KR20090033183A - 로수바스타틴 중간체 및 로수바스타틴의 제조 방법 - Google Patents

로수바스타틴 중간체 및 로수바스타틴의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

스타틴, 바람직하게는 로수바스타틴의 중간체 및 이의 제조 방법이 제공된다.

Description

로수바스타틴 중간체 및 로수바스타틴의 제조 방법{ROSUVASTATIN INTERMEDIATES AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF ROSUVASTATIN}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2007년 4월 18일 출원된 미국 가출원 제60/925,216호; 2007년 5월 24일 출원된 동 제60/931,926호; 2008년 2월 21일 출원된 동 제61/066,678호; 및 2008년 3월 11일 출원된 동 제61/069,099호의 우선권 주장을 청구한다. 이들의 내용은 본 명세서에서 참고로 인용한다.
발명의 분야
본 발명은 키랄적으로 순수한 로수바스타틴 중간체의 제조, 및 로수바스타틴 및 이의 약학적 허용염의 제조에 관한 것이다.
로수바스타틴 칼슘은 화학명이 (7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)피리딘-5-일]-(3R, 5S)-디히드록시-(E)-6-헵텐산 칼슘 염)이며, 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112008087013898-PCT00001
로수바스타틴 칼슘
로수바스타틴 칼슘은 고지혈증의 1 일 1 회 경구 치료를 위해 시오노기가 개발한 HMG-CoA 환원 효소 억제제이다[문헌(Ann Rep, Shionogi, 1996; Direct communications, Shionogi, 8 Feb 1999 & 25 Feb 2000)]. 로수바스타틴 칼슘은 제1 세대 스타틴 약물보다 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세리드를 더욱 효율적으로 낮출 수 있는 슈퍼스타틴(superstatin)이다.
로수바스타틴 칼슘은 인간과 같은 포유 동물의 치료를 위해 CRESTOR라는 상표명으로 시판 중이다. CRESTOR 제조자에 따르면, 이는 약 5 내지 약 40 ㎎의 1 일 투여량으로 투여한다.
미국 특허 제5,260,440호(본 명세서에서는 '440 특허) 및 PCT 공개 제WO 03/097614호는 최근의 중간체인 3(R)-3(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-옥소-6-트리페닐-포포라닐리덴 헥사노에이트로부터의 로수바스타틴의 합성을 개시한다.
PCT 공개 제WO 03/087112호는 하기 반응식에 따라 미생물의 부분 가수분해를 통해 3-히드록시 디에틸 글루타레이트로부터 합성되는 상이한 중간체인 (3R)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-6-디메톡시포스피닐-5-옥소헥사노에이트로부터 로수바스타틴을 합성하여 거울상 이성체적으로 순수한 글루타르산 유도체를 얻는 것을 개시한 다:
Figure 112008087013898-PCT00002
TSPH: (3R)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-6-디메톡시포스피닐-5-옥소헥사노에이트
TBDMS: tert-부틸디메틸 실릴
WO 03/087112의 공정은 3-히드록시 디에틸 글루타레이트의 부분 가수분해 동안 CLS-BC-14011과 같은 값비싼 미생물의 사용을 필요로 하기 때문에, 산업적인 규모에는 바람직하지 않을 수 있다. 또한, 상기 공정은 황산의 존재 하의 에틸-(3S)-3-히드록시글루타르산의 에스테르화 동안 이소부틸렌 가스와 같은 해로운 물질을 사용한다. 또한, 컬럼 크로마토그래피에 의한 TSPH의 정제는 상업적으로 어렵다.
미국 공개 제2005/0070605 A1은 페닐에틸아민에 의해 3-히드록시 보호된 글루타르산 무수물을 거울상 이성체 선택적으로 개환(opening)하여 아미드 결합을 형성시키는 것, 및 이를 추가로 전환시켜 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 얻는 것을 개시한다. 상기 공정은 세리바스타틴의 최종 단계에서 페닐 에틸 아미드 결합이 파괴되는 단계로 인해, 그리고 피타바스타틴의 합성에서 페닐에틸아민을 제거하는 것에 특히 문제가 있다.
PCT 공개 제WO 2006/021326호는 메탄올에 의해 3-히드록시 보호된 글루타르 산 무수물을 개환하여 라세미 메틸 3(±)-3-(t-부틸 디메틸실릴옥시)-6-디메톡시-포스피닐-5-옥소헥사노에이트를 얻는 것, 및 라세미 메틸 (3R)-3-(t-부틸 디메틸실릴옥시)-6-디메톡시-포스피닐-5-옥소헥사노에이트를 제조하는 것을 개시한다.
미국 특허 제5,354,879호는 각각 (3R) 3-[(t-부틸 디메틸실릴)옥시]-글루타르산 1-(R)-(-)-만델레이트 및 (3S) 3-[(t-부틸 디메틸실릴)옥시]-글루타르산 1-(S)-(+)-만델레이트로부터 메틸 (3R)-3-(t-부틸 디메틸실릴옥시)-6-디메톡시-포스피닐-5-옥소헥사노에이트 및 3 (R)-3(t-부틸 디메틸실릴옥시)-5-옥소-6-트리페닐-포포라닐리덴 헥사노에이트 양쪽을 제조하는 것을 개시한다. 이 공정은 디아조메탄과 같은 폭발성이 있고 독성이 있는 물질을 사용한다. 또한, 이 공정은 복잡하며 수율이 낮은 것으로 보고되어 있다.
문헌(J. Org. Chem., 1991, Vol. 56, 3744-3747)은 3-히드록시 보호된 글루타르산 무수물로부터의 (3R)-3-(t-부틸 디메틸실릴옥시)-6-디메톡시-포스피닐-5-옥소헥사노에이트의 제조를 개시한다. 환식 무수물의 이러한 개환에 있어서, 페닐 아민을 사용하여 아미드 결합을 생성시켜 거울상 이성체 선택성을 얻는다. 이 공정은 유리 산의 메틸화를 위해 디아조메탄과 같은 독성 물질을 사용하고 분할제의 아미노기를 개열시키기 위해 N2O4 산화 후 수소 반응과 같은 해로운 반응을 수반한다. 상기 공정은 또한 팔라듐 촉매의 사용으로 인해 비용이 든다. 게다가, 중금속이 최종 생성물 내 불순물로서 남아 이의 품질을 저하시킬 수 있다.
PCT 공개 제WO 00/49014호는 비티히 반응을 거치고 다른 측쇄를 갖는 중간체 를 이용하는 로수바스타틴의 합성을 개시한다. EP 850,902는 혼합물 중 트리페닐포스핀 유도체의 제거를 개시한다.
비용 효율적이고 정제 단계가 적으며 산업적 규모의 제조에 적절하고 수율이 높으며 환경 친화적인 로수바스타틴의 제조 방법에 대한 수요가 당업계에 여전히 존재한다.
발명의 개요
발명의 개요:
본 발명의 일구체예는 하기 화학식 X의 염기 양이온의 염을 제공한다:
Figure 112008087013898-PCT00003
상기 화학식에서, 염기는 키랄 염기이고, Z는 히드록시 보호기이며, R2는 C1-C5의 알킬기이다.
본 발명의 일구체예는 하기 화학식 IX의 화합물을 키랄 염기와 반응시켜 하기 화학식 X의 염을 얻는 것을 포함하는, 하기 화학식 X의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112008087013898-PCT00004
화학식 X
Figure 112008087013898-PCT00005
상기 화학식들에서, 염기는 키랄 염기이고, Z는 히드록시 보호기이며, R2는 C1-C5의 알킬기이다.
본 발명의 다른 구체예는 하기 화학식 X의 염을 산과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 XI의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 X
Figure 112008087013898-PCT00006
Figure 112008087013898-PCT00007
상기 화학식들에서, 염기는 키랄 염기이고, Z는 히드록시 보호기이며, R2는 C1-C5의 알킬기이다.
본 발명의 일구체예는
a) 하기 화학식 IX의 화합물을 키랄 염기와 반응시켜 하기 화학식 X의 염을 얻는 단계; 및
b) 상기 염을 산과 반응시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 XI의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 IX
Figure 112008087013898-PCT00008
화학식 X
Figure 112008087013898-PCT00009
화학식 XI
Figure 112008087013898-PCT00010
상기 화학식들에서, 염기는 키랄 염기이고, Z는 히드록시 보호기이며, R2는 C1-C5의 알킬기이다.
또한, 본 발명의 일구체예는 염기의 존재 하에 하기 화학식 XI의 화합물을 화학식 RfCO-Y의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 XII의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112008087013898-PCT00011
상기 식에서, Y는 할로겐이고, X는 C1-C5의 알콕시기 또는 C1-C5의 알킬기이며, Rf는 C1-C6 알킬기이다.
본 발명의 일구체예는 화학식
Figure 112008087013898-PCT00012
의 디알킬 포스포네이트를 염기의 존재 하에 반응시켜 포스포늄 음이온을 얻는 것을 포함하는, 하기 화학식 XII의 화합물로부터 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112008087013898-PCT00013
상기 식에서, Z는 히드록시 보호기이고, R2 및 R3은 C1-C4의 알킬이며, X는 C1-C5의 알콕시기이다.
본 발명의 일구체예는
a) 키랄 염기, R(+)-페닐에틸아민을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 X의 염을 얻는 단계
Figure 112008087013898-PCT00014
;
b) 하기 화학식 X의 화합물을 산과 반응시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 얻는 단계
Figure 112008087013898-PCT00015
;
c) 하기 화학식 XI의 화합물을 피발로일 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 XII의 화합물을 얻는 단계
Figure 112008087013898-PCT00016
;
d) 하기 화학식 XII의 화합물을 포스포네이트와 반응시켜
i) 하기 화학식 I의 화합물을 얻거나
Figure 112008087013898-PCT00017
또는 대안적으로
ii) 하기 화학식 II의 화합물을 얻는 단계
Figure 112008087013898-PCT00018
;
e) 화학식 I 또는 II의 화합물을 스타틴으로 전환시키는 단계
를 포함하는, 스타틴의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 제조에 사용할 수 있는 화학식 I 및 II의 화합물의 제조를 위한 키랄적으로 순수한 로수바스타틴의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은
a) 약 -60 내지 80℃의 반응 온도에서 적절한 염을 화학식 IX의 화합물의 키랄 염기와 반응시켜 화학식 X의 화합물을 얻는 단계;
b) 광산의 존재 하에 약 0 내지 50℃의 반응 온도에서 단계 a)의 화학식 X의 화합물을 분해하여 화학식 XI의 화합물을 얻는 단계; 및
c) 염기의 존재 하에 -50 내지 0℃의 반응 온도에서 단계 b)의 화학식 XI의 화합물을 알킬 클로로포르메이트 또는 피발로일 클로라이드와 반응시켜, 화학식 I 및 II의 화합물의 제조를 위한 중간체인 화학식 XII의 화합물을 얻는 단계
를 포함한다.
본 발명은 또한 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 할라이드를 포함하는 염기의 존재 하에 하기 화학식 A의 화합물을 디알킬 포스포네이트와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112008087013898-PCT00019
본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 X의 키랄적으로 순수한 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 XII의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "알킬"은 불포화 부분이 없고 1 내지 8 개의 탄소 원자를 가지며 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는, 탄소 및 수소 원자로 구성된 직쇄형 및 분지쇄형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭하며, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸) 등이 있다. 바람직하게는, 알킬기는 C1-C4 기이다. 바람직하게는, 알킬기는 C1-C4 기, 즉 저급 알킬이다.
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "알콕시"는 산소 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되는 상기 정의된 바의 알킬기를 지칭한다. 이러한 기의 대표 예는 -OCH3, -OC2H5 등이다. 바람직하게는, 알콕시기는 C1-C4 기이다.
"치환된 알킬" 또는 "치환된 아릴 또는 페닐" 중 치환기는 히드록시, 카르복실, 알킬(예컨대 C1-C4), 알콕시(예컨대 C6-C12), 아릴(예컨대 C6-C12), 아릴알킬(예컨대 C6-C12), 시클로알킬(예컨대 C6-C12) 및 아미노와 같은 기에서 선택될 수 있다.
본 발명은 tert-부틸 수소 3-히드록시 디에틸 글루타레이트의 중간체 R (+) 또는 S (-) 페닐 에틸아민 염을 거치고, 결정화에 의한 키랄 정제를 통해 광학 순도가 높은 글루타르산 유도체를 얻는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112008087013898-PCT00020
본 발명의 일측면은 제거할 불순물의 양이 아주 적은 최종 화합물을 얻을 수 있는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에서의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 할라이드의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 다른 측면은 또한 하기 화학식 XII의 화합물을 사용하는, 화학식 I 또는 하기 화학식 II의 키랄적으로 순수한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112008087013898-PCT00021
Figure 112008087013898-PCT00022
본 발명은 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 제조에 사용할 수 있는, 하기 화학식 I 및 II의 키랄적으로 순수한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008087013898-PCT00023
화학식 II
Figure 112008087013898-PCT00024
화학식 I 및 II의 화합물은 하기 화학식 IV으로부터 출발하는 공정에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 하기 도시된 바와 같이 화학식 IV의 화합물은 염기의 존재 하에 화학식 IV의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 V의 화합물의 제조 공정을 위한 출발 물질로서 사용할 수 있다:
Figure 112008087013898-PCT00025
상기 식에서, Z는 히드록시 보호기이고, R1은 임의로 치환된 C1-C4 알킬기이다. 보호기는 바람직하게는 화학식 -Si(A)3(식 중, 각각의 A는 독립적으로 C1-C6 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 또는 방향족 기에서 선택됨)의 트리알킬실릴기를 비롯한 실릴기이다. 실릴기의 예로는 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴이 있다. 실릴기는 가장 바람직하게는 tert-부틸디메틸실릴이다. 염기의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염 및 중탄산염을 비롯한 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염기가 있다. 바람직한 염기는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨이고, 가장 바람직하게는 수산화나트륨이다. 상기 방법은 용매를 추가로 포함할 수 있다. 사용 가능한 적절한 용매는 C1-C4 알콜이다. 바람직하게는, 가수분해용 용매는 메탄올이다. 온도는 약 30 내지 약 120℃일 수 있다.
예시된 바와 같이, 화학식 IV의 화합물을 메탄올, 물과 같은 적절한 용매, 및 수산화나트륨과 같은 염기와 배합한다. 바람직한 온도 범위는 약 30 내지 약 130℃이다. 가수분해 반응은 약 1 내지 2 시간 내에 완료된다. 백색 염을 관찰할 수 있다. 그 다음, 산을 첨가하여 화학식 IV의 화합물의 염을 화학식 V의 화합물로 전환시킨다. 염산 또는 황산을 사용할 수 있다. 그 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 같은 수불혼화성 유기 용매로 추출할 수 있다. 유기 용매는 예컨대 1 기압 미만의 압력, 또는 약 25℃의 온도에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻을 수 있다. 적절한 건조 온도는 약 40 내지 약 50℃이다. 미정제 생성물을 헥산과 같은 탄화수소 중에 슬러리화시켜 더욱 순수한 생성물을 얻을 수 있다. 그 다음, 순수한 생성물을 약 40 내지 약 60℃와 같은 고온에서 건조시킬 수 있다.
화학식 IV의 화합물의 이성체는 본 명세서에서 참고로 인용하는 WO 2003/087112에 개시되어 있다.
하기 도시된 바와 같이, 화학식 VI의 화합물은 지방족 산의 존재 하에 화학식 V의 화합물을 고리화시켜 제조할 수 있다:
Figure 112008087013898-PCT00026
상기 식에서, Z는 상기 설명된 바와 같은 히드록시 보호기이다. 지방족 산 무수물은 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure 112008087013898-PCT00027
상기 화학식에서, Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-C5 알킬기에서 선택된다. 산 무수물의 예로는 C3-C9 지방족 산 무수물이 있다. 이러한 산 무수물의 예로는 포름산 무수물, 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 부티르산 무수물 및 이의 혼합물, 가장 바람직하게는 아세트산 무수물이 있다. 온도는 약 40 내지 약 60℃일 수 있다.
예시된 바와 같이, 화학식 IV의 화합물을 아세트산 무수물과 같은 무수물과 배합할 수 있다. 그 다음, 반응 혼합물을 예컨대 약 100℃ 내지 약 환류 온도로 가열하여 반응을 촉진할 수 있다. 반응은 일반적으로 약 1 내지 3 시간 후에 완료된다. 1 기압 미만으로 압력을 감소시키고 및/또는 예컨대 약 75 내지 80℃의 온도로 가열하여 나머지 아세트산 무수물을 제거할 수 있다. 미정제 생성물을 환식 또는 직쇄형 헥산과 같은 C5-C12 탄화수소로부터 결정화시킬 수 있다. 순수한 생성물을 예컨대 감압 하에서 및/또는 약 30 내지 약 50℃의 고온에서 건조시킬 수 있다.
하기 도시된 바와 같이, 구불구불한 선이 이성체의 라세미 혼합물을 나타내는 하기 화학식 VII의 화합물은 알콜의 존재 하에 하기 화학식 VI의 화합물을 개환하는 것을 포함시켜 제조할 수 있다:
Figure 112008087013898-PCT00028
상기 식에서, R1은 C1-C5 알킬기이다(R1은 바람직하게는 메틸임). 사용되는 알콜은 화학식이 R1-OH(식 중, R1은 C1-C5 기임)이다. 알콜의 예로는 C1-C5 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, tert-부탄올, 펜탄올, 가장 바람직하게는 메탄올이 있다. 염기의 예로는 알칼리 금속 염기 및 알칼리 토금속 염기, 예컨대 수산화물, 탄산염 및 중탄산염, 더욱 특히 수산화칼륨 또는 수산화나트륨, 가장 바람직하게는 수산화나트륨이 있다. 메탄올이 용매로서 사용되는 경우, 염기는 필요하지 않다.
예시된 바와 같이, 화학식 VI의 화합물을 메탄올과 같은 C1-C5 알콜과 배합하고, 반응 혼합물을 가열하여 반응을 촉진시킨다. 가열은 약 60 내지 약 65℃의 온도에서 실시할 수 있다. 그 다음, 생성물을 디클로로메탄과 같은 수불혼화성 유기 용매로 추출할 수 있다. 생성물을 용매(예컨대 디클로로메탄)를 제거하여, 예컨대 증발에 의해 회수할 수 있다.
하기 도시된 바와 같이, 화학식 R2-OH의 알콜의 존재 하에 염기 및 임의로 커플링제를 사용하여 하기 화학식 VII의 화합물을 야마구치 에스테르화시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 얻는다:
Figure 112008087013898-PCT00029
상기 식에서, Z는 상기 설명된 바와 같고, R1 및 R2는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C4의 알킬이다. 화학식 R2-OH의 화합물의 예로는 R2가 C1-C5인 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, tert-부탄올, 펜탄올, 가장 바람직하게는 메탄올이 있다. 염기, 예컨대 유기 아민, 아릴 및 알킬 아민 모두, 및 아릴 및 알킬 기로 임의로 치환된 질소 복소환을 사용할 수 있다. 염기의 일례로는 DMAP가 있다. 화학식 NR3(식 중, R기는 독립적으로 C1-C6 알킬 및 C6-C12 아릴에서 선택됨)의 아민이 바람직하다. R1 및 R2는 바람직하게는 서로 상이하여, 화학식 VIII의 화합물의 선택적 가수분해를 가능하게 한다. 바람직하게는, R2는 t-부틸기이고, R1은 메틸기이다.
예시된 바와 같이, 화학식 VII의 화합물을 디클로로메탄과 같은 용매와 배합하고 냉각시킬 수 있다. 그 다음, DCC, t-부탄올 또는 다른 알콜과 같은 커플링제, 및 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 촉매를 반응 혼합물과 배합한다. 그 다음, 반응 혼합물을 교반하여 화학식 VII의 화합물을 얻는다. 그 다음, 반응 혼합물을 증 발시키고, 잔류물을 톨루엔과 같은 탄화수소에 용해시킬 수 있다. 그 다음, 톨루엔을 증발시켜 잔류물을 얻을 수 있다.
하기 도시된 바와 같이, 하기 화학식 IX의 화합물은 염기의 존재 하에 하기 화학식 VIII의 화합물을 선택적으로 가수분해시켜 제조한다:
Figure 112008087013898-PCT00030
상기 식에서, Z, R1 및 R2는 상기 설명된 바와 같다. 염기의 예로는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 더욱 특히 수산화칼륨 또는 수산화나트륨, 가장 바람직하게는 수산화나트륨이 있다. 반응은 하기 용매 중에서 실시할 수 있다: C1-C4 알콜. 온도는 약 35 내지 약 120℃일 수 있다.
예시된 바와 같이, 화학식 VII(식 중, R2는 t-부틸기이고, R1은 메틸기임)의 화합물을 에탄올과 같은 C1-C4 알콜, 및 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염기와 배합한다. 반응 혼합물을 예컨대 약 35 내지 약 120℃, 바람직하게는 약 40 내지 약 60℃의 온도로 가열하여 반응을 촉진한다. 염기의 회분식 첨가를 이용하여 이산 형성을 방지할 수 있다[예컨대 1 내지 1.2 몰당량의 4% 용액을 로트식으로(lot wise) 천천히 첨가함]. 출발 물질은 바람직하게는 t-부틸 에스테르 및 메틸 에스테르를 포함하는데, 여기서 메틸 에스테르는 가수분해되지만 t-부틸 에스테르는 가수분해되지 않는다. 반응 후, 물을 반응 혼합물에 첨가한 후, 톨루엔과 같은 수불혼화성 용매를 첨가할 수 있다. 수층을 산성화시켜 유기 화합물을 톨루엔층으로 이동시킬 수 있으며, 톨루엔을 증발시켜 유기 화합물을 회수할 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식을 갖는 염을 제공한다:
Figure 112008087013898-PCT00031
상기 화학식에서, 염기는 키랄 염기이고, Z는 히드록시 보호기이며, R2는 C1-C5의 알킬기이다.
바람직하게는, 키랄 염기는 아민이다. 바람직하게는, R2는 t-부틸이다. 키랄 아민 염기인 경우, 염은 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure 112008087013898-PCT00032
상기 화학식에서, Z 및 R2는 상기 설명된 바와 같으며, R8 및 R9는 상이하고, 각각은 독립적으로 C1-C15 알킬 및 C6-C12 아릴로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는, R8은 C1-C15 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬이고, R9는 C6-C12 아릴, 더욱 바람직하게는 페닐이다. 가장 바람직하게는, R8은 메틸이고, R9는 페닐이다.
바람직하게는, 염기는 페닐알킬아민이다. 더욱 바람직하게는, 페닐알킬아민 은 1-페닐에틸아민, 1-페닐프로필아민, 1-페닐이소부틸아민, 1-페닐부틸아민 및 1-페닐펜틸아민에서 선택된다. 가장 바람직하게는, 아민은 R (+)- 페닐에틸아민 또는 S (-)-페닐에틸아민이다. R (+)-페닐에틸아민 염은 하기 화학식 X의 화합물이다:
화학식 X
Figure 112008087013898-PCT00033
(일반적인 화합물로부터 더욱 특정한 화합물까지 도시된) 하기 반응식에 따라, 상기 염은 하기 화학식 IX의 화합물을 상기 설명된 바의 키랄 염기와 배합하여 제조할 수 있다:
Figure 112008087013898-PCT00034
(식 중, R8 및 R9는 상기 설명된 바의 기임). 바람직하게는, 염기는 R (+)-페닐에틸아민 또는 S (-)-페닐에틸아민, 가장 바람직하게는 R (+)-페닐에틸아민이 다.
바람직하게는, 키랄 염기는 화학식 IX의 화합물을 기준으로 1 내지 2 몰당량의 양으로 사용한다.
반응은 C1-C4 지방족 알콜계 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, n-부탄올 및 t-부틸 알콜, 바람직하게는 이소프로필 알콜; C6-C10 방향족 및 지방족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 벤젠, 헥산 및 시클로헥산; C2-C8 지방족 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸아세테이트, t-부틸아세테이트 및 이소프로필 아세테이트; C4-C8 에테르, 예컨대 메틸 t-부틸 에테르 및 테트라히드로푸란; 및 염소화 용매(1 내지 4 개의 염소 원자로 치환된 C1-C6 알킬), 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 및 사염화탄소, 테트라클로로에틸렌 및 테트라클로로에탄으로 구성된 군에서 선택되는 용매 중에서 실시할 수 있다. 바람직하게는, 용매는 이소프로판올이다.
염 형성을 위한 반응 온도는 바람직하게는 약 -60 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 약 0 내지 70℃이다. 온도가 약 30℃ 이상으로 상승하는 경우, 수율이 낮아지고, 반응 온도가 약 0℃ 이하인 경우, 반응 속도가 느려진다. 바람직하게는, 염 형성을 위한 온도는 약 0 내지 약 30℃이다.
예시된 바와 같이, 화학식 IX의 화합물을 적절한 용매, 예컨대 C1-C5 알콜, 바람직하게는 이소프로판올, 및 키랄 아민 염기, 바람직하게는 R(+) 페닐에틸 아민 과 배합한다. 백색 염이 관찰될 때가지 반응 혼합물을 유지할 수 있다. 염을 관찰한 후, 반응 혼합물을 예컨대 약 60 내지 약 70℃의 온도로 가열하여 용액을 얻은 후, 결정화시킬 수 있다. 결정화는 약 10 내지 약 30℃의 온도로 냉각시켜 실시할 수 있다. 그 다음, 생성물을 건조시킬 수 있다. 건조는 1 기압 미만의 압력에서 또는 약 30 내지 약 50℃와 같은 고온에서 실시할 수 있다. 제1 키랄 정제로부터 얻은 유성 잔류물을 알콜에 용해시키고 공정을 반복하는, 키랄 정제 공정을 실시예 7에 예시된 바와 같이 다수 회 반복할 수 있다.
모액에 남는 화학식 IX의 화합물의 이성체를 추가로 리사이클링시킬 수 있다. 이 이성체는 하기 구조를 갖는다:
Figure 112008087013898-PCT00035
원하지 않는 이성체를 예컨대 수산화나트륨을 비롯한 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물과 같은 염기와 반응시켜 라세미화에 의해 리사이클링시킬 수 있다.
예시된 바와 같이, 이성체를 함유하는 모액을 특히 산성 pH에서 용매, 예컨대 C6-C12 방향족 탄화수소, 바람직하게는 톨루엔으로 추출할 수 있다. 바람직하게는, 건조 조건 하에서 C1-C4 알콜을 톨루엔에 첨가할 수 있다. 염기를 첨가하여 이성체를 라세미화시킨다. 온도를 예컨대 약 30 내지 약 50℃로 상승시켜 반응을 촉진할 수 있다. 그 다음, 라세미화 생성물을 산성화시켜 염을 유리 산으로 전환시킬 수 있다. 이를 디클로로메탄과 같은 유기 용매로 추출할 수 있다. 그 다음, 용매를 제거하여 생성물을 잔류물로서 회수할 수 있다.
본 발명의 일구체예는 하기 구조의 염을 염산과 같은 산과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 XI의 화합물의 제조 방법을 포함한다:
Figure 112008087013898-PCT00036
염은 키랄 아민 염기를 사용하여 형성시킬 수 있다.
하기는 염을 산으로 처리하는 것에 의한 [일반적인 화합물(위쪽) 및 더욱 특정한 화합물을 사용하여 도시된] 반응식을 예시한다:
Figure 112008087013898-PCT00037
상기 식에서, Z는 히드록시 보호기이고, R2는 C1-C5의 임의로 치환된 알킬이다. 히드록시 보호기 Z는 바람직하게는 화학식 -Si(A)3(식 중, 각각의 A는 독립적으 로 C1-C6 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 또는 방향족 기에서 선택됨)의 트리알킬실릴을 비롯한 실릴기이다. 실릴기의 예로는 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴이 있다. 실릴기는 가장 바람직하게는 tert-부틸디메틸실릴이다.
반응은 바람직하게는 (Xa 및 Xb를 비롯한 다른 염을 사용하여 것을 포함하여) 반응 용매의 존재 하에 수행한다. 바람직하게는, 용매는 수불혼화성 용매이다. 바람직하게는, 물을 반응 용매로서 사용한다.
적절한 산은 예컨대 수용액 상태의 염산 및 아세트산을 포함한다. 포름산 및 아세트산과 같은 C1-C8 지방족 유기 산도 사용할 수 있다. 묽은 염산을 1 내지 10 N, 더욱 바람직하게는 1 내지 2 N의 농도 범위로 사용할 수 있고, 묽은 아세트산을 5 내지 10% 범위로 사용할 수 있다. 바람직하게는, 묽은 염산을 화학식 X의 화합물을 기준으로 약 1 내지 2 당량의 양으로 사용한다. 반응 온도는 바람직하게는 약 0 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 약 0 내지 30℃이다.
예시된 바와 같이, 화학식 X의 화합물을 포화를 얻기 위한 염화나트륨과 같은 염 및 염산과 같은 산과 배합한다. 반응 혼합물을 교반하고, 디클로로메탄과 같은 수불혼화성 유기 용매로 추출한다. 증발에 의해 용매를 제거하여 잔류물을 얻을 수 있다.
얻어진 화학식 XI의 화합물은 거울상 이성체적으로 순수하며, 바람직하게는 약 90% 이상으로 거울상 이성체적으로 순수하고, 더욱 바람직하게는 약 95% 이상으 로 거울상 이성체적으로 순수하며, 가장 바람직하게는 약 99% 이상으로 거울상 이성체적으로 순수하다.
본 발명은 또한 키랄 순도가 90% 미만과 같이 원하는 것 미만인 라세미 혼합물을 하기 화학식 9a의 화합물 (R)-(+)-페닐에틸아민 또는 하기 화학식 9b의 화합물 (S)-(-)-페닐에틸아민과 반응시키는 것에 의한, 하기 화학식 6의 키랄적으로 순수한 R-이성체 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112008087013898-PCT00038
Figure 112008087013898-PCT00039
Figure 112008087013898-PCT00040
상기 화학식들에서, R2는 바람직하게는 t-부틸이다.
분할은 지방족 알콜계 용매 중에서 약 80:20 내지 약 85:15의 키랄 비로 정제하고자 하는 화합물을 화학식 9a 또는 9b의 화합물과 배합하여 하기 화학식 8b의 염을 얻는 것을 포함한다:
Figure 112008087013898-PCT00041
상기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, n-부틸 알콜 및 t-부틸 알콜로 구성된 군에서 선택되는 C1-C4 알콜이며, 더욱 바람직하게는 이소프로필 알콜이다. 화학식 9a의 화합물은 약 0 내지 약 70℃의 온도에서 화학식 6a의 화합물에 대해 약 1 내지 약 2의 몰비로 사용한다. 얻어진 생성물을 결정화시켜 하기 화학식 8c의 키랄적으로 순수한 염을 얻는다:
Figure 112008087013898-PCT00042
화학식 8c의 염을 광산을 사용하여 수성 매질 중에서 가수분해시켜 키랄 HPLC에 의해 측정시 키랄 순도가 약 99 내지 약 100%, 더욱 바람직하게는 약 99.5 내지 약 99.8%인 화학식 6의 화합물을 얻는다. 광산은 묽은 염산 또는 묽은 황산일 수 있다. 바람직하게는, 묽은 염산을 사용한다. 염산은 약 0 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 30℃의 온도에서 화학식 8c의 화합물에 대해 약 1 내지 약 2 당량의 양으로 첨가한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 도시된 바와 같이 염기의 존재 하에 하기 화학식 XI의 화합물을 화학식 RfCO-Y의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 XII의 화합물의 제조 방법을 포함한다:
Figure 112008087013898-PCT00043
상기 식에서, Z는 상기 설명된 바의 히드록시 보호기이고, R2는 상기 설명된 것과 동일한 의미를 가지며, X는 C1-C5의 알콕시기 또는 임의로 치환된 C1-C5의 알킬기이고, Rf는 C1-C6 알킬기를 지칭하고, Y는 할로겐이다. 알킬 클로로포르메이트는 화학식이 ReOCOCl(식 중, Re는 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 C1-C2 알킬기를 지칭함)이다. 바람직하게는, Rf는 C1-C6 알킬기, 더욱 바람직하게는 C2-C4 알칼기, 가장 바람직하게는 t-부틸이며, Y는 바람직하게는 C1이다.
바람직하게는, 피발로일 클로라이드와 같은 화학식 RfCO-Y의 화합물을 화학식 XI의 화합물을 기준으로 약 1 내지 5 당량의 양으로, 더욱 바람직하게는 화학식 XI의 화합물을 기준으로 1 내지 2 당량의 양으로 사용한다.
반응 용매는 C1-C4 지방족 알콜계 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, n-부탄올 및 t-부틸 알콜, 바람직하게는 이소프로필 알콜; C6-C10 방향족 및 지방족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 벤젠, 헥산 및 시클로헥산; C2-C8 지방족 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸아세테이트, t-부틸아세테이트 및 이소프로필 아 세테이트; 에테르, 예컨대 메틸 t-부틸 에테르 및 테트라히드로푸란; 및 염소화 용매(1 내지 4 개의 염소 원자로 치환된 C1-C6 알킬), 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 및 사염화탄소, 테트라클로로에틸렌 및 테트라클로로에탄 중 1 이상일 수 있다.
염기로서, 유기 아민이 바람직하다. 특히, 바람직하게는 화학식 NRaRbRc(식 중, Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 C1-C6 알킬기, 더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬기에서 선택되고, 가장 바람직하게는 C2 알킬기임)의 트리알킬아민과 같은 아민을 바람직하게는 화학식 XI의 화합물을 기준으로 약 1 내지 5 당량의 양으로, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 3 당량의 양으로 사용할 수 있다.
반응은 -50 내지 50℃의 온도 범위에서 실시할 수 있다. 온도가 약 50℃ 이상으로 상승하는 경우, 부산물이 생성될 수 있고, 또한 반응 온도가 약 -50℃ 이하인 경우, 반응 속도가 느려진다. 바람직한 반응 온도 범위는 -50 내지 0℃, 더욱 바람직하게는 약 -50 내지 0℃, 가장 바람직하게는 -50 내지 -20℃이다.
일구체예에서, 화학식 XI의 화합물을 피발로일 클로라이드와 같은 화학식 RfCO-Y의 화합물 및 유기 용매와 배합한다. C6-C10 방향족 또는 지방족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 또는 C1-C6 염소화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄 또는 디클로로에탄이 적절하다. 그 다음, 반응물을 50 내지 -20℃로 냉각시키고, 트리알킬아민과 같은 염기를 첨가한다. 화학식 NRaRbRc에서, 바람직하게는 Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 C1-C6 알킬기, 더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬기에서 선택되고, 가장 바람직하게는 C2 알킬기이다. 그 다음, 온도를 상승시키고, 예컨대 물을 첨가하여 반응물을 켄칭한다. 그 다음, 화학식 XII의 화합물 유기층으로부터 회수할 수 있다. 유기층을 분리하고 예컨대 1 기압 미만의 압력 하에서 증발시켜 잔류물로서 화학식 XI의 화합물을 얻을 수 있다.
하기 도시된 바와 같이 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XII의 화합물을 화학식
Figure 112008087013898-PCT00044
의 디알킬 알킬포스포네이트의 염과 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112008087013898-PCT00045
상기 식에서, Z는 상기 설명된 바의 히드록시 보호기이고, R2 및 R3은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C4의 알킬이며, X는 C1-C5의 알콕시기 또는 임의로 치환된 C1-C5의 알킬기이다. 바람직하게는, R3 및 R3'는 메틸기이다. 비티히 시약[일라이드(ylide)]을 형성시키기 위해, 상기 도시된 포스포네이트를 디에틸 에테르 또는 THF(테트라히드로푸란)와 같은 용매에 현탁시키고, 강염기, 바람직하게는 C1-C8 아 릴 또는 알킬 금속 염기, 예컨대 유기 리튬 시약인 페닐리튬 또는 n-부틸리튬을 첨가한다. 리튬 염은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112008087013898-PCT00046
본 발명의 방법은 a) C1-C8 알킬 또는 아릴 금속, 예컨대 알킬리튬, 예컨대 n-부틸 리튬 또는 페닐리튬을 함유하는 제1 용액을 디알킬 포스포네이트를 함유하는 혼합물, 및 테트라히드로푸란과 같은 용매와 배합하여 반응 혼합물을 형성시키는 단계; 및 b) 화학식 XII의 화합물을 함유하는 제2 용액을 단계 a)에서 얻은 반응 혼합물에 첨가하는 단계를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 화학식 XII의 화합물을 함유하는 용액을 약 5 내지 90 분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가한다. 반응은 -110 내지 0℃의 온도 범위에서 실시할 수 있다. 그러나, 온도를 약 -50℃ 이상으로 상승시키는 경우, 부산물이 생성될 수 있으며, 또한 반응 온도가 약 -110℃ 이하인 경우, 반응 속도가 느려진다. 따라서, 최적 반응 온도 범위는 -110 내지 -50℃이다.
본 발명의 방법에서 바람직하게는 C1-C4 디알킬 포스포네이트, 더욱 바람직하게는 디메틸 메틸포스포네이트를 화학식 XII의 화합물을 기준으로 바람직하게는 약 1 내지 5 당량의 양으로, 더욱 바람직하게는 2 내지 4 당량의 양으로 사용한다.
바람직하게는, 용매는 C1-C4 지방족 알콜계 용매, C6-C10 방향족 및 C5-C8 지 방족 탄화수소, C2-C8 지방족 에스테르, C4-C8 에테르(환식 화합물 포함), 및 1, 2 또는 3 개의 염소 원자를 갖는 C1-C6 지방족 용매에서 선택된다. 이러한 용매의 예로는 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 시클로헥산, 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 테트라히드로푸란이 있다. 바람직하게는, 용매는 테트라히드로푸란이다. 적절한 염기는 n-부틸 리튬과 같은 C1-C8 알킬 리튬 염기를 포함하며, 화학식 XII의 화합물을 기준으로 1 내지 5 당량의 양으로, 더욱 바람직하게는 3 내지 4 당량의 양으로 사용한다.
예시된 바와 같이, 상기 설명된 바의 화학식
Figure 112008087013898-PCT00047
의 화합물, 바람직하게는 디메틸메틸포스포네이트를 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란과 같은 C4-C8 에테르와 배합한다. 그 다음, 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 강염기, 예컨대 페닐리튬 또는 n-부틸리튬과 같은 유기 리튬 시약을 첨가한다. 반응물을 유지시켜 음이온을 형성시킨다. 그 다음, 화학식 XII의 화합물을 바람직하게는 동일 용매 중 반응 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 얻어 반응을 완결시킨다. 염화암모늄을 첨가하여 반응물을 켄칭할 수 있다. 반응은 약 -70 내지 약 -80℃의 바람직한 온도에서 실시할 수 있다. 그 다음, 반응 혼합물을 예컨대 약 25℃로 승온시키고, pH를 HCl과 같은 산을 사용하여 약 5 내지 약 6으로 조정할 수 있다. 생성물인 화학식 I의 화합물을 톨루엔과 같은 비수혼화성 용매로 추출할 수 있다. 그 다음, 톨루엔을 증발시켜 생성물을 얻을 수 있다.
하기 도시된 바와 같이, 하기 화학식 XII의 화합물은 또한, 염기의 존재 하에 하기 화학식 XII의 화합물을 화학식
Figure 112008087013898-PCT00048
의 트리아릴포스포늄 알킬할라이드와 반응시킴으로써, 하기 화학식 II의 제조에 사용할 수 있다:
Figure 112008087013898-PCT00049
상기 식에서, Z는 상기 설명된 바의 히드록시 보호기이고, R2는 임의로 치환된 C1-C4의 알킬이며, X는 C1-C5의 알콕시기 또는 임의로 치환된 C1-C5의 알킬기이고, R4, R5 및 R6은 독립적으로 C6-C10 아릴기에서 선택되며, 바람직하게는 페닐 또는 치환된 페닐 기이고, Rg는 C1-C6 기이고, V는 할라이드, 예컨대 Cl, Br, I, 바람직하게는 Br이다. 바람직하게는, 트리아릴포스포늄 알킬할라이드는 트리페닐포스포늄 메틸브로마이드이다. 바람직하게는, 트리페닐포스포늄 메틸브로마이드와 같은 트리아릴포스포늄 알킬할라이드는 화학식 XII의 화합물을 기준으로 약 1 내지 5 당량의 양으로, 더욱 바람직하게는 2 내지 4 당량의 양으로 존재한다.
본 발명의 방법은 a) n-부틸 리튬을 함유하는 제1 용액을 디알킬 포스포네이트 및 테트라히드로푸란을 함유하는 혼합물과 배합하여 반응 혼합물을 형성시키는 단계, 및 b) 화학식 XII의 화합물을 함유하는 제2 용액을 약 -55 내지 -50℃의 온도에서 단계 a)에서 얻어진 반응 혼합물에 첨가하는 단계를 포함할 수 있다. 화학식 XII의 화합물을 함유하는 용액을 바람직하게는 약 30 내지 120 분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가한다. 반응 온도는 바람직하게는 약 -55 내지 -50℃에서 유지한다.
바람직하게는, 용매는 C1-C4 지방족 알콜계 용매, C6-C10 방향족 및 C5-C8 지방족 탄화수소, C2-C8 지방족 에스테르, C4-C8 에테르(환식 화합물 포함), 및 1, 2 또는 3 개의 염소 원자를 갖는 C1-C6 지방족 용매에서 선택된다. 이러한 용매의 특정 예로는 지방족 및 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 벤젠, 크실렌 및 시클로헥산; 및 에테르, 예컨대 메틸 t-부틸 에테르 및 테트라히드로푸란, 바람직하게는 테트라히드로푸란이 있다. n-부틸 리튬과 같은 C1-C8 알킬리튬 또는 다른 C1-C8 알킬 금속을 바람직하게는 화학식 XII의 화합물을 기준으로 1 내지 5 당량의 양으로, 더욱 바람직하게는 3 내지 4 당량의 양으로 염기로서 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 알칼리 또는 알칼리 토금속 할라이드를 포함하는 염기의 존재 하에 하기 화학식 A의 화합물을 디알킬 포스포네이트와 반응시켜 하기 화학식 A의 화합물로부터 제조할 수 있다:
Figure 112008087013898-PCT00050
상기 식에서, Z는 상기 설명된 바와 같고, R2 및 R3은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C5 알킬, 바람직하게는 C1-C4의 알킬이다.
바람직하게는, C1-C4 디알킬 포스포네이트를 사용하고, 더욱 바람직하게는 디메틸 메틸포스포네이트를 사용한다. 바람직하게는, 디알킬 포스포네이트를 화학식 A의 화합물을 기준으로 1 내지 5 당량의 양으로, 더욱 바람직하게는 2 내지 5 당량의 양으로 사용한다.
임의로, 반응은 용매 중에서 수행한다. 바람직하게는, 용매는 C1-C4 지방족 알콜계 용매, C6-C10 방향족 및 C5-C8 지방족 탄화수소, C2-C8 지방족 에스테르, C4-C8 에테르(환식 화합물 포함), 및 1, 2 또는 3 개의 염소 원자를 갖는 C1-C6 지방족 용매에서 선택된다. 이러한 용매의 예로는 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 헥산, 시클로헥산, 메틸 t-부틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 이의 혼합물이 있다. 바람직하게는, 용매는 테트라히드로푸란이다.
바람직하게는, 염기는 C1-C8 알킬 금속이다. 바람직하게는, 염기는 n-부틸 리튬이다. 바람직하게는, 염기는 화학식 A의 화합물을 기준으로 1 내지 5 당량의 양으로, 더욱 바람직하게는 3 내지 4 당량의 양으로 사용한다.
바람직하게는, 촉매는 알칼리 또는 알칼리 토금속 할라이드이다. 바람직하게는, 알칼리 금속은 리튬이다. 바람직하게는, 알칼리 토금속은 마그네슘이다. 바람직하게는, 촉매는 무수 염화리튬, 브롬화리튬, 요오드화리튬, 염화마그네슘, 브롬 화마그네슘, 요오드화마그네슘 및 이의 혼합물에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, 촉매는 무수 염화리튬이다. 바람직하게는, 촉매는 화학식 A의 화합물의 양을 기준으로 0.5 내지 5 당량의 양으로 사용한다.
임의로, 본 발명의 방법은 염기를 포함하는 제1 용액을 디알킬 포스포네이트, 촉매 및 용매를 함유하는 혼합물에 첨가한 후, 화학식 A의 화합물을 포함하는 제2 용액을 첨가하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 염기는 n-부틸 리튬이다. 바람직하게는, 촉매는 알칼리 또는 알칼리 토금속 할라이드이다. 바람직하게는, 용매는 테트라히드로푸란이다. 바람직하게는, 제1 용액은 약 -110 내지 약 -50℃에서 첨가한다. 바람직하게는, 제2 용액은 약 -110 내지 약 -50℃에서 첨가한다. 바람직하게는, 제2 용액의 첨가는 약 5 내지 약 180 분이 걸린다.
반응은 -110 내지 0℃의 온도 범위에서 실시할 수 있다. 그러나, 온도를 약 -50℃ 이상으로 상승시킬 경우, 부산물이 생성될 수 있고, 또한 반응 온도가 약 -110℃ 이하인 경우, 반응 속도가 느려질 수 있음을 본 출원인은 발견하였다. 따라서, 최적 반응 온도 범위는 -110 내지 -50℃이다.
본 발명은 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 제조에 사용할 수 있는 키랄적으로 순수한 로수바스타틴의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 벙법은
a) 적절한 염을 화학식 IX의 화합물의 키랄 염기와 반응시켜 화학식 X의 화합물을 얻는 단계;
b) 화학식 X의 화합물을 산으로 처리하여 화학식 XI의 화합물을 얻는 단계; 및
c) 염기의 존재 하에 -50 내지 0℃의 반응 온도에서 단계 b)의 화학식 XI의 화합물을 피발로일 클로라이드와 반응시켜 화학식 XII의 화합물을 얻는 단계
를 포함한다. 화학식 XII의 화합물은 화학식 I 및 II의 화합물의 제조를 위한 중간체로서 유용하다.
상기 방법 및 화합물의 임의의 구체예에서, R1기는 바람직하게는 C1-C4 기, 더욱 바람직하게는 메틸이고, R2기는 바람직하게는 C1-C4 기, 더욱 바람직하게는 t-부틸이며, R8 또는 R9는 바람직하게는 C6-C12 아릴, C1-C15 알킬이며, 더욱 바람직하게는 R8은 메틸이고, R9는 페닐이며, Z기는 바람직하게는 실릴기, 더욱 바람직하게는 tert-부틸디메틸실릴이다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화학식 I 및 II의 화합물은 고지혈증의 치료를 위한 스타틴의 제조에 사용할 수 있다. 스타틴은 약학적 조성물을 제조하기 위해 약학적으로 허용 가능한 부형제와 배합할 수 있다.
제조 가능한 스타틴은 하기를 포함한다:
Figure 112008087013898-PCT00051
이들 스타틴은 특정 스타틴의 주쇄를 갖는 케톤 또는 알데히드 중간체를 화학식 I 또는 II의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 당업자에게 잘 알려진 비티히 반응이다. 예컨대, 본 발명에서 참고로 인용하는 문헌[Helvetica Chemica Acta, vol. 90(2007)]은 실릴 보호된 포스포네이트와 반응시킨, 하기 구조를 갖는 피타바스타틴 알데히드 전구체를 개시한다:
Figure 112008087013898-PCT00052
바람직하게는, 스타틴은 로수바스타틴이다.
본 명세서에서 참고로 인용하는 WO 2007/041666 및 WO 2006/091771은 비티히 반응을 통한 로수바스타틴의 제조를 더 개시한다. 비티히 반응 후, 보호기(Z)를 제거하고, 그 다음 환원시켜 디올을 얻은 후, 에스테르를 가수분해하여 약학적 허용염을 얻는다.
특정의 바람직한 구체예를 참고로 하여 본 발명을 설명하였지만, 명세서를 고려하여 다른 구체예가 가능함이 당업자에게는 명백할 것이다. 본 발명의 방법 및 조성물을 상세히 설명하는 하기 실시예를 참고로 하여 본 발명을 추가로 정의한다. 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한, 재료 및 방법 모두에 대해 다수의 변경이 실시될 수 있음이 당업자에는 명백할 것이다.
화학식 X-TBDMS의 화합물에 대한 NMR 데이터
0.12 (d, 6H), 0.88 (s, 9H); 1.46 (s, 9H); 1.62 (d, 3H); 2.33 (dd, 1H); 2.36 (m, 2H); 2.48 (q, 1H); 2.56 (dd, 1H); 4.41 (q, H); 7.38 (m, 1H); 7.42 (m, 4H)
Figure 112008087013898-PCT00053
크로마토그래피 데이터
로수바스타틴 Ca에 대한 조건
완충액 : 5% 수산화암모늄과 함께 0.05% v/v 빙초산 pH 3.5.
용리액(A) : 60% 완충액, 35% 아세토니트릴, 5% 에탄올의 혼합물.
용리액(B) : 55% 완충액, 45% 에탄올.
용리액(C) : 에탄올.
컬럼 : Discovery HS C 18.3 ㎛(150×4.6) mm.
유속 : 0.5 ㎖/분.
주입 용량 : 10 ㎕.
파장 : 243 nm.
컬럼 온도 : 20℃.
자동 샘플러 온도 : 4℃.
작동 시간 : 25.0 분.
평형 시간 : 7.0 분.
구배:
Figure 112008087013898-PCT00054
기구
화염 이온화 검출기를 구비한 가스 크로마토그래프.
컬럼
DB 17, 30 m×0.53 mm×1.0 ㎛ 필름 두께, Agilent C/N: 125-1732 또는 등가물.
크로마토그래피 조건
a) 초기 오븐 온도 : 40℃
b) 초기 유지 시간 : 3.0 분
c) 초기-1 램프(ramp) 속도 : 20℃/분
d) 중간-1 오븐 온도 : 160℃
e) 중간-1 유지 시간 : 10.0 분
f) 초기-2 램프 속도 : 10℃/분
g) 중간-2 오븐 온도 : 210℃
h) 중간-2 유지 시간 : 10.0 분
i) 최종 램프 속도 : 20℃/분
j) 최종 오븐 온도 : 270℃
k) 최종 유지 시간 : 10.0 분
1) 주입기 온도 : 180℃
m) 검출기 온도 : 300℃
n) 캐리어 가스(He) 유속 : 1O.O ㎖/분
o) 모드 : 일정 유속
p) 주입 용량 : 1.0 ㎕
q) 스플릿 비 : 스플릿 없음
온도 및 유속은 소정의 시스템 적합성을 달성하기 위해 변화시킬 수 있다.
희석제
아세토니트릴
시스템 적합성 용액의 제조
TBDMS-OH, DMMP, MBSG 및 19TBPO 각각을 약 20 ㎎ 정확하게 재서 10 ㎖ 부피 플라스크에 넣고, 용해시킨 후, 희석제로 소정 부피로 만들었다. 1 ㎖의 모액을 10 ㎖ 부피 플라스크에 옮기고, 희석제로 소정 부피로 만들었다.
시스템 안정성 시험
시스템 안정성 용액 주입
통상적인 체류 시간은 TNDMS-OH 피크에 대해 약 4 분이었고, DMMP 피크에 대해 약 6.5 분이었으며, MBSG 피크에 대해 약 14.5 분이었고, 19TBPO 피크에 대해 약 31.5 분이었다.
샘플 용액의 제조
샘플 20 ㎎을 정확하게 재서 10 ㎖ 부피 플라스크에 넣고, 용해시킨 후, 희석제로 소정 부피로 만들었다.
실시예 1
가수분해를 통한 3-히드록시 디에틸 글루타레이트(TBDMS 보호됨)로부터 3-히드록시 이수소 글루타레이트(TBDMS 보호됨)(보호된 이산)의 제조(화학식 IV의 화합물의 가수분해로부터 화학식 V의 화합물의 제조)
질소 분위기 하에서 25 내지 30℃에서 5 ℓ 4구 둥근 바닥 플라스크에 163 g의 3-히드록시 디에틸 글루타레이트(TBDMS 보호됨) 및 815 ㎖의 메탄올을 첨가하고, 30 내지 32℃에서 1 시간의 기간에 걸쳐 45.10 g의 수산화나트륨을 326 ㎖의 물과 함께 반응 매스(reaction mass)에 첨가하였다. 30 내지 32℃에서 반응 매스를 교반하였다. 24 시간 후 TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않았다. 백색 이나트륨 염이 관찰되었다. 500 g의 10% 염산 용액을 첨가하여 반응 매스의 pH를 3.5로 조정하여 투명 용액을 제조하였다. 275 g의 염화나트륨을 포화 반응 매스에 첨가하고, 4×650 ㎖의 디클로로메탄 중에서 생성물을 추출하고, 진공 하에서 40 내지 50℃에서 용매를 증발시켜 백색 미정제 생성물을 얻었는데, 이를 600 ㎖의 헥산과 함께 추가로 교반하고, 여과하였다. 진공 하에서 50℃에서 생성물을 건조시켜 109 g의 순수한 생성물을 얻었다.
수율 81.55 %, 순도 94.2%(GC에 의한 면적%)
실시예 2
3-히드록시 이수소 글루타레이트(TBDMS 보호됨)로부터 3-히드록시 글루타르산 무수물(TBDMS 보호됨)의 제조(화학식 V의 화합물로부터 화학식 VI의 화합물의 제조)
질소 분위기 하에서 25 내지 30℃에서 2 ℓ 4구 둥근 바닥 플라스크에 180 g의 고상 3-히드록시 이수소 글루타레이트(TBDMS 보호됨) 및 630 ㎖의 아세트산 무수물을 첨가하고, 130 내지 135℃에서 2 시간 동안 반응 매스를 환류시켰다. TLC 및 GC에 의해 모니터링하였는데, 2.0 시간 내에 출발 물질이 발견되지 않았다. 아세트산 무수물은 진공 하에서 75 내지 80℃에서 완전히 증류시키고, 180 ㎖의 헥산을 통해 미정제 생성물을 결정화시키고, 진공 하에서 40℃에서 순수한 갈색 생성물을 건조시켰다. 171 g의 순수한 생성물을 얻었다.
수율 100%, 순도 99.5%(GC에 의한 면적%)
실시예 3
3-히드록시 글루타르산 무수물(TBDMS 보호됨)로부터 라세미 메틸 수소 3-히드록시 글루타레이트(TBDMS 보호됨)의 제조(화학식 VI의 화합물로부터 화학식 VII의 화합물의 제조)
질소 분위기 하에서 2 ℓ 4구 둥근 바닥 플라스크에 20 g의 3-히드록시 글루타르산 무수물(TBDMS 보호됨) 및 200 ㎖의 메탄올을 첨가하고, 반응 매스를 12 시간 동안 60 내지 65℃에서 환류시켰다. GC에 의해 반응 진행을 모니터링하자, 출발 물질을 검출되지 않았다. 반응 매스 온도를 실온 이하로 유지하고, 2 내지 3 방울의 염산 및 100 ㎖의 물을 첨가하였다. 실온에서 염화나트륨을 포화 반응 매스에 첨가하였다. 생성물을 200 ㎖의 디클로로메탄으로 추출하였다. 수층을 20 ㎖의 디클로로메탄으로 추출하고, 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 20.0 g의 생성물을 얻었다.
수율 88.4%, 순도 94.5%(GC에 의한 면적%)
실시예 4
에스테르화를 통해 메틸 수소 3-히드록시 글루타레이트(TBDMS 보호됨)로부터 라세미 메틸 tert-부틸 3-히드록시 글루타레이트(TBDMS 보호됨)의 제조(화학식 VII의 화합물의 에스테르화로부터 화학식 VIII의 화합물의 제조)
질소 분위기 하에서 실온에서 100 ㎖ 4구 둥근 바닥 플라스크에 5.0 g의 메틸 수소 3-히드록시 글루타레이트(TBDMS 보호됨) 및 35 ㎖의 디클로로메탄을 첨가하고, 반응 매스를 0℃로 냉각시킨 후, 4.1 g의 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 15 ㎖의 tert-부탄올 및 5.5 g의 디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 반응 매스를 40 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 진행을 GC에 의해 모니터링하자, 40 시간 후 출발 물질이 검출되지 않았다.
DHU(우레아)인 백색 고체를 여과하였다. 용매를 모액으로부터 증발시키고, 50 ㎖의 톨루엔에 용해시켰다. 톨루엔층을 실온에서 3×25 ㎖의 10% 염산으로 세정하여 과량의 디메틸아미노피리딘을 제거하였다. 유기층을 50 ㎖의 염수 용액으로 세정한 후 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 완전히 건조시켜 표제 화합물 4.3 g을 얻었다.
수율 71.31%, 순도 88.63%(GC에 의한 면적%)
실시예 5
라세미 메틸 tert-부틸 3-히드록시 글루타레이트(TBDMS 보호됨)로부터 라세미 tert-부틸 수소 3-히드록시 글루타레이트(TBDMS 보호됨)의 제조(화학식 VIII의 화합물의 가수분해)
질소 분위기 하에서 25 내지 30℃에서 2 ℓ 4구 둥근 바닥 플라스크에 100 g의 라세미 메틸 tert-부틸 3-히드록시 글루타레이트(TBDMS 보호됨) 및 500 ㎖의 무수 에탄올을 첨가하였다. 반응 매스 온도를 48 내지 52℃로 상승시켰다. 332 ㎖의 1 N 수산화나트륨 용액을 3.0 시간에 걸쳐 48 내지 52℃에서 4 회로 나누어 첨가하였다. 이산 형성을 방지하기 위해 롯트식 첨가가 바람직하다. 7 내지 8 시간 동안 동일한 온도에서 반응 매스를 교반하였다. 7 시간 후 GC 모니터링에 의해 출발 물질이 검출되지 않았다. 진공 하에서 40 내지 45℃에서 무수 에탄올을 증발시켰다. 400 ㎖의 물 및 500 ㎖의 무수 에탄올을 실온에서 반응 매스에 첨가하였다. 생성물을 함유하는 수층을 실온에서 2×300 ㎖의 헥산으로 세정하였다. 300 ㎖의 톨루엔을 수층에 첨가하고, 25 ㎖의 염산을 사용하여 pH를 약 5 내지 6으로 조정한 후, 층을 분리하고, 수층을 2×300 ㎖의 톨루엔으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 50 내지 55℃에서 유기층을 완전히 증발시켜 소정의 생성물 85.5 g을 얻었다.
수율 92.93%, 순도 98.5%(GC에 의한 면적%)
실시예 6
3-히드록시 글루타르산 무수물(TBDMS 보호됨)로부터 라세미 tert-부틸 수소 3-히드록시 글루타레이트(TBDMS 보호됨)의 제조(화학식 VI의 화합물의 개환으로부터 화학식 IX의 화합물의 제조)
질소 분위기 하에서 실온에서 250 ㎖ 4구 둥근 바닥 플라스크에 10 g의 3-히드록시 글루타르산 무수물(TBDMS 보호됨) 및 100 ㎖의 tert-부탄올을 첨가하였다. 반응 매스를 20 내지 22℃로 냉각시켰다. 2 분의 기간에 걸쳐 20 g의 디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 30 내지 32℃에서 반응 매스를 교반하였다. 20 시간 후 GC 및 TLC 모니터링에 의해 출발 물질이 검출되지 않았다. 진공 하에서 45 내지 50℃에서 반응 매스로부터 용매를 증발시켜 고상 잔류물을 얻었다. 잔류물을 100 ㎖의 톨루엔에 용해시키고, 실온에서 유기층을 2×50 ㎖의 염산으로 세정하였다. 수층을 2×50 ㎖ 톨루엔으로 추출하였다. 조합된 톨루엔층을 50 ㎖의 물 및 50 ㎖의 염수 용액으로 세정하였다. 톨루엔층을 농축시켜 건조시켜 7.5 g의 표제 화합물을 오일 로서 얻었다.
수율 57.69%, 순도 87.78%(GC에 의한 면적%)
실시예 7
라세미 tert-부틸 수소 3-히드록시 글루타레이트(TBDMS 보호됨)(모노산)으로부터 tert-부틸 수소 3(R)-히드록시 글루타레이트(TBDMS 보호됨)의 제조(화학식 IX의 화합물로부터 화학식 XI의 화합물의 제조)
제1 키랄 정제:
질소 분위기 하에서 실온에서 4구 둥근 바닥 플라스크에 5.O g의 라세미 tert-부틸 수소 3-히드록시 글루타레이트(TBDMS 보호됨) 및 15 ㎖의 이소프로필 알콜을 첨가하였다. 온도를 30℃ 이하로 유지하면서 15 분의 기간에 걸쳐 25 내지 30℃에서 2.1 g의 R(+) 페닐에틸 아민을 천천히 첨가하였다. 반응 매스를 6.0 시간 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 백색 염이 관찰되었다.
반응 매스의 온도를 65 내지 70℃까지 상승시켜 투명 용액을 얻었다. 반응 매스의 온도를 20℃ 이하가 되게 하고, 12.0 시간 동안 교반하였다. 20℃에서 결정화된 고체를 여과하고, 진공 하에서 40 내지 45℃에서 건조시켜 2.5 g의 순수한 염을 얻었다. 모액을 리사이클링시켰다. 얻어진 2.5 g의 모노산의 페닐에틸 아민 염을 새로운 100 ㎖ 4구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 25 ㎖의 물, 10 g의 염화나트륨 및 1.3 당량의 10% 염산을 첨가하고, 반응 매스를 2.0 시간 동안 교반한 후, 실온에서 3×10 ㎖의 디클로로메탄 중에 생성물을 추출하였다. 용매를 증발시켜 건조시켜 1.77 g의 생성물을 얻었다.
수율 35.40%, 순도 98.5% by GC, HPLC에 의한 ee 85%
제2 키랄 정제:
얻어진 1.77 g의 오일을 실온에서 5.0 부피의 이소프로필 알콜에 용해시키고, 0.74 g의 R(+) 페닐 에틸 아민을 5 분의 기간에 걸쳐 천천히 첨가한 후, 반응 매스를 6.0 시간 동안 20 내지 25℃에서 교반하였다. 백색 염의 형성이 관찰되었다. 반응 매스를 65 내지 70℃로 가열하여 투명 용액을 얻었다. 반응 매스의 온도를 20℃ 이하가 되게 하고, 12.0 시간 동안 교반하였다. 결정화된 고체를 20℃에서 여과하고, 진공 하에서 40 내지 45℃에서 건조시켜 1.94 g의 순수한 염을 얻었다. 모액을 리사이클링시켰다. 얻어진 2.5 g의 모노산의 페닐에틸 아민 염을 새로운 100 ㎖의 4구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 19.4 ㎖의 물, 5.82 g의 염화나트륨 및 1.3 당량의 10% 염산을 첨가한 후, 반응 매스를 2.0 시간 동안 교반하고, 실온에서 3×7 ㎖의 디클로로메탄 중에서 생성물을 추출하였다. 용매를 증발시켜 건조시켜 1.38 g의 순수한 생성물을 얻었다.
수율 78%, 순도 99.5%(GC에 의한 면적%), HPLC에 의한 ee 순도 99.55%
실시예 8
거울상 이성체 과량의 측정:
4-브로모 벤질 브로마이드로부터 tert-부틸 수소 3-히드록시 글루타레이트(TBDMS 보호됨)(모노산)의 유도체화(화학식 XI의 화합물 유도됨)
질소 분위기 하에서 25 내지 30℃에서 50 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에 1.0 g의 tert-부틸 수소 3-히드록시 글루타레이트(TBDMS 보호됨)(모노산), 10 ㎖의 디메 틸 포름아미드, 0.86 g의 4-브로모 벤질 브로마이드 및 0.65 g의 탄산칼륨을 첨가하였다. 반응 매스를 6.0 시간 동안 교반하고, 반응 진행을 모니터링하였다. TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않았다. 15 ㎖의 디클로로메탄 중에서 생성물을 추출하고, 유기층을 3×10 ㎖의 물로 세정하였다. 용매를 증발시켜 건조시켜 1.1 g의 생성물을 얻고, 이를 키랄 HPLC에 의해 거울상 이성체 과량을 측정하였다.
수율 78.57%, 거울상 이성체 과량 순도 99.55%
실시예 9
리사이클링
화학식 XI의 화합물 및 tert-부틸 수소 3(S)-히드록시글루타레이트(TBDMS 보호됨) R(+) 페닐에틸 아민 염의 혼합물을 함유하는, 제1 키랄 정제 및 제2 키랄 정제 동안 실시예 7로부터 얻은 모액을 4구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 10% 염산을 첨가하여 pH를 5 내지 5.5로 조정하고, 5.0 부피의 톨루엔 중에서 생성물을 추출하고, 농축시켜 건조시켜 모노산 오일을 얻었다. 얻어진 생성물을 질소 분위기 하에서 새로운 4구 둥근 바닥 플라스크에 취하고, 5.0 부피의 무수 에탄올을 첨가하고, 반응 매스를 50℃ 이하로 가열한 후, 1.2 당량의 1 N 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 매스의 pH를 3.5 내지 4.0으로 조정하여 투명 용액을 얻었다. 염화나트륨을 포화 반응 매스에 첨가하고, 디클로로메탄 중에서 생성물을 추출한 후, 용매를 증발시켜 건조시켜 고상 이산, 즉 3-히드록시 이수소 글루타레이트(TBDMS 보호됨)를 얻었고, 이를 환식 무수물을 형성시키고, 실시예 3 내지 8과 동일한 절차를 이용하여 모노산, 즉 tert-부틸 수소 (3R) 히드록시 글루타 레이트(TBDMS 보호됨)로 더 전환시켰다.
실시예 10
메틸 tert-부틸 3(R)-히드록시 글루타레이트(TBDMS 보호됨)로부터 tert-부틸 수소 3(R)-히드록시 글루타레이트(TBDMS 보호됨)의 제조[화학식 XI의 메틸 에스테르(화학식 A의 화합물)로부터 화학식 XI의 화합물의 제조)
질소 분위기 하에서 25 내지 30℃의 실온에서 2.0 ℓ 4구 둥근 바닥 플라스크에 100 g의 메틸 tert-부틸 3(R)-히드록시 글루타레이트(TBDMS 보호됨) 및 500 ㎖의 무수 에탄올을 첨가하였다. 반응 매스 온도를 48 내지 52℃로 상승시켰다. 332 ㎖의 1 N 수산화나트륨 용액을 3.0 시간의 기간에 걸쳐 48 내지 52℃에서 4 회로 나누어 첨가하였다. 이산 형성을 방지하기 위해 롯트식 첨가가 바람직하다. 반응 매스를 동일한 온도에서 7 내지 8 시간 동안 교반하였다. 7 시간 후 GC 모니터링에 의해 출발 물질이 검출되지 않았다. 진공 하에서 40 내지 45℃에서 무수 메탄올을 증발시켰다. 400 ㎖의 물 및 50 ㎖의 무수 에탄올을 실온에서 반응 매스에 첨가하였다. 생성물을 함유하는 수층을 실온에서 2×300 ㎖의 헥산으로 세정하였다. 수층에 300 ㎖의 톨루엔을 첨가하고, 25 ㎖의 염산을 사용하여 pH를 약 5 내지 6으로 조정한 후, 층을 분리하고, 수층을 2×300 ㎖의 톨루엔으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 50 내지 55℃에서 유기층을 완전히 증발시켜 소정 생성물 85.5 g을 얻었다.
수율 92.93%, 순도 98.5%(GC에 의한 면적%)
실시예 11
tert-부틸 수소 3(R) 히드록시 글루타레이트(TBDMS 보호됨)의 혼합 무수물의 제조(화학식 XI의 화합물로부터 화학식 XII의 화합물의 제조)
질소 분위기 하에서 실온에서 4구 둥근 바닥 플라스크에 3.84 g의 메틸클로로포르메이트 및 180 ㎖의 톨루엔을 첨가하였다. 반응 매스를 -40℃로 냉각시켰다. 10 g의 tert-부틸 수소 3(R)-히드록시 글루타레이트(TBDMS 보호됨), 20 ㎖의 톨루엔 및 5.39 g의 트리에틸아민의 혼합물을 40 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 온도를 1.5 시간 이내에 0℃로 천천히 상승시켰다. 반응물을 0℃에서 100 ㎖의 물로 켄칭하였다. 층을 0℃에서 즉시 분리하였다. 유기층을 1×100 ㎖의 물, 2×50 ㎖의 포화 중탄산나트륨 용액으로 세정한 후, 50 ㎖의 염수 용액으로 세정하였다. 세정된 유기층을 진공 하에서 45 내지 50℃에서 농축시켜 톨루엔을 완전히 제거하여 혼합된 무수물 12.2 g을 얻었다. 생성물을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
수율 100 %, 순도 96.75 %(GC에 의한 면적%)
실시예 12
혼합된 무수물로부터 t-부틸 (3R)-3-(t-부틸 디메틸실릴옥시)-6-디메톡시포스피닐-5-옥소헥사노에이트(19TBPO)의 제조(화학식 XII의 화합물로부터 화학식 I의 화합물의 제조)
질소 분위기 하에서 실온에서 4구 둥근 바닥 플라스크에 38.5 g의 디메틸메틸포스포네이트 및 377.6 ㎖의 테트라히드로푸란을 첨가하였다. 반응 매스를 -78℃로 냉각시켰다. 반응 매스에 헥산 중 240 ㎖의 1.6 M n-부틸 리튬 용액을 1.0 시간 의 기간에 걸쳐 -78 내지 -80℃에서 첨가하였다. 반응 매스를 1.5 시간 동안 -78 내지 -80℃에서 교반하여 음이온을 형성시켰다. 377.6 ㎖의 테트라히드로푸란 중 47.2 g의 혼합 무수물을 45 분의 기간에 걸쳐 -78 내지 -80℃에서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 매스를 2 분 동안 교반하고, 200 ㎖의 20% 염화암모늄 용액을 -70 내지 -80℃에서 첨가하였다. 반응 매스를 실온으로 상승시키고, 200 ㎖의 10% 염산을 사용하여 pH를 5 내지 5.5로 조정하였다. 교반하면서 236 ㎖의 톨루엔을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 211 ㎖의 1 N 염산으로 세정한 후, 211 ㎖의 염수 용액으로 세정하였다. 유기층을 농축시켜 건조시켜 미정제 연갈색 투명 생성물 52.0 g을 얻었다.
미정제 19TBPO(화학식 I의 화합물)의 정제
얻어진 52.0 g의 미정제 생성물을 500 ㎖의 톨루엔에 용해시켰다. 톨루엔층을 2×350 ㎖의 2% 탄산나트륨 용액 및 350 ㎖의 물로 세정하였다. 수층을 2×250 ㎖의 톨루엔으로 추출하였다. 조합된 유기층을 500 ㎖의 염수 용액으로 세정하였다. 유기층을 농축시켜 건조시켜 40 g의 순수한 생성물을 얻었다. 40 g의 생성물을 200 ㎖의 아세토니트릴에 용해시키고, 실온에서 3×200 ㎖의 헥산으로 세정하였다. 아세토니트릴층을 진공 하에서 50℃에서 증발시켜 27.84 g의 순수한 생성물을 얻었다.
수율 52.42 %, GC에 의한 순도 93.47%(GC에 의한 면적%)
실시예 13
혼합된 무수물로부터 3(R)-3(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-옥소-6-트리페닐- 포포라닐리덴 헥사노에이트의 제조(화학식 XII의 화합물로부터 화학식 II의 화합물의 제조)
질소 분위기 하에서 실온에서 4구 둥근 바닥 플라스크에 32.93 g의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 및 88 ㎖의 테트라히드로푸란을 첨가하였다. 반응 매스를 -50 내지 -55℃로 냉각시키고, 헥산 중 57.5 ㎖의 1.6 M n-부틸 리튬 용액을 0.5 시간의 기간에 걸쳐 -50 내지 -55℃에서 첨가하였다. 반응 온도를 1.5 시간의 기간에 걸쳐 0℃로 상승시키고, 재차 -70℃로 냉각시켰다. 18.0 g의 혼합된 무수물을 52.86 ㎖의 톨루엔과 함께 2.0 시간의 기간에 걸쳐 -55 내지 -65℃에서 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응물을 1.0 시간의 기간에 걸쳐 0℃로 천천히 상승시켰다. 36.0 ㎖의 물을 15 분의 기간에 걸쳐 0℃에서 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 18.0 ㎖의 톨루엔으로 추출하였다. 조합된 유기층을 실온에서 2×18 ㎖의 포화 중탄산나트륨 용액 및 18.0 ㎖의 염수 용액으로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 건조시켜 연갈색 투명 생성물 22.44 g을 얻었다. 얻어진 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
수율 84.0%
실시예 14
t-부틸 메틸 (3R)-3-(t-부틸 디메틸실릴옥시)-글루타레이트(MBSG, 화학식 XIII의 화합물)로부터 t-부틸 (3R)-3-(t-부틸 디메틸실릴옥시)-6-디메톡시포스피닐-5-옥소헥사노에이트(19TBPO)의 제조(화학식 A의 화합물로부터 화학식 I의 화합물의 제조)
Figure 112008087013898-PCT00055
질소 분위기 하에서 실온에서 4구 둥근 바닥 플라스크에 7.44 g의 디메틸 메틸포스포네이트, 50 ㎖의 테트라히드로푸란 및 1.91 g의 무수 염화리튬을 첨가하였다. 반응 매스를 -78 내지 -80℃로 냉각시키고, 헥산 중 29 ㎖의 1.6 M n-부틸 리튬 용액을 30 분의 기간에 걸쳐 -78 내지 -80℃에서 첨가하였다. 반응 매스를 2 시간 동안 -78 내지 -80℃에서 교반하여 음이온을 형성시켰다. 5 g의 화학식 XIII의 화합물을 50 ㎖의 테트라히드로푸란과 함께 120 내지 135 분의 기간에 걸쳐 -78 내지 -80℃에서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 매스를 45 내지 60 분 동안 교반한 후, -65 내지 -78℃에서 15 ㎖의 20% 염화암모늄 용액을 첨가하였다. 반응 매스 온도를 실온으로 상승시키고, 25 ㎖의 20% 염산을 사용하여 pH를 1 내지 2로 조정하였다. 25 ㎖의 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 60 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 50 ㎖의 포화 염화나트륨 용액으로 세정하였다. 유기층을 진공 하에서 농축시켜 건조시켜 연황색 투명 생성물 생성물 5.5 g을 얻었다. 어세이 77.96%, 순도 71.5%(GC에 의한 면적%) 및 수율 67.52%
실시예 15-비티히 반응에 의해 19TBPH로부터 화합물 20TB의 제조(WO 2007/041666의 실시예 4)
Figure 112008087013898-PCT00056
빛으로부터 보호되고 N2 흐름이 제공된 100 ㎖ 플라스크에 화합물 14(3.6 g, 10.5 mmol), 화합물 19TBPH(9.05 g, 15.7 mmol) 및 무수 톨루엔(36 ㎖, 화합물 14에 대해 10 부피)을 채웠다. 반응 혼합물을 19.5 시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물의 샘플을 HPLC에 의해 분석하자 1.7%의 화합물 14를 함유하고 있었다.
무수 MgCl2(2 g, 화합물 19TBPH에 대해 2 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 0℃로 냉각시키고, 고체를 세정하지 않고 여과하였다. 여액을 얻고, 이를 2 회 H2O(각각 100 ㎖)로 세정하고, 용매를 증발시켜 7.56 g의 갈색 고체를 얻었다.
실시예 16: 비티히 반응에 의한 화합물 2OM의 제조(WO 2007/041666의 실시예 5)
Figure 112008087013898-PCT00057
빛으로부터 보호되고 N2 흐름이 제공된 250 ㎖ 플라스크에 화합물 14(4.38 g, 12.5 mmol), 화합물 19M(10 g, 18.7 mmol) 및 과량의 무수 톨루엔(100 ㎖)을 채웠다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 약 100℃로 가열하였다. 반응 완료 후, 무수 MgCl2(4.8 g, 2.7 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 약 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 약 2 시간의 기간에 걸쳐 0℃로 냉각시키고, 여과한 후, 45 ㎖의 톨루엔으로 세정하여 12.73 g의 점성 오일을 얻었다.
실시예 17: HCl/THF 중 화합물 21TB의 제조(WO 2007/041666의 실시예 7)
HCl(수중 32%, 0.57 g), 물(2 ㎖) 및 THF(17.5 ㎖)의 혼합물을 제조하였다. 5.4 ㎖의 이 혼합물을 THF(8.1 ㎖) 중 화합물 20TB(2.7 g)의 용액에 적가하였다. TLC에 의한 반응의 모니터링이 반응의 완결을 시사할 때까지, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다.
에틸 아세테이트(20 ㎖)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 물(20 ㎖)로 세정하였다. 수층이 형성되었고, 이를 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, pH 약 10.5의 Et3N(2×5 ㎖)의 수용액으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하여 화합물 21TB의 오일(2.03 g)을 얻었다.
실시예 18: 화합물 22TB(TBRE)의 제조(WO 2007/041666의 실시예 16)
Figure 112008087013898-PCT00058
무수 THF(26 ㎖) 및 무수 메탄올(7 ㎖) 중 21TB(1 g)의 용액에, THF(2 ㎖) 중 디에틸메톡시보란의 용액(1 M)을 약 -78℃에서 첨가하자 반응 혼합물이 형성되었다. 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고, NaBH4를 첨가한 후, 3 시간 동안 교반을 계속하였다. 아세트산(1.2 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 승온시켰다.
에틸 아세테이트(150 ㎖)를 반응 혼합물에 첨가하고, 진한 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH를 8로 조정하였다. 층을 분리하고, 추가량의 에틸 아세테이트(50 ㎖)를 첨가하여 물을 추출하였다. 유기층을 조합하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 그 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켜 잔류물을 남겼다. 잔류물을 메탄올로 처리한 후, 메탄올을 증발시켰다. 메탄올 처리 및 증발을 2 시간 더 수행하여 미정제 화합물 22TB(TBRE)(0.87 g, 86%)를 얻었다.
실시예 16: 에틸 아세테이트 중에서의 추출을 이용한 화합물 22TB의 로수바스타틴 Ca로의 전환(WO 2007/041666의 실시예 17)
기계적 교반기를 구비한 1 ℓ 반응기에 EtOH(3 ℓ), 물(1800 ㎖) 및 TBRE(600 g)를 채워 반응 혼합물을 형성시켰다. NaOH(47%, 1.2 당량, 114 g)를 실온에서 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 약 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 Synter and Hyflo로 여과하여 존재하는 소분자를 제거하였다. 반응 혼합물의 부피의 1/2이 남을 때까지, 반응 혼합물을 감압 하에서 약 40℃에서 농축시켰다.
물(2000 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 5 분 동안 약 실온에서 교반하였다. 수층 및 유기층이 형성되었다. 상을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(3000 ㎖)로 세정하고, 1/2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 버렸다.
부피의 1/2이 남을 때가지, 수층을 감압 하에서 약 40℃에서 농축시켰다. 물(2800 ㎖)을 수층에 첨가하고, 수층을 5 분 동안 약 실온에서 교반하였다. CaCl2(124 g)를 약 10 분의 기간에 걸쳐 약 실온의 온도에서 수상에 부분 부분 첨가하였다. 그 다음, 수층을 약 1 시간 동안 약 실온에서 교반하고, 여과한 후, 1200 ㎖의 물로 세정하여 분말성 화합물(491 g, 88%)을 얻었다.

Claims (92)

  1. 하기 화학식 X의 염기 양이온의 염:
    화학식 X
    Figure 112008087013898-PCT00059
    상기 화학식에서, 염기는 키랄 염기이고, Z는 히드록시 보호기이며, R2는 C1-C5의 알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, 키랄 염기는 아민인 것인 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 구조를 갖는 것인 염:
    Figure 112008087013898-PCT00060
    상기 화학식에서, R8 및 R9는 상이하고, 각각은 독립적으로 C1-C15 알킬 및 C6-C12 아릴로 구성된 군에서 선택된다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R8 또는 R9 중 하나는 C6-C12 아릴 또는 C1-C15 알킬인 것인 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R8 또는 R9 중 하나는 C1-C4 알킬인 것인 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 메틸이고, R9는 페닐인 것인 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 아민은 1-페닐에틸아민, 1-페닐프로필아민, 1-페닐이소부틸아민, 1-페닐부틸아민 또는 1-페닐펜틸아민인 것인 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 아민은 R (+)-페닐에틸아민인 것인 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 아민은 S (-)-페닐에틸아민인 것인 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 알킬기는 히드록시, 카르복실, C1-C4 알킬, C6-C12 알콕시, C6-C12 아릴, C6-C12 아릴알킬, C6-C12 시클로알킬 또는 아 미노로 치환되는 것인 염.
  11. 제1항에 있어서, R2는 C1-C4 기인 것인 염.
  12. 제1항에 있어서, R2는 t-부틸기인 것인 염.
  13. 제1항에 있어서, Z는 실릴기인 것인 염.
  14. 제1항에 있어서, Z는 트리알킬실릴인 것인 염.
  15. 제1항에 있어서, Z는 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 tert-부틸디메틸실릴인 것인 염.
  16. 제1항에 있어서, Z는 tert-부틸디메틸실릴인 것인 염.
  17. 하기 화학식 IX의 화합물을 키랄 염기와 반응시켜 하기 화학식 X의 염을 얻는 것을 포함하는, 하기 화학식 X의 화합물의 제조 방법:
    화학식 IX
    Figure 112008087013898-PCT00061
    화학식 X
    Figure 112008087013898-PCT00062
    상기 화학식에서, Z는 히드록시 보호기이고, R2는 C1-C5의 알킬기이다.
  18. 제17항에 있어서, 키랄 염기는 아민인 것인 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 하기 구조를 갖는 것인 방법:
    Figure 112008087013898-PCT00063
    상기 화학식에서, R8 및 R9는 상이하고, R8 및 R9 각각은 독립적으로 C1-C15 알킬 및 C6-C12 아릴로 구성된 군에서 선택된다.
  20. 제19항에 있어서, R8 또는 R9 중 하나는 C1-C4 알킬인 것인 방법.
  21. 제19항에 있어서, R8은 메틸이고, R9는 페닐인 것인 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 아민은 1-페닐에틸아민, 1-페닐프로필아민, 1-페닐이소부틸아민, 1-페닐부틸아민 또는 1-페닐펜틸아민인 것인 방법.
  23. 제18항에 있어서, 아민은 R (+)-페닐에틸아민인 것인 방법.
  24. 제18항에 있어서, 아민은 S (-)-페닐에틸아민인 것인 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 알킬기는 히드록시, 카르복실, C1-C4 알킬, C6-C12 알콕시, C6-C12 아릴, C6-C12 아릴알킬, C6-C12 시클로알킬 또는 아미노로 치환되는 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-C4 기인 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 t-부틸기인 것인 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 실릴기인 것인 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 트리알킬실릴인 것인 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 tert-부틸디메틸실릴인 것인 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 tert-부틸디메틸실릴인 것인 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 염기는 화학식 IX의 화합물을 기준으로 1 내지 2 몰당량의 양으로 사용하는 것인 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 C1-C4 지방족 알콜계 용매, C6-C10 방향족 및 지방족 탄화수소, C2-C8 지방족 에스테르, C4-C8 에테르 및 C1-C6 염소 치환된 알킬로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, n-부탄올, t-부틸 알콜, 이소프로필 알콜, 톨루엔, 벤젠, 헥산, 시클로헥산, 메틸 아세테이트, 에틸아세테이트, t-부틸아세테이트, 이소프로필 아세테이 트, 메틸 t-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에틸렌 및 테트라클로로에탄으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 이소프로판올인 것인 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 온도는 약 -60 내지 약 80℃인 것인 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 온도는 약 0 내지 약 70℃인 것인 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에서 얻은 화합물을 스타틴으로 전환시키는 것을 더 포함하는, 스타틴의 제조 방법.
  39. 하기 화학식 X의 염을 산과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 XI의 화합물의 제조 방법:
    화학식 X
    Figure 112008087013898-PCT00064
    화학식 XI
    Figure 112008087013898-PCT00065
    상기 화학식들에서, 염기는 키랄 염기이고, Z는 히드록시 보호기이며, R2는 C1-C5의 알킬기이다.
  40. 제39항에 있어서, 키랄 염기는 아민인 것인 방법.
  41. 제39항에 있어서, 염은 하기 구조를 갖는 것인 방법:
    Figure 112008087013898-PCT00066
    또는
    Figure 112008087013898-PCT00067
    상기 화학식들에서, R8 및 R9는 상이하고, 각각은 독립적으로 C1-C15 알킬 및 C6-C12 아릴로 구성된 군에서 선택된다.
  42. 제41항에 있어서, R8 또는 R9 중 하나는 C6-C12 아릴 또는 C1-C15 알킬인 것인 방법.
  43. 제41항에 있어서, R8 또는 R9 중 하나는 C1-C4 알킬인 것인 방법.
  44. 제41항에 있어서, R8은 메틸이고, R9는 페닐인 것인 방법.
  45. 제40항에 있어서, 아민은 1-페닐에틸아민, 1-페닐프로필아민, 1-페닐이소부틸아민, 1-페닐부틸아민 또는 1-페닐펜틸아민인 것인 방법.
  46. 제40항에 있어서, 아민은 R (+)-페닐에틸아민인 것인 방법.
  47. 제40항에 있어서, 아민은 S (-)-페닐에틸아민인 것인 방법.
  48. 제39항에 있어서, 알킬기는 히드록시, 카르복실, C1-C4 알킬, C6-C12 알콕시, C6-C12 아릴, C6-C12 아릴알킬, C6-C12 시클로알킬 또는 아미노로 치환되는 것인 방법.
  49. 제39항에 있어서, R2는 C1-C4 기인 것인 방법.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 t-부틸기인 것인 방법.
  51. 제39항에 있어서, Z는 실릴기인 것인 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 트리알킬실릴인 것인 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 tert-부틸디메틸실릴인 것인 방법.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 tert-부틸디메틸실릴인 것인 방법.
  55. 제39항에 있어서, 산은 광산 또는 C1-C8 유기 산인 것인 방법.
  56. 제39항에 있어서, 산은 염산 또는 아세트산인 것인 방법.
  57. 제39항에 있어서, 반응은 수중에서 실시하는 것인 방법.
  58. 제39항에 있어서, 산은 염산인 것인 방법.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 염산은 1 내지 10 N의 농도 범위로 사용하는 것인 방법.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 온도는 약 0 내지 50℃인 것인 방법.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에서 얻은 화합물을 스타틴으로 전환시키는 것을 더 포함하는, 스타틴의 제조 방법.
  62. a) 하기 화학식 IX의 화합물을 키랄 염기와 반응시켜 하기 화학식 X의 염을 얻는 단계; 및
    b) 상기 염을 산과 반응시키는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 XI의 화합물의 제조 방법:
    화학식 IX
    Figure 112008087013898-PCT00068
    화학식 X
    Figure 112008087013898-PCT00069
    화학식 XI
    Figure 112008087013898-PCT00070
    상기 화학식들에서, 염기는 키랄 염기이고, Z는 히드록시 보호기이며, R2는 C1-C5의 알킬기이다.
  63. 제0항에서 얻은 화합물을 스타틴으로 전환시키는 것을 더 포함하는, 스타틴의 제조 방법.
  64. 염기의 존재 하에 하기 화학식 XI의 화합물을 화학식 RfCO-Y의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 XII의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112008087013898-PCT00071
    상기 식에서, Y는 할로겐이고, X는 C1-C5의 알콕시기 또는 C1-C5의 알킬기이며, Rf는 C1-C6 알킬기이다.
  65. 제64항에 있어서, Rf는 C1-C6 알킬기인 것인 방법.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, Rf는 C2-C4 알킬기인 것인 방법.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, Rf는 t-부틸이고, Y는 Cl인 것인 방법.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 RfCO-Y의 화합물은 피발로일 클로라이드인 것인 방법.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 유기 아민인 것인 방법.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 아민은 화학식 NRaRbRc(식 중, Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 C1-C6 알킬기에서 선택됨)의 트리알킬아민인 것인 방법.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 반응은 -50 내지 50℃의 온도 범위에서 실시하는 것인 방법.
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-C4 기인 것인 방법.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 t-부틸기인 것인 방법.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 실릴기인 것인 방법.
  75. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 트리알킬실릴인 것인 방법.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 tert-부틸디메틸실릴인 것인 방법.
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 tert-부틸디메틸실릴인 것인 방법.
  78. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에서 얻은 화합물을 스타틴으로 전환시키는 것을 더 포함하는, 스타틴의 제조 방법.
  79. 화학식
    Figure 112008087013898-PCT00072
    의 디알킬 포스포네이트를 염기의 존재 하에 반응시켜 포스포늄 음이온을 얻는 것을 포함하는, 하기 화학식 XII의 화합물로부터 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112008087013898-PCT00073
    상기 식에서, Z는 히드록시 보호기이고, R2 및 R3은 C1-C4의 알킬이며, X는 C1-C5의 알콕시기이다.
  80. 제79항에 있어서, 모든 R3 및 R3'는 메틸기인 것인 방법.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 C1-C8 아릴 또는 알킬 금속 염기인 것인 방법.
  82. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 유기 리튬 시약인 것인 방법.
  83. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 페닐리튬인 것인 방법.
  84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 n-부틸리튬인 것인 방법.
  85. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 C1-C4 지방족 알콜계 용매, C6-C10 방향족 및 C5-C8 지방족 탄화수소, C2-C8 지방족 에스테르, C4-C8 에테르(환식 화합물 포함) 및 염소 원자 1 내지 4 개의 C1-C6 지방족 용매에서 선택되는 것인 방법.
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 시클로헥산, 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  87. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 테트라히드로푸란인 것인 방법.
  88. a) 키랄 염기, R(+)-페닐에틸아민을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 X의 염을 얻는 단계
    Figure 112008087013898-PCT00074
    ;
    b) 하기 화학식 X의 화합물을 산과 반응시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 얻는 단계
    Figure 112008087013898-PCT00075
    ;
    c) 하기 화학식 XI의 화합물을 피발로일 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 XII의 화합물을 얻는 단계
    Figure 112008087013898-PCT00076
    ;
    d) 하기 화학식 XII의 화합물을 포스포네이트와 반응시켜
    i) 하기 화학식 I의 화합물을 얻거나
    Figure 112008087013898-PCT00077
    또는 대안적으로
    ii) 하기 화학식 II의 화합물을 얻는 단계
    Figure 112008087013898-PCT00078
    ;
    e) 화학식 I 또는 II의 화합물을 스타틴으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 스타틴의 제조 방법.
  89. 하기 구조를 갖는 염:
    Figure 112008087013898-PCT00079
  90. 제89항에 있어서, 하기 NMR 데이터를 특징으로 하는 것인 염: 0.12 (d, 6H), 0.88 (s, 9H); 1.46 (s, 9H); 1.62 (d, 3H); 2.33 (dd, 1H); 2.36 (m, 2H); 2.48 (q, 1H); 2.56 (dd, 1H); 4.41 (q, H); 7.38 (m, 1H); 7.42 (m, 4H).
  91. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 스타틴은 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴이며, 더욱 바람직하게는 로수바스타틴이고, 바람직하게는 로수바스타틴인 것인 방법.
  92. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항의 화합물의, 스타틴 화합물, 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴인 스타틴 화합물, 더욱 바람직하게는 로수바스타틴의 제조 방법에서의 용도.
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