JP2008163041A - ラセミ3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸エステルの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、マグネシウムと、ハロ酢酸エステルと、1−フェニル−3−ヘキサノンとを反応させることを特徴とするラセミ−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸エステルの製造方法に関する。
【選択図】なし
Description
この方法では、禁水性の金属を用いるなど、安全性の面で問題があった。
この方法では、亜鉛の活性化後、酸を完全に除去し、さらに乾燥しなければ禁水反応であるレフォルマッキー反応に使用できず、その調製が煩雑で実用的でなかった。
酢酸中で合金を調製するため、水洗により完全に酢酸を除去する必要があり、水洗後さらに乾燥しなければ禁水反応であるレフォルマッキー反応には使用できず、その調製が煩雑で実用的でなかった。
この方法では、活性化亜鉛の製造に使用する全ての設備が充分な強度の超音波発振器を必要とするため、実用的な方法であるとは言い難い。
この方法では、エーテルという引火性の高い溶媒を使用するという点や、得られた亜鉛の活性が必ずしも充分に高いものではないという欠点がある。
また上記活性化亜鉛を用いた反応では、亜鉛を含有する廃棄物が発生するが、環境汚染を避けるためには特別な廃棄物処理を必要とする問題がある。
さらに、上記反応ではブロモ酢酸エステルを用いるが、ブロモ酢酸エステルは高価であり、また催涙性が強いため、これを用いた反応には安全衛生上の問題もある。
本発明の製造方法は、下記反応スキーム1に示すように、
(a):式(V)で表される1−フェニル−3−ヘキサノン(以下、「ケトン(V)」ともいう。)と、式(VI)で表されるハロ酢酸エステル(以下、「エステル(VI)」ともいう。)と、マグネシウムとを反応させ、式(VII)で表されるラセミ−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸エステル(以下、「ラセミ−カルボン酸エステル(VII)」ともいう。)を製造する工程、
(b):ラセミ−カルボン酸エステル(VII)を加水分解することにより、式(II)で表されるラセミ−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸(以下、「ラセミ−カルボン酸(II)」ともいう。)を製造する工程、
(c):ラセミ−カルボン酸(II)を光学活性アミン(VIII)を用いて光学分割し、式(III)で表される(R)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸(以下、「(R)−カルボン酸(III)」ともいう。)を製造する工程
の各工程の一部または全部を含むものである。
1. ラセミ−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸エステルの製造工程[工程(a)]
当該工程(a)は、上記スキーム1で示されるように、1−フェニル−3−ヘキサノン[ケトン(V)]と、ハロ酢酸エステル[エステル(VI)]と、マグネシウムとを反応させて、ラセミ−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸エステル[ラセミ−カルボン酸エステル(VII)]を製造する工程である。
(1)クロロトリメチルシランと塩化亜鉛との組合せによる活性化
クロロトリメチルシランと塩化亜鉛とを組み合わせてマグネシウムの活性化を行う場合、クロロトリメチルシランの使用量は、マグネシウム1モルに対し0.005モル〜0.1モルであるのが好ましく、0.01モル〜0.1モルであるのがより好ましい。クロロトリメチルシランの使用量がマグネシウム1モルに対し0.005モル未満であると、マグネシウムの活性化が充分に行われず、目的の反応を円滑に開始できない虞がある。またクロロトリメチルシランの使用量がマグネシウム1モルに対し0.1モルを超えると、クロロトリメチルシランとの反応によりマグネシウムが消費されてしまうため、反応を完結させるために過剰のマグネシウムが必要となり、経済的に不利となってしまうという虞がある。
上記工程(a)において、マグネシウムの活性化は、クロロトリメチルシランのみを用いて行ってもよい。クロロトリメチルシランの使用量は、マグネシウム1モルに対し0.005モル〜0.6モルであるのが好ましく、0.01モル〜0.3モルであるのがより好ましい。クロロトリメチルシランの使用量がマグネシウム1モルに対し0.005モル未満であると、マグネシウムの活性化が充分に行われず、目的の反応を円滑に開始できない虞がある。またクロロトリメチルシランの添加量がマグネシウム1モルに対し0.6モルを超えると、クロロトリメチルシランとの反応によりマグネシウムが消費されてしまうため、反応を完結させるために過剰のマグネシウムが必要となり、経済的に不利となってしまうという虞がある。
上記工程(a)においては、活性化剤としてヨウ素のみを用いてマグネシウムの活性化を行ってもよい。この場合、ヨウ素の使用量は、マグネシウム1モルに対し0.0001モル〜0.01モルであるのが好ましく、0.0003モル〜0.002モルであるのがより好ましい。ヨウ素の使用量がマグネシウム1モルに対し0.0001モル未満であると、マグネシウムの活性化が充分に行われず、目的の反応を円滑に開始できない虞がある。またヨウ素の使用量がマグネシウム1モルに対し0.01モルを超えると、ヨウ素との反応によりマグネシウムが消費されてしまうため、反応を完結させるために過剰のマグネシウムが必要となり、経済的に不利となる虞がある。
上記工程(a)においては、上記ヨウ素に加えブロモ酢酸エチルを用いて、マグネシウムを活性化させてもよい。ヨウ素とブロモ酢酸エチルとを組み合わせてマグネシウムの活性化を行う場合、ヨウ素の使用量は、上記(3)の場合と同様の理由により、マグネシウム1モルに対し0.0001モル〜0.01モルであるのが好ましく、0.0003モル〜0.002モルであるのがより好ましい。
当該クロロシラン類およびハロゲン化炭化水素の組合せによるマグネシウムの活性化によりラセミ−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸エステルを製造する方法は、他の3−ヒドロキシカルボン酸エステルを製造する方法にも応用可能である。以下、当該方法を他の3−ヒドロキシカルボン酸エステルを製造する場合も含めて説明する。
R3a nSiCl(4-n)(iii)
(式中、R3aは低級アルキル基またはアリール基を示し、nは0〜3の整数を示す。)で表されるクロロシラン類が挙げられる。ここで、R3aにおける「低級アルキル基」および「アリール基」としては、上記R1aおよびR2aの「低級アルキル基」および「アリール基」と同様のものが例示される。
1−フェニル−3−ヘキサノン[ケトン(V)]は、下記反応スキームに表されるように、式(V-i)で表されるベンズアルデヒドと式(V-ii)で表される2−ペンタノンを塩基の存在下に縮合させて式(V-iii)で表されるプロピルスチリルケトンを得、次いで、得られたプロピルスチリルケトン(V-iii)を還元することにより得ることができる。
当該工程は、ベンズアルデヒド(V-i)と2−ペンタノン(V-ii)とを縮合することによってプロピルスチリルケトン(V-iii)を得る工程である。
上記工程V-1のようにして得たプロピルスチリルケトン(V-iii)を、還元することにより、1−フェニル−3−ヘキサノン(V)を製造することができる。
当該工程は、ラセミ−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸エステル[ラセミ−カルボン酸エステル(VII)]を加水分解することにより3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸[ラセミ−カルボン酸(II)]を製造する工程である。当該工程に使用されるラセミ−カルボン酸エステル(VII)は、特に限定されないが、上記工程(a)により得られるものが好ましい。
当該(R)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸[(R)−カルボン酸(III)]を製造する工程は、ラセミ−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸[ラセミ−カルボン酸(II)]から(R)−カルボン酸(III)を光学分割するのに、光学活性を有する、
で表される光学活性アミン[光学活性アミン(VIII)]を、光学分割剤として使用することを特徴とする。
光学活性アミン(VIII)の製造方法
上記工程(c)で使用する光学活性アミン(VIII)は、本発明者らが提案する以下の方法によって得ることが好ましい。
上記反応におけるイミン化合物(VIII-iii)は、化合物(VIII-i)と(R)−アミン(VIII-ii)とを縮合することによって得ることができる(工程VIII-1)。この縮合反応において、(R)−アミン(VIII-ii)は、通常、化合物(VIII-i)の80mol%〜100mol%使用すればよく、90mol%〜100mol%使用するのが好ましい。
本発明の工程(c)で使用する光学活性アミン(VIII)のジメトキシ体(VIIIa)[(R)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−α−フェニルエチルアミン]は、以下のようにしても得ることができる。
本方法は、下記スキームで示されるように、(R)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸[(R)−カルボン酸(III)]と、ハロゲン化剤と、式(iv)で表されるイミダゾール化合物(以下、「イミダゾール化合物(iv)」ともいう。)とを塩基の存在下に反応させて、式(IX)で表されるイミダゾリド(以下、「イミダゾリド(IX)」ともいう。)を得、得られたイミダゾリド(IX)を、2価の金属塩の存在下、式(v)で表されるマロン酸モノエステル(以下、「マロン酸モノエステル(v)」ともいう。)と反応させた後、酸で処理して、式(X)で表される(R)−5−ヒドロキシ−3−オキソ−5−(2−フェニルエチル)オクタン酸エステル(以下、「(R)−カルボン酸エステル(X)」ともいう。)を製造する方法である。当該方法に使用される(R)−カルボン酸(III)としては、特に限定されず、J. Org. Chem., Vol. 63, No. 21, 1998, p7348-7356に記載される方法などの方法により得られるものを使用することができるが、上記工程(c)により製造されるものが好ましい。
(1)上記「置換基を有してもよいアルキル基」を有するカルボン酸としては、例えば、プロピオン酸、カプリン酸、ステアリン酸、2−エチルヘキサン酸等が挙げられる。
イミダゾリド(vii)を製造する反応は、例えば、溶媒中、カルボン酸(vi)と、ハロゲン化剤と、イミダゾール化合物(iv)とを塩基の存在下に反応させることで実現される。
上記のようにして得られるイミダゾリド(vii)を、例えば、溶媒中、イミダゾリド(vii)とマロン酸モノエステル(v)を2価の金属塩の存在下、反応させ[工程viii-2-1]、次いで、酸で処理すること[工程viii-2-2]により、β−ケトエステル(viii)を製造することができる。
当該工程において、試薬の添加の順序は特に限定はなく、例えば、溶媒中に予め仕込んだマロン酸モノエステル(v)と2価の金属塩との混合物に、イミダゾリド(vii)を添加する、または、溶媒中に予め仕込んだイミダゾリド(vii)と2価の金属塩との混合物に、マロン酸モノエステル(v)を添加する等でもよい。
当該工程においては、上記工程viii-2-1における反応混合物に酸を添加してもよいし、酸に工程viii-2-1における反応混合物を加えてもよい。
なお、NMRのδはppmで表す。
(光学純度)
試料(結晶等)の一部をトルエンに懸濁し、苛性ソ−ダ水を加え攪拌溶解した。水層を分液して取り、10%塩酸で酸性とした後、トルエンで抽出した。トルエン層を濃縮後、DMF、ヒュ−ニッヒ塩基、ベンジルブロミドを加えて、40℃で30分加熱した。上記加熱で得られた反応混合物にトルエン、10%塩酸を加え、水層を分液後、トルエン層を濃縮した。残渣をイソプロパノールに溶解し、HPLC(固定相:ダイセルキラルセル OD、移動相:4% イソプロパノール/ヘキサン)で両鏡像異性体[(R)体および(S)体]を分離し、ピーク面積百分率を求め、光学純度(%e.e.)を決定した。
マグネシウム(37.2g,1.53mole)をTHF(60.5g)に懸濁し、臭化アリル(1.4g,0.01mole)を滴下した。22℃から38℃に昇温後、ジメチルジクロロシラン(7.3g,0.06mole)と1−フェニル−3−ヘキサノン(180.2g,1.02mole)、クロロ酢酸エチル(139.1g,1.13mole)、臭化アリル(1.4g,0.01mole)のTHF(472.9g)溶液を35〜40℃で4.7時間かけて滴下した。さらにクロロ酢酸エチル(41.7g,0.34mole)を30〜40℃で1時間かけて滴下した。40℃で1.5時間撹拌後、反応液をデカントして未反応のマグネシウムを分離した。デカントした反応液を35%塩酸(151.8g,1.50mole)、塩化アンモニウム(15.9g,0.30mole)、水(280.7g)の混合物に滴下した後30〜40℃で分液した。有機層を濃縮して、表題化合物を215.1g(収率79.6%)含む残渣(342.6g)を得た(HPLCにて定量分析)。
1H−NMR(CDCl3,δppm)0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.28(3H,t,J=7Hz),1.28−1.41(2H,m),1.54−1.59(2H,m),1.63−1.83(2H,m),2.53−2.69(2H,m),3.59(1H,s),4.18(1H,q,J=7Hz),4.19(1H,q,J=7Hz),7.18−7.19(3H,m),7.27−7.29(2H,m).
マグネシウム(7.45g,0.31mole)をTHF(12.1g)に懸濁し、臭化アリル(0.28g,0.0023mole)を滴下した。20℃〜30℃に昇温後、メチルトリクロロシラン(3.39g,0.023mole)と1−フェニル−3−ヘキサノン(40.0g,0.227mole)、クロロ酢酸エチル(27.81g,0.23mole)、臭化アリル(0.275g,0.0023mole)のTHF(94.6g)溶液を35〜40℃で2時間かけて滴下した。さらにクロロ酢酸エチル(8.34g,0.07mole)を30〜40℃で40分かけて滴下した。
40℃で2時間撹拌後、反応液中の表題化合物の分析を行ったところ、表題化合物を46.74g(収率77.9%)を含む反応液を得た(HPLCにて定量分析)。NMRデ−タは、実施例1と同様であった。
マグネシウム(7.45g,0.31mole)をTHF(12.1g)に懸濁し、臭化アリル(0.28g,0.0023mole)を滴下した。20℃〜30℃に昇温後、四塩化珪素 (3.86g,0.023mole)と1−フェニル−3−ヘキサノン(40.0g,0.227mole)、クロロ酢酸エチル(27.81g,0.23mole)、臭化アリル(0.275g,0.0023mole)のTHF(94.6g)溶液を35〜40℃で2時間かけて滴下した。さらにクロロ酢酸エチル(8.34g,0.07mole)を30〜40℃で40分かけて滴下した。
40℃で2時間撹拌後、反応液中の表題化合物の分析を行ったところ、表題化合物を46.76g(収率77.9%)含む反応液を得た(HPLCにて定量分析)。NMRデ−タは、実施例1と同様であった。
マグネシウム(9.1g,0.374mole)を内部標準物質としてジベンゾフラン(1.4109g)を含むTHF(99mL)に懸濁し、31℃で臭化アリル(0.28g)を滴下した。これに、ジメチルジクロロシラン(1.84g,14.2mmole)、1−フェニル−3−ヘキサノン(47.1g,0.267mole)、クロロ酢酸エチル(34.8g,0.284mole)、臭化アリル(0.28g,2.3mmole)、THF(49mL)の混合溶液(143mL)のうち2.5mLを30℃で滴下した。18分後に発熱が観測され、内温32.5℃まで上昇した。滴下34分後、残りの混合溶液を3時間かけて内温32〜36℃で滴下した。その後、クロロ酢酸エチル(10.2g,83.2mmole)を1時間かけて内温32〜35℃で滴下し、36℃で1時間保温した。反応液中の表題化合物の分析を行ったところ、表題化合物を52.5g(収率74.3%)含む反応液を得た(HPLCにて定量分析)。NMRデ−タは、実施例1と同様であった。
マグネシウム(5g,0.21mole)をTHF(17mL)に懸濁させ、臭化アリル(0.35g,0.0025mole)を加えて活性化した。これに1−フェニル−3−ヘキサノン(0.91g,5.2mmole)、クロロ酢酸エチル(0.63g,5.1mmole)、臭化アリル(6.2mg,0.04mmole)のTHF(2.4mL)溶液を滴下した。
15分撹拌後の温度上昇を測定した。また、表題化合物の収率および1−フェニル−3−ヘキサノンの残量を測定した(HPLCにて定量分析)。
クロロシラン類を同時に滴下した以外は、実施例5と同様の操作を行った。クロロシラン類とその添加量は、表1に示したものである。実施例5〜10の結果は、表1に示したとおりである。
マグネシウム(6.8g、0.280mole)をTHF(50mL)に懸濁させ、これに1−フェニル−3−ヘキサノン(22.3g、0.127mole)、クロロ酢酸エチル(26.0g、0.212mole)、塩化亜鉛(1.93g、0.014mole)およびクロロトリメチルシラン(1.54g、0.014mole)のTHF(25mL)溶液を、25℃〜30℃で2時間かけて滴下した。さらに、25℃で2.5時間攪拌後、10%塩酸70mLを加えて分液し、3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸エチルを26.2g(78.1%)含むTHF溶液を得た(HPLCを用いた絶対検量線法で定量)。
1H−NMR(CDCl3)δ=0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.28(3H,t,J=7Hz),1.28−1.41(2H,m),1.54−1.59(2H,m),1.63−1.83(2H,m),2.53−2.69(2H,m),3.59(1H,s),4.18(1H,q,J=7Hz),4.19(1H,q,J=7Hz),7.18−7.19(3H,m),7.27−7.29(2H,m).
マグネシウム(5.15g、0.212mole)をTHF(50mL)に懸濁させ、これに1−フェニル−3−ヘキサノン(22.3g、0.127mole)、クロロ酢酸エチル(26.0g、0.212mole)、塩化亜鉛(1.93g、0.014mole)、クロロトリメチルシラン(1.54g、0.014mole)および酢酸エチル(12.2mL)のTHF(25mL)溶液を、25℃〜30℃で2時間かけて滴下した。さらに、25℃で1.5時間攪拌後、10%塩酸60mLを加えて分液し、3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸エチルを22.8g(68.2%)含むTHF−酢酸エチル溶液を得た(HPLCを用いた絶対検量線法で定量)。
マグネシウム(5.15g、0.212mole)をTHF(25mL)とトルエン(25mL)との混合溶媒に懸濁させ、これに1−フェニル−3−ヘキサノン(22.3g、0.127mole)、クロロ酢酸エチル(26.0g、0.212mole)、塩化亜鉛(1.93g、0.014mole)およびクロロトリメチルシラン(1.54g、0.014mole)のTHF(25mL)溶液を、25℃〜30℃で1.5時間かけて滴下した。さらに、25℃で2時間攪拌後、10%塩酸60mLを加えて分液し、3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸エチルを25.67g(76.7%)含むTHF−トルエン溶液を得た(HPLCを用いた絶対検量線法で定量)。
マグネシウム(5.34g、0.220mole)をTHF(50mL)に懸濁させ、これに1−フェニル−3−ヘキサノン(22.33g、0.127mole)とクロロ酢酸tert−ブチル(31.9g、0.212mole)との混合液(総量:57mL)のうちの9mLと、塩化亜鉛(0.48g、0.0035mole)およびクロロトリメチルシラン(0.38g、0.0035mole)のTHF(5mL)溶液とを、25℃〜30℃で20分かけて滴下した。その後、反応液の温度を60℃に昇温し、上記1−フェニル−3−ヘキサノンとクロロ酢酸tert−ブチルとの混合液(総量:57mL)のうちの残りの48mLを1時間かけて55℃〜65℃で滴下した。さらに、60℃で1時間攪拌後、トルエン50mL、10%塩酸60mLを加えて分液し、3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸tert−ブチルを33.3g(89.9%)含むTHF−トルエン溶液を得た(HPLCを用いた絶対検量線法で定量)。
1H−NMR(CDCl3)δ=0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.32−1.45(2H,m),1.48(9H,s),1.51−1.58(2H,m),1.77−1.82(2H,m),2.44(2H,s),2.62−2.70(2H,m),3.79(1H,s),7.16−7.20(3H,m),7.26−7.30(2H,m).
マグネシウム(1.98g、0.081mole)をTHF(13mL)とトルエン(15mL)との混合溶媒に懸濁させ、これにクロロトリメチルシラン(0.2mL、0.0016mole)を28.5℃で加えた。この懸濁液に1−フェニル−3−ヘキサノン(8.93g、0.0507mole)とクロロ酢酸エチル(9.94g、0.081mole)との混合液を25℃〜30℃で30分滴下した。さらに、30℃で1.5時間攪拌後、10%塩酸30mLを加えて分液し、3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸エチルを9.26g(69%)含むTHF−トルエン溶液を得た(HPLCを用いた絶対検量線法で定量)。
マグネシウム(6.8g、0.280mole)をTHF(25mL)に懸濁させ、これに1−フェニル−3−ヘキサノン(20.09g、0.114mole)、クロロ酢酸エチル(20.8g、0.170mole)およびクロロトリメチルシラン(15.4g、0.142mole)の混合液を25℃で90分かけて滴下した。さらに、25℃で2時間攪拌後、希塩酸により処理し、3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸エチルを15.54g(51.6%)含むTHF溶液を得た(HPLCを用いた絶対検量線法で定量)。
マグネシウム(13.6g、0.559mole)をTHF(50mL)に懸濁させ、これに1−フェニル−3−ヘキサノン(20.09g、0.114mole)、クロロ酢酸エチル(34.8g、0.284mole)およびクロロトリメチルシラン(15.4g、0.142mole)の混合液を20℃〜30℃で180分かけて滴下した。さらに、20℃〜30℃で2時間攪拌後、希塩酸により処理し、3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸エチルを21.8g(収率:72.3%)含むTHF溶液を得た(HPLCを用いた絶対検量線法で定量)。
マグネシウム(13.6g、0.559mole)をTHF(50mL)に懸濁させ、これに1−フェニル−3−ヘキサノン(20.09g、0.114mole)、クロロ酢酸エチル(34.8g、0.284mole)およびクロロトリメチルシラン(15.4g、0.142mole)の混合液を60℃で180分かけて滴下した。さらに、60℃で2時間攪拌後、希塩酸により処理し、3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸エチルを18.64g(61.8%)含むTHF溶液を得た(HPLCを用いた絶対検量線法で定量)。
マグネシウム(1.73g、71.2mmole)をTHF(15mL)に懸濁させ、これにヨウ素(20mg)を加えた後、この懸濁液に1−フェニル−3−ヘキサノン(8.93g、50.7mmole)とクロロ酢酸エチル(8.70g、70.99mmole)との混合液(総量:18mL)のうち1mLを30℃で滴下した。15分攪拌後、上記1−フェニル−3−ヘキサノンとクロロ酢酸エチルとの混合液(総量:18mL)のうちの残りの17mLを、2時間かけて30℃〜40℃で滴下した。さらに、30℃で2時間攪拌後、10%塩酸20mLを加えて分液し、3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸エチルを10.2g(75.2%)含むTHF溶液を得た(HPLCを用いた絶対検量線法で定量)。
マグネシウム(1.98g、81.4mmole)をTHF(15mL)に懸濁させ、これにヨウ素(10mg)を加えた後、この懸濁液に1−フェニル−3−ヘキサノン(8.93g、50.7mmole)とクロロ酢酸エチル(9.94g、81.1mmole)との混合液(総量:20mL)のうち1mLを25℃で滴下した。10分間攪拌して内温を30℃に昇温させた後、上記1−フェニル−3−ヘキサノンとクロロ酢酸エチルとの混合液(総量:20mL)のうちの残りの19mLを、2時間かけて30℃〜40℃で滴下した。さらに、30℃で1時間攪拌後、10%塩酸30mLを加えて分液し、3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸エチルを10.2g(76%)含むTHF溶液を得た(HPLCを用いた絶対検量線法で定量)。
マグネシウム(2.20g、90.5mmole)をTHF(15mL)に懸濁させ、これにヨウ素(10mg)を加えた後、この懸濁液に1−フェニル−3−ヘキサノン(8.93g、50.7mmole)とクロロ酢酸エチル(11.19g、91.3mmole)との混合液(総量:21mL)のうち1mLを25℃で滴下した。10分間攪拌して内温を35℃に昇温させた後、上記1−フェニル−3−ヘキサノンとクロロ酢酸エチルとの混合液(総量:21mL)のうちの残りの20mLを、2時間かけて30℃〜40℃で滴下した。さらに、30℃で1時間攪拌後、10%塩酸30mLを加えて分液し、3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸エチルを9.42g(70.5%)含むTHF溶液を得た(HPLCを用いた絶対検量線法で定量)。
マグネシウム(1.98g、81.4mmole)をTHF(15mL)に懸濁させ、これにヨウ素(10mg)を加えた後、この懸濁液を50℃に昇温した。さらに1−フェニル−3−ヘキサノン(8.93g、50.7mmole)とクロロ酢酸エチル(9.94g、81.1mmole)との混合液(総量:20mL)を2時間かけて50℃〜55℃で滴下した。その後、さらに反応液を55℃で1時間攪拌後、10%塩酸30mLを加えて分液し、3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸エチルを8.88g(66%)含むTHF溶液を得た(HPLCを用いた絶対検量線法で定量)。
マグネシウム(1.98g、81.4mmole)をTHF(7.5mL)とヘプタン(7.5mL)との混合溶媒に懸濁させ、これにヨウ素(10mg)を加えた後、この懸濁液を50℃に昇温した。さらに1−フェニル−3−ヘキサノン(8.93g、50.7mmole)とクロロ酢酸エチル(9.94g、81.1mmole)との混合液(総量:20mL)を2時間かけて50℃〜60℃で滴下した。さらに、55℃で1時間攪拌後、10%塩酸30mLを加えて分液し、3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸エチルを8.58g(63.8%)含むTHF溶液を得た(HPLCを用いた絶対検量線法で定量)。
マグネシウム(2.77g、113.9mmole)をTHF(15mL)に懸濁させ、これにヨウ素(10mg)を加えた後、この懸濁液に1−フェニル−3−ヘキサノン(13.4g、76.0mmole)とクロロ酢酸イソプロピル(15.58g、114.1mmole)との混合液(総量:31mL)のうち1.5mLを24℃で滴下し、23℃〜27℃で30分間攪拌した。反応液を45℃に昇温した後、上記1−フェニル−3−ヘキサノンとクロロ酢酸イソプロピルとの混合液(総量:31mL)のうち残りの29.5mLを2時間かけて40℃〜50℃で滴下した。さらに、66℃で1.5時間攪拌後、10%塩酸30mLを加えて分液し、3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸イソプロピルを15.7g(74%)含むTHF溶液を得た(HPLCを用いた絶対検量線法で定量)。
1H−NMR(CDCl3)δ=0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.25(3H,d,J=6Hz),1.26(3H,d,J=6Hz),1.35−1.43(2H,m),1.53−1.59(2H,m),1.78−1.82(2H,m),2.50(2H,s),2.64−2.69(2H,m),3.66(1H,s),5.08(1H,sept,J=6Hz),7.16−7.19(3H,m),7.26−7.29(2H,m).
マグネシウム(1.48g、60.9mmole)をTHF(10mL)に懸濁させ、これに1−フェニル−3−ヘキサノン(8.93g、50.7mmole)とクロロ酢酸エチル(7.46g、60.9mmole)との混合液(総量:17mL)のうち2mLを30℃で滴下した。攪拌すると発熱が観測され、15分後に40℃に達した。内温を33℃に冷却させ、上記1−フェニル−3−ヘキサノンとクロロ酢酸エチルとの混合液(総量:17mL)のうちの残りの15mLを2時間かけて30℃〜35℃で滴下した。さらに30℃で2.5時間攪拌後、トルエン20mLを加えた後、10%塩酸20mLを加えて分液し、3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸エチルを8.33g(62.2%)含むTHF−トルエン溶液を得た(HPLCを用いた絶対検量線法で定量)。
マグネシウム(1.18g、48.6mmole)をTHF(8mL)に懸濁させ、これにヨウ素(5mg)を加えた後、ブロモ酢酸エチル(35mg、0.2mmole)のTHF(0.2mL)溶液を滴下した。この懸濁液に1−フェニル−3−ヘキサノン(7.14g、40.5mmole)とクロロ酢酸tert−ブチル(7.34g、48.7mmole)との混合液(総量:16mL)のうち1mLを34℃で滴下し、55℃に昇温した。同温で10分間攪拌した後、上記1−フェニル−3−ヘキサノンとクロロ酢酸tert−ブチルとの混合液(総量:16mL)のうちの残りの15mLを1.5時間かけて55℃〜65℃で滴下した。さらに、66℃で1時間攪拌後、トルエン10mL、10%塩酸10mLを加えて分液し、3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸tert−ブチルを7.47g(63.1%)含むTHF−トルエン溶液を得た(HPLCを用いた絶対検量線法で定量)。
(1)プロピルスチリルケトン(3−オキソ−1−フェニル−1−ヘキセン)
ベンズアルデヒド(30.00g、0.283mol)、2−ペンタノン(67.33g、0.782mol)の混合物に10%水酸化ナトリウム水(40.00g、0.10mol)を加えた後、加熱して55〜65℃で10時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、一旦水層を分離した。5%食塩水20gを加えて撹拌後、水層を分離することを2回繰り返した。得られた有機層中の2−ペンタノン、ベンズアルデヒドなどの低沸点分を減圧にて留去した後、標題化合物を淡黄緑色オイル(138〜150℃/1.33kPa)として得た。(39.25g、収率79.7%)
1H−NMR(CDCl3)δ:0.99(t,3H,J=7.3Hz,CH3),1.65−1.80(m,2H,CH2),2.65(t,2H,J=7.3Hz,CH2CO),6.72(s,1H,olefinic),6.77(s,1H,olefinic),7.3−7.6(m,5H,aromatic).
(2)1−フェニル−3−ヘキサノン
上記で得たプロピルスチリルケトン(20.00g、0.115mol)の酢酸エチル(70ml)の溶液に5%Pd−C(0.8g、BNA−Type、エヌ・イー・ケムキャット株式会社製)を加えて、室温2時間にて1気圧の水素圧にて還元反応を行った。触媒を濾過後、濾物を酢酸エチルにて洗浄した。得られた濾液中の酢酸エチルを留去した後、標題化合物である無色オイル(20.11g、収率99.4%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(t,3H,J=7.6Hz,CH3),1.50−1.70(m,2H,CH2),2.36(t,2H,J=7.4Hz,CH2CO),2.72(t,2H,J=8.0Hz,CH2),2.90(t,2H,J=8.0Hz,CH2),7.05−7.35(m,5H,aromatic).
実施例1で得られた残渣(342.6g,ラセミ−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸エチルを215.1g含む)に10%水酸化ナトリウム水溶液(590g,1.48mole)を加え、40〜50℃で4時間撹拌した。反応液に19%塩酸(216.4g,1.11mole)、MIBK(150.4g)を加え、撹拌後、分液したところ、表題化合物を189.8g(収率98.7%)含む有機層(455.7g)を得た(HPLCにて定量分析)。
1H−NMR(CDCl3,δppm)0.96(3H,t,J=7Hz),1.35−1.47(2H,m),1.60−1.64(2H,m),1.84−1.89(2H,m),2.60(2H,s),2.65−2.70(2H,m),7.17−7.20(3H,m),7.26−7.30(2H,m).
10〜40℃でイソプロパノール(600ml)にベラトルムアルデヒド(174.5g,1.05mole)を溶かし、50〜60℃で(R)−1−フェニルエチルアミン(121.2g,1.00mmole)を1〜2時間かけて滴下した。さらに50〜60℃で1〜2時間撹拌後、20℃に冷却した。この溶液に20〜30℃でトリエチルアミン(5.1g,50.0mmole)、5%パラジウム炭素(50%wet,5.4g)を加え、1気圧の水素雰囲気下、40〜45℃で7〜8時間撹拌した。触媒を濾過後、濾液を濃縮し、表題化合物(277.5g,純量252.5g,収率93.05%)を得た(HPLCにて定量分析)。
IR(νcm−1)3325(N−H),1514(N−H).
3,4−ジメトキシベンズアルデヒド67.51g(0.406mole)をメタノール240mLに溶解し、50℃でR−1−フェニルエチルアミン48.47g(0.4mole)を滴下し、同温度で1時間攪拌した。20℃〜30℃で水素化ホウ素ナトリウム9.08gを加えた後、一晩攪拌した。トルエンで抽出、洗浄、濃縮して(R)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−α−フェニルエチルアミン107.1gを得た。収率は、98.67%であった。
IRスペクトル:(νcm−1)3325(N−H)、1514(N−H)
3,4−ジメトキシベンズアルデヒドに換えて2−クロロベンズアルデヒドを使用した以外は参考例1と同様にして、(R)−N−(o−クロロベンジル)−α−フェニルエチルアミンを得た。収率は、98.5%であった。
IRスペクトル:(νcm−1)3322(N−H)、1444(N−H)
実施例13で得られたラセミ−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸のMIBK溶液(445.7g,ラセミ−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸の純分189.8g,0.803mole)にMIBK(1420mL)を加え、55〜60℃に加熱して(R)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−フェニルエチルアミン(215.6g,純分196.16g,0.723mole)のMIBK溶液(300mL)を15分かけて滴下した。30分かけて51℃に冷却したところで(R)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸・(R)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−フェニルエチルアミン塩の結晶を接種し、45〜49℃に冷却後、同温度で30分撹拌した。2時間かけて25℃に冷却後、同温度で2時間撹拌した。生じた結晶を濾過し、MIBK(320mL)で洗浄したところ、表題塩の粗結晶を無色結晶(181.26g,収率44.45%,光学純度92.6%e.e.)として得た。
実施例15と同様にして得られた(R)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸・(R)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−フェニルエチルアミン塩の粗結晶 (238.46g,光学純度92.0%e.e.)をMIBK(2385mL)に80℃で溶解した。76℃に冷却し、(R)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸・(R)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−フェニルエチルアミン塩を接種し、63〜67℃で1時間撹拌した。10時間かけて25℃まで冷却後、生じた結晶を濾過、MIBK(250mL)で洗浄し、表題塩を無色結晶(216.37g,収率90.74%,光学純度99.55%e.e.)として得た。
実施例13と同様にして得られたラセミ−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸のMIBK溶液(468.5g,ラセミ−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸の純分202.6g、0.857mole)に実施例16で得られた濾洗液(1536mL,(R)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸・(R)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−フェニルエチルアミン塩0.026moleを含む)を加え、60〜63℃に加熱した。これに(R)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−フェニルエチルアミン(229.3g,純分209.4g,0.7716mole)を実施例16で得られた濾洗液(300mL,(R)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸・(R)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−フェニルエチルアミン塩0.005mole含む)に溶かした溶液を15分かけて滴下した。30分かけて58℃に冷却したところで(R)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸・(R)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−フェニルエチルアミン塩の結晶を接種し、50℃で30分撹拌した。12時間かけて25℃に冷却し、濾過、さらにMIBK(340mL)で洗浄したところ、表題塩の粗結晶を無色結晶(207.5g,47.68%,94.6%e.e.)として得た。
(R)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸・(R)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−フェニルエチルアミン塩(180.58g,355.7mmole)をMIBK(542mL)に懸濁させ、これに10%硫酸(355.6g)を加えて30分撹拌した。分液して水層(水層1)を除き、有機層に水(50g)を加え、30分撹拌後分液して水層を除いた(水層2)。
有機層をさらにpH2の希硫酸水(50g)を加えて撹拌洗浄し、分液して水層を除いた。再度、有機層をpH2の希硫酸水(50g)で洗浄した後、有機層に0.04%水酸化ナトリウム水(50g)を加えて撹拌、水層を分液して除いた。有機層を濃縮(減圧度6.4KPa,内温87℃まで)し、表題化合物を無色油状物(91.5g,純度87.9%,純量80.43g)として得た(HPLCにて定量分析)。NMRデ−タは、実施例13と同様であった。
実施例15および17で得られた濾洗液(溶媒MIBK、1964.8g、3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸を0.4313mole,(R)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−フェニルエチルアミンを95.98g,0.3537mole含む)を10%硫酸(431.1g)で一回、さらに10%硫酸(215g)で一回抽出した。水層を合一(764.5g)し、MIBK(485g)を加え、20%水酸化ナトリウム水(277.2g)を加えて撹拌後静置した。水層を除去し、有機層に水(291g)を加えて再度撹拌後、静置した。水層を除去後、有機層を濃縮し、表題化合物を無色油状物(105.87g,純度87.33%,純量92.46g.回収率96.3%)として得た(HPLCにて定量分析)。
実施例18で得られた水層1と水層2の混合物(642.7g,(R)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−1−フェニルエチルアミンを96.5g含む)にMIBK(386g)を加え、20%水酸化ナトリウム水(149.4g)を加えて撹拌後静置した。水層を除去し、有機層に水(290g)を加えて再度撹拌後、静置した。水層を除去し、表題化合物を含むMIBK溶液(417.4g,純度21.86%,純量91.26g.回収率94.55%)を得た(HPLCにて定量分析)。
ラセミ−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸(21.3g、純度:83.2%、純量:17.72g、75mmole)のMIBK(270mL)溶液に(R)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−α−フェニルエチルアミン(18.32g、67.5mmole)を加え、60℃で溶解した。55℃に冷却後、(R)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸の(R)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−α−フェニルエチルアミン塩20mgを加えた。その後、30℃まで徐冷し、同温で2時間攪拌した。生じた結晶を濾取したところ、90%e.e.の光学純度を有する(R)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸のアミン塩15.50g(収率:40.7%)を得た。
実施例21−1で得た90%e.e.の光学純度を有する(R)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸の(R)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−α−フェニルエチルアミン塩(15.0g)を75℃でMIBK(180mL)に溶解した。得られた溶液を65℃に冷却後、(R)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸の(R)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−α−フェニルエチルアミン塩20mgを加え、溶液を30℃まで冷却し、生じた塩を濾取したところ、99.4%e.e.の(R)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸のアミン塩13.2g(収率:86.8%)を得た(全収率:35.3%)。
ラセミ−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸(7.34g、純度:80.5%、純量:5.91g、25mmole)のMIBK(90mL)溶液に(R)−N−(o−クロロベンジル)−α−フェニルエチルアミン(5.53g、22.5mmole)を加え、55℃で溶解させた。50℃に冷却後、(R)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸の(R)−N−(o−クロロベンジル)−α−フェニルエチルアミン塩20mgを加えた。その後、30℃まで徐冷し、同温で2時間攪拌した。生じた結晶を濾取したところ、84%e.e.の光学純度を有する(R)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸のアミン塩5.30g(収率:44.0%)を得た。
実施例21−3で得た84%e.e.の光学純度を有する(R)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸の(R)−N−(o−クロロベンジル)−α−フェニルエチルアミン塩(5.0g)を75℃でMIBK(75mL)に溶解する。60℃に徐冷後、(R)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸の(R)−N−(o−クロロベンジル)−α−フェニルエチルアミン塩20mgを加え、溶液を25℃まで冷却し、生じた塩を濾取したところ、97.6%e.e.の光学純度を有する(R)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸のアミン塩4.1g(収率:82%)を得た(全収率:36.1%)。
ラセミ−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸(7.34g、純度:80.5%、純量:5.91g、25mmole)の酢酸エチル(90mL)溶液に(R)−N−(o−クロロベンジル)−α−フェニルエチルアミン(5.53g、22.5mmole)を、60℃で滴下した。(R)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸の(R)−N−(o−クロロベンジル)−α−フェニルエチルアミン塩20mgを加えた後、30℃まで徐冷し、同温で2時間攪拌した。生じた結晶を濾取したところ、86%e.e.の光学純度を有する(R)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸のアミン塩4.46g(収率:37.0%)を得た。
ラセミ−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸(7.34g、純度:80.5%、純量:5.91g、25mmole)の酢酸エチル(90mL)溶液に(R)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−α−フェニルエチルアミン(6.11g、22.5mmole)を加え、60℃で溶解した。50℃に冷却後、(R)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸の(R)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−α−フェニルエチルアミン塩20mgを加えた後、30℃まで徐冷し、同温で2時間攪拌した。生じた結晶を濾取したところ、87%e.e.の光学純度を有する(R)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸のアミン塩5.17g(収率:40.9%)を得た。
実施例21−6で得た87%e.e.の光学純度を有する(R)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸の(R)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−α−フェニルエチルアミン塩(5.0g)に、実施例21−4と同様にして再結晶を行ったところ、99.2%e.e.の光学純度を有する(R)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸のアミン塩4.23g(収率:84.5%)を得た(全収率:34.6%)。
(R)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸(1.0g、4.2317mmole)、イミダゾール(0.3457g、5.078mmole)およびトリエチルアミン(0.9206g、9.098mmole)をTHF(6mL)に溶解させ、−20℃〜0℃に冷却した。この溶液に、塩化チオニル(0.559g、4.2317mmole)をTHF(4mL)に希釈したものを−20℃〜0℃に保ちながら、ゆっくりと滴下した。滴下終了後、30分間、−20℃〜0℃で保温攪拌し、(R)−3−ヒドロキシ−1−(1−イミダゾリル)−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン−1−オン(収率90%以上、n−ブチルアミンで処理し、20〜30℃で30分〜1時間攪拌し、アミド体に変換した後、アミド体としてHPLCを用いた絶対検量線法で定量)を含むTHF溶液を得た。
塩化マグネシウム(0.5437g、5.713mmole)とTHF(4mL)の懸濁液にマロン酸モノエチルカリウム(1.080g、6.348mmole)を加え、40℃で2時間攪拌した。この懸濁液に参考例3で得られた(R)−3−ヒドロキシ−1−(1−イミダゾリル)−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン−1−オンのTHF溶液の全量を40℃で加え、60℃で6時間攪拌した。0℃に冷却し、10%塩酸水溶液(4.4g)をゆっくりと滴下し、0℃にて15分間攪拌した。静置後分液し、水層を取り除き、有機層に飽和食塩水(4g)を加え、15分間保温攪拌した。静置後分液し、水層を取り除き、有機層に無水硫酸マグネシウム(1g)を添加し、乾燥した。濾過にて硫酸マグネシウムを取り除き、得られた濾液を減圧濃縮し、(R)−5−ヒドロキシ−3−オキソ−5−(2−フェニルエチル)オクタン酸エチルの粗生成物(1.45g)を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(R)−5−ヒドロキシ−3−オキソ−5−(2−フェニルエチル)オクタン酸エチルを0.875g(収率67.5%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=0.92−0.96(3H,t,J=18Hz),1.25−1.37(5H,m),1.55−1.60(2H,m),1.80−1.85(2H,m),2.61−2.68(2H,m),2.77(2H,s),3.44(2H,s),4.16−4.22(2H,q,J=18Hz),7.17−7.30(5H,m)
イミダゾール(1.819g,26.619mmole)およびトリエチルアミン(3.060g,30.249mmole)を乾燥THF(20mL)に溶解させ、0℃に冷却した。この溶液に、塩化チオニル(1.647g,12.463mmole)をゆっくりと滴下し、0℃に保ちながら30分間攪拌した。得られた白濁溶液を、(R)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸(3.0g、12.100mmole)を乾燥THF(10mL)で希釈し、−20℃〜−15℃に冷却した溶液に、内温が−10℃を超えないようにゆっくりと滴下し、更に乾燥THF(5mL)で洗いこみ、これも滴下した。滴下終了後、−20℃〜−15℃で1時間保温攪拌し、(R)−3−ヒドロキシ−1−(1−イミダゾリル)−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン−1−オン(収率100%、参考例3と同様にして定量)を含むTHF溶液を得た。
参考例3および参考例4と同様にして、2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチン酸から3−(2,6−ジクロロ−5−フルオロピリジル)−3−オキソ−プロピオン酸エチルを得る。
参考例3および参考例4と同様にして、桂皮酸から2−(シンナモイル)酢酸エチルを得る。
参考例3および参考例4と同様にして、4−ヒドロキシ安息香酸から2−(4−ヒドロキシフェニルアセチル)酢酸エチルを得る。
Claims (7)
- マグネシウムと、ハロ酢酸エステルと、1−フェニル−3−ヘキサノンとを反応させることを特徴とするラセミ−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸エステルの製造方法。
- ハロ酢酸エステルがクロロ酢酸エステルである、請求項1に記載の製造方法。
- マグネシウムが活性化されたものである、請求項1に記載の製造方法。
- マグネシウムが、クロロシラン類およびハロゲン化炭化水素で活性化されたものである、請求項3に記載の製造方法。
- クロロシラン類が、クロロトリメチルシラン、ジクロロジメチルシラン、メチルトリクロロシラン、テトラクロロシランからなる群より選択される請求項4に記載の製造方法。
- ハロゲン化炭化水素が、臭化アリル、ヨードメタン、ヨードエタン、臭化ベンジル、1,2−ジヨードエタン、1,2−ジブロモエタンからなる群より選択される請求項4に記載の製造方法。
- 1−フェニル−3−ヘキサノンが、ベンズアルデヒドと2−ペンタノンを塩基の存在下に縮合させてプロピルスチリルケトンを得、次いで、得られたプロピルスチリルケトンを還元することにより得られたものである、請求項1に記載の製造方法。
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