)]-5,6-dihydro-4_hydroxy-3-[(Z)-l-(3-nitrofenyl)propenyl]-6-[l-(2-fenyl)ethyl]6-propyl-2H-pyran-2-on (XXV, příklad 16, 4,24 g, 10 mmol) se smíchal s [(1,5-cyklooktadien)rhodium(I)-l ,2-bis-(2R,5R)dimethylfosfolan)benzen]tetrafluorborátem (6,0 mg,
0,01 mmol) v inertní atmosféře a rozpustil v 20 ml v odkysličeném methanolu. Atmosféra se zaměnila za vodíkovou při tlaku 522 kPa nebo více, reakce se zahřála na 55 °C a míchala 24 ho30 din. Pak se reakce zchladila na 20 až 25 °C a vodík se nahradil inertní atmosférou. Reakční směs se zakoncentrovala za sníženého tlaku a krystalizaci zbytku ze směsi methanol/voda (3/1) se získala požadovaná sloučenina TLC Rf = 0,49 (ethylacetát/hexan, 1/1); HPLC rt= 6,93 min; NMR (CDC13/CD3OD, 1/1) 8,08, 7,80, 7,56, 7,22, 7,07- 6,88, 3,98, 3,33 - 3,30, 2,50- 2,37, 1,92- 1,70, 1,58- 1,50, 1,22- 1,14, 0,76 a 0,72 δ; CMR (CDC13/CD3OD, 1/1) 169,05, 166,66,
148,66, 147,79, 141,99,135,30, 129,21, 129,02, 128,70, 126,55, 123,51, 121,23, 105,13, 81,39,
42,58, 40,39, 40,09, 36,76, 30,38, 24,95, 17,44, 14,54 a 13,04 δ.
Příklad 18 (6R)-5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-[l-(2-fenyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-on (CVI) (R)-3-Hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanová kyselina, (lR,2S)-norefedrinová sůl (CIV, 180 g; 486 mmol) se přeměnila na (R)-3-hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanovou kyselinu sražením soli v dichlormethanu (1100 ml) a přídavkem kyseliny chlorovodíkové (2 M, 720 ml). Volná kyselina se vyextrahovala do dichlormethanu a směs se azeotropicky vysušila destilací za atmosférického tlaku s dalším přídavkem dichlormethanu (700 ml celkového objemu). Směs volné kyseliny (350 ml) se přidala ke sraženině karbony 1-diimidazolu (90,5 g, 558 mmol) v dichlormethanu (80 ml) a pyridinu (210 ml) při -10 až 0 °C. Směs se zahřála na 0 °C a míchala 1 hodinu.
Přídavkem acetonové sraženiny monoethylesteru malonátu draselného (144 g, 846 mmol v 350 ml acetonu) k suspenzi chloridu hořečnatého (72 g, 756 mmol), která byla připravena pomalým přídavkem acetonu (250 ml) k suspenzi chloridu hořečnatého v dichlormethanu
- 16CZ 298847 B6 (100 ml), se připravila sraženina hořečnaté soli monoethylesteru malonátu. Příprava malonátové soli se dokončila atmosférickou destilací na objem 350 ml.
Směs (R)-3-hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanoyl imidazolu po aktivaci karbonyldiimidazolem se přidala ke sraženině ethylmalonátu hořečnatého při 10 až 20 °C. Směs se zahřála na 20 až 25 °C a míchala přibližně 16 hodin. Reakce se zastavila přídavkem kyseliny chlorovodíkové (5 M, 850 m). Přidal se dichlormethan (125 ml) a fáze se odseparovaly. Produkt obsahující organickou vrstvu se promyl kyselinou chlorovodíkovou (1 M, 400 ml) a pak roztokem nasyceného uhličitanu sodného (500 ml). Organická fáze se zakoncentrovala ve vakuu na přibližně 200 ml, přidal se ío methanol (700 ml) a zakoncentrování za vakua pokračovalo na konečný objem 150 ml. K methanolovému roztoku (R)-ethyl-5-hydroxy-3-oxo-5-(2-fenylethyl)oktanoátu se přidal methanolový roztok hydroxidu draselného (59,5 g 85%; 902 mmol rozpuštěný v 200 ml methanolu) při 15 až 20 °C. Směs se míchala 16 hodin při 20 °C. Přidala se voda (350 ml) a produkt obsahující vodnou vrstvu se promyl dvakrát methyl-t-butyletherem (350 ml na každé promytí). Vodná fáze se okyselila kyselinou chlorovodíkovou (6 M, 220 ml) a produkt se vyextrahoval toluenem (550 ml). Toluenová směs se promyla vodou (150 ml) a zakoncentrovala za sníženého tlaku na 200 ml. Produkt vykrystalizoval přídavkem rozvětveného oktanu (přibližně 400 ml ve dvou částech, mezi přídavky se objevila krystalizace). Produkt se vyizoloval vakuovou filtrací za chlazení, promyl rozvětveným oktanem a vysušením při 20 až 25 °C se získala požadovaná sloučenina.
Příklad 19
5,6-dihydro-4-hydroxy-6-[l-(4-substituovaný)fenyl)ethyl]-6-izopropyl-2H-pyran-2-on CVI
Požadovaná sloučenina se získala podle obecného postupu příkladů 1 až 4 za provedení nezásadních obměn z výchozího 4-hydroxy, 4-amino-, 4-monoalkylamino nebo 4-dialkylaminofenyl2-methyl-3-pentanonu CI.
Příklad 20 (6S)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-[l-(2-fenyl)ethyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on CVI
Požadovaná sloučenina se získala podle obecného postupu příkladů 1 až 4 za provedení nezásadních obměn z výchozího 1,3-difenyl-l-propanonu CI.
Příklad 21 t-Butyl-3-hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanoát II
Požadovaná sloučenina se získala podle obecného postupu v příkladu 1 za provedení nezásadních obměn z výchozího t-butylacetátu místo ethylacetátu. Výhodnější je použití t-butylacetátu.
- 17CZ 298847 B6
(I) (Π) (ΓΠ)
(IV) (V) (VI)
- 18CZ 298847 B6
Schéma B
-19CZ 298847 B6
Schéma C
(K)
20CZ 298847 B6
Schéma C (pokračování)
-21 CZ 298847 B6
Schéma D
h3c nh2 (XIV) (XV) (XVI) (XVII) (XVni)
-22CZ 298847 B6
Schéma D (pokračování)
-23CZ 298847 B6
Schéma E (XX)
(XXI) (ΧΧΠ) (xxm) ho2c (XXIV)
CH3Q2<
NO,
(xm) no2
Schéma F
(XVH)
-25 CZ 298847 B6
Schéma G
O
R, Ra (CI)
HO O (Cil)
O-Wl
OH O (cm)
OH
OH O (CIV) (CV)
OH O O *1
I
(CVI)
Claims (25)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. (R)-3-Hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. (R)-3-Hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanová kyselina podle nároku 1, kde její farmaceuticky přijatelné soli jsou vybrány ze skupiny sestávající z hydroxidu, amoniaku, tromethaminu (THAM), 2-amino-2-(hydroxymethyl)-l,3-propandiolu, (lR,2S)-norefedrinu, (1 S,2R)-norefedrinu, (R)-2-amino-2-fenylethanolu, (S)-2-amino-2-fenylethanolu, (R)-l-fenylethylaminu ío a (S)-l_fenylethylaminu.
- 3. Farmaceuticky přijatelná (lR,2S)-norefedrinová sůl (R)-3-hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanové kyseliny podle nároku 1.15
- 4. (6R)-5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-[ l-(2-fenyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-on.
- 5. [3a(R),
- 6(R)]-5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[l-(3-nitrofenyl)propyl]-6-[l-(2-fenyl)ethyl]6-propyl-2H-pyran-2-on.20 6. (S)-Methyl-3-(3-nitrofenyl)pentanoát.
- 7. [3cc(R),6(R)]-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(Z)-l-(3-nitrofenyl)propenyl]-6-[l-(2-fenyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-on.25
- 8. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI,OHRi (CVI) kde Ri je:C,-C6 alkyl, cyklohexyl, fenyl,35 CH2-CH2-4|)R1_1, kde Rw je-OH a jeho chráněné formy,-NH2 a jeho chráněné formy,-H,-NH-CO-CH3,45 -N(-CO-CH3)2;a kde φ je fenyl-27CZ 298847 B6R2je:Ci-Cg alkyl,5 cyklohexyl, fenyl,-CH2-CH2-<t)R2-i, kde R2_i je-OH a jeho chráněné formy,-NH2 a jeho chráněné formy,15 -H,-NH-CO-CH3,-N(-CO-CH3)2;a kde φ je fenyl, vyznačující se tím, že zahrnuje: 25 (1) reakci aniontu obecného vzorce CIV s kyselinou za vzniku volné kyseliny, (2) extrakci formy volné kyseliny z reakční směsi, (3) reakci volné kyseliny s aktivačním činidlem, (4) reakci reakční směsi volná kysel ina/aktivační látka s malonát monoesterem a divalentním kovem, (5) reakci reakční směsi z bodu (4) s kyselinou, (6) reakci reakční směsi z bodu (5) s bází v přítomnosti C1-C4 alkoholu, tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu.
- 9. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 8, vyznačující se t í m , že kyselinou v kroku (1) je anorganická kyselina nebo organická kyselina.
- 10. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 9, vyznačující 45 se tím, že kyselina je vybrána ze skupiny sestávající z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny bromovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny citrónové, kyseliny trifluoroctové, kyseliny chloroctové, hydrogensíranu sodného, hydrogensíranu draselného.-28CL 298847 B6
- 11. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 10, vyznačující se tím, že kyselinou je kyselina chlorovodíková.
- 12. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 8, vyznačující 5 se t í m , že extrakce volné kyseliny se provádí nepolárním organickým rozpouštědlem.
- 13. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 12, vyznačující se tím, že nepolární organické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající z methylenchloridu, toluenu, benzenu, methylacetátu, ethylacetátu, methylterc-butyletheru, ethyletheru ío a hexanu.
- 14. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 13, vyznačující se t í m , že rozpouštědlem je methylenchlorid.
- 15 15. Způsob výroby hydroxylaktonu vzorce CVI podle nároku 8, vyznačující se tím, že aktivační látkou je karbony 1-diimidazol.
- 16. Způsob výroby hydroxylaktonu vzorce CVI podle nároku 8, vyznačující se tím, že krok (3) se provádí za přítomnosti báze.
- 17. Způsob výroby hydroxylaktonu vzorce CVI podle nároku 16, vyznačující se tím, že báze je vybrána ze skupiny sestávající z pyridinu, 4-N,N-dimethylaminopyridinu, dimethylanilinu, diethylanilinu, 2,6-lutidinu, triethylaminu, tributylaminu a collidinu.25
- 18. Způsob výroby hydroxylaktonu vzorce CVI podle nároku 17, vyznačující se tím, že bází je pyridin.
- 19. Způsob výroby hydroxylaktonu vzorce CVI podle nároku 8, vyznačující se tím, že monoester malonátu je vybrán ze skupiny sestávající z KO-CO-CH2-CO-O-Rc, kde Re je30 C]-C4 alkyl nebo fenyl.
- 20. Způsob výroby hydroxylaktonu vzorce CVI podle nároku 19, vyznačující se tím, že monoesterem malonátu je Cj nebo C2 ester.35
- 21. Způsob výroby hydroxylaktonu vzorce CVI podle nároku 8, vyznačující se tím, že divalentní kov je vybrán ze skupiny sestávající z Mg2+, Ca2+ a Zn2+.
- 22. Způsob výroby hydroxylaktonu vzorce CVI podle nároku 21, v y z n a č u j í c í se tím, že divalentním kovem je Mg2+.
- 23. Způsob výroby hydroxylaktonu vzorce CVI podle nároku 22, vyznačující se tím, že zdrojem divalentního kovu je MgCl2.
- 24. Způsob výroby hydroxylaktonu vzorce CVI podle nároku 8, vyznačující se tím, 45 že kyselina v kroku (5) je vybrána ze skupiny sestávající z anorganické kyseliny nebo organické kyseliny.
- 25. Způsob výroby hydroxylaktonu vzorce CVI podle nároku 24, vyznačující se tím, že kyselina je vybrána ze skupiny sestávající z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseli50 ny fosforečné, kyseliny bromovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny citrónové, trifluoroctové, kyseliny chloroctové, hydrogensíranu sodného, hydrogensíranu draselného.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5861897P | 1997-09-11 | 1997-09-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000804A3 CZ2000804A3 (cs) | 2000-08-16 |
| CZ298847B6 true CZ298847B6 (cs) | 2008-02-27 |
Family
ID=22017924
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20000804A CZ298847B6 (cs) | 1997-09-11 | 1998-09-03 | Zpusob výroby proteázového inhibitoru |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6077963A (cs) |
| EP (1) | EP1015441B1 (cs) |
| JP (3) | JP4462760B2 (cs) |
| KR (1) | KR100569771B1 (cs) |
| CN (3) | CN1298714C (cs) |
| AT (1) | ATE266654T1 (cs) |
| CA (1) | CA2300204C (cs) |
| CZ (1) | CZ298847B6 (cs) |
| DE (1) | DE69823844T2 (cs) |
| DK (1) | DK1015441T3 (cs) |
| ES (1) | ES2221199T3 (cs) |
| FI (1) | FI120973B (cs) |
| HU (1) | HU228986B1 (cs) |
| NO (1) | NO321835B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ503338A (cs) |
| PL (1) | PL193240B1 (cs) |
| PT (1) | PT1015441E (cs) |
| RU (2) | RU2223958C2 (cs) |
| SK (1) | SK284974B6 (cs) |
| WO (1) | WO1999012919A1 (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60000660T2 (de) | 1999-03-18 | 2003-06-26 | Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo | Verbesserte verfahren fur assymmetrische hydrogenation |
| US6552204B1 (en) * | 2000-02-04 | 2003-04-22 | Roche Colorado Corporation | Synthesis of 3,6-dialkyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-pyran-2-one |
| DE10108470A1 (de) * | 2001-02-22 | 2002-09-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Dihydropyrone |
| US6500963B2 (en) | 2001-02-22 | 2002-12-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Process for preparing optically active dihydropyrones |
| US6987123B2 (en) * | 2001-07-26 | 2006-01-17 | Cadila Healthcare Limited | Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine |
| CN1301244C (zh) | 2002-02-07 | 2007-02-21 | 住友化学工业株式会社 | 生产(r)－3－羟基－3－(2－苯基乙基)己酸及其中间体的方法 |
| DE10313118A1 (de) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Enantioselektive Hydrierung von Intermediaten bei der Tipranavir-Synthese |
| US7512945B2 (en) * | 2003-12-29 | 2009-03-31 | Intel Corporation | Method and apparatus for scheduling the processing of commands for execution by cryptographic algorithm cores in a programmable network processor |
| CN100448836C (zh) * | 2005-06-03 | 2009-01-07 | 浙江中贝化工有限公司 | 一种抗艾滋病药物关键中间体的制备方法 |
| WO2007023381A1 (en) * | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Pfizer Inc. | Methods for the preparation of hcv polymerase inhibitors |
| EP2232608B1 (en) * | 2007-11-30 | 2018-08-15 | Semiconductor Energy Laboratory Co, Ltd. | Light-emitting element, light-emitting device, and electronic device |
| EP2617706B1 (en) * | 2011-07-29 | 2017-09-06 | Anhui New Star Pharmaceutical Development Co., Ltd | Novel intermediate used for preparing tapentadol or analogues thereof |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2096877A1 (cs) * | 1970-07-09 | 1972-03-03 | Hexachimie | |
| WO1994011361A1 (en) * | 1992-11-13 | 1994-05-26 | The Upjohn Company | Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating hiv and other retroviruses |
| WO1995014012A1 (en) * | 1993-11-19 | 1995-05-26 | Parke, Davis & Company | 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents |
| WO1995030670A2 (en) * | 1994-05-06 | 1995-11-16 | Pharmacia & Upjohn Company | Pyranone compounds useful to treat retroviral infections |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1355667A (fr) * | 1963-02-05 | 1964-03-20 | Meci Materiel Elect Contr | Gaine tubulaire pour électrode servant à la mesure du ph |
| FR1355668A (fr) * | 1963-02-05 | 1964-03-20 | Moteur rotatif à combustion interne perfectionné | |
| JPH0665657B2 (ja) * | 1984-11-08 | 1994-08-24 | 日本化薬株式会社 | 光学活性マンデル酸の製法 |
| JPH072677B2 (ja) * | 1988-02-19 | 1995-01-18 | 株式会社クラレ | （±）―２―ヒドロキシ―４―フェニルブタン酸の光学分割法 |
| JPH01221345A (ja) * | 1988-02-27 | 1989-09-04 | Ajinomoto Co Inc | マンデル酸誘導体の光学分割方法 |
| JP3084577B2 (ja) * | 1991-09-27 | 2000-09-04 | 山川薬品工業株式会社 | 光学活性なアトロラクチン酸の製造方法および製造の中間体 |
| JP3178086B2 (ja) * | 1992-06-17 | 2001-06-18 | 山川薬品工業株式会社 | 光学活性α−メチルベンジルアミンの製造方法 |
| RU2074169C1 (ru) * | 1995-05-10 | 1997-02-27 | Акционерное общество открытого типа "Химпром" | Способ получения этилового эфира п-нитробензойной кислоты |
-
1998
- 1998-09-03 JP JP2000510727A patent/JP4462760B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 DK DK98945806T patent/DK1015441T3/da active
- 1998-09-03 EP EP98945806A patent/EP1015441B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 KR KR1020007002546A patent/KR100569771B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 DE DE69823844T patent/DE69823844T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 CN CNB988087111A patent/CN1298714C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 CZ CZ20000804A patent/CZ298847B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-03 CN CNB031594735A patent/CN1284763C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 CA CA002300204A patent/CA2300204C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 HU HU0003593A patent/HU228986B1/hu unknown
- 1998-09-03 NZ NZ503338A patent/NZ503338A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-09-03 ES ES98945806T patent/ES2221199T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 CN CNB2007100079776A patent/CN100471832C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 SK SK226-2000A patent/SK284974B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-09-03 AT AT98945806T patent/ATE266654T1/de active
- 1998-09-03 WO PCT/US1998/017993 patent/WO1999012919A1/en active IP Right Grant
- 1998-09-03 RU RU2000109277/04A patent/RU2223958C2/ru active
- 1998-09-03 PT PT98945806T patent/PT1015441E/pt unknown
- 1998-09-03 PL PL339138A patent/PL193240B1/pl unknown
- 1998-12-17 US US09/213,887 patent/US6077963A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-28 US US09/514,087 patent/US6265604B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-10 NO NO20001274A patent/NO321835B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-03-10 FI FI20000553A patent/FI120973B/fi not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-10-21 RU RU2003131081/04A patent/RU2263106C2/ru active
-
2009
- 2009-02-03 JP JP2009022289A patent/JP5016621B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2009-12-10 JP JP2009280318A patent/JP5266194B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2096877A1 (cs) * | 1970-07-09 | 1972-03-03 | Hexachimie | |
| WO1994011361A1 (en) * | 1992-11-13 | 1994-05-26 | The Upjohn Company | Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating hiv and other retroviruses |
| WO1995014012A1 (en) * | 1993-11-19 | 1995-05-26 | Parke, Davis & Company | 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents |
| WO1995030670A2 (en) * | 1994-05-06 | 1995-11-16 | Pharmacia & Upjohn Company | Pyranone compounds useful to treat retroviral infections |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5266194B2 (ja) | プロテアーゼインヒビターとして有用な４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピラン誘導体の製法 | |
| AU743496C (en) | Process to produce 4-hydroxy-2-oxo-pyrane derivates useful as protease inhibitors | |
| CZ151193A3 (en) | 2-substituted derivatives of quinolylmethoxyphenylacetic acid | |
| CH674985A5 (cs) | ||
| EP0718307A2 (fr) | Dérivés de 1-oxo-2-(phénylsulfonyl-amino)pentylpipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2615855A1 (fr) | Nouveaux methoxy-5 alcoyl ammonium tetrahydrofuranes et tetrahydrothiophenes ainsi que leur procede de preparation | |
| MXPA00002411A (en) | Process to produce 4-hydroxy-2-oxo-pyrane derivates useful as protease inhibitors | |
| JPH06506439A (ja) | シクロペンタンエーテル誘導体、その製造方法およびその調剤学的使用 | |
| HK1104027B (en) | Compounds useful to produce a protease inhibitor | |
| WO2001038310A1 (fr) | Derives de 2-arylquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| HK1030418B (en) | Process to produce 4-hydroxy-2-oxo-pyrane derivates useful as protease inhibitors | |
| JPH1067744A (ja) | ６−（ヒドロキシメチル−エチル）ピリジン類 | |
| HK1063776B (en) | Compounds usefull to produce a protease inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180903 |