CZ298847B6 - Zpusob výroby proteázového inhibitoru - Google Patents

Zpusob výroby proteázového inhibitoru Download PDF

Info

Publication number
CZ298847B6
CZ298847B6 CZ20000804A CZ2000804A CZ298847B6 CZ 298847 B6 CZ298847 B6 CZ 298847B6 CZ 20000804 A CZ20000804 A CZ 20000804A CZ 2000804 A CZ2000804 A CZ 2000804A CZ 298847 B6 CZ298847 B6 CZ 298847B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
hydroxylactone
formula
phenyl
hydroxy
Prior art date
Application number
CZ20000804A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2000804A3 (cs
Inventor
R. Gage@James
C. Kelly@Robert
D. Hewitt@Bradley
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia & Upjohn Company
Publication of CZ2000804A3 publication Critical patent/CZ2000804A3/cs
Publication of CZ298847B6 publication Critical patent/CZ298847B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18Antivirals for RNA viruses for HIV
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40Unsaturated compounds
    • C07C59/42Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Predmetem vynálezu jsou meziprodukty obecného vzorce CVI pro prípravu [R-(R.sup.*.n., R.sup.*.n.)]-N-[3-[1-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]fenyl]-5-(trifluormethyl)-2-pyridinsulfonamidu vzorce XIX, který je proteázovým inhibitorem využitelným pri lécbe pacientu infikovaných virem HIV, a zpusob jejich výroby.

Description

Způsob výroby proteázového inhibitoru
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby a meziproduktů přípravy [R-(R*,R*)]-N-[3-[l-[5,6-dihydro4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]fenyl]-5-(trifluormethyl)-2-pyridinsulfonamidu (XIX), který je proteázovým inhibitorem využitelným při léčbě pacientů infikovaných virem HIV.
Dosavadní stav techniky [R-(R*,R*)]-N-[3-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-2H-pyran15 3-yl]propyl]fenyl]-5-(trifluormethyl)-2-pyridinsulfonamidu XIX je možné vyrobit postupem uvedeným v mezinárodní publikaci WO 95/30670 a WO 94/11361.
J. Med. Chem.,39(22), 4349 (1996) uvádí cyklický ester VI, ale v racemické formě. Tento dokument také uvádí transformaci cyklického esteru VI na proteázový inhibitor (XIX), ale jiným způ20 sobem syntézy.
J. Am. Chem. Soc., 111, 3627 (1997) uvádí aminosloučeninu XVIII.
Tetrahedron Letters, 34(2), 277- 280 (1993) uvádí metodu konverze β-hydroxykarbonylové sloučeniny na cyklickou sloučeninu, podobnou vzorcům VI a CVI. β-Hydroxykarbonylová sloučenina výše zmíněná je sekundární alkohol a sloučenina podle vynálezu je terciární alkohol. Navíc, postupy jsou zcela odlišné od postupu uvedeném v Tetrahedron Letters, který neoperuje s terciárními alkoholy IV a CIV podle vynálezu.
J. Med. Chem. 39(23), 4630 - 4642 (1996) uvádí metodu přípravy sloučenin podobných vzorcům VI a CIV, ale v racemické formě z výchozích látek, které jsou odlišné od vynálezu, stejně jako použitá metoda.
Mezinárodní publikace WO 95/14012 nárokuje cyklickou sloučeninu podobnou cyklickým slou35 čeninám VI, XVII a XXV podle vynálezu, ale v racemické formě. Způsobem podle vynálezu se získají tyto sloučeniny v opticky čisté formě.
Podstata vynálezu
Uvádí se (R)—3—hydroxy—3—(2—fenylethyl)hexanová kyselina IV a její farmaceuticky přijatelné soli.
Uvádí se také (6R)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-[l-(2-fenyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-on.
Dále se uvádí [3a(R),6(R)]-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[l-(3-nitrofenyl)propyl]-6-[l-(2fenyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-on vzorce XVII.
Navíc je uveden (S)-methyl-3-(3-nitrofenyl)pentanoát.
Uvádí se také [3a(R),6(R)]-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(Z)-l-(3-nitrofenyl)propenyl]-6-[l(2-fenyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-on.
-1 CZ 298847 B6
Uvádí se také způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI,
kde Rije:
Cj-C6 alkyl, cyklohexyl, fenyl,
CH2-CH2-<t)Ri_i, kde Ri_i je -OH (a jeho chráněné formy),
-NH2 (a jeho chráněné formy),
-H,
-NH-CO-CHj,
-N(-CO-CH3)2;
a kde φ je Fenyl 25 kdeR2je:
Ci-Có alkyl, cyklohexyl, fenyl, —CH2—CH2—φR2_l, kde R2 4 je 35 -OH (a jeho chráněné formy),
-NH2 (a jeho chráněné formy),
-H,
-nh-co-ch3,
-N(-CO-CH3)2;
a kde φ je fenyl který zahrnuje:
-2CZ 298847 B6 (1) reakci aniontu obecného vzorce CIV
OH 0 (CIV),
R1 O~ s kyselinou za vzniku volné kyseliny, (2) extrakci formy volné kyseliny z reakční směsi, (3) reakci volné kyseliny s aktivační látkou, (4) reakci reakční směsi volná kyselina/aktivační látka s malonát monoesterem a divalentním ío kovem, (5) reakci reakční směsi z bodu (4) s kyselinou, (6) reakci reakční směsi z bodu (5) s bází v přítomnosti C]-C4 alkoholu, THF nebo DMF.
Dále se uvádí způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI,
kde Rije:
Cj-Cé alkyl, cyklohexyl, fenyl, —CH2-CH2-<J)R]_i, kde R|-i je -OH (a jeho chráněné formy),
-NH2 (a jeho chráněné formy),
-H,
-NH-CO-CH3,
-N(-CO-CH3)2;
a kde φ je Fenyl 40 kdeR2je:
Ci-Cealkyl, cyklohexyl,
-3 CZ 298847 B6 fenyl, —CH2-CH2-i, kde R2 i je 5
-OH (a jeho chráněné formy),
-NH2 (a jeho chráněné formy),
-H,
-NH-CO-CH3,
-N(-CO-CH3)2;
a kde φ je Fenyl který zahrnuje:
(1) reakci aniontu vzorce CIV
OH O (CIV).
R1 O~ nebo formy jeho volné kyseliny s aktivačním činidlem, (2) reakci reakční směsi volná kyselina/ aktivační činidlo z bodu (1) s monoesterem malonátu a divalentním kovem, (3) reakci reakční směsi z bodu (2) s kyselinou, (4) reakci reakční směsi z bodu (3) s bází v přítomnosti alkoholu C]-C4 THF nebo DMF.
Předmětem vynálezu je způsob a meziprodukty přípravy [R-(R*,R*)]-N-[3-[l-[5,6-dihydro-4hydroxy-2-oxo-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]fenyl]-5-(trifluormethyl)2-pyridinsulfonamidu XIX, který je proteázovým inhibitorem využitelným při léčbě pacientů infikovaných virem HIV.
Schéma A uvádí transformaci ketonu vzorce I na odpovídající keto-ester vzorce II, na odpovídající kyselinu vzorce III, na odpovídající sůl vzorce IV, na odpovídající keto-alkohol vzorce V a konečně na odpovídající cyklický ester vzorce VI; viz též příklady 1 až 4 a výhodný způsob z příkladu 18.
Schéma B uvádí transformaci 4-chlorthiofenolu vzorce VII na odpovídající chlorether vzorce VIII, na odpovídající bifenylovou sloučeninu vzorce IX; viz též příklady 5 a 6.
Schéma C uvádí kondenzaci bifenylové sloučeniny vzorce IX se solí vzorce IV za vzniku ester45 etheru vzorce X a transformaci esteretheru vzorce X na odpovídající alkohol vzorce XI a na odpovídající aldehyd vzorce XII. Uvádí se také interakce opticky čistého nitroesteru vzorce XIII s aldehydem vzorce XII za vzniku odpovídajícího nitroetheru vzorce XIV; viz též příklady 7 až
10.
-4CZ 298847 B6
Schéma D uvádí transformaci nitroetheru vzorce XIV na odpovídající nitroketon vzorce XV, na odpovídající nitroalkohol vzorce XVI, na odpovídající nitro-a,β-nenasycený ester vzorce XVII, na odpovídající aminosloučeninu vzorce XVIII a na odpovídající proteázový inhibitor vzorce XIX; viz též příklady 11 až 15.
Schéma E uvádí přípravu opticky čistého nitroesteru vzorce XIII, která se používá ve Schématu C. Schéma E uvádí optické rozlišení racemického l-(3-nitrofenyl)propanolu vzorce XX za vzniku odpovídajícího opticky čistého l-(3-nitrofenyl)propanolu vzorce XXI a jeho transformaci na odpovídající methylsulfonát vzorce XXII, na odpovídající diester vzorce XXIII, na odpovídalo jící nitrokyselinu vzorce XXIV a na odpovídající opticky čistý nitroester vzorce XIII; viz též přípravy 1-5.
Schéma F uvádí alternativní a výhodnou cestu transformace cyklického esteru vzorce VI na odpovídající nitro-a,β-nenasycený ester vzorce XVII. Cyklický ester vzorce VI navíc obsahuje m-nitrofenylový adukt za vzniku 6(R)-olefin vzorce XXV, viz příklad 16, který je hydrogenován vhodným katalyzátorem za vzniku redukované sloučeniny nitro-a, β-nenasyceného esteru vzorce XVII, viz příklad 17. Nitro-a, β-nenasycený ester obecného vzorce XVII je transformován na proteázový inhibitor vzorce XIX, jak je popsáno výše.
Schéma G uvádí způsob výroby opticky čistého hydroxylaktonu obecného vzorce CVI. Způsob transformace soli obecného vzorce CIV na hydroxylakton obecného vzorce CVI je popsán v příkladech 1 až 4 a 18. Hydroxy- aminoskupiny výchozí látky obecného vzorce Cl mohou být chráněny, jak je známo odborníkům v tomto oboru. Tyto chránící skupiny se mohou přemístit na různá místa v následujících krocích přípravy postupy známými odborníkům v tomto oboru nebo ponechány až do vzniku produktu, kdy se mohou odstranit za vzniku požadovaného produktu. Odborníkům v tomto oboru jsou zřejmé mnohé postupy, které se mohou použít pro přípravu opticky čisté látky obecného vzorce CIV. Není důležité, jak se provede oddělení opticky čistí formy obecného vzorce CIV z příkladu 3. Vynález uvádí konverzi opticky čisté formy obecného vzorce CIV na opticky čistou formu obecného vzorce CVI.
Kyselé formy vzorce III jsou základem dalších solí po reakci s dostatečně silnými bázemi. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují anorganické i organické báze. Výhodné jsou farmaceutické soli z volných kyselin, protože dávají vznik sloučeninám, které jsou ve vodě rozpustnější a krystaličtější. Výhodné farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli následujících bází, například hydro35 xidu, amoniaku, tromethaminu (THAM), 2-amino-2-(hydroxymethyl)-l,3-propendiolu, (lR,lS)-norefedrinu, (1 S,2R)-norefedrinu, (R)-2-amino-2-fenylethanolu, (S)-2-amino-2fenylethanolu, (R)-l-fenylethylaminu a (S)-l-fenylethylaminu. Výhodná je (lR,lS)-norefedrinová sůl.
O sloučenině z příkladu 15 (sloučenina), [R-(R*,R*)]-N-[3-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2oxo-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]fenyl]-5-(trifIuormethyl)-2-pyridinsulfonamidu XIX, je známo, že se používá pro léčbu pacientů infikovaných virem HIV, viz mezinárodní publikace WO 95/30670 a WO 94/11361. Tato sloučenina inhibuje retrovirové proteázy a inhibuje tak replikaci viru. Sloučenina podle vynálezu je využitelná jako inhibitor lidské retrovirové proteázy. Sloučenina podle vynálezu je využitelná k léčbě pacientů infikovaných lidským retrovirem, například virem lidské imunodeficience (druh HIV-1 nebo HIV-2) nebo virem leukémie lidských T-buněk (HTLV-I nebo HTLV-II), jehož výsledkem je syndrom získané imunodeficience (AIDS) a/nebo podobná onemocnění.
Léčba se vztahuje na pacienty, kteří (1) jsou infikováni jedním nebo více druhy lidského retrovirů na základě stanovení přítomnosti měřitelných virových protilátek nebo antigenů v séru a (2) v případě HIV na základě asymptomatické infekce HIV nebo symptomatického AIDS určující infekci, například (a) roztroušené histoplazmózy, (b) izopsoriázy, (c) bronchiální a pulmonámí kandidiázy zahrnující pneumocystickou pneumonii (d) non-Hodgkinův lymfom nebo (e) Kaposi55 ho sarkom a dosahující věku méně než šedesáti let; nebo s absolutním množstvím lymfocytů
-5 CL 298847 B6
CD4+ v periferální krvi nižším než 500/mm3. Léčba spočívá v udržování inhibiční hladiny sloučeniny podle vynálezu u pacientů po celou dobu léčby.
Sloučenina podle vynálezu je využitelná pro léčbu pacientů infikovaných virem lidské imuno5 deficience (HIV), který způsobuje syndrom získané imunodeficience (AIDS) a podobná onemocnění. V tomto případě se tyto sloučeniny mohou aplikovat orální, intranasální, transdermální, subkutánní a parenterální (zahrnující intramuskulámí a intravenózní) cestou v dávkách 0,1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Výhodně se sloučenina podle vynálezu aplikuje orálně.
ío Odborníkům v tomto oboru je známá formulace sloučeniny do vhodných farmaceutických dávkových forem. Příklady dávkových forem zahrnují orální formulace, jako například tablety a kapsle, nebo parenterální formulace, například sterilní roztoky.
Pokud se sloučenina podle vynálezu aplikuje orálně, účinné množství se pohybuje v rozmezí přibližně od 0,1 do 100 mg na kg tělesné hmotnosti denně. Výhodně se toto množství pohybuje v rozmezí přibližně od 10 do 100 mg na kg tělesné hmotnosti denně. Výhodněji se toto množství pohybuje v rozmezí přibližně od 30 do 90 mg na kg tělesné hmotnosti denně. Výhodné je, pokud se sloučenina aplikuje 2 až 5krát denně, výhodněji 3krát denně. Výhodné je, pokud se dávka pohybuje v rozmezí přibližně od 2700 až 4500 mg/den.
Pro orální aplikaci se může připravit pevná nebo kapalná dávková forma. Výhodné je, pokud je sloučenina podle vynálezu v pevné dávkové formě, výhodněji ve formě kapslí.
Pokud se sloučeniny podle vynálezu aplikují parenterálně, mohou se podat injekčně nebo intrave25 nózní infuzi. Účinné množství se pohybuje v rozmezí přibližně 0,1 až 100 mg na kg tělesné hmotnosti denně. Parenterální roztoky se připraví rozpuštěním sloučenin podle vynálezu ve vodném nosiči a přefiltrováním roztoku po sterilizaci před umístěním do vhodné uzavíratelné lahvičky nebo ampule. Parenterální suspenze se připraví v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že se použije přísada sterilní suspenze a sloučeniny podle vynálezu se vysterilizují ethylenoxidem nebo vhodným plynem před tím, než se rozsuspendují do přísady.
Přesný způsob aplikace, dávka nebo frekvence aplikace bude snadno stanovitelná odborníkem v tomto oboru a závisí na věku, hmotnosti, celkovém fyzickém stavu a/nebo jiných klinických symptomech specifických pro daného léčeného pacienta.
Definice a konvence
Definice a vysvětlení uvedená níže jsou uvedena ve tvaru užívaném v celém dokumentu zahrnujícím popis i patentové nároky.
Definice
Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.
TLC znamená chromatografii na tenké vrstvě.
HPLC znamená vysokotlakou chromatografii: 4,6x250 mm, kolona Zorbax C-8, mobilní fáze A = methanol, mobilní fáze B = 6,5 g t-butylamonium hydroxid ve vodě, pH do 4,0 upravené kyselinou octovou, gradient od 65/35 A/B do 70/30 A/B během 20 minut, pak izokraticky 70/30
A/B během 5 minut, pak gradient do 90/10 během 20 min; lychlost průtoku 1,0 ml/min; UV detekce při 254 nm.
THF znamená tetrahydrofuran.
DMF znamená dimethylformamid.
-6CZ 298847 B6
MTBE znamená methyl-t-butylether.
DMSO znamená dimethylsulfoxid.
Fyziologický roztok znamená nasycený vodný roztok chloridu sodného.
Chromatografie (kolonová a mžiková) představuje přečištění/separaci určitých sloučenin (nosič, eluent). Je zřejmé, že nashromážděním a zakoncentrováním určitých frakcí se získá požadovaná sloučenina (sloučeniny).
CMR znamená C-13 magnetickou rezonanční spektroskopii, chemické posuny jsou uvedeny v ppm (δ) vzhledem k TMS.
NMR znamená nukleární (protonovou) magnetickou rezonanční spektroskopii, chemické posuny jsou uvedené v ppm (δ) vzhledem k tetramethylsilanu.
MS znamená hmotnostní spektroskopii vyjádřenou v jednotkách m/e, m/z nebo hmot/náboj. [Μ + H] znamená kladný iont výchozího vodíkového atomu. EI znamená ionizaci srážkou s elektronem. CI znamená chemickou ionizaci. FAB znamená rychlé bombardování atomu. Ether znamená diethylether.
Farmaceuticky přijatelný se vztahuje na ty vlastnosti a/nebo složky, které jsou přijatelné pro pacienta z farmakologicko-toxického hlediska a výrobu farmaceutickým chemikem z fyzikálněchemického hlediska vzhledem ke kompozici, formulaci, stabilitě, přijatelností pro pacienta a biologické dostupnosti.
Pokud se použijí dvě rozpouštědla, poměr použitých rozpouštědel je vyjádřen jako objem/objem (v/v).
Pokud se použije rozpustnost pevné látky v rozpouštědle, poměr pevné látky a rozpouštědla je 30 vyjádřen jako hmotnost/objem (hmotn./v).
Sloučenina představuje [R-(R*,R*)]-N-[3-[ l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]fenyl]-5-(trifluormethyl)-2-pyridinsulfonamid XIX.
Alkyl představuje alkyl C]-C4 zahrnující izomery s nerozvětveným i rozvětveným řetězcem.
W i představuj e ethyl a t-buty 1.
Příklady provedení vynálezu
Bez dalšího vysvětlení se předpokládá, že odborník v tomto oboru může za použití uvedeného popisu uplatnit vynález v celém rozsahu. Následující podrobné příklady popisují přípravu různých sloučenin a/nebo různé způsoby podle vynálezu ajsou navrženy jako ilustrativní, ale v žád45 ném smyslu nelimitují rozsah vynálezu. Odborníkům v tomto oboru budou brzy zřejmé vhodné variace postupů a reagencií, stejně jako reakčních podmínek a technik.
Příprava 1 Roztok (±)-l-(3-nitrofenyl)propanolu XX konverzí (S)-l-(3-nitrofenyl)propano50 lu XXI a (R)-l-(3-nitrofenyl)propanoát acetátu
K (±)-l-(3-nitrofenyl)propanolu (XX, 24 g, 0,13 mol) v MTBE (240 ml) se přidal celit s PS-30 lipázou (Amano, 24 g) a izopropenylacetát (22,00 ml, 0,20 mol). Směs se míchala 2 dny při 20 až 25 °C. Katalyzátor se pak odstranil filtrací, katalyzátorový koláč se promyl etherem a zakoncent-7CZ 298847 B6 rováním směsi za sníženého tlaku se získala směs acetát-alkohol. Separací směsi chromatografií na silikagelu se získal (R)-l-(3-nitrofenyl)propanol acetát (13,03 g), [a]D = +68,7° (ethanol, c = 1) a (S)-l-(3-nitrofenyl)propanol (10,7 g), [a]D = -33,0° (ethanol, c = 1).
Příprava 2 (S)-l-(3-nitrofenyl)propanol mesylát XXII
Ke směsi (S)-l-(3-nitrofenyl)propanolu (XXI příprava 1, lg, 5,5 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se přidal diizopropylethylamin (1,07 g, 8,3 mmol). Směs se zchladila na -20 °C a přidal ío se methansulfonylchlorid (0,69 g, 6,02 mmol). Reakce se udržovala 10 minut při -20 °C a pak minut při 0 °C. Reakce se zředila dichlormethanem, přidal se uhličitan sodný (5%) a fáze se odseparovaly. Odpařením dichlormethanu se získala požadovaná sloučeniny, [a]D = -79,9° (ethanol, c= 1); TLC (silikagel GF, ethylacetát/hexan, 20/80) Rf=0,19; NMR (CDC13, TMS) 0,96 - 1,01, 1,88 - 2,17, 2,89, 5,54 - 5,59, 7,57 - 7,62, 7,70 - 7,73 a 8,20 - 8,24 δ.
Příprava 3 (S)-dimethyl-l-[l-(3-nitrofenyl)propyl]malonát XXIII
Roztok ethoxidu sodného (1,0 M) se připravil rozpuštěním kovového sodíku (1,27 g, 0,055 mol) 20 v absolutním ethanolu (55 ml). Při 0 °C se kvýše uvedenému roztoku přidal diethylmalonát (8,84 g, 0,055 mol). K výše uvedenému roztoku malonátu sodného (6,4 ml, 6,4 mmol) se při
-20 °C po kapkách přidal (S)-l-(3-nitrofenyl)propanol mesylát (XXII, příprava 2, 1,43 g,
5,5 mmol). Po dvou hodinách se při 20 až 25 °C do reakce přidal další alikvot malonátu sodného (5 ml, 5,0 mmol) a reakce se pak míchala přes noc při 20 až 25 °C. Reakce se zakoncentrovala 25 a rozdělila na ethylacetát a kyselinu chlorovodíkovou (1 M). Organická fáze se odseparovala a odstraněním rozpouštědla se získal surový produkt a chromatografickým zpracováním (silikagel; ethylacetát/hexan, 10/90) se získala požadovaná sloučenina [ct]D = +19,4° (ethanol, c = 1); TLC (silikagel GF, ethylacetát/hexan, 20/80) Rf = 0,48; NMR (CDC13, TMS) 0,70 - 0,75,
0,96- 1,00, 1,27- 1,32, 1,56- 1,88, 3,37- 3,45, 3,65- 3,69, 3,86- 3,96, 4,21 - 4,28, 7,4430 7,49, 7,54 - 7,57 a 8,08-8,11 δ.
Příprava 4 (S)-3-(3-nitrofenyl)pentanová kyselina XXIV (S)-Dimethyl-l-[l-(3-nitrofenyl)propyl]malonát (XXIII, příprava 3, 0,73 g, 2,26 mmol) se refluxoval 18 hodin v kyselině chlorovodíkové (6 M, 10 ml). Reakce se zchladila a extrahovala ethylacetátem. Fáze ethylacetátu se promyla vodou a odseparováním a kondenzací se získala požadovaná sloučenina [a]D = +13,3° (methanol, c= 1); TLC (silikagel GF, kyselina octová/ethylacetát/hexan, 2/20/80) Rf = 0,46; NMR (CDC13, TMS) 0,78- 0,83, 1,59- 1,82, 2,59 40 2,78, 3,07 -3,17, 7,44 - 7,54 a 8,04 - 8,10 δ.
Příprava 5 Methylester (±)-3-(3-nitrofenyl)pentanové kyseliny XIII
K roztoku (±)-3-(3-nitrofenyl)pentanové kyseliny (XXIV, 30,21 g, 135 mmol) v methanolu (250 ml) se přidala koncentrovaná kyselina sírová (0,6 ml). Výsledná směs se zahřála k refluxu na 3 hodiny. Po zchlazení se směs rozdělila na ethylacetát a uhličitan sodný (5% vodný roztok). Vodná vrstva se odseparovala a reextrahovala dvěma dalšími přídavky ethylacetátu. Nashromážděné organické fáze se promyly nasyceným vodným chloridem sodným, vysušily nad síranem sodným, přefiltrovaly a zakoncentrováním se získala požadovaná sloučenina; TLC (silikagel GF), pro směs kyselina octová/ethylacetát/hexan, (2/20/80) Rf = 0,54, pro směs ethylacetát/hexan (20/80) Rf = 0,54; NMR (CDC13, TMS) 0,80, 1,56 - 1,83, 2,55 - 2,75, 3,05 - 3,2, 3,57, 7,4 - 7,55 a 8,03-8,12 δ.
-8CZ 298847 B6
Příprava 6 Methylester kyseliny (S)-3-(3-nitrofenyl)pentanové XIII
Podle obecného postupu přípravy 5 a provedením obměn, které nejsou podstatné, se z výchozí 5 (S)-3-(3-nitrofenyl)pentanové kyseliny (XXIV, příprava 4) získala požadovaná sloučenina.
Příklad 1 ío Ethyl-3-hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanoát II
K roztoku diizopropylaminu (32,2 ml, 230 mmol) v tetrahydrofuranu (240 ml) se během jedné hodiny při -58 °C přidalo 2,63M n-butyllithium v hexanu (87,4 ml, 230 mmol). Pak se přidal ethylacetát (21,4 ml, 220 mmol), reakční směs se míchala 1 hodinu a během této doby se reakční směs chladila na -70 °C. Během 30 minut se pak pomalu přidal l-fenyl-3-hexanon (I, 35,2 g, 200 mmol) a chlazená reakční směs se míchala 1 hodinu. Reakce se zastavila vodným chloridem amonným (100 ml) a zahřála na 20 až 25 °C. Směs se pak okyselila kyselinou chlorovodíkovou (4 M). Požadovaný produkt se vyextrahoval do methyl-t-butyletheru vysušeném nad síranem hořečnatým a zakoncentrováním se získala požadovaná sloučenina, TLC Rf = 0,71 (ethylacetát/20 hexan, 30/70); NMR (CDC13) 7,28 - 7,12, 4,13, 3,60, 2,73 - 2,63, 2,50, 1,83 - 1,77, 1,58 - 1,77, 1,58 - 1,53, 1,41 - 1,36, 1,24 a 0,93 δ. CMR (CDCI3) 173,0, 143,2, 128,5, 128,4, 128,3, 128,1, 125,8, 72,8, 60,6, 42,9, 41,3, 30,1, 17,0, 14,6 a 14,2 δ; MS (Cl, amoniak) m/z (relativní intenzita) 282 (100), 264 (63), 247 (10), 194 (13), 172 (5), 159 (5).
Příklad 2
3-Hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanová kyselina III
Ethyl-3-hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanoát (II, příklad 1, 200 mmol) se rozpustil v methanolu (432 ml) a přidal se 2M hydroxid sodný (150 ml, 300 mmol). Reakční směs se míchala přes noc při 20 až 25 °C. Methanol se odstranil a zbývající vodná směs se okyselila kyselinou chlorovodíkovou (4 M). Požadovaný produkt se vyextrahoval do methyl-t-butyletheru a vysušil nad síranem hořečnatým. Zakoncentrováním produktu se získala požadovaná sloučenina, TLC Rf = 0,10 (ethylacetát/hexan, 30/70); NMR (CDC13) 7,43 -7,13, 2,77-2,62, 2,06, 1,87- 1,76, 1,63 - 1,57,
1,45 - 1,31 a 0,93 δ; CMR (CDC13) 176,9, 141,9, 128,3, 125,9, 73,4, 42,7, 41,4, 40,9, 31,9, 17,0 a 14,5 δ; MS (Cl, amoniak) m/z (relativní intenzita) 254 (100), 236 (28), 218 (3), 194 (3), (159) (5).
Příklad 3 (R)-3-hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanová kyselina, (lR,2S)-norefedrinová sůl IV
3-Hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanová kyselina (III, příklad 2, 2,83 g, 11,97 mmol) upravená na methyl-t-butylether) se rozpustila v acetonitrilu (15 ml). Přidal se (lR,2S)-norefedrin (910 mg, 5,99 mmol, 0,5 ekvivalentu) a směs se míchala přes noc při 20 až 25 °C. Přibližně za jednu hodinu se začal srážet produkt. Další ráno se sraženina zchladila na 0 °C 1 hodinu před filtrací, aby se nashromáždila sůl hydroxykyseliny. Koláč se promyl acetonitrilem (9 ml, zchlazený) a vy50 sušením za sníženého tlaku, za horka se získal požadovaný produkt.
Tato látka (asi 1,5 g) se vysrážela acetonitrilem (21 ml) a zahřívala se 30 minut při 70 °C. Výsledný roztok se postupně zchladil na 20 až 25 °C a produkt se vysrážel. Po 2 hodinách se produkt při 20 až 25 °C nashromáždil vakuovou filtrací, promyl acetonitrilem (21 ml) a vysušil při 20 až 25 °C za sníženého tlaku.
-9CZ 298847 B6
Tato látka se opět vysrážela acetonitrilem (21 ml) a zahřívala 30 minut při 70 °C. Výsledný roztok se postupně zchladil na 20 až 25 °C, čímž se produkt vysrážel. Po 2 hodinách při 20 až 25 °C se produkt nashromáždil vakuovou filtrací, promyl acetonitrilem (21 ml) a vysušením při
20 až 25 °C za sníženého tlaku se získala požadovaná sloučenina, teplota tání = 113 až 117 °C;
NMR (methanol) 7,41 -7,08, 5,18, 4,98,3,15,2,65-2,60, 2,34, 1,79- 1,73, 1,56- 1,52, 1,43 1,37, 1,06 a 0,92 δ; CMR (methanol) 181,4, 144,6, 142,2, 130,2- 129,3, 127,6, 127,1,74,5, 73,9, 54,0, 46,4, 43,6, 43,4, 31,9, 31,9, 18,6, 15,7 A 12,9 δ; MS (CI, amoniak) m/z (relativní intenzita) 388 (25), 303 (15), 254 (30), 236 (7), 152 (100); [ct]25D = 16° (c = 1,0, methanol).
Příklad 4 (R)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-[l-(2-fenyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-on VI (R)-3-Hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanová kyselina, (lR,2S)-norefedrinová sůl (IV, příklad 3, 81 g, 209 mmol) se přeměnila na volnou kyselinu, (R)-3-hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanovou kyselinu srážením soli v ethylacetátu (810 ml) a přídavkem kyseliny chlorovodíkové (1 M, 810 ml). Volná kyselina se vyextrahovala do ethylacetátu, ethylacetátová vrstva se nashromáždila a zakoncentrovala na olej. Volná kyselina se pak znovu rozpustila v tetrahydrofuranu (490 ml) a roztok se zchladil na -10 °C. Přidal se karbonyl-diimidazol (37,3 g, 230 mmol) a reakční směs se míchala 2 hodiny. Přidala se sůl monoethylmalonátu hořečnatého (65,9 g, 230 mmol) a reakční směs se postupně zahřála na 20 až 25 °C a míchala přes noc. Reakce se zastavila přídavkem kyseliny chlorovodíkové (1 M, 490 ml) a organická vrstva se nashromáždila. Organická vrstva se promyla roztokem uhličitanu sodného a zakoncentrovala na 294 ml obsahujících (R)-ethyl-5hydroxy-7-fenyl-5-propylheptanoát V. Ke koncentrovanému roztoku se přidal roztok hydroxidu sodného (0,5 M, 460 ml, 230 mmol) a výsledná zakalená směs se míchala přes noc při 20 až 25 °C. Přidal se methyl-t-butylether a vodná vrstva se nashromáždila. Vodná fáze se okyselila kyselinou chlorovodíkovou (4 M) a produkt se vyextrahoval do methy 1-t-butyletheru. Vrstva methyl-t-butyletheru se vysušila nad síranem sodným a zakoncentrováním se získala požadovaná sloučenina, TLC Rf = 0,22 (ethylacetát/hexan, 50/50); NMR (CDC13) 7,29 - 7,13, 3,39, 2,70, 2,71 - 2,62, 1,98- 1,93, 1,74 - 1,66, 1,45- 1,34, a 0,93 δ; CMR (CDC13) 176,89, 167,5, 140,4, 128,6, 128,4, 128,2, 128,2, 126,3, 83,2, 60,1, 47,1, 44,3, 40,7, 40,4, 29,6, 16,8 a 14,5 δ; MS (CI, amoniak) m/z (relativní intenzita) 278 (100), 254 (15), 236 (15), 217 (5), 195 (5), 159 (3)·
Příklad 5 (4-Fenylfenoxy)(4-chlorthiofenoxy)methan VIII
K suspenzi paraformaldehydu (36,24 g, 1,21 mol, 1,58 ekvivalentu) v toluenu (243 ml) se při 22 °C přidala vodná kyselina bromovodíková (48,5 hmotn. %, 652 ml, 5,85 mol, 7,68 ekvivalentu) s endotermou do 18 °C. Výsledný dvoufázový roztok se zahřál na 40 °C a během půl hodiny se přidal roztok 4-chlorthiofenolu (VII, 138,81 g, 0,960 mol, 1,26 ekvivalentu) v toluenu (116 ml), přičemž se teplota udržovala při 40 až 43 °C, a promýval se toluenem (50 ml). Směs se pak zahřála na 50 °C a míchala 1 hodinu. Směs se zchladila na 10 °C, fáze se odseparovaly, vodná fáze se promyla toluenem (250 ml). Nashromážděné organické fáze se promyly ledovou vodou (500 ml), hexanem (350 ml) a fáze se odseparovaly. Vodná fáze se pak promyla toluenem (200 ml) a smíchané organické fáze se vysušily nad síranem hořečnatým a zakoncentrováním se získal surový brommethylthio-4-chlorbenzen (268,01 g) NMR 7,43, 7,34, 4,79 δ; CMR 134,37, 132,05, 131,78, 129,46, 37,32 δ; HRMS (EI+) vypočteno pro C7H6BrClS = 235,9063, skutečná hodnota = 235,9063.
-10CZ 298847 B6
K roztoku 4-fenylfenolu (129,91 g, 0,763 mol, 1,00 ekvivalent) v DMF (400 ml) se při 10 °C přidal roztok t-butoxidu draselného v THF (20 hmotn. %, 429,40 g, 0,765 mol, 1,00 ekvivalent) a následně THF (50 ml), zatímco se teplota udržovala nižší než 5 °C. Směs se zakoncentrovala na 557 g čisté hmotnosti, přidal se DMF (33 ml) a následně surový brommethylthio-4-chlorbenzen připravený výše s volnou exotermou od 22 do 70 °C. Surový brommethylthio-4-chlorbenzen se promyl v DMF (50 ml) a výsledná sraženina se míchala 1/2 hodiny při 80 °C. Směs se zchladila na 22 °C a přidal se hexan (400 ml) a voda (500 ml). Precipitát se nashromáždil vakuovou filtrací, promyl vodou (1500 ml) a methanolem (300 ml) a vysušením v proudu dusíku se získala pevná látka (251,25 g). Pevná látka se rozpustila v dichlormethanu (1 1), vysušila nad síranem ío hořečnatým a promyla dichlormethanem (200 ml). Přídavkem 1,35 1 methanolu se dosáhlo konstantní objemové koncentrace (1300 až 1800 ml) a konečná hmotnost činila 1344 g čisté hmotnosti. Výsledný precipitát se nashromáždil vakuovou filtrací při 20 až 25 °C, promyl methanolem (1 1) a vysušením za sníženého tlaku při 65 °C se získala požadovaná sloučenina teplota tání = 99 až 101 °C, TLC (Rf = 0,64, ethylacetát/hexan, 1/9); HPLC (rt) = 9,67 min; NMR (CDC13) 7,55 15 6,99 a 5,44 δ; CMR (CDC13) 155,99, 140,52, 135,28, 133,48, 132,06, 129,18, 128,75, 128,24,
126,90, 126,80, 116,34, 73,15 δ; MS (CI, NH3) m/z (relativní intenzita) 346 (1,7), 344 (3,5), 328 (3,8), 326 (8,1), 201 (11), 200 (100).
Příklad 6 l-chlormethoxy-4-fenylbenzen IX
Ke směsi (4-fenylfenoxy)(4-chlorthiofenoxy)methanu (VIII, příklad 5, 176,45 g, 539,9 mmol) v dichlormethanu (750 ml) se při 21 °C přidal roztok sulfurylchloridu (73,32 g, 543,2 mmol, 1,01 ekvivalentu) v dichlormethanu (150 ml), přičemž se teplota udržovala <23 °C po dobu 8 minut. Směs se míchala 11 minut při 20 °C a pak se zchladila na 3 °C. Během 10 minut se při 3 až 5 °C přidala směs cyklohexanu (60,7 ml, 599 mmol, 1,11 ekvivalentu) v dichlormethanu (100 ml), pak se zahřála na 19 °C a míchala 10 minut. Směs se zakoncentrovala na 600 ml celko30 vého objemu a přidal se hexan (500 ml). Pak se směs zakoncentrovala na 500 ml celkového objemu a přidal se hexan (300 ml). Výsledná sraženina se zakoncentrovala na 500 ml a přidal se pentan (1,3 1). Sraženina se zchladila na -50 °C, vakuovou filtrací se získal precipitát, promyl pentanem při -30 °C (700 ml) a vysušením se získala pevná látka (115,28 g). Čistý pevné látky (110,34 g) se rozpustila v dichlormethanu (200 ml). Přidal se hexan (1 1) a směs se zakoncentro35 vala na 949 g. Přidal se hexan (500 ml), sraženina se zchladila na -30 °C, precipitát se nashromáždil vakuovou filtrací, promyl hexanem (300 ml) a vysušením se získala požadovaná sloučenina, teplota tání = 67 až 70 °C; TLC Rf = 0,68 (ethylacetát/hexan, 8/92); HPLC rt = 6,45 min.; NMR 7,80- 7,13 a 5,89 δ; CMR (CDC13) 155,03, 140,34, 136,49, 128,78, 128,35, 127,10, 126,88, 116,39 a 77,16 δ; HRMS (EI+) vypočteno pro Ci3HhC1O = 218,0498, skutečná hodnota =218,0493.
Příklad 7 (R)-(4-fenylfenoxy)methyl-3-(2-fenylethyl)-3-[(4-fenylfenoxy)methoxy]hexanoát X
K suspenzi (R)-3-hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanové kyseliny (-)-norefedrinové soli (IV, příklad 4, 25,04 g, 64,62 mmol) ve vodě (185 ml) a MTBE (185 ml) se při 20 až 25 °C přidala vodná kyselina chlorovodíková (37,5 hmotn. %, 7,51 g, 77,24 mmol, 1,20 ekvivalentu), s uprave50 ným pH v rozmezí od 8,04 do 1,30. Fáze se odseparovaly a vodná fáze se promyla MTBE (185 ml). Organická fáze se vysušila nad síranem hořečnatým a zakoncentrovala. Ke koncentrátu se pak přidal toluen (77 ml), N,N-diizopropylethylamin (96 ml, 551 mmol, 8,53 ekvivalentu) a l-chlormethoxy-4-fenylbenzen (IX, příklad 6, 71,88 g, 328,68 mmol, 5,09 ekvivalentu). Směs se pak zahřála na 110°C a míchala 5 hodin při 110 až 117°C. Směs se zchladila na 65 °C a přidal se methanol (800 ml). Výsledná sraženina se zchladila na -30 °C, vakuovou filtrací se
-11 CZ 298847 B6 získal produkt, promyl methanolem (200 ml) a vysušením se získal surový produkt. Analytický vzorek se získal chromatografií (ethylacetát/hexan) a následnou krystalizaci se získala požadovaná sloučenina, teplota tání = 104,0 až 105,5 °C; TLC Rf = 0,50 (15% ethylacetát/hexan); HPLC rt = 13,8 minut; NMR (CDC13) 7,51 - 7,04, 5,78, 5,32, 2,75, 2,64 - 2,58, 2,03 - 1,97, 1,78 - 1,72,
1,41 - 1,28 a 0,86 δ; CMR (CDC13) 169,38, 157,14, 156,14, 142,04, 140,71, 140,41, 135,85,
134,56, 128,75, 128,68, 128,35, 128,29, 126,97, 126,81, 126,81, 126,73, 125,78, 116,13, 87,34, 85,20, 80,40, 41,19, 38,80, 38,61, 29,73, 16,74, 14,35 δ; MS (Cl, NH3) m/z (relativní intenzita) 620 (1,7), 6,19 (7,8), 618 (19), 418 (13), 266 (100); [a]25D = -4° (C = 1,0, dichlormethan).
Příklad 8 (R)-3-(2-fenylethyl)-3-[(4-fenylfenoxy)methoxy]hexanol XI
K suspenzi surového (R)-(4-fenylfenoxy)methyl-3-(2-fenylethyl)-3-[(4-fenylfenoxy)methoxy]hexanoátu (X, příklad 7, 56,5 hmotn. %, 49,32 g, 46,38 mmol) v toluenu (500 ml) se přidal roztok diizobutylaluminiumhydridu v toluenu (1,52 M, 85 ml, 129,2 mmol, 2,79 ekvivalentu), přičemž se teplota udržovala při -20 °C. Směs se pomalu během 2,5 hodiny ohřála na 1 °C a pak se půl hodiny míchala. Přidal se aceton (8,0 ml, 108,5 mmol, 2,34 ekvivalentu) a směs se pomalu přidala do 18 °C roztoku monohydrátu kyseliny citrónové (136,6 g, 647, 2 mmol, 14,0 ekvivalentu) ve vodě (433 ml) s kontrolovanou exotermou na 28 °C za promývání toluenem (100 ml). Směs se míchala 1,5 hodiny při 20 až 25 °C a nerozpustné části se odstranily vakuovou filtrací a promytím toluenem. Fáze se ve filtrátu odseparovaly a vodná fáze se promyla toluenem (2x 300 ml). Organické fáze se vysušily nad síranem hořečnatým a pak se promyly hydroxidem sodným (0,5 M, 2x 500 ml). Organické fáze se zakoncentrovaly na 137 g čisté hmotnosti a přidal se methanol (250 ml). Výsledná sraženina se zakoncentrovala a přidal se methanol (250 ml). Směs se opět zakoncentrovala a přidal se methanol (250 ml). Sraženina se zchladila na -60 °C a nerozpustné části se odstranily filtrací. Filtrát se zakoncentroval na 60 g čisté hmotnosti, přidal se hexan (500 ml) a směs se zakoncentrovala na 22 g čisté hmotnosti. Přidal se hexan (500 ml) a směs se zakoncentrovala na 40 g čisté hmotnosti. Přidal se dichlormethan (25 ml) a následně se pomalu přidal hexan (500 ml) a pentan (250 ml) při chlazení na -55 °C. Produkt se nashromáždil vakuovou filtrací, promyl pentanem (200 ml) a vysušením v proudu dusíku se získal požadovaný produkt. Analytický vzorek se získal chromatografií (ethylacetát/hexan) a následnou krystalizaci (dichlormethan/hexan) se získala požadovaná sloučenina, teplota tání = 49 až 53 °C; TLC Rf = 0,14 (15% ethylacetát/hexan); HPLC rt = 9,18 min.; NMR (CDC13) 7,56- 7,07, 5,36, 3,76 — 3,74, 2,63 - 2,58, 1,94 - 1,88, 1,70- 1,65, 1,38 - 1,30, 0,93 δ; CMR (CDC13) 157,05, 142,55, 140,73, 134,68, 128,70, 128,42, 128,29, 128,21, 126,76, 125,85, 116,07, 87,05, 81,85, 58,89, 38,77, 38,60, 38,23, 29,90, 17,04, 14,62 δ; MS (Cl, NH3) m/z (relativní intenzita) 423 (2,3), 423 (2,3), 422 (9,9), 252 (100) [ot]D 25 = 6° (C = 1,0, dichlormethan).
Příklad 9 (R)-3-(2-fenylethyl)-3-[(4-fenylfenoxy)methoxy]hexanal XII
Ke směsi surového (R)-3-(2-fenylethyl)-3-[(4-fenylfenoxy)methoxy]hexanolu (XI, příklad 8, 91,1 hmotn. %, 15,40 g, 34,68 mmol) v dichlormethanu (47 ml) se při 0 °C přidal roztok bromidu draselného (0,4057 g, 3,409 mmol, 0,098 ekvivalentu) a uhličitanu sodného (1,557 g, 18,53 mmol, 0,53 ekvivalentu) ve vodě (20,05 ml) a následně 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethyl50 piperidinyloxy, volný radikál (0,3060 g, 1,776 mmol, 0,051 ekvivalentu). Pomocí lineárního čerpadla se pak během jedné hodiny přidal vodný hypochlorit sodný (13,4 hmotn. %, 26,6 ml, 47,88 mmol, 1,38 ekvivalentu), přičemž se teplota udržovala v rozmezí 1 až 5 °C. Poté se přidal roztok pentahydrátu thiosíranu sodného (0,5182 g, 2,088 mmol, 0,0602 ekvivalentu) ve vodě (14 ml). Fáze se při 0 °C odseparovaly a vodná fáze se promyla 2x 50 ml dichlormethanu. Orga- 12CZ 298847 B6 nické fáze se ihned přefiltrovaly přes magnesol (50, 25 g) a promyly dichlormethanem (400 ml). Extrakty se zakoncentrovaly na olej (30 g) a přidal se hexan (500 ml). Směs se zakoncentrovala na 250 g čisté hmotnosti a přidal se hexan (100 ml). Směs se zakoncentrovala na 186 g čisté hmotnosti a přidal se pentan (300 ml). Výsledná sraženina se zchladila na -50 °C a nashromážděním vakuovou filtrací, promytím pentanem (100 ml) zchlazeným na -50 °C a vysušením se získala pevná látka ve formě analyticky čisté požadované sloučeniny, teplota tání = 47,0 až 48,5 °C; TLC Rf = 0,41 (ethylacetát/hexan, 10/90); HPLC rt = 10,95 min.; NMR (CDC13) 9,79, 7,53, 7,40, 7,26, 7,20 - 7,08, 5,40, 2,67, 2,65- 2,56, 1,99, 1,76, 1,38, 0,93 δ; CMR (CDC13) 201,83, 156,90, 141,69, 140,68, 134,82, 128,72, 128,47, 128,29, 128,24, 126,77, 125,99, 116,03, 87,19, 80,36, 50,14, 39,21, 39,14, 29,74, 16,86, 14,45 δ; MS (Cl, NH3) m/z (relativní intenzita) 420 (3,5), 220 (100); [cx]D 25 = 14° (c = 1,0, dichlormethan).
Příklad 10 (3S),(7R)-4-karbomethoxy-3-(3-nitrofenyl)-7-(2-fenylethyl)-7-[(4-fenylfenoxy)methoxy]dekan-5-ol (směs diastereomerů na C- 4 a C- 5) XIV
Ke směsi (S)-methyl-3-(3-nitrofenyl)pentanoátu známého také jako methylester (S)-3-(3-nitro20 fenyl)pentanové kyseliny (XIII, příprava 6, 3,78 g, 15,932 mmol) v THF (55 ml) se při -80 °C během 7 minut přidal roztok hexamethyldisilazidu sodného v THF (0,935 M, 17,5 ml, 16,36 mmol, 1,027 ekvivalentu), přičemž se teplota udržovala při -80 až -85 °C. Výsledná směs se pak zahřála na -74 °C a míchala 18 minut při -74 až -76 °C. Směs se zchladila na -90 °C a během 10 minut se přidal roztok (R)-3-(2-fenylethyl)-3-[(4-fenylfenoxy)methoxy]hexanalu (XII, příklad 9, 6,50 g, 16,147 mmol, 1,013 ekvivalentu) v THF, přičemž se teplota udržovala při -85 až 90 °C, a směs se promyla v THF (20 ml). Směs se pak zahřála na -71 °C, přidal se nasycený vodný roztok chloridu sodného (90 ml) a MTBE (90 ml) a směs se zahřála na 20 až 25 °C. Fáze se odseparovaly a vodná fáze se promyla MTBE (90 ml). Extrakty se vysušily nad síranem hořečnatým a zakoncentrovaly na olej. Chromatografií (ethylacetát/hexan) se získal analytický vzorek požadované sloučeniny, TLC Rf = 0,16, 0,24 (ethylacetát/hexan, 10/90); HPLC rt = 12,52, 12,68, 12,79 min.; MS (elektrosprej, acetát sodný) m/z (relativní intenzita) 662,5 (100).
Příklad 11 (3S),(7R)-4-Karbomethoxy-3-(3-nitrofenyl)-7-(2-fenylethyl)-7-[(4-fenylfenoxy)methoxy]dekan-5-on (směs diastereomerů na C- 4)
K základní směsi pyridiniumchlorchromanu (16,099 g, 74,685 mmol, 5,44 ekvivalentu), acetátu sodného (6,984 g, 85,14 mmol, 6,20 ekvivalentu) a florisilu (5,181 g) se přidal roztok (3S),(7R)4-karbomethoxy-3-(3-nitrofenyl)-7-(2-fenylethyl)-7-[(4-fenylfenoxy)methoxy]dekan-5-ol (XIV, příklad 10, 11,12 g, 79,0 hmotn. %), přičemž se teplota udržovala nižší než 11 °C. Směs se zahřála na 21 °C a míchala 20 hodin při 20 až 25 °C. Výsledná sraženina se přefiltrovala přes magnesol (47,7 g) a promyla dichlormethanem (375 ml). Filtrát se zakoncentroval na olej. Analy45 tický vzorek požadované sloučeniny se získal chromatograficky (ethylacetát/hexan): TLC Rf = 0,34 (ethylacetát/hexan, 10/90); HPLC rt = 13,02, 13,23 minut; NMR (CDC13) 8,05 - 8,01, 7,60 7,00, 5,37, 5,21, 4,03, 3,94, 3,75, 3,58 - 3,43, 3,39, 2,96, 2,78 - 1,37, 1,20, 0,91, 0,71 - 0,61, δ; CMR (CDC13) 200,89, 200,60, 168,29, 167,81, 157,10, 157,05, 148,38, 148,30, 143,58, 143,32, 141,99, 141,93, 140,73, 140,69, 135,29, 135,01, 134,78, 129,38, 129,23, 128,75, 128,45, 128,36,
128,23, 126,77, 125,91, 125,80, 122,96, 122,80, 122,04, 122,00, 116,16, 87,14, 86,92, 80,93,
80,44, 66,34, 65,92, 52,79, 52,35, 49,02, 48,62, 46,28, 46,20, 38,70, 38,51, 38,43, 37,99, 30,10, 29,52, 26,92, 26,71, 16,64, 16,39, 14,39, 14,16, 11,81, 11,58; MS (Cl, amoniak) m/z (relativní intenzita) 656 (2,8), 655 (6,1), 136 (100).
- 13CZ 298847 B6
Příklad 12 (3S),(7R)-4-karbomethoxy-7-hydroxy-3-(3-nitrofenyl)-7-(2-fenylethyl}-dekan-5-on diastereomerů na C- 4) XVI (směs
Ke směsi (3 S),(7R)-4-karbomethoxy-3-(3-nitrofenyl)-7-(2-fenylethyl)-7-[(4-fenylfenoxy)methoxy]dekan-5-on (XV, příklad 11, 9,14 g, 83,7 hmotn. %, 11,995 mmol) v THF (20 ml) se při 23 °C přidal roztok kyseliny sírové v methanolu (0,524 M, 20 ml, 10,48 mmol, 0,87 ekvivalentu). Směs se pak nechala stát 22 hodin při teplotě 23 °C, pak se přidal roztok uhličitanu ío sodného (3,52 g, 41,90 mmol, 3,49 ekvivalentu) ve vodě (50 ml) a následně MTBE (50 ml). Fáze se odseparovaly a vodná fáze se promyla MTBE (30 ml). Nashromážděné organické zbytky se promyly při 5 °C vodným hydroxidem sodným (0,5 M, 2x 50 ml), pak vodou (2x 10 ml) a pak dvakrát směsí nasyceného vodného chloridu amonného (15 ml) a vodou (35 ml). Organické fáze se vysušily nad síranem hořečnatým a zakoncentrovaly na olej. Analytický vzorek požadované sloučeniny se získal chromatograficky (ethylacetát/hexan): TLC Rf = 0,39 (ethylacetát/hexan, 25/75); HPLC rt = 8,15, 8,50 min.; NMR (CDC13) 8,15 - 7,85, 7,48 - 7,01, 3,99, 3,92, 3,78, 3,50 - 3,39, 3,38, 3,32- 1,21, 0,82 a 0,74-0,67 δ; CMR (CDC13) 205,20, 204,99, 168,00, 167,46, 148,38, 143,10, 142,04, 141,97, 135,23, 134,99, 129,47, 129,33, 128,46, 128,41, 128,28, 128,18, 125,85, 122,82, 122,58, 122,17, 73,83, 73,49, 66,63, 66,36, 52,92, 52,50, 50,79, 50,60, 46,25,
46,17,41,57,41,01,40,83,30,03,29,60,26,95, 17,05, 16,90, 14,55, 14,43, 11,74 a 11,47 δ.
Příklad 13 [3a(R),6(R)]-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[l-(3-nitrofenyl)propyl]-6-[-(2-fenyl)ethyl]-6propyl-2H-pyran-2-on XVII
K surovému (3 S),(7R)-4-karbomethoxy-7-hydroxy-3-(3-nitrofenyl)-7-(2-fenylethyl)dekan5-onu (směs diastereomerů na C- 4) (XVI, příklad 12, 73,3 hmotn. %, 3,740 g, 6,018 mmol) se přidal 4 °C vodný roztok hydroxidu sodného (1 M, 11,4 ml, 11,4 mmol, 1,89 ekvivalentu) v methanolu (35 ml) a promyl se methanolem (45 ml), přičemž se teplota udržovala nižší než 5 °C. Směs se důkladně míchala do rozpuštění většiny surového oleje, a pak se mírně míchala 67 hodin při 0 až 5 °C. Směs se zchladila na -5 °C a přidal se hexan (90 ml). Fáze se při teplotě <5 °C odseparovaly, organická fáze se při teplotě < 5 °C promyla směsí methanolu (50 ml) a vody (7 ml). pH nashromážděné vodné fáze se při teplotě < 5 °C upravilo kyselinou octovou (1,52 g, 25,31 mmol, 4,21 ekvivalentu) do rozmezí od 12,55 do 6,24. Vodná fáze se zakoncentrovala, vyextrahovala dichlormethanem (2x 40 ml), vysušila nad síranem hořečnatým a zakoncentrováním se získal surový produkt. Ke vzorku surového produktu (0,401 g) se přidal ether (1,0 ml). Výsledná sraženina se zchladila na -30 °C, precipitát se nashromáždil vakuovou filtrací, promyl vychlazeným etherem, vysušil v proudu dusíku, a tím se získala požadovaná sloučenina, TLC Rf = 0,49 (ethylacetát/hexan, 1/1); HPLC rt = 6,93 min.; NMR (CDC13)/CD3OD, 1/1) 8,08, 7,80, 7,56, 7,22, 7,07-6,88, 3,98, 3,33 -3,30, 2,50-2,37, 1,92- 1,70, 1,58- 1,50, 1,22- 1,14 a 0,72 δ; CMR (CDC13 CD3OD, 1/1)) 169,05, 166,66, 148,66, 147,79, 141,99, 135,30, 129,21, 129,02, 128,70, 126,55, 123,51, 121,23, 105,13, 81,39, 42,58, 40,39, 40,09, 36,76, 30,38, 24,95, 17,44, 14,54 a 13,04 δ.
Příklad 14 [3a(R),6(R)]-3-[l-(3-aminofenyl)propyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-[l-(2-fenyl)ethyl]-6propyl-2H-pyran-2-on XVIII
K roztoku [3a(R),6(R)]-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[ 1 -(3-nitrofenyl)propyl]-6-[ 1 -(2-fenyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-onu (XVII, příklad 13, 0,6993 g, 1,65 mmol), v THF (50 ml) se
- 14CZ 298847 B6 přidalo paladium na uhlí (5%, 50% vlhkost, 0,2574 g, 0,06048 mmol, 0,0366 ekvivalentu) a směs se hydrogenovala při tlaku 345 kPa 21 hodin na Parrově třepačce. Přidal se celit (2,07 g), katalyzátor se odstranil vakuovou filtrací a promyl THF. Zakoncentrováním filtrátu se získala požadovaná sloučenina, TLC Rf = 0,45 (ethylacetát/hexan, 1/1); HPLC rt = 5,18 minut.
Příklad 15 [R-(R*,R*)]-N-[3-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-2H-pyran3-yl]propyl]fenyl]-5-(trifluormethyl)-2-pyridinsulfonamid XIX
Ke směsi [3a(R),6(R)]-3-[ 1 -(3-aminofenyl)propyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-[ 1 -(2-fenyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-onu XVIII, příklad 14, surových 0,555 g, 1,378 mmol vycházející z uvedených sloučenin XIX), v dichlormethanu (3,10 ml), DMSO (0,100 ml, 1,409 mmol, 1,02 ekvivalentu) a pyridinu (0,56 ml, 6,92 mmol, 5,02 ekvivalentu) se během dvou hodin přidala surová směs 5-(trifluormethyl)-2-pyridinsulfonylchloridu v dichlormethanu, připravená dříve (5,23 ml ~ 2,3 mmol na bázi thiolu, ~ 1,7 ekvivalentu) při -25 až -30 °C při titraci směsí 5—(trifluormethyl)-2-pyridinsulfonylchloridu do bodu ekvivalence podle HPLC - 1,4 % zbytkové oblasti [3a(R),6(R)]-3-[l-(3-aminofenyl)propyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-[l-(2-fenyl)20 ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-on XVIII, příklad 14). Přidala se vodná kyselina chlorovodíková (1 M, 6,2 ml, 6,2 mmol, 4,50 ekvivalentu), přidal se ethylacetát (5,2 ml) a fáze se odseparovaly. Vodná fáze se promyla dichlormethanem (10 ml) a nashromážděné organické fáze se vysušily nad síranem hořečnatým a zakoncentrovaly. Tento koncentrát se umístil na silikagelovou kolonu (9,76 g, silikagelu) naplněnou směsí ethylacetát/hexan (10/90) a produkt se eluoval směsí ethyl25 acetát v hexanu (50 ml 10%, 100 ml 20%, 100 ml 30% a 50 ml 40%). Eluent se nashromáždil a zakoncentroval na olej pomocí ethylacetátu (promytí). Přidal se ethylacetát (5,2 ml) a produkt precipitoval pomalým přídavkem heptanu (15 ml). Výsledná sraženina se zchladila na -30 °C, precipitát se nashromáždil vakuovou filtrací, promyl směsí ethylacetátu (1 ml) a heptanu (4 ml) vychlazenou na -30 °C a vysušil v proudu dusíku na požadovanou sloučeninu, teplota tání = 86 až 89 °C; TLC Rf = 0,66 (ethylacetát/hexan, 50/50); NMR (CD3OD) 8,94, 8,19, 8,02, 7,25 - 6,97, 3,93, 2,68 - 2,52, 2,15- 2,09, 1,96 - 1,64, 1,33, 0,88 a 0,83 δ; CMR (CD3OD) 169,9, 167,0, 161,6, 148,1, 147,6, 142,8, 137,7, 137,0, 130,1, 129,5, 129,3, 127,0, 126,1, 124,2, 122,6, 120,3, 106,2, 81,9, 43,6, 40,5, 40,5, 37,4, 30,9, 25,8, 17,9, 14,7 a 13,3 δ; MS (CI, amoniak) m/z (relativní intenzita) 621 (1,7), 620 (5,4), 604 (1,1), 603 (3,4), 411 (12), 394 (12), 148 (100); IR (suspen35 ze) 1596, 1413, 11359, 1326, 1177, 1149, 1074 a 720 cm 1 (stejná forma pevné látky jako kontrola).
Příklad 16 [3a(R),6(R)]-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(Z)-l-(3-nitrofenyl)propenyl]-6-[l-(2-fenyl)ethyl]6-propyl-2H-pyran-2-on (XXV, hlavní složka) a [3a(R),6(R)]-5,6-dihydro-4-hydroxy-3[(E)-l-(3-nitrofenyl)propenyl]-6-[l-(2-fenyl)ethyI]-6-propyl-2H-pyran-2-on (XXV, vedlejší složka) (6R)-5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-[l-(2-fenyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-on (VI, příklad 4, 50,0 g, 187 mmol) se smíchal s m-nitropropiofenonem (33,5 g, 187,2 mmol) a 375 ml THF. Přidal se pyridin (31,0 ml, 374 mmol) a výsledná směs se míchala a chladila na teplotu nižší než -5 °C. Přídavkem chloridu titaničitého (31 ml, 280 mmol) k 80 ml toluenu se připravil roztok a tento roztok se přidal ke směsi za kontroly reakční teploty, aby nepřesáhla 10 °C. Toluenem (15 ml) se propláchl zbývající roztok chloridu titaničitého a po tomto přídavku se reakční směs zahřála na 35 až 45 °C a ponechala se při tomto teplotním rozmezí po dobu 16 hodin. Reakční směs se zchladila na 0 °C a přidala se voda (200 ml) v jedné dávce. Směs se míchala až do rozpuštění pevné látky. Směs se pak zahřála na nejméně 15 °C a pak se přemístila do děličky za
- 15CZ 298847 B6 použití vody (250 ml) a ethylacetátu (500 ml) na zředění směsi. Vodná vrstva se odseparovala, odstranila, vyextrahovala ethylacetátem (150 ml) a odstranila. Primární organická vrstva se promyla v následujícím pořadí kyselinou chlorovodíkovou (1 M, 2x 150 ml), vodou (150 ml) a nasyceným uhličitanem sodným (150 ml). Každé promytí se extrahovalo před použitím extraktem ethylacetátu (150 ml). Primární organická vrstva a extrakt se smíchaly a zakoncentrováním za sníženého tlaku se získal koncentrát. Koncentrát se pak rozpustil v dichlormethanu (350 ml). Tento roztok se extrahoval celkově 500 ml 1M hydroxidu sodného (4x 50 ml, pak 3x 100 ml). Smíchané vodné extrakty se promyly celkem 500 ml dichlormethanu (4x 50 ml, pak 3x 100 ml) a pak se smíchaly s kyselinou chlorovodíkovou (3 M, 150 ml). Okyselená směs se extrahovala dichlormethanem (400 ml, pak 6x 100 ml), nashromážděné organické extrakty se promyly vodou (200 ml) a fyziologickým roztokem (200 ml). Po následném vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se směs přefiltrovala přes magnesolovou podušku a zakoncentrováním za sníženého tlaku se získala směs požadovaných sloučenin, TLC Rf = 0,18 pro (Z)-izomer, 0,28 pro (E)-izomer (ethylacetát/hexan, 1/1); δ; CMR (CDC13) 166,93, 166,53, 148,27, 142,53, 142,39, 140,96, 132,23, 132,12, 131,82, 131,74, 129,87, 129,12, 128,55, 128,14, 126,16, 121,67, 120,56, 101,09, 81,77, 39,78, 35,23, 29,73, 16,91, 15,75, 15,69 a 14,23 δ; MS (Cl + NH3) m/z (relativní intenzita) 439 (100), 422 (18), 409 (9), 392 (9), 278 (9), 194 (10), 136 (9).
Příklad 17 [3 a(R),6(R)]-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[ 1 -(3-nitrofenyl)propyl]-6-[ 1 -(2-fenyl)ethy l]—6— propyl-2H-pyran-2-on XVII [3cc(R),6(R)]-5,6-dihydro-4_hydroxy-3-[(Z)-l-(3-nitrofenyl)propenyl]-6-[l-(2-fenyl)ethyl]6-propyl-2H-pyran-2-on (XXV, příklad 16, 4,24 g, 10 mmol) se smíchal s [(1,5-cyklooktadien)rhodium(I)-l ,2-bis-(2R,5R)dimethylfosfolan)benzen]tetrafluorborátem (6,0 mg,
0,01 mmol) v inertní atmosféře a rozpustil v 20 ml v odkysličeném methanolu. Atmosféra se zaměnila za vodíkovou při tlaku 522 kPa nebo více, reakce se zahřála na 55 °C a míchala 24 ho30 din. Pak se reakce zchladila na 20 až 25 °C a vodík se nahradil inertní atmosférou. Reakční směs se zakoncentrovala za sníženého tlaku a krystalizaci zbytku ze směsi methanol/voda (3/1) se získala požadovaná sloučenina TLC Rf = 0,49 (ethylacetát/hexan, 1/1); HPLC rt= 6,93 min; NMR (CDC13/CD3OD, 1/1) 8,08, 7,80, 7,56, 7,22, 7,07- 6,88, 3,98, 3,33 - 3,30, 2,50- 2,37, 1,92- 1,70, 1,58- 1,50, 1,22- 1,14, 0,76 a 0,72 δ; CMR (CDC13/CD3OD, 1/1) 169,05, 166,66,
148,66, 147,79, 141,99,135,30, 129,21, 129,02, 128,70, 126,55, 123,51, 121,23, 105,13, 81,39,
42,58, 40,39, 40,09, 36,76, 30,38, 24,95, 17,44, 14,54 a 13,04 δ.
Příklad 18 (6R)-5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-[l-(2-fenyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-on (CVI) (R)-3-Hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanová kyselina, (lR,2S)-norefedrinová sůl (CIV, 180 g; 486 mmol) se přeměnila na (R)-3-hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanovou kyselinu sražením soli v dichlormethanu (1100 ml) a přídavkem kyseliny chlorovodíkové (2 M, 720 ml). Volná kyselina se vyextrahovala do dichlormethanu a směs se azeotropicky vysušila destilací za atmosférického tlaku s dalším přídavkem dichlormethanu (700 ml celkového objemu). Směs volné kyseliny (350 ml) se přidala ke sraženině karbony 1-diimidazolu (90,5 g, 558 mmol) v dichlormethanu (80 ml) a pyridinu (210 ml) při -10 až 0 °C. Směs se zahřála na 0 °C a míchala 1 hodinu.
Přídavkem acetonové sraženiny monoethylesteru malonátu draselného (144 g, 846 mmol v 350 ml acetonu) k suspenzi chloridu hořečnatého (72 g, 756 mmol), která byla připravena pomalým přídavkem acetonu (250 ml) k suspenzi chloridu hořečnatého v dichlormethanu
- 16CZ 298847 B6 (100 ml), se připravila sraženina hořečnaté soli monoethylesteru malonátu. Příprava malonátové soli se dokončila atmosférickou destilací na objem 350 ml.
Směs (R)-3-hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanoyl imidazolu po aktivaci karbonyldiimidazolem se přidala ke sraženině ethylmalonátu hořečnatého při 10 až 20 °C. Směs se zahřála na 20 až 25 °C a míchala přibližně 16 hodin. Reakce se zastavila přídavkem kyseliny chlorovodíkové (5 M, 850 m). Přidal se dichlormethan (125 ml) a fáze se odseparovaly. Produkt obsahující organickou vrstvu se promyl kyselinou chlorovodíkovou (1 M, 400 ml) a pak roztokem nasyceného uhličitanu sodného (500 ml). Organická fáze se zakoncentrovala ve vakuu na přibližně 200 ml, přidal se ío methanol (700 ml) a zakoncentrování za vakua pokračovalo na konečný objem 150 ml. K methanolovému roztoku (R)-ethyl-5-hydroxy-3-oxo-5-(2-fenylethyl)oktanoátu se přidal methanolový roztok hydroxidu draselného (59,5 g 85%; 902 mmol rozpuštěný v 200 ml methanolu) při 15 až 20 °C. Směs se míchala 16 hodin při 20 °C. Přidala se voda (350 ml) a produkt obsahující vodnou vrstvu se promyl dvakrát methyl-t-butyletherem (350 ml na každé promytí). Vodná fáze se okyselila kyselinou chlorovodíkovou (6 M, 220 ml) a produkt se vyextrahoval toluenem (550 ml). Toluenová směs se promyla vodou (150 ml) a zakoncentrovala za sníženého tlaku na 200 ml. Produkt vykrystalizoval přídavkem rozvětveného oktanu (přibližně 400 ml ve dvou částech, mezi přídavky se objevila krystalizace). Produkt se vyizoloval vakuovou filtrací za chlazení, promyl rozvětveným oktanem a vysušením při 20 až 25 °C se získala požadovaná sloučenina.
Příklad 19
5,6-dihydro-4-hydroxy-6-[l-(4-substituovaný)fenyl)ethyl]-6-izopropyl-2H-pyran-2-on CVI
Požadovaná sloučenina se získala podle obecného postupu příkladů 1 až 4 za provedení nezásadních obměn z výchozího 4-hydroxy, 4-amino-, 4-monoalkylamino nebo 4-dialkylaminofenyl2-methyl-3-pentanonu CI.
Příklad 20 (6S)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-[l-(2-fenyl)ethyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on CVI
Požadovaná sloučenina se získala podle obecného postupu příkladů 1 až 4 za provedení nezásadních obměn z výchozího 1,3-difenyl-l-propanonu CI.
Příklad 21 t-Butyl-3-hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanoát II
Požadovaná sloučenina se získala podle obecného postupu v příkladu 1 za provedení nezásadních obměn z výchozího t-butylacetátu místo ethylacetátu. Výhodnější je použití t-butylacetátu.
- 17CZ 298847 B6
(I) (Π) (ΓΠ)
(IV) (V) (VI)
- 18CZ 298847 B6
Schéma B
-19CZ 298847 B6
Schéma C
(K)
20CZ 298847 B6
Schéma C (pokračování)
-21 CZ 298847 B6
Schéma D
h3c nh2 (XIV) (XV) (XVI) (XVII) (XVni)
-22CZ 298847 B6
Schéma D (pokračování)
-23CZ 298847 B6
Schéma E (XX)
(XXI) (ΧΧΠ) (xxm) ho2c (XXIV)
CH3Q2<
NO,
(xm) no2
Schéma F
(XVH)
-25 CZ 298847 B6
Schéma G
O
R, Ra (CI)
HO O (Cil)
O-Wl
OH O (cm)
OH
OH O (CIV) (CV)
OH O O *1
I
(CVI)

Claims (25)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. (R)-3-Hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. (R)-3-Hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanová kyselina podle nároku 1, kde její farmaceuticky přijatelné soli jsou vybrány ze skupiny sestávající z hydroxidu, amoniaku, tromethaminu (THAM), 2-amino-2-(hydroxymethyl)-l,3-propandiolu, (lR,2S)-norefedrinu, (1 S,2R)-norefedrinu, (R)-2-amino-2-fenylethanolu, (S)-2-amino-2-fenylethanolu, (R)-l-fenylethylaminu ío a (S)-l_fenylethylaminu.
  3. 3. Farmaceuticky přijatelná (lR,2S)-norefedrinová sůl (R)-3-hydroxy-3-(2-fenylethyl)hexanové kyseliny podle nároku 1.
    15
  4. 4. (6R)-5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-[ l-(2-fenyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-on.
  5. 5. [3a(R),
  6. 6(R)]-5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[l-(3-nitrofenyl)propyl]-6-[l-(2-fenyl)ethyl]6-propyl-2H-pyran-2-on.
    20 6. (S)-Methyl-3-(3-nitrofenyl)pentanoát.
  7. 7. [3cc(R),6(R)]-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[(Z)-l-(3-nitrofenyl)propenyl]-6-[l-(2-fenyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-on.
    25
  8. 8. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI,
    OH
    Ri (CVI) kde Ri je:
    C,-C6 alkyl, cyklohexyl, fenyl,
    35 CH2-CH2-4|)R1_1, kde Rw je
    -OH a jeho chráněné formy,
    -NH2 a jeho chráněné formy,
    -H,
    -NH-CO-CH3,
    45 -N(-CO-CH3)2;
    a kde φ je fenyl
    -27CZ 298847 B6
    R2je:
    Ci-Cg alkyl,
    5 cyklohexyl, fenyl,
    -CH2-CH2-<t)R2-i, kde R2_i je
    -OH a jeho chráněné formy,
    -NH2 a jeho chráněné formy,
    15 -H,
    -NH-CO-CH3,
    -N(-CO-CH3)2;
    a kde φ je fenyl, vyznačující se tím, že zahrnuje: 25 (1) reakci aniontu obecného vzorce CIV s kyselinou za vzniku volné kyseliny, (2) extrakci formy volné kyseliny z reakční směsi, (3) reakci volné kyseliny s aktivačním činidlem, (4) reakci reakční směsi volná kysel ina/aktivační látka s malonát monoesterem a divalentním kovem, (5) reakci reakční směsi z bodu (4) s kyselinou, (6) reakci reakční směsi z bodu (5) s bází v přítomnosti C1-C4 alkoholu, tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu.
  9. 9. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 8, vyznačující se t í m , že kyselinou v kroku (1) je anorganická kyselina nebo organická kyselina.
  10. 10. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 9, vyznačující 45 se tím, že kyselina je vybrána ze skupiny sestávající z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny bromovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny citrónové, kyseliny trifluoroctové, kyseliny chloroctové, hydrogensíranu sodného, hydrogensíranu draselného.
    -28CL 298847 B6
  11. 11. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 10, vyznačující se tím, že kyselinou je kyselina chlorovodíková.
  12. 12. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 8, vyznačující 5 se t í m , že extrakce volné kyseliny se provádí nepolárním organickým rozpouštědlem.
  13. 13. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 12, vyznačující se tím, že nepolární organické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající z methylenchloridu, toluenu, benzenu, methylacetátu, ethylacetátu, methylterc-butyletheru, ethyletheru ío a hexanu.
  14. 14. Způsob výroby hydroxylaktonu obecného vzorce CVI podle nároku 13, vyznačující se t í m , že rozpouštědlem je methylenchlorid.
  15. 15 15. Způsob výroby hydroxylaktonu vzorce CVI podle nároku 8, vyznačující se tím, že aktivační látkou je karbony 1-diimidazol.
  16. 16. Způsob výroby hydroxylaktonu vzorce CVI podle nároku 8, vyznačující se tím, že krok (3) se provádí za přítomnosti báze.
  17. 17. Způsob výroby hydroxylaktonu vzorce CVI podle nároku 16, vyznačující se tím, že báze je vybrána ze skupiny sestávající z pyridinu, 4-N,N-dimethylaminopyridinu, dimethylanilinu, diethylanilinu, 2,6-lutidinu, triethylaminu, tributylaminu a collidinu.
    25
  18. 18. Způsob výroby hydroxylaktonu vzorce CVI podle nároku 17, vyznačující se tím, že bází je pyridin.
  19. 19. Způsob výroby hydroxylaktonu vzorce CVI podle nároku 8, vyznačující se tím, že monoester malonátu je vybrán ze skupiny sestávající z KO-CO-CH2-CO-O-Rc, kde Re je
    30 C]-C4 alkyl nebo fenyl.
  20. 20. Způsob výroby hydroxylaktonu vzorce CVI podle nároku 19, vyznačující se tím, že monoesterem malonátu je Cj nebo C2 ester.
    35
  21. 21. Způsob výroby hydroxylaktonu vzorce CVI podle nároku 8, vyznačující se tím, že divalentní kov je vybrán ze skupiny sestávající z Mg2+, Ca2+ a Zn2+.
  22. 22. Způsob výroby hydroxylaktonu vzorce CVI podle nároku 21, v y z n a č u j í c í se tím, že divalentním kovem je Mg2+.
  23. 23. Způsob výroby hydroxylaktonu vzorce CVI podle nároku 22, vyznačující se tím, že zdrojem divalentního kovu je MgCl2.
  24. 24. Způsob výroby hydroxylaktonu vzorce CVI podle nároku 8, vyznačující se tím, 45 že kyselina v kroku (5) je vybrána ze skupiny sestávající z anorganické kyseliny nebo organické kyseliny.
  25. 25. Způsob výroby hydroxylaktonu vzorce CVI podle nároku 24, vyznačující se tím, že kyselina je vybrána ze skupiny sestávající z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseli50 ny fosforečné, kyseliny bromovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny citrónové, trifluoroctové, kyseliny chloroctové, hydrogensíranu sodného, hydrogensíranu draselného.
CZ20000804A 1997-09-11 1998-09-03 Zpusob výroby proteázového inhibitoru CZ298847B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5861897P 1997-09-11 1997-09-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2000804A3 CZ2000804A3 (cs) 2000-08-16
CZ298847B6 true CZ298847B6 (cs) 2008-02-27

Family

ID=22017924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20000804A CZ298847B6 (cs) 1997-09-11 1998-09-03 Zpusob výroby proteázového inhibitoru

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6077963A (cs)
EP (1) EP1015441B1 (cs)
JP (3) JP4462760B2 (cs)
KR (1) KR100569771B1 (cs)
CN (3) CN100471832C (cs)
AT (1) ATE266654T1 (cs)
CA (1) CA2300204C (cs)
CZ (1) CZ298847B6 (cs)
DE (1) DE69823844T2 (cs)
DK (1) DK1015441T3 (cs)
ES (1) ES2221199T3 (cs)
FI (1) FI120973B (cs)
HU (1) HU228986B1 (cs)
NO (1) NO321835B1 (cs)
NZ (1) NZ503338A (cs)
PL (1) PL193240B1 (cs)
PT (1) PT1015441E (cs)
RU (2) RU2223958C2 (cs)
SK (1) SK284974B6 (cs)
WO (1) WO1999012919A1 (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1161427B1 (en) * 1999-03-18 2002-10-23 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Improved process for asymmetric hydrogenation
US6552204B1 (en) * 2000-02-04 2003-04-22 Roche Colorado Corporation Synthesis of 3,6-dialkyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-pyran-2-one
US6500963B2 (en) 2001-02-22 2002-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for preparing optically active dihydropyrones
DE10108470A1 (de) * 2001-02-22 2002-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Dihydropyrone
US6987123B2 (en) 2001-07-26 2006-01-17 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
BR0215593A (pt) 2002-02-07 2004-12-21 Sumitomo Chemical Co Processo para produzir ácido (r)-3-hidróxi-3-(2-feniletil)-hexanóico e seu intermediário
DE10313118A1 (de) * 2003-03-24 2004-10-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Enantioselektive Hydrierung von Intermediaten bei der Tipranavir-Synthese
US7512945B2 (en) * 2003-12-29 2009-03-31 Intel Corporation Method and apparatus for scheduling the processing of commands for execution by cryptographic algorithm cores in a programmable network processor
CN100448836C (zh) * 2005-06-03 2009-01-07 浙江中贝化工有限公司 一种抗艾滋病药物关键中间体的制备方法
EP1928878A1 (en) * 2005-08-24 2008-06-11 Pfizer Inc. Methods for the preparation of hcv polymerase inhibitors
CN101878553A (zh) * 2007-11-30 2010-11-03 株式会社半导体能源研究所 发光元件、发光装置以及电子装置
US8853393B2 (en) * 2011-07-29 2014-10-07 Anhui New Star Pharmaceutical Development Co., Ltd. Intermediate for preparing tapentadol or analogues thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2096877A1 (cs) * 1970-07-09 1972-03-03 Hexachimie
WO1994011361A1 (en) * 1992-11-13 1994-05-26 The Upjohn Company Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating hiv and other retroviruses
WO1995014012A1 (en) * 1993-11-19 1995-05-26 Parke, Davis & Company 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
WO1995030670A2 (en) * 1994-05-06 1995-11-16 Pharmacia & Upjohn Company Pyranone compounds useful to treat retroviral infections

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1355668A (fr) * 1963-02-05 1964-03-20 Moteur rotatif à combustion interne perfectionné
FR1355667A (fr) * 1963-02-05 1964-03-20 Meci Materiel Elect Contr Gaine tubulaire pour électrode servant à la mesure du ph
JPH0665657B2 (ja) * 1984-11-08 1994-08-24 日本化薬株式会社 光学活性マンデル酸の製法
JPH072677B2 (ja) * 1988-02-19 1995-01-18 株式会社クラレ (±)―2―ヒドロキシ―4―フェニルブタン酸の光学分割法
JPH01221345A (ja) * 1988-02-27 1989-09-04 Ajinomoto Co Inc マンデル酸誘導体の光学分割方法
JP3084577B2 (ja) * 1991-09-27 2000-09-04 山川薬品工業株式会社 光学活性なアトロラクチン酸の製造方法および製造の中間体
JP3178086B2 (ja) * 1992-06-17 2001-06-18 山川薬品工業株式会社 光学活性α−メチルベンジルアミンの製造方法
RU2074169C1 (ru) * 1995-05-10 1997-02-27 Акционерное общество открытого типа "Химпром" Способ получения этилового эфира п-нитробензойной кислоты

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2096877A1 (cs) * 1970-07-09 1972-03-03 Hexachimie
WO1994011361A1 (en) * 1992-11-13 1994-05-26 The Upjohn Company Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating hiv and other retroviruses
WO1995014012A1 (en) * 1993-11-19 1995-05-26 Parke, Davis & Company 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
WO1995030670A2 (en) * 1994-05-06 1995-11-16 Pharmacia & Upjohn Company Pyranone compounds useful to treat retroviral infections

Also Published As

Publication number Publication date
JP5016621B2 (ja) 2012-09-05
PL339138A1 (en) 2000-12-04
CZ2000804A3 (cs) 2000-08-16
HK1030418A1 (en) 2001-05-04
EP1015441B1 (en) 2004-05-12
KR100569771B1 (ko) 2006-04-11
RU2263106C2 (ru) 2005-10-27
CN1298714C (zh) 2007-02-07
SK284974B6 (sk) 2006-03-02
CN1990452A (zh) 2007-07-04
DK1015441T3 (da) 2004-07-26
CA2300204C (en) 2006-12-12
PL193240B1 (pl) 2007-01-31
HK1063776A1 (en) 2005-01-14
HK1104027A1 (zh) 2008-01-04
HUP0003593A3 (en) 2002-12-28
DE69823844D1 (de) 2004-06-17
CN100471832C (zh) 2009-03-25
RU2223958C2 (ru) 2004-02-20
DE69823844T2 (de) 2005-04-14
JP5266194B2 (ja) 2013-08-21
JP2001515895A (ja) 2001-09-25
FI120973B (fi) 2010-05-31
NO321835B1 (no) 2006-07-10
US6265604B1 (en) 2001-07-24
HUP0003593A2 (hu) 2001-02-28
CN1284763C (zh) 2006-11-15
CN1511820A (zh) 2004-07-14
JP2010090157A (ja) 2010-04-22
AU743496B2 (en) 2002-01-24
NO20001274L (no) 2000-05-10
WO1999012919A1 (en) 1999-03-18
JP4462760B2 (ja) 2010-05-12
SK2262000A3 (en) 2000-10-09
NO20001274D0 (no) 2000-03-10
KR20010023864A (ko) 2001-03-26
US6077963A (en) 2000-06-20
FI20000553L (fi) 2000-03-10
PT1015441E (pt) 2004-08-31
NZ503338A (en) 2002-03-01
ATE266654T1 (de) 2004-05-15
AU9296598A (en) 1999-03-29
JP2009138002A (ja) 2009-06-25
EP1015441A1 (en) 2000-07-05
HU228986B1 (en) 2013-07-29
CN1268947A (zh) 2000-10-04
RU2003131081A (ru) 2005-04-10
ES2221199T3 (es) 2004-12-16
CA2300204A1 (en) 1999-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5266194B2 (ja) プロテアーゼインヒビターとして有用な4−ヒドロキシ−2−オキソ−ピラン誘導体の製法
AU743496C (en) Process to produce 4-hydroxy-2-oxo-pyrane derivates useful as protease inhibitors
CZ151193A3 (en) 2-substituted derivatives of quinolylmethoxyphenylacetic acid
CH674985A5 (cs)
EP0718307A2 (fr) Dérivés de 1-oxo-2-(phénylsulfonyl-amino)pentylpipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2615855A1 (fr) Nouveaux methoxy-5 alcoyl ammonium tetrahydrofuranes et tetrahydrothiophenes ainsi que leur procede de preparation
MXPA00002411A (en) Process to produce 4-hydroxy-2-oxo-pyrane derivates useful as protease inhibitors
JPH06506439A (ja) シクロペンタンエーテル誘導体、その製造方法およびその調剤学的使用
HK1104027B (en) Compounds useful to produce a protease inhibitor
EP1240146A1 (fr) Derives de 2-arylquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique
HK1030418B (en) Process to produce 4-hydroxy-2-oxo-pyrane derivates useful as protease inhibitors
JPH1067744A (ja) 6−(ヒドロキシメチル−エチル)ピリジン類
HK1063776B (en) Compounds usefull to produce a protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180903