JPH1067744A - ６−（ヒドロキシメチル−エチル）ピリジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 高リポタンパク質血症及びアテローム性動脈
硬化症の処置に有用な６−（ヒドロキシメチル−エチ
ル）ピリジン類を提供すること。 【解決手段】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水素又はメチルを示し、Ｒ²は水素又はメ
チルを示す］の６−（ヒドロキシメチル−エチル）ピリ
ジン及びその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は６−（ヒドロキシメチル−エチ
ル）ピリジン、その製造法及び薬剤として、特に抗アテ
ローム性動脈硬化症薬としてのその利用に関する。

【０００２】菌の培養物から単離されたラクトン誘導体
が３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−補酵素Ａ
レダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）の阻害剤
であることは開示されている［ｍｅｖｉｎｏｌｉｎ，Ｅ
Ｐ２２４７８；ＵＳ−４２３１９３８］。

【０００３】さらに、ピリジン−置換ジヒドロキシヘプ
テン酸がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤であるこ
とは開示されている［ＥＰ３２５１３０；ＥＰ３０７３
４２；ＥＰ３０６９２９］。

【０００４】今回、一般式（Ｉ）

【０００５】

【化６】

【０００６】［式中、Ｒ¹は水素又はメチルを示し、Ｒ²
は水素又はメチルを示す］で示される適宜その異性体の
形態における６−（ヒドロキシメチル−エチル）ピリジ
ン及びその塩が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対して
優れた阻害作用を有し、かくして血液中におけるコレス
テロール含有量の驚く程大きい低下をもたらすことが見
いだされた。

【０００７】本発明の化合物はその塩の形態で存在する
こともできる。一般に有機又は無機塩基との塩をここで
挙げることができる。

【０００８】本発明の範囲内においては、生理学的に許
容され得る塩が好ましい。本発明の６−（ヒドロキシメ
チル−エチル）ピリジンの生理学的に許容され得る塩
は、金属又はアンモニウム塩であることができる。好ま
しくはナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシ
ウム塩、ならびにアンモニア又は有機アミン類、例えば
メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプ
ロピルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、
ジシクロヘキシルアミン、アルギニン、リシン又はエチ
レンジアミンから誘導されるアンモニウム塩を挙げるこ
とができる。ナトリウム及びカリウム塩が特に好まし
い。

【０００９】本発明の化合物及びその塩は３つの不整炭
素原子、すなわちヒドロキシル基が結合している側鎖の
２個の炭素原子及びヒドロキシメチル基が結合している
炭素原子を有する。

【００１０】従ってそれらは種々の立体化学的形態で存
在することができる。本発明は個々の異性体及びその混
合物の両方に関する。ヒドロキシル基の相対的位置に依
存して、本発明の化合物はエリトロ立体配置又はトレオ
立体配置で存在することができる。

【００１１】以下の式はこれを例を挙げて示すものであ
る：

【００１２】

【化７】

【００１３】エリトロ立体配置が好ましい。

【００１４】トレオ及びエリトロ立体配置における物質
の両方について、それぞれの場合に２つのエナンチオマ
ー、すなわち３Ｒ、５Ｓ異性体又は３Ｓ，５Ｒ異性体
（エリトロ形）、ならびに３Ｒ，５Ｒ異性体及び３Ｓ，
５Ｓ異性体（トレオ形）が存在する。これらの中で３
Ｒ，５Ｓ／３Ｓ，５Ｒラセミ体及び３Ｒ，５Ｓエナンチ
オマーが好ましい。

【００１５】さらに、本発明の化合物は２重結合に関し
てＥ立体配置又はＺ立体配置で存在することができる。
Ｅ立体配置を有する化合物が好ましい。

【００１６】エリトロ（Ｅ）立体配置における（３Ｒ，
５Ｓ）−ジヒドロキシヘプテン酸及びその誘導体の１Ｓ
及び１Ｒエナンチオマー、ならびにその塩が特に好まし
い。

【００１７】エリトロ立体配置を有する本発明の化合物
のナトリウム塩が特別に好ましい。

【００１８】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、一般式
（ＩＩ）

【００１９】

【化８】

【００２０】［式中、Ｒ³はメチル又は基−Ｓｉ（Ｃ
Ｈ₃）₂Ｃ（ＣＨ₃）₃（ＴＢＤＭＳ）を示す］の化合物を
最初に、不活性溶媒中で酸化アルミニウム及びピリジニ
ウムクロロクロメートを用いて酸化し、一般式（ＩＩ
Ｉ）

【００２１】

【化９】

【００２２】［式中、Ｒ³は上記の意味を有する］のア
ルデヒドを得、第２段階においてこれらから、塩基及び
溶媒の存在下におけるケトホスホネート（ＣＨ₃Ｏ）₂Ｐ
Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＳｉ（ＣＨ₃）₂）Ｃ
（ＣＨ₃）₃）−ＣＨ₂−ＣＯ₂ＣＨ₃との反応により一般
式（ＩＶ）

【００２３】

【化１０】

【００２４】［式中、ＴＢＤＰＳ＝（ＣＨ₃）₃Ｃ（Ｃ₆
Ｈ₅）₂Ｓｉ、及びＲ³は上記の意味を有する］の化合物
を製造し、次いでこれらをヒドロキシル保護基ＴＢＰＳ
の除去により一般式（Ｖ）

【００２５】

【化１１】

【００２６】［式中、Ｒ³’は上記の意味を有する］の
化合物に転化し、最後の段階において、不活性溶媒中で
ホウ水素化ナトリウム／トリエチルボランを用いてケト
基を還元し、そして酸の場合、エステルを加水分解し、
そして適宜、ジアステオレマーの混合物をクロマトグラ
フィー又は結晶化により分離し、エナンチオマー的に純
粋な化合物に転化する方法により製造することができ
る。

【００２７】本発明の方法は、例えば以下の反応式によ
り示すことができる：

【００２８】

【化１２】

【００２９】本発明の方法に適した溶媒はアルコール
類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール又はブタノール、エーテル類、例えばテ
トラヒドロフラン又はジオキサン、あるいはジメチルホ
ルムアミド又はジメチルスルホキシド、ハロゲン化炭化
水素、例えばメチレンクロリド又は四塩化炭素、あるい
は水である。上記の溶媒の混合物を用いることもでき
る。

【００３０】一般式（ＩＩ）の化合物の反応にはメチレ
ンクロリドが好ましく、一般式（ＩＶ）の化合物の製造
にはイソプロパノール及び水が好ましく、一般式（Ｖ）
の化合物の還元にはテトラヒドロフラン及びメタノール
が好ましい。

【００３１】一般式（ＩＩＩ）の化合物の反応に適した
塩基は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩であ
り、炭酸カリウムが好ましい。

【００３２】塩基は、一般式（ＩＩＩ）の化合物の１モ
ルに対して０．５モル〜５モル、好ましくは０．８モル
〜１．２モルの量で用いられる。

【００３３】一般式（ＩＶ）の化合物からのヒドロキシ
ル保護基の除去は、メタノール及び塩酸を用いて行われ
る。

【００３４】本発明の方法のすべての反応は−７５℃〜
＋５０℃の温度範囲内、好ましくは室温において行われ
る。

【００３５】反応は一般に常圧において行われるが、減
圧又は加圧下で行うこともできる。

【００３６】一般式（ＩＩ）の化合物は新規であり、Ｒ
³＝ＣＨ₃の場合、式（ＶＩ）

【００３７】

【化１３】

【００３８】の６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニ
ルシラニルオキシ−１−メチル−エチル］−４−（４−
フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１，４−ジヒ
ドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルを不活
性溶媒中においてアンモニウムセリウム（ＩＶ）を用い
た酸化により式（ＶＩＩ）

【００３９】

【化１４】

【００４０】の対応するピリジンに転化し、次いでこれ
を保護雰囲気下に、不活性溶媒中でジイソブチルアルミ
ニウムハイドライドを用いて還元し、一般式（ＶＩＩ
Ｉ）

【００４１】

【化１５】

【００４２】［式中、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ式−ＣＯ₂
ＣＨ₃又は−ＣＨ₂ＯＨを示す］の化合物を得、これをさ
らなる段階で、不活性溶媒中における水素化ナトリウム
との反応により式（ＩＸ）

【００４３】

【化１６】

【００４４】の化合物に転化し、最後にこれを不活性溶
媒中で水素化アルミニウムリチウムを用いて還元する方
法により製造することができる。

【００４５】各段階に適した溶媒は上記の溶媒、あるい
はアセトニトリル、水又はトルエンである。

【００４６】式（ＶＩ）の化合物の反応にはアセトニト
リル／水が好ましく、一般式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩ
Ｉ）の化合物の製造にはトルエン及びテトラヒドロフラ
ンが好ましい。

【００４７】還元を除いて、反応は−７５℃〜＋５０℃
の温度範囲内、好ましくは室温で行われる。

【００４８】反応は一般に常圧において行われるが、減
圧又は加圧において行うこともできる。

【００４９】一般式（ＶＩＩ）の化合物の反応及び一般
式（ＩＸ）の化合物の反応に適した還元剤は、金属水素
化物、例えば水素化アルミニウムリチウム、ナトリウム
シアノボロハイドライド、水素化アルミニウムナトリウ
ム、ジイソブチルアルミニウムハイドライド又はナトリ
ウムビス−（２−メトキシエトキシ）ジヒドロアルミネ
ートである。

【００５０】一般式（ＶＩＩ）の化合物の場合、ジイソ
ブチルアルミニウムハイドライドが好ましく、一般式
（ＩＸ）の化合物の場合、水素化アルミニウムリチウム
が好ましい。

【００５１】還元剤は一般に、一般式（ＶＩＩ）及び
（ＶＩＩＩ）の化合物の１モル当たり４モル〜１０モ
ル、好ましくは４モル〜５モルの量で用いられる。

【００５２】還元は一般に−７８℃〜＋１００℃、好ま
しくは−７８℃〜０℃の温度範囲内、特に好ましくは−
７８℃において行われ、それぞれの場合に還元剤の選択
に依存する。

【００５３】一般に還元は常圧において行われるが、加
圧又は減圧において行うこともできる。

【００５４】Ｒ³がｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル
基を示す一般式（ＩＩ）の化合物は、６−［２−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−ジフェニルシラニルオキシ−１−メチル−
エチル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロ
キシ−メチル−２−イソプロピルビリジン−３−カルボ
ン酸メチルをジメトキシエタン中でイミダゾール及びジ
メチルアミノピリジンの存在下に、０℃〜＋１００℃の
温度範囲内、好ましくは＋５０℃において、常圧下でｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドと反応させる方
法により製造することができる。

【００５５】式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）
の化合物は新規であり、上記の通りに製造することがで
きる。

【００５６】式（ＶＩ）の化合物は新規であり、４−カ
ルボメトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−２−メ
チル−ペント−４−エン−３−オンをメタノール／ナト
リウムメトキシド及び酢酸アンモニウム／氷酢酸中で、
室温及び常圧において式（Ｘ）

【００５７】

【化１７】

【００５８】の５−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニ
ルオキシ−４−メチル−３−オキソペンタン酸メチルと
反応させる方法により製造することができる。

【００５９】式（Ｘ）の化合物は新規であり、式（Ｘ
Ｉ）

【００６０】

【化１８】

【００６１】の３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニ
ルオキシ−２−メチルプロピオン酸メチルを最初にテト
ラヒドロフラン中で、還流下に、水酸化ナトリウム溶液
との反応により式（ＸＩＩ）

【００６２】

【化１９】

【００６３】の対応する酸に転化し、次いでこれをテト
ラヒドロフラン中でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾー
ルとの反応により式（ＸＩＩＩ）

【００６４】

【化２０】

【００６５】の化合物に転化し、最後の段階でこれをア
セトニトリル、トリエチルアミン及び無水塩化マグネシ
ウム中で、０℃〜＋５０℃、好ましくは０℃〜室温の温
度範囲内において、常圧下でモノメチルマロン酸カリウ
ムと反応させる方法により製造することができる。

【００６６】式（ＸＩ）の化合物は新規であり、３−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピオン酸メチルをジメチルホ
ルムアミド、ｔｅｒｔ−ブチル−クロロジフェニルシラ
ン、イミダゾール及び４−ジメチルアミノピリジン中
で、−１０℃〜＋６０℃、好ましくは０℃〜＋４５℃の
温度範囲内及び常圧において反応させる方法により製造
することができる。

【００６７】本発明の化合物は、先行技術の化合物と比
較して、それより優れた有用な薬理学的性質を有し、特
に、それらは３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル
−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼの非常に有
効な阻害剤であり、この結果、コレステロール生合成の
阻害剤である。従って、それらは高リポタンパク質血症
又はアテローム性動脈硬化症の処置のために用いること
ができる。本発明の活性化合物は血液中におけるコレス
テロール含有量を低下させる。

【００６８】本発明の物質の薬理学的作用を以下の試験
において決定した： ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関する生物学的試験 コレステロールは哺乳類の体においてアセテート単位か
ら合成される。生体内における肝臓コレステロール生合
成を測定するために、放射性標識¹⁴Ｃ−アセテートを動
物に投与し、後に肝臓における¹⁴Ｃ−コレステロールの
含有量を決定した。

【００６９】研究されるべき化合物を、１４０〜１６０
ｇの体重を有する雄のＷｉｓｔｅｒラットにつき生体内
で、肝臓コレステロール生合成の阻害に関して試験し
た。この目的のために、物質の経口的投与の１８時間前
にラットの体重を測定し、６匹の動物の群に分け（物質
を与えられない標準群は８匹の動物）、絶食させた。投
与の直前に、研究されるべき物質をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒ
ｒａｘを用いて０．７５％濃度のトラガカント水性懸濁
液中に懸濁させた。トラガカント懸濁液（標準動物）又
はトラガカント中に懸濁された物質の投与は、胃管を用
いて行った。物質の経口的投与から２時間後、¹⁴Ｃ−ア
セテート（１２．５μＣｉ／動物）を動物に腹腔内注入
した。

【００７０】さらに２時間後（物質の投与から４時間
後）、喉の切断により動物を犠牲にし、放血させた。次
いで腹腔を開き、約７００ｇの肝臓試料を採取し、¹⁴Ｃ
−アセテートから生成された¹⁴Ｃ−コレステロールを測
定した。コレステロールの抽出はＤｕｎｃａｎ ｅｔ
ａｌ．（Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．１６２（１９７
９）２８１−２９２）に従う修正法で行った。肝臓試料
をガラス容器においてイソプロパノール中でホモジナイ
ズした。震盪し、続いて遠心した後、上澄み液をアルコ
ール性ＫＯＨと混合し、コレステロールエステルを加水
分解した。加水分解の後、ヘキサンと共に震盪すること
により全コレステロールを抽出し、上澄み液を蒸発させ
た。残留物をイソプロパノールに取り上げ、シンチレー
ション管に移し、ＬＳＣカクテルを用いて仕上げた。肝
臓で¹⁴Ｃ−アセテートから合成された¹⁴Ｃ−コレステロ
ールを液体シンチレーションカウンターで測定した。ト
ラガカントのみで処置された動物の肝臓¹⁴Ｃ−コレステ
ロール含有量を標準とした。物質の阻害活性をトラガカ
ント標準動物の合成肝臓¹⁴Ｃ−コレステロール含有量
（＝１００％）の％として示す。

【００７１】本発明は、不活性、無毒性の製薬学的に適
した助剤及び賦形剤の他に、１種又はそれ以上の一般式
（Ｉ）の化合物を含む、又は１種又はそれ以上の式
（Ｉ）の活性化合物から成る製薬学的調剤、ならびにこ
れらの調剤の製造法も含む。

【００７２】式（Ｉ）の活性化合物はこれらの調剤中
で、合計混合物の０．１〜９９．５重量％、好ましくは
０．５〜９５重量％の濃度で存在しなければならない。

【００７３】式（Ｉ）の活性化合物の他に、製薬学的調
剤は他の製薬学的活性化合物を含有することもできる。

【００７４】上記の製薬学的調剤は通常のやり方におけ
る既知の方法により、例えば助剤又は賦形剤を用いて製
造することができる。

【００７５】所望の結果を得るために、一般に式（Ｉ）
の活性化合物を２４時間毎に体重１ｋｇ当たり約０．１
μｇ〜約１００μｇの合計量、好ましくは体重１ｋｇ当
たり約１μｇ〜５０μｇの合計量で、適宜、数回の個別
の投薬量において投与するのが有利であることが見いだ
された。

【００７６】しかし適宜、すなわち処置されるべき患者
の型及び体重、薬剤に対する患者の挙動、疾患の性質及
び重度、調製及び投与の方法、ならびに投与が行われる
時間又は間隔に依存して上記の量から変動させることが
有利であり得る。

【００７７】

【実施例】

実施例Ｉ： （Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキ
シ−２−メチルプロピオン酸メチル

【００７８】

【化２１】

【００７９】２６６７．０ｇ（２２．６０モル）の
（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオ
ン酸メチル（ＥＧＡ）を４０ｌの撹拌容器において１４
ｌのＤＭＦ ｐ．ａ．に溶解する。６７６８．８ｇ（２
４．６５モル）のｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシ
ラン、３３７６．４ｇ（４９．６５モル）のイミダゾー
ル及び１０ｇの４−ジメチルアミノピリジンの添加後、
反応温度は４５℃に上がる。反応混合物を冷却しながら
室温で１６時間、転化が完了するまで撹拌する。それを
７５ｌの水に加え、各回２０ｌの酢酸エチルで２回洗浄
し、合わせた有機相を各回１０ｌの水で２回洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮して油を得
る。

【００８０】粗収量：８９２８ｇ；理論値の１１０％ ＨＰＬＣ：８９．９３％ ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．７８（石油エーテル／酢酸エチル
９：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ，ＴＭ
Ｓ）：δ＝０．９８（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）；１．１０
（ｄ，３Ｈ，ＣＨ₃）；２．７４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；
３．６４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．７８（ｄ，２
Ｈ，ＯＣＨ₂）；７．４７（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）；７．６
１（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）ｐｐｍ 実施例ＩＩ： （Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキ
シ−２−メチルプロピオン酸

【００８１】

【化２２】

【００８２】２７．５ｌのＴＨＦ中の４４６４ｇ（１
１．３モル）の実施例Ｉからの化合物（粗生成物）の溶
液を４０ｌの撹拌容器において４６時間、５．６５ｌ
（１１．３モル）の２モル水酸化ナトリウム溶液と共に
還流下で加熱する（内部温度６５℃）。ＴＨＦを回転蒸
発器上で蒸留し、残留物を５ｌの水及び３ｌのジクロロ
メタンで希釈し、１５％濃度の塩酸を用いて混合物をｐ
Ｈ４に調節する。相を分離し、水相を３ｌのジクロロメ
タンで洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濃縮して油を得る。

【００８３】粗収量：３９３０ｇ；理論値の１００％ ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．２７（石油エーテル／酢酸エチル
９：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ，ＴＭ
Ｓ）：δ＝１．００（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）；１．０８
（ｄ，３Ｈ，ＣＨ₃）；２．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；
３．７４（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ₃）；７．４３（ｍ，６
Ｈ，Ａｒ）；７．６１（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）；１２．２６
（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）ｐｐｍ 実施例ＩＩＩ： （Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキ
シ−２−メチルプロピオン酸−イミダゾール

【００８４】

【化２３】

【００８５】７４４．４ｇ（４．５９モル）のＮ，Ｎ’
−カルボニルジイミダゾールを室温で、１３ｌのＴＨＦ
中の１９２７．５ｇ（３．７７モル）の実施例ＩＩから
の化合物（６７％濃度）の溶液に加える。反応混合物を
室温で１時間、及び還流下で１時間撹拌する。室温に冷
却した後、溶液をさらに精製せずに次の段階に用いる。

【００８６】実施例ＩＶ： （Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキ
シ−４−メチル−３−オキソペンタン酸メチル

【００８７】

【化２４】

【００８８】１２５８．３ｇ（８．０６モル）のモノメ
チルマロン酸カリウムを４０ｌの撹拌容器において０℃
で、１２．４ｌのアセトニトリルに懸濁させる。１１２
４．５ｍｌ（８．０６モル）のトリエチルアミン及び８
４７．１ｌ（８．９２モル）の無水塩化マグネシウムを
加え、混合物を室温で５時間撹拌する。反応溶液ＩＩＩ
及び１１２．４ｍｌ（０．８１モル）のトリエチルアミ
ンを１５分かけて加え、次いで反応混合物を室温で１６
時間撹拌する。それを２０ｌの酢酸エチルで希釈し、１
５％濃度の塩酸を用いてｐＨ４に調節する。有機相を分
離し、１０ｌの水で洗浄し、濃縮し、残留物を２０ｌの
酢酸エチルに取り上げ、残留水を分離する。有機相を各
回１０ｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、中性となる
まで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発
器上で濃縮し、油を得る。

【００８９】粗収量：２０１２ｇ；理論値の８４．７％ ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５６（石油エーテル／酢酸エチル
９：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ，ＴＭ
Ｓ）：δ＝１．００（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ及びｄ，３
Ｈ，ＣＨ₃）；２．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；３．６５
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．７２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ₂，
ＯＣＨ₂）；７．４０（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）；７．６１
（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）ｐｐｍ 実施例Ｖ： （Ｅ／Ｚ）−４−カルボメトキシ−５−（４−フルオロ
フェニル）−２−メチル−ペント−４−エン−３−オン

【００９０】

【化２５】

【００９１】２０９４ｇ（１４．５４モル）のイソブチ
リル酢酸メチル、１４４２ｇ（１１．６モル）の４−フ
ルオロベンズアルデヒド、４６ｍｌの氷酢酸及び８１ｍ
ｌのピペリジンを１．４ｌのシクロヘキサンに溶解し、
混合物を水分離器上で還流下において加熱する。２４０
ｍｌの水が２．５時間かけて分離される。シクロヘキサ
ン及び氷酢酸を８０ミリバールで蒸留し、次いで出発材
料を２ミリバールにおいて蒸留する（浴温度１２０℃、
塔頂温度７０℃）。残留物を室温において３ｌの酢酸エ
チルで処理し、次いで混合物を炭酸水素ナトリウムで洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、油を得る。

【００９２】粗収量：２９３０ｇ；理論値の６１．１４
％ ¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）：δ
＝１．１０及び１．１８（２ｄ，６Ｈ，ＣＨ₃）；２．
７１及び３．１８（２ｓｅｐｔ．，１Ｈ，ＣＨ）；３．
８４（２ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；７．０７（ｍ，２Ｈ，
Ａｒ）；７．４０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；７．５８及び
７．７５（２ｓ，１Ｈ，オレフィンＨ）ｐｐｍ 石油エーテルを用いて摩砕することにより１つのジアス
テレオマーが固体として得られる。

【００９３】融点：５６〜５８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．０９（ｄ，６Ｈ，
ＣＨ₃）；２．７１（ｓｅｐｔ．，１Ｈ，ＣＨ）；３．
８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；７．０７（ｍ，２Ｈ，Ａ
ｒ）；７．４０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；７．７５（ｓ，１
Ｈ，オレフィンＨ）ｐｐｍ 実施例ＶＩ： ６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキ
シ−１（Ｓ）−メチル−エチル］−４（Ｒ，Ｓ）−（４
−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１，４−ジ
ヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチル

【００９４】

【化２６】

【００９５】３ｌのメタノール中の５６０ｇ（２．０１
モル）の実施例Ｖからの化合物（粗生成物、９２％濃
度）及び１５６０ｇ（２．０１モル）の実施例ＩＶから
の化合物（粗生成物、５０％濃度）の溶液を１０℃に冷
却し、１０４ｇ（１．９２モル）のナトリウムメトキシ
ドで分けて処理すると、わずかに温度が上昇する。それ
を室温で、実施例Ｖからの化合物が完全に転化するまで
撹拌する（１．５時間、ＨＰＬＣ検査）。次いで４８０
ｇ（６．２５モル）の酢酸アンモニウム及び１．６５ｌ
の氷酢酸を加え、揮発性画分を１３０〜１４０℃（内部
温度１１２℃、塔頂温度１０５℃）において蒸留橋上で
蒸留する。９０分後、Ｍｉｃｈａｅｌ付加化合物が完全
に反応する。室温で３ｌの水を加える。混合物を各回
１．５ｌの酢酸エチルで３回洗浄し、合わせた有機相を
２ｌの水及び２ｌの炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して油を得る。

【００９６】粗収量：２０１５ｇ；４５．４％含有率に
基づいて理論値の７２．１％ ＨＰＬＣ：２０．６８％及び２４．７３％（２ジアステ
レオマー）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．９４−１．３５
（数個のｄ，９Ｈ，ＣＨ₃）；数個のｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂ
ｕ）；３．５９、３．６３ね３．６４、３．６７（４
ｓ，６Ｈ，２ＯＣＨ₃）；３．７３−４．３０（複合領
域、４Ｈ，ＣＨ，ＯＣＨ₂）；４．９９及び５．０３
（２ｓ，１Ｈ，ＤＨＰ−Ｈ）；６．８０−７．７８（複
合領域，１４Ｈ，Ａｒ）ｐｐｍ ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋Ｈ）⁺，５９８，
５３４，３７４，３２２，２７８，２１３，１９９，１
９７，１８３，１３５ 実施例ＶＩＩ： ６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキ
シ−１（Ｓ）−メチル−エチル］−４−（４−フルオロ
フェニル）−２−イソプロピル−ピリジン−３，５−ジ
カルボン酸ジメチル

【００９７】

【化２７】

【００９８】２０１５ｇ（約１．４５モル）の実施例Ｖ
Ｉからの化合物を１０ｌのアセトニトリルに溶解する。
１６９８ｇ（３．１モル）の硝酸アンモニウムセリウム
（ＩＶ）を室温で撹拌しながら１０分かけ、分けて加
え、反応混合物（懸濁液）は約３４℃に温度が上昇す
る。３０分後、反応が完了する（ＨＰＬＣ検査）。反応
混合物を１２ｌの水と共に撹拌し、回転蒸発器上でアセ
トニトリルを大部分、２相混合物から蒸留する。爆発の
危険があるので、濃縮の間、常に水が存在しなければな
らない。水性残留物を各回３ｌの酢酸エチルで３回洗浄
し、合わせた有機相を３ｌの１０％濃度のヨウ化カリウ
ム溶液、３ｌのチオ硫酸ナトリウム溶液及び５ｌの水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して１８６９
ｇの粗油を得る。油を約９０ｌの石油エーテル／酢酸エ
チル ９７：３を用いて１２ｋｇのシリカゲル６０上の
クロマトグラフィーにかける。

【００９９】収量：５７７．４ｇの油；理論値の３６．
１％ ＨＰＬＣ：５７．２９％ クロマトグラフィーの繰り返しにより純粋な試料（油）
が得られる。

【０１００】¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，
ＴＭＳ）：δ＝０．９６（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）；１．
２５（ｄｄ，９Ｈ，ＣＨ₃）；３．０７（ｓｅｐｔ．，
１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ₃）₂）；３．３０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−
ＣＨ₂）；３．４８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．５７
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．７０及び４．０５（ｍ，
それぞれ１Ｈ，ＣＨ₂Ｏ）；７．００−７．６５（ｍ，
１４Ｈ，Ａｒ）ｐｐｍ 実施例ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸ： ６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキ
シ−１（Ｓ）−メチル−エチル］−４−（４−フルオロ
フェニル）−５−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル
−ピリジン−３−カルボン酸メチル

【０１０１】

【化２８】

【０１０２】１．７ｌのトルエンｐ．ａ．中の５６１ｇ
（０．５１モル）の実施例ＶＩＩからの化合物（濃度５
７．２９％）の溶液をアルゴン雰囲気下で−６０℃に冷
却する。トルエン中の１．５モルのジイソブチルアルミ
ニウムハイドライド溶液の１３６７ｍｌ（２．０５モ
ル）をこの溶液に１．５時間かけ、内部温度が−５３℃
を越えないようにして滴下する。滴下の完了後、混合物
を−６０℃で３０分間、及び−３０℃で１６時間、転化
がほとんど完了するまで撹拌する（ＴＬＣ検査：石油エ
ーテル／酢酸エチル ９：１）。アルミニウム化合物の
加水分解のために、反応混合物を８ｌの１０％濃度の水
酸化カリウム溶液に撹拌しながら２０分かけて加え、撹
拌を１５分続け、水相を分離し、各回３ｌの酢酸エチル
で２回洗浄し、相分離を困難にしている綿状沈澱物を分
離するためにキーゼルグールを介して吸引濾過する。合
わせた有機相を各回２ｌの飽和塩化ナトリウム溶液で２
回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発器上で
濃縮し、５２５ｇの粗油を得る。粗油を１００ｌの石油
エーテル／酢酸エチル ９：１及び４０ｌの石油エーテ
ル／酢酸エチル ８：２を用いて１３ｋｇのシリカゲル
６０上でクロマトグラフィーにかける。

【０１０３】収量：１２４．９ｇの油；理論値の４３．
２％ ＨＰＬＣ：９９．０％ ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．３６（石油エーテル／酢酸エチル
９：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．９５（ｓ，９Ｈ，
ｔ−Ｂｕ）；１．１７（ｄ，３Ｈ，ＣＨ₃）；１．２５
（２ｄ，６Ｈ，ＣＨ₃）；３．０５（ｓｅｐｔ．，１
Ｈ，ＣＨ）；３．４５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ₂）；
３．５７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．６２−３．７７
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｏ）；４．３０及び４．６１（ｍ，
ｊｅ １Ｈ，ＣＨ₂ＯＳｉ）；７．０２−７．６５
（ｍ，１４Ｈ，Ａｒ）ｐｐｍ ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６００（Ｍ＋Ｈ）⁺，５４２，
３４４，３２６，３１２，１９９，１３７，１３５ さらに４２．３ｇの出発材料ＶＩＩ（ＨＰＬＣ：９９．
２６％；理論値の１３．２％）及び２４４．３ｇ（ＨＰ
ＬＣ：３４．９５％；理論値の２９．５％）の６−［２
−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ−１
（Ｓ）−メチル−エチル］−４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−ピリ
ジン−５−カルボン酸メチル

【０１０４】

【化２９】

【０１０５】が単離される。クロマトグラフィーの繰り
返しにより純粋な試料（油）が得られる。

【０１０６】¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，
ＴＭＳ）：δ＝０．９５（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）；１．
２３−１．３５（数個のｄ，９Ｈ，ＣＨ₃）；３．２２
（ｄｄｑ，１Ｈ，ＣＨ）；３．４５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ
₃）；３．４８（ｓｅｐｔ．，１Ｈ，ＣＨ）；３．８１
−４．０８（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ₂Ｓｉ）；４．４５（２
ｄ，２Ｈ，ＯＣＨ₂）；７．０２−７．６７（ｍ，１４
Ｈ，Ａｒ）ｐｐｍ 予備的実験において６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフ
ェニルシラニルオキシ−１（Ｓ）−メチル−エチル］−
４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ビスヒドロキ
シメチル−２−イソプロピル−ピリジン

【０１０７】

【化３０】

【０１０８】が得られた。

【０１０９】融点：１３６℃ ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．１２（石油エーテル／酢酸エチル
９：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）：δ
＝０．９１（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）；１．２０−１．３
５（３ｄ，９Ｈ，ＣＨ₃）；１．３８（ｔｒ，２Ｈ，Ｏ
Ｈ）；３．３８（ｍ，１Ｈ）；３．４９（ｓｅｐｔ．，
１Ｈ，ＣＨ）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，
２Ｈ）；４．１３及び４．３８（２ｍ，２Ｈ）；４．５
５（ｍ，２Ｈ）；７．０８−７．６１（複合領域，１４
Ｈ，Ａｒ）ｐｐｍ ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋Ｈ）⁺，５９８，
５３４，３７４，３２２，２７８，２１３，１９９，１
９７，１８３，１３５ ｅｅ＝５９．４％（ＨＰＬＣ） 実施例ＸＩ： ６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキ
シ−１（Ｓ）−メチル−エチル］−４−（４−フルオロ
フェニル）−２−イソプロピル−５−メトキシメチル−
ピリジン−３−カルボン酸メチル

【０１１０】

【化３１】

【０１１１】９．３５ｇ（０．３１３モル）の水素化ナ
トリウム（８０％濃度）を５００ｍｌの無水ＴＨＦ中に
懸濁させ、懸濁液を加熱して煮沸する。３００ｍｌの無
水ＴＨＦ中の１２５ｇ（０．２０９モル）の実施例ＶＩ
ＩＩからの化合物の溶液を還流下で滴下する。次いで１
００ｍｌの無水ＴＨＦ中の３５．５ｇ（０．２５モル）
のヨウ化メチルの溶液も還流下で滴下する。次いで混合
物をさらに３時間還流下で加熱する。室温に冷却した
後、２５０ｍｌの水を注意深く加える。次いで混合物を
各回３００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有
機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。真空中で溶媒をとばした後、残留物を
シリカゲル上のクロマトグラフィーにかける（１ｋｇの
シリカゲル６０、溶離剤 石油エーテル／酢酸エチル
９：１）。

【０１１２】収量：１１７．３７ｇ；理論値の９１．７
４％ ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５５（石油エーテル／酢酸エチル
９：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．９５（ｓ，９Ｈ，
ｔ−Ｂｕ）；１．２２（２ｄ，６Ｈ，ＣＨ₃）；１．３
０（ｄ，３Ｈ，ＣＨ₃）；３．０５（ｓｅｐｔ．，１
Ｈ，ＣＨ）；３．２０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．５
１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．５８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ
−ＣＨ₂）；３．８−４．０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｏ及び１
Ｈ ＣＨ₂ＯＳｉ）；４．４５（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ₂ＯＳ
ｉ）；７．０−７．６（ｍ，１４Ｈ，Ａｒ）ｐｐｍ 実施例ＸＩＩ ６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキ
シ−１（Ｓ）−メチル−エチル］−４−（４−フルオロ
フェニル）−２−イソプロピル−５−メトキシメチル−
ピリジン−３−イル］メタノール

【０１１３】

【化３２】

【０１１４】９ｇ（０．２３６モル）のリチウムアルミ
ニウムハイドライドを５００ｍｌの無水ＴＨＦ中にアル
ゴン下で懸濁させ、混合物を加熱して煮沸する。次いで
３００ｍｌの無水ＴＨＦ中の７２．３ｇ（０．１１８モ
ル）の実施例ＸＩからの化合物の溶液を還流下で滴下す
る。次いで混合物を１時間、還流下で加熱する。室温に
冷却後、８０ｍｌの水を注意深く滴下する。次いで８０
ｍｌの１０％濃度の水酸化カリウム溶液を加え、得られ
る沈澱を吸引濾過する。各回３００ｍｌのエーテルと共
に３回煮沸することにより沈澱を抽出する。母液を合わ
せ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。か
くして得られる粗生成物をさらに精製せずに次の段階で
用いる。

【０１１５】収量：６９ｇ；理論値の９９％ ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．２５（石油エーテル／酢酸エチル
９：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．９５（ｓ，９Ｈ，
ｔ−Ｂｕ）；１．２５（２ｄ，６Ｈ，ＣＨ₃）；１．２
２（ｄ，３Ｈ，ＣＨ₃）；３．１５（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ₃）；３．４２（ｓｅｐｔ．，１Ｈ，ＣＨ）；３．５
３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ₃）；３．８−４．０（ｍ，
２Ｈ，ＣＨ₂Ｏ及びＣＨ₂ＯＳｉ）；４．３５−４．４５
（ｍ，３Ｈ，ＣＨ ₂ＯＨ，ＣＨ₂ＯＳｉ）；７．０−７．
６（ｍ，１４Ｈ，Ａｒ）ｐｐｍ 実施例ＸＩＩＩ： ６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキ
シ−１（Ｓ）−メチル−エチル］−４−（４−フルオロ
フェニル）−２−イソプロピル−５−メトキシメチル−
ピリジン−３−カルバルデヒド

【０１１６】

【化３３】

【０１１７】４８．１ｇ（０．４７２モル）の酸化アル
ミニウム及び１０１．７ｇ（０．４７２モル）のピリジ
ニウムクロロクロメートを３．５ｌのジクロロメタン中
の１３８ｇ（０．２３６モル）の実施例ＸＩＩからの化
合物の溶液に加える。室温で１時間撹拌した後、混合物
をフリットを通し、５００ｇのシリカゲル６０及び十分
なジクロロメタンを用いて洗浄する。次いで濾液を真空
中で濃縮し、乾燥する。

【０１１８】収量：９５．４ｇ；理論値の６９．３％ ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５９（石油エーテル／酢酸エチル
９：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．９（ｓ，９Ｈ，ｔ
−Ｂｕ）；１．２２（ｄ，６Ｈ，２ｘＣＨ₃）；１．３
０（ｄ，３Ｈ，ＣＨ₃）；３．２１（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ₃）；３．６２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；３．３８−４．
０（ｍ，２Ｈ ＣＨ₂Ｏ，１Ｈ ＣＨ−ＣＨ₂，１Ｈ Ｃ
Ｈ₂ＯＳｉ）；４．４６（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ₂ＯＳｉ）；
７．０−７．７（ｍ，１４Ｈ，Ａｒ）；９．７８（ｓ，
１Ｈ，ＣＨＯ）ｐｐｍ 実施例ＸＩＶ （Ｅ）−７−｛６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニ
ルシラニルオキシ−１（Ｓ）−メチル−エチル］−４−
（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−５−メ
トキシメチル−ピリド−３−イル｝−（３Ｒ）−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−５−オキソ−ヘプ
ト−６−エン酸メチル

【０１１９】

【化３４】

【０１２０】８２．５ｇ（０．２２モル）のＲ−ケトホ
スホネート（ＣＨ₃Ｏ）₂ＰＯ−ＣＨ₂−ＣＯ−ＣＨ₂ＣＨ
（ＯＴＢＤＭＳ）−ＣＨ₂−ＣＯ₂ＣＨ₃、２９．６ｇ
（０．２１４モル）の炭酸カリウム及び２．９ｍｌの水
を６３５ｍｌのイソプロパノールに溶解し、混合物を室
温で１時間撹拌する。次いで１５０ｍｌのイソプロパノ
ールに懸濁させた９５．４ｇ（０．１６モル）の実施例
ＸＩＩＩからの化合物を加える。室温で４日間撹拌した
後（ＴＬＣ検査）、５００ｍｌの水を加え、次いで混合
物を５００ｍｌの酢酸エチルと共に振ることにより３回
抽出する。合わせた酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃
縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに
かける（１ｋｇのシリカゲル６０、溶離剤 石油エーテ
ル／酢酸エチル ９５：５）。

【０１２１】収量：１１２．１ｇ；理論値の８１．６％ ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．３２（石油エーテル／酢酸エチル
９：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−０．２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ
₃Ｓｉ）；０．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｓｉ）；０．７５
（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）；０．９（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂ
ｕ）；１．１５−１．３５（ｍ，９Ｈ，３ｘＣＨ₃）；
２．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）；２．５６（ｄ，２Ｈ，
ＣＨ₂）；３．１２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．２３
（ｓｅｐｔ．，１Ｈ，ＣＨ）；３．５２（ｍ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ−ＣＨ₂）；３．６１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．７
５−３．９５（ｍ，２Ｈ ＣＨ₂Ｏ及び１Ｈ ＣＨ₂ＯＳ
ｉ）；４．３８（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ₂ＯＳｉ）；４．４
７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＳｉ）；５．８５（ｄ，１Ｈ ＝
ＣＨ）；６．９−７．６（ｍ，１４Ｈ，Ａｒ及び１Ｈ
＝ＣＨ）ｐｐｍ 実施例ＸＶ： （Ｅ）−７−｛４−（４−フルオロフェニル）−６−
［１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−エチル］−２−イソプ
ロピル−５−メトキシメチル−ピリド−３−イル｝−
（３Ｒ）−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプト−６−エン
酸メチル

【０１２２】

【化３５】

【０１２３】１１７０ｍｌの無水メタノール及び１３０
ｍｌの１モル塩酸中の１１２ｇ（０．１３３モル）の実
施例ＸＩＶからの化合物の溶液を室温で４日間撹拌する
（ＴＬＣ検査）。次いで１０００ｍｌのジクロロメタン
を加え、混合物を各回５００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを用
いて乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上
のクロマトグラフィーにかける（１ｋｇのリシカゲル６
０、溶離剤 石油エーテル／酢酸エチル １：１）。

【０１２４】収量：５９．２ｇ；理論値の９１％ ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．１７（石油エーテル／酢酸エチル
１：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．２８（２ｄ，６
Ｈ，ＣＨ₃）；１．４２（ｄ，３Ｈ，ＣＨ₃）；２．４８
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）；２．６１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）；
３．２０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．２８（ｓｅｐ
ｔ．，１Ｈ，ＣＨ）；３．３２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｏ
Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．８８
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ₂）；４．０−４．２（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ₂Ｏ）；４．４１（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）；
５．９０（ｄ，１Ｈ ＝ＣＨ）；７．０−７．２（ｍ，
４Ｈ，Ａｒ）；７．４５（ｄ，１Ｈ，＝ＣＨ）ｐｐｍ 実施例ＸＶＩ： ６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキ
シ）−１（Ｓ）−メチル−エチル］−５−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシラニルオキシメチル−４−（４−フルオ
ロフェニル）−２−イソプロピル−ピリジン−３−カル
ボン酸メチル

【０１２５】

【化３６】

【０１２６】３ｇ（０．０５モル）の実施例ＶＩＩＩか
らの化合物を５０℃において、４００ｍｌのジメトキシ
エタン中で、１６．６ｇ（０．１１モル）のｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルクロリド、１５ｇ（０．２２モ
ル）のイミダゾール及び１ｇ（８ミリモル）のジメチル
アミノピリジンと共に終夜撹拌する。冷却後、混合物を
１００ｍｌのジエチルエーテルで希釈し、２００ｍｌの
飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。硫酸ナトリウムを
用いて乾燥した後、有機相を濃縮し、残留物をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーにかける（５００ｇのシリカ
ゲル６０、溶離剤石油エーテル／酢酸エチル ９５：
５）。

【０１２７】収量：３５．５７ｇ；理論値の９９．８％ ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．３０（石油エーテル／酢酸エチル
９５：５）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝−０．３（ｓ，３
Ｈ）；０．８７及び０．９２（２ｓ，１８Ｈ）；１．２
−１．３５（３ｄ，９Ｈ）；３．０（ｓｅｐｔ．，１
Ｈ）；３．５１（ｓ，３Ｈ）；３．６−３．７５（ｍ，
１Ｈ）；３．８−４．２５（ｍ，４Ｈ）；４．７８（ｄ
ｄ，１Ｈ）；６．９５−７．６５（ｍ，１４Ｈ）ｐｐｍ 実施例ＸＶＩＩ： ６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキ
シ）−１（Ｓ）−メチル−エチル］−５−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシラニルオキシメチル−４−（４−フルオ
ロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−２−イソプロピ
ル−ピリジン

【０１２８】

【化３７】

【０１２９】２５０ｍｌの無水ＴＨＦ中に懸濁させた
３．７９ｇ（０．１モル）のリチウムアルミニウムハイ
ドライドをアルゴン下で加熱して煮沸する。１５０ｍｌ
の無水ＴＨＦ中に溶解された３５．５７ｇ（０．０５モ
ル）の実施例ＸＶＩからの化合物の溶液を還流下で滴下
する。次いで混合物を還流下で１時間加熱する。室温に
冷却した後、３０ｍｌの水を注意深く滴下する。次いで
３０ｍｌの１０％濃度の水酸化カリウム溶液を加え、得
られる沈澱を吸引濾過する。沈澱を各回１００ｍｌのジ
エチルエーテルと共に３回煮沸することにより抽出す
る。母液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで
真空中で濃縮する。かくして得られる粗生成物をさらに
精製せずに次の段階で用いる。

【０１３０】収量：３３．４９ｇ；理論値の９８％ ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．２４（石油エーテル／酢酸エチル
９：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝−０．８（ｓ，３
Ｈ）；−０．２（ｓ，３Ｈ）；０．８５及び０．９２
（２ｓ，１８Ｈ）；１．２−１．３５（３ｄ，９Ｈ）；
３．４２（ｓｅｐｔ．，１Ｈ）；３．６−４．１５
（ｍ，６Ｈ）；４．４（ＡＢ，２Ｈ）；４．７２（ｄ，
１Ｈ）；６．９５−７．６５（ｍ，１４Ｈ）ｐｐｍ 実施例ＸＶＩＩＩ： ６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキ
シ）−１（Ｓ）−メチル−エチル］−５−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシラニルオキシメチル−４−（４−フルオ
ロフェニル）−２−イソプロピル−ピリジン−３−カル
バルデヒド

【０１３１】

【化３８】

【０１３２】９．９７ｇの酸化アルミニウム及び２１．
０８ｇ（０．０９８モル）のピリジニウムクロロクロメ
ートを６００ｍｌのジクロロメタン中の３３．４９ｇ
（０．１モル）の実施例ＸＶＩＩからの化合物の溶液に
加える。室温で１時間撹拌した後、混合物をシリカゲル
（１００ｇのシリカゲル６０）を含むフリットを通して
濾過し、十分なジクロロメタンで洗浄する。次いで濾液
を真空中で濃縮し、乾燥する。

【０１３３】収量：２６．５６ｇ；理論値の７９．５％ ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．２０（石油エーテル：酢酸エチル
９：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝−０．５（ｓ，３
Ｈ）；−０．１（ｓ，３Ｈ）；０．８７及び０．８９
（２ｓ，１８Ｈ）；１．２−１．３（３ｄ，９Ｈ）；
３．６５−４．２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｏ；１Ｈ，ＣＨＣ
Ｈ₂；１Ｈ，ＣＨ₂ＯＳｉ）；４．７８（ｄｄ，１Ｈ）；
７．０５−７．６５（ｍ，１４Ｈ）；９．７８（ｓ，１
Ｈ）ｐｐｍ 実施例ＸＩＸ： （Ｅ）−７−｛６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニ
ルシラニルオキシ）−１（Ｓ）−メチル−エチル］−５
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニル−オキシ−メチル
−４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−
ピリジン−３−イル｝−（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシラニルオキシ−５−オキソ−ヘプト−６−エン
酸メチル

【０１３４】

【化３９】

【０１３５】２．４ｇ（６．３８ミリモル）のＲ−ケト
ホスホネート（ＣＨ₃Ｏ）₂ＰＯ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＴＢＤ
ＭＳ）−ＣＨ₂−ＣＯ₂ＣＨ₃、０．８７５ｇ（６．３３
ミリモル）の炭酸カリウム及び８５．８ｍｌのＨ₂Ｏを
１８．８ｍｌのイソプロパノールに溶解し、溶液を室温
で１時間撹拌する。次いで１８．８ｍｌのイソプロパノ
ールに溶解された３．３ｇ（４．８３モル）の実施例Ｘ
ＶＩＩＩからの化合物を加える。室温で５日間撹拌した
後（ＴＬＣ検査）、１００ｍｌの水を加え、次いで混合
物を１００ｍｌの酢酸エチルと共に振ることにより３回
抽出する。合わせた酢酸エチル相を塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮す
る。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ
る（５００ｇのシリカゲル６０、溶離剤 石油エーテル
／酢酸エチル ９５：５）。

【０１３６】収量：３．６ｇ；理論値の７９．４％ ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．３１（石油エーテル：酢酸エチル
９：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝−０．５、−０．１及び
０．２（３ｓ，１２Ｈ）；０．８、０．８７及び０．９
（３ｓ，２７Ｈ）；１．１５−１．３５（３ｄ，９
Ｈ）；２．４２（ｍ，２Ｈ）；２．６（ｄ，２Ｈ）；
３．２８（ｓｅｐｔ．，１Ｈ）；３．６５（ｓ，３
Ｈ）；３．８−４．２（ｍ，３Ｈ）；４．５２（ｍ，１
Ｈ）；４．７３（ｄ，１Ｈ）；５．９０（ｄ，１Ｈ）；
６．９−７．６５（ｍ，１５Ｈ）ｐｐｍ 実施例ＸＸ： （Ｅ）−７−｛６−［１（Ｓ）−ヒドロキシ−メチル−
エチル］−５−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロ
−フェニル）−２−イソプロピル−ピリジン−３−イ
ル｝−（３Ｒ）−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプト−６
−エン酸メチル

【０１３７】

【化４０】

【０１３８】６３ｍｌのメタノール及び７ｍｌの１モル
塩酸中の３．６ｇ（３．８ミリモル）の実施例ＸＩＸか
らの化合物の溶液を室温で５日間撹拌する。次いで１０
０ｍｌのジクロロメタンを加え、混合物を各回１００ｍ
ｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回抽出する。有機
相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空中で濃縮す
る。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ
る（５００ｇのリシカゲル６０、溶離剤 酢酸エチル：
石油エーテル ６：４）。

【０１３９】収量：１．４ｇ；理論値の７７．９％ ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．１５（酢酸エチル：石油エーテル
６：４）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．２−１．４５（３
ｄ，９Ｈ）；２．４８（ｄ，２Ｈ）；２．６（ｍ，２
Ｈ）；３．２−３．６（ｍ，３Ｈ）；３．７（ｓ，３
Ｈ）；３．８−４．６（ｍ，４Ｈ）；５．９２（ｄ，１
Ｈ）；７．０−７．４（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ製造実施例 実施例１： （Ｅ）−７−｛４−（４−フルオロフェニル）−６−
［１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−エチル］−２−イソプ
ロピル−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル｝−
３（Ｒ），５（Ｓ）−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン
酸メチル

【０１４０】

【化４１】

【０１４１】６００ｍｌの無水ＴＨＦ、２４０ｍｌの無
水メタノール及びＴＨＦ中の１モルのトリエチルボラン
溶液の２４３．２ｍｌ（０．２４モル）を室温で１時間
撹拌する。−７５℃（内部温度、アセトン／ドライアイ
ス冷却）に冷却した後、１５０ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶
解された５９．２ｇ（０．１２モル）の実施例ＸＶから
の化合物を加える。−７５℃で３０分後、６．９ｇ
（０．１８モル）のナトリウムボロハイドライドを分け
て加え、次いで混合物を−７５℃でさらに３時間撹拌す
る。冷却浴を除去し、１００ｍｌの飽和塩化アンモニウ
ム溶液を０℃において滴下する。次いで７００ｍｌの水
及び５００ｍｌの酢酸エチルを加える。水相を分離し、
各回２００ｍｌの酢酸エチルで２回洗浄する。合わせた
有機相を４００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで真空中で濃縮す
る。残留物を５００ｍｌのメタノールに溶解し、再び回
転蒸発器上で６回濃縮し、次いでシリカゲル上のクロマ
トグラフィーにかける（１．３ｋｇのシリカゲル６０、
溶離剤 石油エーテル／酢酸エチル １：１）。生成物
−含有画分を濃縮する。５０．５ｇの粗生成物が得ら
れ、それを再びシリカゲル上のクロマトグラフィーにか
ける。

【０１４２】収量：３３．９ｇ；理論値の５７．８％ ｄｅ＝５９％（ＨＰＬＣ） ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．１４（石油エーテル／酢酸エチル
１：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．２５（２ｄ，６
Ｈ，ＣＨ₃）；１．４０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）；１．
４３（ｄ，３Ｈ，ＣＨ₃）；２．４１（ｍ，２Ｈ，−Ｃ
Ｈ₂−）；３．１８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．２−
３．４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ及びＣＨ−ＣＨ₂）；３．７１
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）；３．８５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ₂−
ＯＨ）；４．０−４．２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ₂Ｏ及びＣＨ
Ｏ）；４．３２（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ）；５．２８（ｄ
ｄ，１Ｈ，＝ＣＨ）；６．３１（ｄ，１Ｈ，＝ＣＨ）；
７．０−７．２（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）ｐｐｍ。

【０１４３】調製的ＨＰＬＣによる実施例１からの化合
物（ｄｅ＝５９％）のジアステレオマーの分離 ３０ｇの実施例１からの化合物を１６０ｍｌのエタノー
ルｐ．ａ．（Ｍｅｒｃｋ）に溶解し、６４０ｍｌのｎ−
ヘプタン（ＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖ）で希釈する。自動注
入器を用い、１５分毎にＨＰＬＣカラムで０．８ｍｌ
（３０ｍｇ）の９４０回の注入を行い、ピーク／時間制
御による画分収集器を用いて１３画分を集める。ＨＰＬ
Ｃによりこれらの画分の純度を検査した後、画分１〜６
（ピーク１、ジアステレオマー１Ａ）、７＋８（混合物
Ａ＋Ｂ）及び９〜１３（ピーク２、ジアステレオマー１
Ｂ）をそれぞれ合わせる。溶媒を真空中で回転蒸発器上
において蒸発させる。混合された画分を再び、同様の方
法で分離する。

【０１４４】 収量：１６．９ｇの１Ａ（ｄｅ＝９９．２％）、１に基づいて理論値の７６％ ４ｇの１Ｂ（ｄｅ＝７７．８％）、１に基づいて理論値の７０％ 調製的ＨＰＬＣパラメーター 装置：高圧ポンプＭｏｄｅｌ ３０５及び３０６（Ｇｉｌｓｏｎ） 画分収集器Ｍｏｄｅｌ ２０１（Ｇｉｌｓｏｎ） 自動注入器Ｍｏｄｅｌ ２３１ ＸＬ（Ｇｉｌｓｏｎ） 検出器Ｍｏｄｅｌ ＳＰ １００（Ｓｐｅｃｔｒａ Ｐｈｙｓｉｃｓ） 記録計Ｍｏｄｅｌ ３２０ Ｄ（Ｓｅｒｖｏｇｏｒ） カラム：長さ：２５０ｍｍ；内径：２０ｍｍ；温度：４
０℃ 固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ，Ｎｏ．０６８−７
０２−４０９１４（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｉｎｄ．） 溶離剤：ｎ−ヘプタン（ＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖ，Ｍｅｒ
ｃｋ）９５％、エタノール（ｐ．ａ．，Ｍｅｒｃｋ）５
％ 流量：１０ｍｌ／分 検出：ＵＶ、２３０ｎｍ 圧力：２ｘ１０⁶Ｐａ 実施例２： （Ｅ）−７−｛４−（４−フルオロフェニル）−６−
［１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−エチル］−２−イソプ
ロピル−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル｝−
３（Ｒ），５（Ｓ）−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン
酸ナトリウム

【０１４５】

【化４２】

【０１４６】１０．６ｇ（２１．６８ミリモル）の化合
物１Ａを１５０ｍｌのＴＨＦに溶解する。２３８．５ｍ
ｌの０．１モル水酸化ナトリウム溶液を室温で加える。
室温で１時間後、回転蒸発器上でＴＨＦを除去し、水性
残留物を凍結−乾燥する。

【０１４７】収量：１０．７ｇ；理論値の９９．３％ 実施例３： （Ｅ）−７−｛６−［１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−エ
チル］−５−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフ
ェニル）−２−イソプロピル−ピリジン−３−イル｝−
（３Ｒ），５（Ｓ）−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン
酸メチル

【０１４８】

【化４３】

【０１４９】２４ｍｌの無水ＴＨＦ、６ｍｌの無水メタ
ノール及びＴＨＦ中の１モルのトリエチルボラン溶液の
５．９ｍｌ（５．９２ミリモル）を室温で１時間撹拌す
る。−７５℃に冷却した後、２０ｍｌの無水ＴＨＦ中に
溶解された１．４ｇ（２．９６ミリモル）の実施例ＸＸ
からの化合物を加える。−７５℃で３０分後、１６８ｍ
ｇ（４．４４ミリモル）のナトリウムボロハイドライド
を分けて加え、次いで混合物を再び−７５℃で３時間撹
拌する。冷却浴を除去し、１００ｍｌの飽和塩化アンモ
ニウム溶液を０℃において滴下する。次いで１００ｍｌ
の水及び１００ｍｌの酢酸エチルを加える。水相を分離
し、各回１００ｍｌの酢酸エチルで２回洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、次いで真空中で濃縮する。残留物
を１００ｍｌのメタノールに４回溶解し、再び回転蒸発
器上で濃縮し、次いでシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにかける（５００ｇのシリカゲル６０、溶離剤 酢酸
エチル：石油エーテル ６：４）。

【０１５０】収量：１．１６ｇ；理論値の８２．５％
（ｄｅ＝５９％、ＨＰＬＣ） ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．３３（酢酸エチル／石油エーテル
７：３）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝１．１５−１．３及び
１．４（３ｄ，９Ｈ）；２．４２（ｍ，２Ｈ）；３．１
（ｍ，１Ｈ）；３．２−３．６５（ｍ，３Ｈ）；３．７
１（ｓ，３Ｈ）；３．８−４．５５（ｍ，６Ｈ）；５．
７８（ｄｄ，１Ｈ）；６．３（ｄ，１Ｈ）；７．０−
７．２５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ 純粋なジアステレオマーは実施例１に記載の調製的ＨＰ
ＬＣにより得られる。

【０１５１】実施例４： （Ｅ）−７−｛６−［１（Ｓ）−ヒドロキシ−メチル−
エチル］−５−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロ
フェニル）−２−イソプロピル−ピリジン−３−イル｝
−（３Ｒ），５（Ｓ）−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エ
ン酸ナトリウム

【０１５２】

【化４４】

【０１５３】５０４ｍｇ（１．０６ミリモル）の実施例
３からの化合物を１０ｍｌのＴＨＦに溶解する。１０．
６ｍｌの０．１モル水酸化ナトリウム溶液を室温で加え
る。室温で１時間後、回転蒸発器上でＴＨＦをとばし、
水性残留物を凍結−乾燥する。

【０１５４】収量：５１１ｍｇ；理論値の９９．７％。
ｄｅ＞９９％（ＨＰＬＣ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ＝１．２３，１．２５，
１．３６（３ｄ，９Ｈ）；１．２６（ｄｄｄ，１Ｈ）；
１．５１（ｄｄｄ，１Ｈ）；２．１７（ｄｄ，１Ｈ）；
２．２６（ｄｄ，１Ｈ）；３．４５（ｓｅｐｔ．１
Ｈ）；３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；
３．８７（ｍ，２Ｈ）；４．１８（ｍ，１Ｈ）；４．３
３（ｍ，２Ｈ）；５．３４（ｄｄ，１Ｈ）；６．２９
（ｄｄ，１Ｈ）；７．１１−７．２２（ｍ，４Ｈ）ｐｐ
ｍ 本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。

【０１５５】１．一般式（Ｉ）

【０１５６】

【化４５】

【０１５７】［式中、Ｒ¹は水素又はメチルを示し、Ｒ²
は水素又はメチルを示す］の６−（ヒドロキシメチル−
エチル）ピリジン及びその塩。

【０１５８】２．エリトロ立体配置における上記１項に
記載の式の６−（ヒドロキシメチル−エチル）ピリジ
ン。

【０１５９】３．エリトロ（Ｅ）立体配置における（３
Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシヘプテン酸及び誘導体の１Ｓ
及び１Ｒエナンチオマーの形態の上記１項に記載の式の
６−（ヒドロキシメチル−エチル）ピリジン、ならびに
その塩。

【０１６０】４．薬剤としての上記１〜３項に記載の６
−（ヒドロキシメチル−エチル）ピリジン。

【０１６１】５．一般式（ＩＩ）

【０１６２】

【化４６】

【０１６３】［式中、Ｒ³はメチル又は基−Ｓｉ（Ｃ
Ｈ₃）₂Ｃ（ＣＨ₃）₃（ＴＢＤＭＳ）を示す］の化合物を
最初に、不活性溶媒中で酸化アルミニウム及びピリジニ
ウムクロロクロメートを用いて酸化し、一般式（ＩＩ
Ｉ）

【０１６４】

【化４７】

【０１６５】［式中、Ｒ³は上記の意味を有する］のア
ルデヒドを得、第２段階においてこれらから、塩基及び
溶媒の存在下におけるケトホスホネート（ＣＨ₃Ｏ）₂Ｐ
Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＳｉ（ＣＨ₃）₂）Ｃ
（ＣＨ₃）₃）−ＣＨ₂−ＣＯ₂ＣＨ₃との反応により一般
式（ＩＶ）

【０１６６】

【化４８】

【０１６７】［式中、ＴＢＤＰＳ＝（ＣＨ₃）₃Ｃ（Ｃ₆
Ｈ₅）₂Ｓｉ、及びＲ³は上記の意味を有する］の化合物
を製造し、次いでこれらをヒドロキシル保護基ＴＢＰＳ
の除去により一般式（Ｖ）

【０１６８】

【化４９】

【０１６９】［式中、Ｒ³’は上記の意味を有する］の
化合物に転化し、最後の段階において、不活性溶媒中で
ナトリウムボロハイドライド／トリエチルボランを用い
てケト基を還元し、そして酸の場合、エステルを加水分
解し、そして適宜、ジアステオレマーの混合物をクロマ
トグラフィー又は結晶化により分離し、エナンチオマー
的に純粋な化合物に転化することを特徴とする上記１〜
３項に記載の６−（ヒドロキシメチル−エチル）ピリジ
ンの製造法。

【０１７０】６．上記１〜３項に記載の６−（ヒドロキ
シメチル−エチル）ピリジンの少なくとも１種を含む薬
剤。

【０１７１】７．高リポタンパク質血症の処置のための
上記６項に記載の薬剤。

【０１７２】８．アテローム性動脈硬化症の処置のため
の上記６及び７項に記載の薬剤。

【０１７３】９．薬剤の製造のための上記１〜３項に記
載の６−（ヒドロキシメチル−エチル）ピリジンの利
用。

【０１７４】１０．抗アテローム性動脈硬化症薬の製造
のための上記９項に記載の利用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デルフ・シユミツト ドイツ42113ブツペルタール・アムエクブ ツシユ55ベー (72)発明者 ヒルマー・ビシヨフ ドイツ42115ブツペルタール・パールケシ ユトラーセ５ (72)発明者 ボルフガング・カンハイ ドイツ42115ブツペルタール・パールケシ ユトラーセ５ (72)発明者 マルテイン・ラトケ ドイツ40699エルクラート・アムメルゲル スベルク36 (72)発明者 ボルフガング・カール ドイツ51519オーデンタール・ガルテンシ ユトラーセ44

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水素又はメチルを示し、Ｒ²は水素又はメ
   チルを示す］の６−（ヒドロキシメチル−エチル）ピリ
   ジン及びその塩。
2. 【請求項２】 一般式（ＩＩ） 【化２】 ［式中、Ｒ³はメチル又は基−Ｓｉ（ＣＨ₃）₂Ｃ（Ｃ
   Ｈ₃）₃（ＴＢＤＭＳ）を示す］の化合物を最初に、不活
   性溶媒中で酸化アルミニウム及びピリジニウムクロロク
   ロメートを用いて酸化し、一般式（ＩＩＩ） 【化３】 ［式中、Ｒ³は上記の意味を有する］のアルデヒドを
   得、第２段階においてこれらから、塩基及び溶媒の存在
   下におけるケトホスホネート（ＣＨ₃Ｏ）₂ＰＯ−ＣＨ₂
   −ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＳｉ（ＣＨ₃）₂）Ｃ（ＣＨ₃）
   ₃）−ＣＨ₂−ＣＯ₂ＣＨ₃との反応により一般式（ＩＶ） 【化４】 ［式中、ＴＢＤＰＳ＝（ＣＨ₃）₃Ｃ（Ｃ₆Ｈ₅）₂Ｓｉ、
   そしてＲ³は上記の意味を有する］の化合物を製造し、
   次いでこれらをヒドロキシル保護基ＴＢＰＳの除去によ
   り一般式（Ｖ） 【化５】 ［式中、Ｒ³’は上記の意味を有する］の化合物に転化
   し、最後の段階において、不活性溶媒中でホウ水素化ナ
   トリウム／トリエチルボランを用いてケト基を還元し、
   そして酸の場合、エステルを加水分解し、そして適宜、
   ジアステオレマーの混合物をクロマトグラフィー又は結
   晶化により分離し、エナンチオマー的に純粋な化合物に
   転化することを特徴とする請求項１に記載の６−（ヒド
   ロキシメチル−エチル）ピリジンの製造法。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の６−（ヒドロキシメチ
   ル−エチル）ピリジンの少なくとも１種を含む薬剤。
4. 【請求項４】 薬剤の製造のための請求項１に記載の６
   −（ヒドロキシメチル−エチル）ピリジンの利用。