ES2219711T3 - 6-(hidroximetil-etil)piridina como inhibidores de la hmg-coa-reductasa. - Google Patents
6-(hidroximetil-etil)piridina como inhibidores de la hmg-coa-reductasa.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A LA 6 TIL)PIRIDINA DE FORMULA GENERAL (I) EN LA CUAL R{SUP,1} ES HIDROGENO O METILO Y R{SUP,2} ES HIDROGENO O METILO, Y SUS SALES, UN PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION Y SU USO COMO MEDICAMENTOS, ESPECIALMENTE COMO AGENTE ANTIATEROSCLEROTICO. LA 6 OXIMETIL PIRIDINA QUE TIENE EL HIDROXI DE LA POSICION 6 PROTEGIDO, CON LO QUE SE OBTIENE EL 3 ANTE UNA REACCION DE WITTIG-HORNER SE TRANSFORMA EN LOS CORRESPONDIENTES DERIVADOS OXOHEPTENO Y DESPUES EL GRUPO OXO SE REDUCE A GRUPO HIDROXI, SEPARANDOSE A CONTINUACION CROMATOGRAFICAMENTE LOS ISOMEROS.
Description
6-(hidroximetil-etil)piridinas
como inhibidores de la
Hmg-CoA-reductasa.
La presente invención se refiere a
6-(hidroximetil-etil)piridinas, a un
procedimiento para su preparación y a su uso como medicamentos, en
especial como agentes antiateroscleróticos.
Se sabe que los derivados de lactona aislados de
cultivos de hongos son inhibidores de la
3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima
A reductasa (HMG-CoA-reductasa)
[Mevinolin, documento EP22478; documento
US-4231938).
Además se sabe que los ácidos
dihidroxiheptenoicos sustituidos con piridina son inhibidores de la
HMG-CoA-reductasa [documentos
EP325130, EP307342, EP306929].
Ahora se descubrió que las
6-(hidroximetil-etil)piridinas de fórmula
general (I)
en la
que
- R^{1}
- representa hidrógeno o metilo
y
- R^{2}
- representa hidrógeno o metilo,
y sus sales, dado el caso en una forma isomérica,
presentan un efecto inhibidor superior sobre la
HMG-CoA-reductasa y, por lo tanto,
provocan una disminución sorprendentemente buena del contenido de
colesterol en sangre.
Los compuestos de acuerdo con la invención
también pueden estar presentes en forma de sus sales. En general son
de mencionar las sales con bases orgánicas o inorgánicas.
En el marco de la presente invención se prefieren
las sales fisiológicamente inocuas. Las sales fisiológicamente
inocuas de las 6-(hidroximetil-etil)piridinas
de acuerdo con la invención pueden ser sales de metal o de amonio.
Son de mencionar preferentemente las sales de sodio, de potasio, de
magnesio o de calcio, así como las sales de amonio que derivan del
amoniaco o de aminas orgánicas como, por ejemplo, metilamina,
etilamina, propilamina, isopropilamina, di- o trietilamina,
diisopropilamina, di- o trietanolamina, diciclohexilamina,
arginina, lisina o etilendiamina. Se prefieren especialmente las
sales de sodio y de potasio.
Los compuestos de acuerdo con la invención, así
como sus sales, presentan 3 átomos de carbono asimétricos, esto es,
los dos átomos de carbono de la cadena lateral a los que están
unidos los grupos hidroxi y el átomo de carbono al que está unido el
grupo hidroximetilo.
Por lo tanto, pueden existir en diferentes formas
estereoquímicas. La invención trata tanto de los isómeros aislados
como de sus mezclas. Así, dependiendo de la posición relativa de los
grupos hidroxi, los compuestos de acuerdo con la invención pueden
estar presentes en la configuración eritro o en la configuración
treo.
El siguiente esquema de fórmulas lo ilustra a
modo de ejemplo:
Se prefiere la configuración eritro.
Tanto de las sustancias de configuración treo
como de las de configuración eritro existen a su vez respectivamente
dos enantiómeros, esto es, el isómero 3R,5S o el isómero 3S,5R
(forma eritro), así como el isómero 3R,5R y el isómero 3S,5S (forma
treo). De ellos se prefieren los racematos 3R,5S/3S,5R, así como los
enantiómeros 3R,5S.
Debido al enlace doble, las sustancias de acuerdo
con la invención pueden estar presentes además en la configuración E
o en la configuración Z. Se prefieren aquellos compuestos que
presentan la configuración E.
Se prefieren especialmente los enantiómeros 1S y
1R de los ácidos (3R,5S)-dihidroxiheptenoicos y los
derivados en la configuración eritro-(E), así como sus sales.
Se prefieren muy especialmente las sales de sodio
de configuración eritro de los compuestos de acuerdo con la
invención.
Los compuestos de acuerdo con la invención de
fórmula general (I) se pueden preparar oxidando en primer lugar
compuestos de fórmula general (II)
en la
que
- R^{3}
- representa metilo o el resto -Si(CH_{3})_{2}C(CH_{3})_{3} (TBDMS),
con óxido de aluminio y clorocromato de piridinio
en disolventes inertes para dar los aldehídos de fórmula general
(III)
en la
que
- R^{3}
- tiene el significado antes indicado,
preparando a partir de ellos, en un segundo paso,
los compuestos de fórmula general (IV)
en la que
significa
TBDPS =
(CH_{3})_{3}C(C_{6}H_{5})_{2}Si
y
- R^{3}
- tiene el significado antes indicado,
por transformación con el cetofosfonato
(CH_{3}O)_{2}PO-CH_{2}-CO-CH_{2}-CH(OSi(CH_{3})_{2})C(CH_{3})_{3})-CH_{2}-CO_{2}CH_{3}
en presencia de bases y disolventes,
convirtiendo éstos a continuación en los
compuestos de fórmula general (V)
en la
que
- R^{3'}
- tiene el significado antes indicado,
mediante la disociación de los grupos protectores
de hidroxi TBPS
y reduciendo, en un último paso, el grupo ceto
con borohidruro de sodio/trietilborano en disolventes inertes,
y, en el caso de los ácidos, hidrolizando los
ésteres,
y separando dado el caso las mezclas de
diaestereómeros por cromatografía o cristalización y convirtiéndolos
en los compuestos enantioméricos puros.
El procedimiento de acuerdo con la invención se
puede ilustrar a modo de ejemplo mediante el siguiente esquema de
fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
Como disolventes para el procedimiento de acuerdo
con la invención son adecuados los alcoholes, tales como metanol,
etanol, propanol, isopropanol o butanol, o los éteres, tales como
tetrahidrofurano o dioxano, o dimetilformamida o dimetilsulfóxido,
los hidrocarburos halogenados, como, por ejemplo, cloruro de
metileno o tetracloruro de carbono, o agua. Asimismo es posible usar
mezclas de los disolventes mencionados.
Se prefiere el cloruro de metileno para la
transformación de los compuestos de fórmula general (II), el
isopropanol y el agua para la preparación de los compuestos de
fórmula general (IV) y el tetrahidrofurano y el metanol para la
reducción de los compuestos de fórmula general (V).
Como bases son adecuadas para la transformación
de los compuestos de fórmula (III) los carbonatos alcalinos y
alcalinotérreos, prefiriéndose el carbonato potásico.
La base se usa en una cantidad de 0,5 moles a 5
moles, preferentemente de 0,8 moles a 1,2 moles, respecto a 1 mol de
los compuestos de fórmula general (III).
La disociación de los grupos protectores de
hidroxi de los compuestos de fórmula general (IV) se lleva a cabo
con metanoL y ácido clorhídrico.
Todas las transformaciones del procedimiento de
acuerdo con la invención se llevan a cabo en un intervalo de
temperaturas de -75ºC a +50ºC, preferentemente a temperatura
ambiente.
La transformación se lleva a cabo en general a
presión normal, aunque también es posible trabajar a presión
subatmosférica o a sobrepresión.
Los compuestos de fórmula general (II) son nuevos
y se pueden preparar transformando, en el caso de R^{3} =
CH_{3},
éster dimetílico del ácido
6-[2-(terc.-butildifenilsilaniloxi)-1-metil-etil]-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-1,4-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico
de fórmula (VI)
en la piridina correspondiente de fórmula
(VII)
por oxidación con nitrato de amonio y
cerio(IV) en disolventes
inertes,
reduciendo a continuación con hidruro de
diisobutilaluminio bajo atmósfera de gas protector y en disolventes
inertes para dar los compuestos de fórmula general (VIII)
en la
que
R^{4} y R^{5} representan cada uno el resto
de fórmula -CO_{2}CH_{3} o -CH_{2}OH, transformándolos, en un
paso adicional, en los compuestos de fórmula (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
por transformación con hidruro de sodio en
disolventes
inertes
y reduciendo finalmente con hidruro de litio y
aluminio en disolventes inertes.
Como disolventes son adecuados para los pasos
individuales los disolventes antes mencionados, o acetonitrilo, agua
o tolueno.
Se prefiere acetonitrilo/agua para la
transformación de los compuestos de fórmula (VI) y tolueno y
tetrahidrofurano para la preparación de los compuestos de las
fórmulas generales (VII) y (VIII).
Las transformaciones, a excepción de las
reducciones, se llevan a cabo en un intervalo de temperaturas de
-75ºC a +50ºC, preferentemente a temperatura ambiente.
Las transformaciones se llevan a cabo
generalmente a presión normal, aunque también es posible trabajar a
presión subatmosférica o a sobrepresión.
Como agentes reactantes son adecuados para la
transformación de los compuestos de fórmula general (VII) y para la
transformación de los compuestos de fórmula general (IX) los
hidruros metálicos, como, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio,
cianoborohidruro de sodio, hidruro de sodio y aluminio, hidruro de
diisobutilaluminio o
bis-(2-metoxietoxi)dihidroaluminato de
sodio.
En el caso de los compuestos de fórmula general
(VII) se prefiere el hidruro de diisobutilaluminio y en el caso de
los compuestos de fórmula general (IX), el hidruro de litio y
aluminio.
El agente reactante se usa en general en una
cantidad de 4 moles a 10 moles, preferentemente de 4 moles a 5
moles, respecto a 1 mol de los compuestos de las fórmulas generales
(VII) y (VIII).
La reducción transcurre generalmente en un
intervalo de temperaturas de -78ºC a +100ºC, preferentemente de
-78ºC a 0ºC, muy preferentemente a -78ºC, dependiendo en cada caso
de la elección del agente reactante.
La reducción transcurre generalmente a presión
normal, aunque también es posible trabajar a presión aumentada o
reducida.
Los compuestos de fórmula general (II) en los que
R^{3} representa el resto terc.-butildimetilsililo se pueden
preparar por transformación de éster metílico del ácido
6-[2-(terc.-butildifenilsilaniloxi)-1-metil-etil]-4-(4-fluorofenil)-5-hidroximetil-2-isopropil-piridin-3-carboxílico
en dimetoxietano con cloruro de terc.-butildimetilsililo en
presencia de imidazol y dimetilaminopiridina, en un intervalo de
temperaturas de 0ºC a +100ºC, preferentemente a +50ºC, y a presión
normal.
Los compuestos de las fórmulas (VII), (VIII) y
(IX) son nuevos y se pueden preparar como se describió
anteriormente.
El compuesto de fórmula (VI) es nuevo y se puede
preparar por transformación de
4-carbometoxi-5-(4-fluorofenil)-2-metil-pent-4-en-3-ona
con éster metílico del ácido
5-terc.-butildifenilsilaniloxi-4-metil-3-oxopentanoico
de fórmula (X)
en metanol/ metilato sódico y acetato de amonio/
ácido acético glacial a temperatura ambiente y presión
normal.
El compuesto de fórmula (X) es nuevo y se puede
preparar transformando primero éster metílico del ácido
3-terc.-butildifenilsilaniloxi-2-metilpropiónico
de fórmula (XI)
en el ácido correspondiente de fórmula
(XII)
por reacción con sosa cáustica en
tetrahidrofurano bajo
reflujo,
transformándolo a continuación en el compuesto de
fórmula (XIII)
por reacción con
N,N'-carbonildiimidazol en
tetrahidrofurano
y transformando, en un último paso, con la sal
potásica del éster monometílico del ácido malónico en acetonitrilo,
trietilamina y cloruro de magnesio anhidro, en un intervalo de
temperaturas de 0ºC a +50ºC, preferentemente de 0ºC a temperatura
ambiente, y a presión normal.
El compuesto de fórmula (XI) es nuevo y se puede
preparar por transformación de éster metílico del ácido
3-hidroxi-2-metilpropiónico
en dimetilformamida, terc.-butilclorodifenilsilano, imidazol y
4-dimetilaminopiridina, en un intervalo de
temperaturas de -10ºC a +60ºC, preferentemente de 0ºC a +45ºC, y a
presión normal.
Los compuestos de acuerdo con la invención poseen
valiosas propiedades farmacológicas superiores en comparación con el
estado de la técnica; son, en especial, inhibidores altamente
eficaces de la
3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima
A (HMG-CoA) reductasa y, como consecuencia de ello,
inhibidores de la biosíntesis del colesterol. Por esta razón se
pueden usar para el tratamiento de la hiperlipoproteinemia o de la
arteriosclerosis. Los principios activos de acuerdo con la invención
provocan una disminución del contenido de colesterol en sangre.
Los efectos farmacológicos de las sustancias de
acuerdo con la invención se determinaron en el siguiente ensayo:
El colesterol se sintetiza en el organismo de
mamíferos a partir de unidades de acetato. Para medir la biosíntesis
hepática del colesterol in vivo se administró a los animales
^{14}C-acetato marcado radiactivamente y
posteriormente se determinó el contenido de
^{14}C-colesterol en el hígado.
Las sustancias a estudiar se analizaron en cuanto
a la inhibición de la biosíntesis hepática del colesterol in
vivo en ratas Wistar macho con un peso corporal de 140 a 160 g.
A tal fin, las ratas se pesaron 18 horas antes de la administración
oral de las sustancias, se dividieron en grupos de 6 animales (grupo
control sin carga de sustancia, 8 animales) y se mantuvieron en
ayunas. Las sustancias a estudiar se suspendieron justo antes de la
administración con un Ultra-Turrax en una suspensión
acuosa de goma de tragacanto al 0,75%. La administración de la
suspensión de goma de tragacanto (animales control) o de las
sustancias suspendidas en goma de tragacanto se llevó a cabo
mediante una sonda esofágica. Dos horas después de la administración
oral de las sustancias se inyectó a los animales
^{14}C-acetato (12,5 \muCi/animal) por vía
intraperitoneal.
Otras 2 horas después (4 horas después de la
administración de las sustancias) se sacrificaron los animales
cortándoles el cuello y se desangraron. A continuación se abrió la
cavidad abdominal y se extrajo una muestra de hígado de
aproximadamente 700 mg para determinar el
^{14}C-colesterol generado a partir de
^{14}C-acetato. La extracción del colesterol se
llevó a cabo de forma modificada según Duncan y col. (J. Chromatogr.
162 (1979) 281-292). La muestra de hígado se
homogeneizó en isopropanol en un homogeneizador Potter de vidrio.
Tras agitar y, seguidamente, centrifugar se añadió al sobrenadante
KOH alcohólico y se saponificaron los ésteres de colesterol. Después
de la saponificación se extrajo el colesterol total con hexano, y el
sobrenadante se concentró por evaporación. El residuo se suspendió
en isopropanol, se transfirió a tubos de centelleo y se completó con
cóctel de LSC. El ^{14}C-colesterol sintetizado en
el hígado a partir de ^{14}C-acetato se midió en
el contador de centelleo líquido. El contenido de
^{14}C-colesterol hepático de los animales
tratados únicamente con goma de tragacanto sirvió de control. La
actividad inhibidora de las sustancias se expresa en % del contenido
de ^{14}C-colesterol hepático sintetizado de los
animales control con goma de tragacanto (=100%).
La presente invención también incluye
preparaciones farmacéuticas que, además de coadyuvantes y vehículos
inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados, contienen uno o
varios compuestos de fórmula general (I) o que constan de uno o
varios principios activos de fórmula (I), así como un procedimiento
para la preparación de estas preparaciones.
Los principios activos de fórmula (I) deben estar
presentes en estas preparaciones en una concentración del 0,1 al
99,5% en peso, preferentemente del 0,5 al 95% en peso de la mezcla
total.
Además de los principios activos de fórmula (I),
las preparaciones farmacéuticas también pueden contener otros
principios activos farmacéuticos.
Las preparaciones farmacéuticas antes expuestas
se pueden preparar de manera habitual según procedimientos
conocidos, por ejemplo con el o los coadyuvantes o vehículos.
Para lograr el resultado deseado, en general ha
resultado ser ventajoso administrar el o los principios activos de
fórmula (I) en cantidades totales de aproximadamente 0,1 \mug/kg a
aproximadamente 100 \mug/kg, preferentemente en cantidades totales
de aproximadamente 1 \mug/kg a 50 \mug/kg de peso corporal cada
24 horas, dado el caso en forma de varias dosis individuales.
Dado el caso también puede ser ventajoso
desviarse de las cantidades mencionadas, esto es, en función del
tipo y del peso corporal del individuo tratado, del comportamiento
individual frente al medicamento, del tipo y la gravedad de la
enfermedad, del tipo de preparación y de administración, así como
del momento o intervalo en el que se lleve a cabo la
administración.
En un tanque agitado de 40 l se disuelven 2.667,0
g (22,60 moles) de éster metílico del ácido
(R)-(-)-3-hidroxi-2-metilpropiónico
(EGA) en 14 l de DMF p.a. Tras añadir 6.768,8 g (24,65 moles) de
terc.-butilclorodifenilsilano, 3.376,4 g (49,65 moles) de imidazol y
10 g de 4-dimetilaminopiridina, la temperatura de
reacción asciende a 45ºC. La mezcla de reacción se agita durante 16
horas a temperatura ambiente bajo refrigeración hasta la
transformación completa. Se vierte en 75 l de agua, se lava dos
veces con 20 l de acetato de etilo cada vez, las fases orgánicas
reunidas se lavan dos veces cada una con 10 l de agua, se secan
mediante sulfato sódico y se concentran en un evaporador rotativo
para dar un aceite.
Rendimiento bruto: 8.928 g; 110% del teórico
HPLC: 89,93%
TLC:
\hskip0,7cmR_{f} = 0,78 (éter de petróleo/acetato de etilo 9:1)
RMN-^{1}H (200 MHz,
d_{6}-DMSO, TMS): \delta = 0,98 (s, 9H,
t-Bu); 1,10 (d, 3H, CH_{3}); 2,74 (m, 1H, CH);
3,64 (s, 3H, OCH_{3}); 3,78 (d, 2H, OCH_{2}); 7,47 (m, 6H, Ar);
7,61 (m, 4H, Ar) ppm.
En un tanque agitado de 40 l se calienta a
reflujo (temperatura interior 65ºC) durante 46 horas una solución de
4.464 g (11,3 moles) del compuesto del ejemplo I (producto bruto) en
27,5 l de THF con 5,65 l (11,3 moles) de sosa cáustica 2 molar. El
THF se elimina por destilación en el evaporador rotativo, el
residuo se diluye con 5 l de agua y 3 l de diclorometano y se ajusta
a pH 4 con ácido clorhídrico al 15%. Se separan las fases, la fase
acuosa se lava con 3 l de diclorometano, las fases orgánicas
reunidas se secan mediante sulfato sódico y se concentran para dar
un aceite.
Rendimiento bruto: 3.930 g; 100% del teórico
HPLC: 67,17%
- 14,21% de producto secundario sililado
- 16,81% de reactante I
TLC:
\hskip0,7cmR_{f} = 0,27 (éter de petróleo/acetato de etilo 9:1)
RMN-^{1}H (200 MHz,
d_{6}-DMSO, TMS): \delta = 1,00 (s, 9H,
t-Bu); 1,08 (d, 3H, CH_{3}); 2,60 (m, 1H, CH);
3,74 (m, 2H, OCH_{2}); 7,43 (m, 6H, Ar); 7,61 (m, 4H, Ar); 12,26
(s, 1H, COOH) ppm.
A una solución de 1.927,5 g (3,77 moles) del
compuesto del ejemplo II (al 67%) en 13 l de THF se añaden a
temperatura ambiente 744,4 g (4,59 moles) de
N,N'-carbonildiimidazol. La mezcla de reacción se
agita durante 1 hora a temperatura ambiente y durante 1 hora a la
temperatura de reflujo. Tras enfriar a temperatura ambiente, la
solución se usa en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
En un tanque agitado de 40 l se suspenden a 0ºC
1.258,3 g (8,06 moles) de la sal potásica del éster monometílico del
ácido malónico en 12,4 l de acetonitrilo. Se añaden 1.124,5 ml (8,06
moles) de trietilamina y 847,1 g (8,92 moles) de cloruro de magnesio
anhidro y se agitan durante 5 horas a temperatura ambiente. En un
plazo de 15 min se añaden la solución de reacción III y 112,4 ml
(0,81 moles) de trietilamina y a continuación se agita la mezcla de
reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se diluye con 20 l
de acetato de etilo y se ajusta a pH 4 con ácido clorhídrico al 15%.
La fase orgánica se separa, se lava con 10 l de agua, se concentra,
se suspende en 20 l de acetato de etilo y se separa el agua
residual. Se neutraliza lavando dos veces con 10 l de una solución
saturada de hidrogenocarbonato sódico, se seca mediante sulfato
sódico y se concentra en el evaporador rotativo para dar un
aceite.
Rendimiento bruto: 2.012 g; 84,7% del teórico
HPLC:63,24%
- 14,57% de compuesto secundario sililado
- 17,30% de reactante I
TLC:
\hskip0,7cmR_{f} = 0,56 (éter de petróleo/acetato de etilo 9:1)
RMN-^{1}H (200 MHz,
d_{6}-DMSO, TMS): \delta = 1,00 (s, 9H,
t-Bu y d, 3H, CH_{3}); 2,95 (m, 1H, CH); 3,65 (s,
3H, OCH_{3}); 3,72 (m, 4H, CH_{2}, OCH_{2}); 7,40 (m, 6H,
Ar); 7,61 (m, 4H, Ar) ppm.
En 1,4 l de ciclohexano se disuelven 2.094 g
(14,54 moles) de éster metílico del ácido isobutirilacético, 1.442 g
(11,6 moles) de 4-fluorobenzaldehído, 46 ml de ácido
acético glacial y 81 ml de piperidina y se calientan a reflujo en el
separador de agua. En un plazo de 2,5 horas se separan 240 ml de
agua. El ciclohexano y el ácido acético glacial se eliminan por
destilación a 80 mbar y a continuación se eliminan los reactantes
por destilación a 2 mbar (temperatura del baño 120ºC, temperatura en
la cabeza 70ºC). Se añaden al residuo a temperatura ambiente 3 l de
acetato de etilo, se lava con hidrogenocarbonato sódico, se seca
mediante sulfato sódico y se concentra para dar un aceite.
Rendimiento bruto: 2.930 g; 61,14% del
teórico
HPLC: 31,51%
\hskip1cm61,14% de E/Z
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
TMS): \delta = 1,10 y 1,18 (2d, 6H, CH_{3}); 2,71 y 3,18 (2
sept., 1H, CH); 3,84 (2s, 3H, OCH_{3}); 7,07 (m, 2H, Ar); 7,40
(m, 2H, Ar); 7,58 y 7,75 (2s, 1H, olefinaH) ppm.
Por trituración con éter de petróleo se obtiene
un diaestereoisómero en forma de sólido.
Punto de fusión: 56-58ºC
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 1,09 (d, 6H, CH_{3}); 2,71 (sept., 1H, CH); 3,84 (s,
3H, OCH_{3}); 7,07 (m, 2H, Ar); 7,40 (m, 2H, Ar); 7,75 (s, 1H,
olefinaH) ppm.
Se enfría a 10ºC una solución de 560 g (2,01
moles) del compuesto del ejemplo V (producto bruto, al 92%) y 1.560
g (2,01 moles) del compuesto del ejemplo IV (producto bruto, al 50%)
en 3 l de metanol y se añaden en porciones 104 g (1,92 moles) de
metilato sódico, produciéndose un ligero calentamiento. Se agita a
temperatura ambiente hasta la completa transformación del compuesto
del ejemplo V (1,5 horas, control por HPLC). A continuación se
añaden 480 g (6,25 moles) de acetato de amonio, así como 1,65 l de
ácido acético glacial, y las partes volátiles se eliminan por
destilación a una temperatura del baño de 130-140ºC
mediante un puente de destilación (temperatura interior 112ºC,
temperatura de la cabeza 105ºC). Al cabo de 90 min se ha
transformado por completo el compuesto de adición de Michael. Se
añaden a temperatura ambiente 3 l de agua. Se lava tres veces con
1,5 l de acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavan con
2 l de agua y 2 l de una solución de hidrogenocarbonato sódico, se
secan mediante sulfato sódico y se concentran para dar un
aceite.
Rendimiento bruto: 2.015 g; 72,1% del teórico
respecto a un contenido del 45,4%
HPLC: 20,68% y 24,73% (2 diaestereoisómeros)
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 0,94 - 1,35 (varios d, 9H, CH_{3}); 1,13 (varios s,
9H, t-Bu); 3,59, 3,63, 3,64, 3,67 (4s, 6H, 2
OCH_{3}); 3,73 - 4,30 (intervalo complejo, 4H, CH, OCH_{2});
4,99 y 5,03 (2s, 1H, DHP-H); 6,80 - 7,78 (intervalo
complejo, 14H, Ar) ppm.
EM-FAB:
\hskip0,4cmm/z = 630 (M+H)^{+}, 598, 534, 374, 322, 278, 213, 199, 197, 183, 135.
Se disuelven 2.015 g (aprox. 1,45 moles) del
compuesto del ejemplo VI en 10 l de acetonitrilo. En un plazo de 10
min se añaden en porciones a temperatura ambiente y bajo agitación
1.698 g (3,1 moles) de nitrato de amonio y cerio(IV),
calentándose la mezcla de reacción (suspensión) a aproximadamente
34ºC. Al cabo de 30 min se ha completado la transformación (control
por HPLC). La mezcla de reacción se mezcla con 12 l de agua, y el
acetonitrilo se elimina en gran parte de la mezcla bifásica por
destilación en el evaporador rotativo. Siempre debería estar
presente agua durante la concentración debido al riesgo de
explosión. El residuo acuoso se lava tres veces con 3 l de acetato
de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavan con 3 l de una
solución de yoduro potásico al 10%, con 3 l de una solución de
tiosulfato sódico y con 5 l de agua, se secan mediante sulfato
sódico y se concentran para dar 1.869 g de aceite bruto. El aceite
se cromatografía a través de 12 kg de gel de sílice 60 con
aproximadamente 90 l de éter de petróleo/ acetato de etilo 97:3.
Rendimiento: 577,4 g de aceite; 36,1% del
teórico
HPLC:
\hskip0,8cm57,29%
Se obtiene una muestra pura (aceite) mediante una
nueva cromatografía.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
TMS): \delta = 0,96 (s, 9H, t-Bu); 1,25 (dd, 9H,
CH_{3}); 3,07 (sept., 1H, CH(CH_{3})_{2}); 3,30
(m, 1H, CH-CH_{2}); 3,48 (s, 3H, OCH_{3}); 3,57 (s, 3H,
OCH_{3}); 3,70 y 4,05 (m, 1H cada uno, CH_{2}O); 7,00 - 7,65
(m, 14H, Ar) ppm.
Ejemplos VIII, IX y
X
Una solución de 561 g (0,51 moles) del compuesto
del ejemplo VII (al 57,29%) en 1,7 l de tolueno p.a. se enfría a
-60ºC bajo una atmósfera de argón. A esta solución se añaden gota a
gota, en un plazo de 1,5 horas, 1.367 ml (2,05 moles) de una
solución de hidruro de diisobutilaluminio 1,5 molar en tolueno de
tal manera que la temperatura interior no supere los -53ºC. Una vez
finalizada la adición se agita durante 30 min a -60ºC y durante 16
horas a -30ºC hasta la transformación casi completa (control por
TLC: éter de petróleo/acetato de etilo 9:1). Para la hidrólisis de
los compuestos de aluminio, la mezcla de reacción se añade bajo
agitación, en un plazo de 20 min, a 8 l de una solución de hidróxido
potásico al 10%, se sigue agitando durante 15 min, la fase acuosa se
separa, se lava dos veces con 3 l de acetato de etilo y, para
separar las floculaciones que dificultan la separación de las fases,
se filtra con succión a través de tierra de diatomeas. Las fases
orgánicas reunidas se lavan dos veces cada una con 2 l de una
solución saturada de cloruro sódico, se secan mediante sulfato
sódico y se concentran en el evaporador rotativo para dar 525 g de
aceite bruto. El aceite bruto se cromatografía a través de 13 kg de
gel de sílice 60 con 100 l de éter de petróleo/acetato de etilo 9:1
y 40 l de éter de petróleo/acetato de etilo 8:2.
Rendimiento: 124,9 g de aceite; 43,2% del
teórico
HPLC:
\hskip0,7cm99,0%
TLC:
\hskip0,7cmR_{f} = 0,36 (éter de petróleo/acetato de etilo 9:1)
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 0,95 (s, 9H, t-Bu); 1,17 (d, 3H,
CH_{3}); 1,25 (2d, 6H, CH_{3}); 3,05 (sept., 1H, CH); 3,45 (m,
1H, CH-CH_{2}); 3,57 (s, 3H, OCH_{3}); 3,62 - 3,77 (m,
2H, CH_{2}O); 4,30 y 4,61 (m, 1H cada uno, CH_{2}OSi); 7,02 -
7,65 (m, 14H, Ar) ppm.
EM-FAB:
\hskip0,4cmm/z = 600 (M+H)^{+}, 542, 344, 326, 312, 199, 137, 135.
También se aíslan 42,3 g de reactante VII (HPLC:
99,26%; 13,2% del teórico) y 244,3 g (HPLC: 34,95%; 29,5% del
teórico) de éster metílico del ácido
6-[-2-(terc.-butildifenilsilaniloxi)-1(S)-metil-etil]-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetil-2-isopropil-piridin-5-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante una nueva cromatografía se obtiene una
muestra pura (aceite).
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
TMS): \delta = 0,95 (s, 9H, t-Bu); 1,23 - 1,35
(varios d, 9H, CH_{3}); 3,22 (ddc, 1H, CH); 3,45 (s, 3H,
OCH_{3}); 3,48 (sept., 1H, CH); 3,81 y 4,08 (m, 2H, OCH_{2}Si);
4,45 (2d, 2H, OCH_{2}); 7,02 - 7,67 (m, 14H, Ar) ppm.
En ensayos previos se obtuvo
6-[2-(terc.-butildifenilsilaniloxi)-1(S)-metil-etil]-4-(4-fluorofenil)-3,5-bishidroximetil-2-isopropil-piridina
Punto de fusión: 136ºC
TLC:
\hskip0,7cmR_{f} = 0,12 (éter de petróleo/acetato de etilo 9:1)
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3},
TMS): \delta = 0,91 (s, 9H, t-Bu); 1,20 - 1,35
(3d, 9H, CH_{3}); 1,38 (tr, 2H, OH); 3,28 (m, 1H); 3,49 (sept.,
1H, CH); 3,67 (m, 1H); 3,80 (m, 2H); 4,13 y 4,38 (2m, 2H); 4,55 (m,
2H); 7,08 - 7,61 (intervalo complejo, 14H, Ar) ppm.
EM-FAB:
\hskip0,4cmm/z = 572 (M+H)^{+}, 598, 534, 374, 322, 278, 213, 199, 197, 183, 135.
ee = 59,4% (HPLC)
Se suspenden 9,35 g (0,313 moles) de hidruro de
sodio (al 80%) en 500 ml de THF absoluto y se calientan a
ebullición. Se añade gota a gota a reflujo una solución de 125 g
(0,209 moles) del compuesto del ejemplo VIII en 300 ml de THF
absoluto. También a reflujo se añade después gota a gota una
solución de 35,5 g (0,25 moles) de yoduro de metilo en 100 ml de THF
absoluto. A continuación se calienta durante otras 3 horas a
reflujo. Tras enfriar a temperatura ambiente se añaden con cuidado
250 ml de agua. Después se extrae tres veces con 300 ml de acetato
de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución
saturada de cloruro sódico y se secan mediante sulfato sódico. Tras
eliminar el disolvente al vacío se cromatografía el residuo en gel
de sílice (1 kg de gel de sílice 60, eluyente éter de
petróleo/acetato de etilo 95:5).
Rendimiento: 117,37 g; 91,74% del teórico
TLC:
\hskip0,7cmR_{f} = 0,55 (éter de petróleo/acetato de etilo 9:1)
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 0,95 (s, 9H, t-Bu); 1,22 (2d, 6H,
CH_{3}); 1,30 (d, 3H, CH_{3}); 3,05 (sept., 1H, CH); 3,20 (s,
3H, OCH_{3}); 3,51 (s, 3H, OCH_{3}); 3,58 (m, 1H,
CH-CH_{2}); 3,8 - 4,0 (m, 2H, CH_{2}O y 1H,
CH_{2}OSi); 4,45 (dd, 1H, CH_{2}OSi); 7,0 - 7,6 (m, 14H, Ar)
ppm.
Se suspenden bajo argón 9 g (0,236 moles) de
hidruro de litio y aluminio en 500 ml de THF absoluto y se calientan
a ebullición. Después se añade gota a gota a reflujo una solución de
72,3 g (0,118 moles) del compuesto del ejemplo XI en 300 ml de THF
absoluto. A continuación se calienta a reflujo durante 1 hora. Tras
enfriar a temperatura ambiente se añaden con cuidado gota a gota 80
ml de agua. Después se añaden 80 ml de una solución de hidróxido
potásico al 10% y el precipitado generado se filtra con succión. El
precipitado se extrae tres veces por ebullición con 300 ml de éter.
Las lejías madre se reúnen, se secan mediante sulfato sódico y
después se concentran al vacío. El producto bruto así obtenido se
usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 69 g; 99% del teórico
TLC:
\hskip0,7cmR_{f} = 0,25 (éter de petróleo/acetato de etilo 9:1)
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 0,95 (s, 9H, t-Bu); 1,25 (2d, 6H,
CH_{3}); 1,22 (d, 3H, CH_{3}); 3,15 (s, 3H, OCH_{3}); 3,42
(sept., 1H, CH); 3,53 (m, 1H, CH-CH_{3}); 3,8 - 4,0 (m,
3H, CH_{2}O y CH_{2}OSi); 4,35 - 4,45 (m, 3H,
CH_{2}OH, CH_{2}OSi); 7,0 - 7,6 (m, 14H, Ar) ppm.
A una solución de 138 g (0,236 moles) del
compuesto del ejemplo XII en 3,5 l de diclorometano se añaden 48,1 g
(0,472 moles) de óxido de aluminio y 101,7 g (0,472 moles) de
clorocromato de piridinio. Tras agitar durante 1 hora a temperatura
ambiente se lava a través de una frita con 500 g de gel de sílice 60
y con suficiente diclorometano. A continuación se concentra al vacío
y se seca.
Rendimiento: 95,4 g; 69,3% del teórico
TLC:
\hskip0,7cmR_{f} = 0,59 (éter de petróleo/acetato de etilo 9:1)
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 0,9 (s, 9H, t-Bu); 1,22 (d, 6H,
2xCH_{3}); 1,30 (d, 3H, CH_{3}); 3,21 (s, 3H, OCH_{3}); 3,62
(m, 1H, CH); 3,8 - 4,0 (m, 2H CH_{2}O, 1H CH-CH_{2}, 1H
CH_{2}OSi); 4,46 (dd, 1H, CH_{2}OSi); 7,0 - 7,7 (m, 14H, Ar);
9,78 (s, 1H, CHO) ppm.
Se disuelven 82,5 g (0,22 moles) de
R-cetofosfonato
(CH_{3}O)_{2}PO-CH_{2}-CO-CH_{2}CH(OTBDMS)-CH_{2}-CO_{2}CH_{3},
29,6 g (0,214 moles) de carbonato potásico y 2,9 ml de agua en 635
ml de isopropanol y se agitan durante 1 hora a temperatura
ambiente. A continuación se añaden 95,4 g (0,16 moles) del
compuesto del ejemplo XIII suspendidos en 150 ml de isopropanol.
Después de agitar durante 4 días a temperatura ambiente (control por
TLC) se añaden 500 ml de agua y a continuación se extrae tres veces
agitando con 500 ml de acetato de etilo. Las fases de acetato de
etilo reunidas se lavan con una solución saturada de cloruro sódico,
se secan mediante sulfato sódico y se concentran al vacío. El
residuo se cromatografía a través de gel de sílice (1 kg de gel de
sílice 60, eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 95:5).
Rendimiento: 112,1 g; 81,6% del teórico
TLC:
\hskip0,7cmR_{f} = 0,32 (éter de petróleo/acetato de etilo 9:1)
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): -0,2
(s, 3H, CH_{3}Si); 0,3 (s, 3H, CH_{3}Si); 0,75 (s, 9H,
t-Bu); 0,9 (s, 9H, t-Bu); 1,15 -
1,35 (m, 9H, 3xCH_{3}); 2,38 (m, 2H, CH_{2}); 2,56 (d, 2H,
CH_{2}); 3,12 (s, 3H, OCH_{3}); 3,23 (sept., 1H, CH); 3,52 (m,
1H, CH-CH_{2}); 3,61 (s, 3H, OCH_{3}); 3,75 - 3,95 (m, 2H
CH_{2}O y 1H CH_{2}OSi); 4,38 (dd, 1H, CH_{2}OSi); 4,47 (m,
1H, CHOSi); 5,85 (d, 1H, =CH); 6,9 - 7,6 (m, 14H, Ar y 1H =CH)
ppm.
Se agita durante 4 días a temperatura ambiente
una solución de 112 g (0,133 moles) del compuesto del ejemplo XIV en
1.170 ml de metanol absoluto y 130 ml de ácido clorhídrico 1 molar
(control por TLC). A continuación se añaden 1.000 ml de
diclorometano y se extrae dos veces con 500 ml de una solución
saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase orgánica se seca con
sulfato sódico y se concentra al vacío. El residuo se cromatografía
a través de gel de sílice (1 kg de gel de sílice 60, eluyente éter
de petróleo/acetato de etilo 1:1).
Rendimiento: 59,2 g; 91% del teórico
TLC:
\hskip0,7cmR_{f} = 0,17 (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1)
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 1,28 (2d, 6H, CH_{3}); 1,42 (d, 3H, CH_{3}); 2,48
(m, 2H, CH_{2}); 2,61 (m, 2H, CH_{2}); 3,20 (s, 3H, OCH_{3});
3,28 (sept., 1H, CH); 3,32 (m, 2H, CH_{2}OH); 3,71 (s, 3H,
OCH_{3}); 3,88 (m, 1H, CH-CH_{2}); 4,0 - 4,2 (m, 2H,
CH_{2}O); 4,41 (m, 1H, CHOH); 5,90 (d, 1H, =CH); 7,0 - 7,2
(m, 4H, Ar); 7,45 (d, 1H, =CH) ppm.
Se agitan durante la noche a 50ºC 3 g (0,05
moles) del compuesto del ejemplo VIII en 400 ml de dimetoxietano con
16,6 g (0,11 moles) de cloruro de terc.-butildimetilsililo, 15 g
(0,22 moles) de imidazol y 1 g (8 mmoles) de dimetilaminopiridina.
Tras enfriar se diluye con 100 ml de dietiléter y se extrae con 200
ml de una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se
concentra tras secarla con sulfato sódico y el residuo se
cromatografía a través de gel de sílice (500 g de gel de sílice 60,
eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 95:5).
Rendimiento: 35,57 g; 99,8% del teórico
TLC:
\hskip0,7cmR_{f} = 0,30 (éter de petróleo/acetato de etilo 95:5)
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = -0,3 (s, 3H); 0,1 (s, 3H); 0,87 y 0,92 (2s, 18H); 1,2 -
1,35 (3d, 9H); 3,0 (sept., 1H); 3,51 (s, 3H); 3,6 - 3,75 (m, 1H);
3,8 - 4,25 (m, 4H); 4,78 (dd, 1H); 6,95 - 7,65 (m, 14H) ppm.
Se suspenden bajo argón 3,79 g (0,1 moles) de
hidruro de litio y aluminio en 250 ml de THF absoluto y se calientan
a ebullición. Se añade gota a gota a reflujo una solución de 35,57 g
(0,05 moles) del compuesto del ejemplo XVI en 150 ml de THF
absoluto. A continuación se calienta a reflujo durante 1 hora. Tras
enfriar a temperatura ambiente se añaden con cuidado gota a gota 30
ml de agua. Después se añaden 30 ml de una solución de hidróxido
potásico al 10% y el precipitado generado se filtra con succión. El
precipitado se extrae tres veces por ebullición con 100 ml de
dietiléter. Las lejías madre se reúnen, se secan mediante sulfato
sódico y después se concentran al vacío. El producto bruto así
obtenido se usa en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
Rendimiento: 33,49 g; 98% del teórico
TLC:
\hskip0,7cmR_{f} = 0,24 (éter de petróleo:acetato de etilo 9:1)
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = -0,8 (s, 3H); -0,2 (s, 3H); 0,85 y 0,92 (2s, 18H); 1,2 -
1,35 (3d, 9H); 3,42 (sept., 1H);
3,6 - 4,15 (m, 6H); 4,4 (AB, 2H); 4,72 (d, 1H); 6,95 - 7,65 (m, 14H) ppm.
3,6 - 4,15 (m, 6H); 4,4 (AB, 2H); 4,72 (d, 1H); 6,95 - 7,65 (m, 14H) ppm.
A una solución de 33,49 g (0,1 mol) del compuesto
del ejemplo XVII en 600 ml de diclorometano se añaden 9,97 g de
óxido de aluminio y 21,08 g (0,098 moles) de clorocromato de
piridinio. Tras agitar durante 1 hora a temperatura ambiente se
filtra a través de una frita con gel de sílice (100 g de gel de
sílice 60) y se lava con suficiente diclorometano. A continuación se
concentra al vacío y se seca.
Rendimiento: 26,56 g; 79,5% del teórico
TLC:
\hskip0,7cmR_{f} = 0,20 (éter de petróleo:acetato de etilo 9:1)
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = -0,5 (s, 3H); -0,1 (s, 3H); 0,87 y 0,89 (2s, 18H); 1,2 -
1,3 (3d, 9H); 3,65 - 4,2 (m, 2H, CH_{2}O; 1H, CHCH_{2};
1H, CH_{2}OSi); 4,78 (dd, 1H); 7,05 - 7,65 (m, 14H); 9,78 (s, 1H)
ppm.
Se disuelven 2,4 g (6,38 mmoles) de
R-cetofosfonato
(CH_{3}O)_{2}PO-CH_{2}CH(OTBDMS)-CH_{2}-CO_{2}CH_{3},
0,875 g (6,33 mmoles) de carbonato potásico y 85,8 ml de H_{2}O en
18,8 ml de isopropanol y se agitan durante 1 hora a temperatura
ambiente. A continuación se añaden 3,3 g (4,83 mmoles) del compuesto
del ejemplo XVIII disueltos en 18,8 ml de isopropanol. Después de
agitar durante 5 días a temperatura ambiente (control por TLC) se
añaden 100 ml de agua y a continuación se extrae tres veces agitando
con 100 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se
lavan con una solución saturada de cloruro sódico, se secan mediante
sulfato sódico y se concentran al vacío. El residuo se cromatografía
a través de gel de sílice (500 g de gel de sílice 60, eluyente éter
de petróleo:acetato de etilo 95:5).
Rendimiento: 3,6 g; 79,4% del teórico
TLC:
\hskip0,7cmR_{f} = 0,31 (éter de petróleo:acetato de etilo 9:1)
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): -0,5,
-0,1 y 0,2 (3s, 12H); 0,8, 0,87 y 0,9 (3s, 27H); 1,15 - 1,35 (3d,
9H); 2,42 (m, 2H); 2,6 (d, 2H); 3,28 (sept., 1H); 3,65 (s, 3H); 3,8
- 4,2 (m, 3H); 4,52 (m, 1H); 4,73 (d, 1H); 5,90 (d, 1H); 6,9 - 7,65
(m, 15H) ppm.
Se agita durante 5 días a temperatura ambiente
una solución de 3,6 g (3,8 mmoles) del compuesto del ejemplo XIX en
63 ml de metanol y 7 ml de ácido clorhídrico 1 molar. A continuación
se añaden 100 ml de diclorometano y se extrae dos veces con 100 ml
de una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase
orgánica se seca con sulfato sódico y se concentra al vacío. El
residuo se cromatografía a través de gel de sílice (500 g de gel de
sílice 60, eluyente acetato de etilo:éter de petróleo 6:4).
Rendimiento: 1,4 g; 77,9% del teórico
TLC:
\hskip0,7cmR_{f} = 0,15 (acetato de etilo:éter de petróleo 6:4)
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 1,2 - 1,45 (3d, 9H); 2,48 (d, 2H); 2,6 (m, 2H); 3,2 -
3,6 (m, 3H); 3,7 (s, 3H); 3,8 - 4,6 (m, 4H); 5,92 (d, 1H); 7,0 - 7,4
(m, 5H) ppm.
Se agitan durante 1 hora a temperatura ambiente
600 ml de THF absoluto, 240 ml de metanol absoluto y 243,2 ml (0,24
moles) de una solución de trietilborano 1 molar en THF. Tras enfriar
a -75ºC (temperatura interior, refrigeración con acetona/hielo seco)
se añaden 59,2 g (0,12 moles) del compuesto del ejemplo XV disueltos
en 150 ml de THF absoluto. Después de 30 min a -75ºC se añaden en
porciones 6,9 g (0,18 moles) de borohidruro sódico y después se
agita de nuevo durante 3 horas a -75ºC. Se retira el baño de
refrigeración y se añaden gota a gota a 0ºC 100 ml de una solución
saturada de cloruro de amonio. Después se añaden 700 ml de agua y
500 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se separa y se lava dos
veces con 200 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas
se lavan con 400 ml de una solución saturada de cloruro sódico, se
secan mediante sulfato sódico y después se concentran al vacío. El
residuo se disuelve seis veces en 500 ml de metanol y se vuelve a
concentrar en el evaporador rotativo, y después se cromatografía a
través de gel de sílice (1,3 kg de gel de sílice 60, eluyente éter
de petróleo/acetato de etilo 1:1). Las fracciones que contienen
producto se concentran. Se obtienen 50,5 g de producto bruto que se
vuelven al cromatografiar a través de gel de sílice.
Rendimiento: 33,9 g; 57,8% del teórico
ed =
\hskip0,7cm59% (HPLC)
TLC:
\hskip0,7cmR_{f} = 0,14 (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1)
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 1,25 (2d, 6H, CH_{3}); 1,40 (m, 2H, -CH_{2}-); 1,43
(d, 3H, CH_{3}); 2,41 (m, 2H, -CH_{2}-); 3,18 (s, 3H,
OCH_{3}); 3,2 - 3,4 (m, 2H, CH y CH-CH_{2}); 3,71 (s, 3H,
OCH_{3}); 3,85 (m, 2H, CH_{2}-OH); 4,0 -
4,2 (m, 3H, CH_{2}O y CHO); 4,32 (m, 1H, CHO); 5,28 (dd, 1H,
=CH); 6,31 (d, 1H, =CH); 7,0 - 7,2 (m, 4H, Ar) ppm.
Se disuelven 30 g del compuesto del ejemplo 1 en
160 ml de etanol p.a. (Merck) y se diluyen con 640 ml de
n-heptano (LiChrosolv, Merck). Mediante un
autoinyector se aplican en la columna de HPLC 940 inyecciones de 0,8
ml (30 mg) cada 15 min, y mediante un control de pico/tiempo se
recogen 13 fracciones con la ayuda de un colector de fracciones.
Después de controlar la pureza de estas fracciones mediante HPLC se
reúnen respectivamente las fracciones 1-6 (pico 1,
diaestereoisómero 1A), 7+8 (mezcla de A + B) y 9-13
(pico 2, diaestereoisómero 1B). El disolvente se elimina por
destilación al vacío en el evaporador rotativo. Las fracciones
mixtas se vuelven a separar de forma análoga.
| Rendimiento: | 16,9 g de 1A (ed = 99,2%), 76% del teórico respecto a 1 |
| 4 g de 1B (ed = 77,8%), 70% del teórico respecto a 1 |
| Aparato: | Bombas de alta presión modelo 305 y 306 (Gilson) |
| Colector de fracciones modelo 201 (Gilson) | |
| Autoinyector modelo 231 XL (Gilson) | |
| Detector modelo SP 100 (Spectra Physics) | |
| Registrador modelo 320 D (Servogor) | |
| Columna: | Longitud: 250 mm; diámetro interior: 20 mm; temperatura: 40ºC |
| Fase estacionaria: | Chiralpak AS, nº 068-702-40914 (Daicel Chemical Ind.) |
| Eluyente: | n-Heptano (LiChrosolv, Merck) 95%, etanol (p.a., Merck) 5% |
| Flujo: | 10 ml/min |
| Detección: | UV, 230 nm |
| Presión: | 2 x 10^{6} Pa |
Se disuelven 10,6 g (21,68 mmoles) del compuesto
1A en 150 ml de THF. Se añaden a temperatura ambiente 238,5 ml de
sosa cáustica 0,1 molar. Después de 1 hora a temperatura ambiente se
elimina el THF en el evaporador rotativo y el residuo acuoso se
liofiliza.
Rendimiento: 10,7 g; 99,3% del teórico
Se agitan durante 1 hora a temperatura ambiente
24 ml de THF absoluto, 6 ml de metanol absoluto y 5,9 ml (5,92
mmoles) de una solución de trietilborano 1 molar en THF. Tras
enfriar a -75ºC se añaden 1,4 g (2,96 mmoles) del compuesto del
ejemplo XX disueltos en 20 ml de THF absoluto. Después de 30 min a
-75ºC se añaden en porciones 168 mg (4,44 mmoles) de borohidruro de
sodio y después se vuelve a agitar durante 3 horas a -75ºC. Se
retira el baño de refrigeración y se añaden gota a gota a 0ºC 100 ml
de una solución saturada de cloruro de amonio. Después se añaden 100
ml de agua y 100 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se separa y
se lava dos veces con 100 ml de acetato de etilo, se seca con
sulfato sódico y después se concentra al vacío. El residuo se
disuelve cuatro veces en 100 ml de metanol y se vuelve a concentrar
en el evaporador rotativo, y después se cromatografía a través de
gel de sílice (500 g de gel de sílice 60, eluyente acetato de
etilo/éter de petróleo 6:4).
Rendimiento: 1,16 g; 82,5% del teórico (ed = 59%,
HPLC)
TLC:
\hskip0,7cmR_{f} = 0,33 (acetato de etilo/éter de petróleo 7:3)
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
= 1,15 - 1,3 y 1,4 (3d, 9H); 2,42 (m, 2H); 3,1 (m, 1H); 3,2 - 3,65
(m, 3H); 3,71 (s, 3H); 3,8 - 4,55 (m, 6H); 5,78 (dd, 1H); 6,3 (d,
1H); 7,0 - 7,25 (m, 4H) ppm.
El diaestereoisómero puro se obtiene por HPLC
preparativa como se describió en el ejemplo 1.
Se disuelven 504 mg (1,06 mmoles) del compuesto
del ejemplo 3 en 10 ml de THF. Se añaden a temperatura ambiente 10,6
ml de sosa cáustica 0,1 molar. Después de 1 hora a temperatura
ambiente se elimina el THF en el evaporador rotativo y el residuo
acuoso se liofiliza.
Rendimiento: 511 mg; 99,7% del teórico. ed >
99% (HPLC)
RMN-^{1}H (CD_{3}OD):
\delta = 1,23, 1,25, 1,36 (3d, 9H); 1,26 (ddd, 1H); 1,51 (ddd,
1H); 2,17 (dd, 1H); 2,26 (dd, 1H); 3,45 (sept., 1H); 3,50 (m, 1H);
3,75 (m, 1H); 3,87 (m, 2H); 4,18 (m, 1H); 4,33 (m, 2H); 5,34 (dd,
1H); 6,29 (dd, 1H); 7,11 - 7,22 (m, 4H) ppm.
Claims (10)
1.
6-(Hidroximetil-etil)piridinas de fórmula
general (I)
en la
que
- R^{1}
- representa hidrógeno o metilo
y
- R^{2}
- representa hidrógeno o metilo,
y sus sales.
2.
6-(Hidroximetil-etil)piridinas de la fórmula
según la reivindicación 1 en la configuración eritro.
3.
6-(Hidroximetil-etil)piridinas de la fórmula
según la reivindicación 1 en forma de los enantiómeros 1S y 1R del
ácido (3R,5S)-dihidroxiheptenoico y los derivados en
la configuración eritro-(E) y sus sales.
4.
6-(Hidroximetil-etil)piridinas según las
reivindicaciones 1 a 3 como medicamento.
5. Procedimiento para la preparación de las
6-(hidroximetil-etil)piridinas según las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque en primer lugar
se oxidan compuestos de fórmula general (II)
en la
que
- R^{3}
- representa metilo o el resto -Si(CH_{3})_{2}C(CH_{3})_{3} (TBDMS),
con óxido de aluminio y clorocromato de piridinio
en disolventes inertes para dar los aldehídos de fórmula general
(III)
en la
que
- R^{3}
- tiene el significado antes indicado,
a partir de ellos se preparan, en un segundo
paso, los compuestos de fórmula general (IV)
en la que
significa
TBDPS =
(CH_{3})_{3}C(C_{6}H_{5})_{2}Si
y
- R^{3}
- tiene el significado indicado,
por transformación con el cetofosfonato
(CH_{3}O)_{2}PO-CH_{2}-CO-CH_{2}-CH(OSi(CH_{3})_{2})C(CH_{3})_{3})-CH_{2}-CO_{2}CH_{3}
en presencia de bases y disolventes,
éstos se convierten a continuación en los
compuestos de fórmula general (V)
en la
que
- R^{3'}
- tiene el significado indicado,
mediante la disociación de los grupos protectores
de hidroxi TBPS
y el grupo ceto se reduce, en un último paso, con
borohidruro de sodio/trietilborano en disolventes inertes,
y, en el caso de los ácidos, se hidrolizan los
ésteres,
y dado el caso se separan las mezclas de
diaestereómeros por cromatografía o cristalización y se convierten
en los compuestos enantioméricos puros.
6. Medicamento que contiene al menos una
6-(hidroximetil-etil)piridina según las
reivindicaciones 1 a 3.
7. Medicamento según la reivindicación 6 para el
tratamiento de la hiperlipoproteinemia.
8. Medicamento según las reivindicaciones 6 y 7
para el tratamiento de la arteriosclerosis.
9. Uso de las
6-(hidroximetil-etil)piridinas según las
reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de medicamentos.
10. Uso según la reivindicación 9 para la
preparación de medicamentos antiarterioscleróticos.
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