MX2008016244A - Un proceso para preparar intermediarios de inhibidores de la hmg-coa reductasa. - Google Patents
Un proceso para preparar intermediarios de inhibidores de la hmg-coa reductasa.Info
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Abstract
La presente invención se relaciona con intermediarios de rosuvastatina y procesos para la producción de dichos intermediarios.
Description
UN PROCESO PARA PREPARAR INTERMEDIARIOS DE INHIBIDORES DE LA HMG- CoA REDUCTASA REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS
La presente solicitud reivindica los beneficios de las solicitudes estadounidenses No. 60/925.216, presentada el 18 de abril de 2007, No. 60/931.926, presentada el 24 de mayo de 2007, No. 61/066,678, presentada el 21 de febrero de 2008 y No. 61/069,099, presentada el 11 de marzo de 2008. Los contenidos de dichas solicitudes se encuentran incorporados a la presente solicitud .
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se relaciona con intermediarios de rosuvastatina y procesos para la preparación de dichos intermediarios.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El calcio de rosuvastatina ( 7 - [4 - (4 - fluorofenil ) - 6 - isopropil -2 -(N-metil-N-metilsulfonilamino) pirimidina-5-il] - (3R, 5S) -dihidroxi- (E) -6-ácido heptenoico) es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, desarrollada por Shiongi para el tratamiento oral de una vez al día de hiperlipidemia (Informe anual, Shionogi, 1996;
Comunicaciones Directas, Shionogi, 8 de febrero de 1999 y 25 de
febrero de 2000) . El calcio de rosuvastatina tiene la siguiente fórmula química:
El calcio de rosuvastatina es comercializado bajo el nombre de CRESTOR para el tratamiento de mamíferos como los humanos. De acuerdo con el fabricante de CRESTOR, se administra en una dosis diaria de, aproximadamente, entre 5 mg a 40 mg para la reducción de colesterol LDL.
La patente norteamericana No. 5.260.440 (EP0521471A1) (US '440) revela la síntesis de rosuvastatina a partir del intermediario 3 (R) -3 (tert-butildimetilsililoxy) -5-oxo-6-trifenil-foporanilidena-hexonato . La publicación PCT No. WO 03/097614 revela la síntesis de rosuvastatina a partir del intermediario (3R) -3 (tert-butildimetilsililoxy) -5-oxo-6-trifenil-foporanilidena-hexonato, divulgado en la patente US '440.
La publicación PCT No. WO 03/087112 revela la síntesis de rosuvastatina a partir del intermediario (3R) -3 (t-butildimetilsililoxy) -6-dimetoxifosfinil-5-oxohexanato (TSPH) , que fue sintetizado del glutarato de 3-hidroxi dietil mediante hidrólisis parcial por un microorganismo para obtener un derivado del ácido glutárico de pureza enantiomérica, de acuerdo con el esquema 1 :
Esquema 1
Z » TBOMS
El proceso de la publicación PCT No. WO 03/087112 puede no ser deseable a nivel industrial. Por ejemplo, exige el uso de un microorganismo muy caro como el CLS-BC- 14011 durante la hidrólisis parcial del glutarato de 3-hidroxi dietil. Además, el proceso utiliza una reacción peligrosa, como gas isobutileno, durante la esterificación del etil- (3S) -3-ácido hidroxiglutárico en presencia de ácido sulfúrico y la purificación de TSPH por cromatografía en columna es comercialmente dificultosa.
La publicación estadounidense No. 2005/0070605A1 revela la apertura enantioselectiva del 3 -anhídrido glutárico protegido con hiudróxido por feniletilamina para formar un enlace amida y además convertirlo en inhibidor de la HMG-CoA reductasa. El proceso puede sufrir algunos inconvenientes como la ruptura del enlace fenileril amida en el paso final de la producción de cerivastatina y la remoción problemática de feniletilamina luego de la ruptura del enlace amida en la síntesis de pitavastatina .
La publicación PCT No. WO 2006/021326 revela la apertura de 3-anhídrido glutárico protegido con hidroxilo por metanol para proporcionar racémico metil 3 (±) -3 - (t-butil dimetilsililoxy) -6-dimetoxi-fosfinil-5-oxohexante y la preparación de racémico metil (3R) -3- (t-butil dimetilsililoxy) -6-dimetoxi-fosfinil-5-oxohexante .
La patente nortamericana No. 5.354.879 revela la preparación tanto de (3R) -3 - (t-butil dimetilsililoxy) -6-dimetoxi-fosfinil-5-oxohexante y 3 (R) -3 (tert-butil dimetilsililoxy) -5-oxo-6-trifenil-foporaniledana hexanato a partir de (3R) 3-[(tert-butildimetilsiloxi) oxi] -ácido glutárico 1- (R) - (-) -mandelato y (3S) 3 - [ (tert-butildimetilsiloxi) oxi] -ácido glutárico 1- (S) - (+) -mandelato, respectivamente. El proceso revelado emplea materiales tóxicos y explosivos, como diazometano, durante la preparación del metil- (3R) -3- (t-butil dimetilsililoxy) -6-dimetoxi-fosfinil-5-
oxohexante (esterificación) . Además, el rendimiento de los pasos antes mencionados es bajo y, por lo tanto, el proceso puede no ser útil para el uso industrial y comercial.
J.Org.Chem. (1999) 56:3744-47 revela la preparación de (3R)-3-(t-butil dimetilsililoxy) -6-dimetoxi-fosfinil-5-oxohexante a partir de 3 -anhídrido glutárico protegido con hidroxilo. El proceso revelado, que involucra la utilización de reacciones peligrosas, como el uso de oxidación N204, seguida por una reacción de hidrogenación a fin de romper el grupo amino del agente resolutivo, y el uso de diazometano. El proceso también utiliza un catalizador de paladio caro que puede permanecer como una impureza en el producto final .
EXTRACTO DE LA INVENCIÓN
En un ejemplo, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 4 que contiene la siguiente estructura :
mediante la apertura de forma enantioselectiva del compuesto anhídrido proquiral de fórmula 3, que tiene la siguiente estructura :
3
utilizando alcohol Ci-C5 en presencia de alcaloide, en donde Rl es alquil, Ci-C5 preferentemente Ci-C4, y Z es un grupo protector del hidroxilo. El grupo protector es, generalmente, un grupo silil, que incluye el grupo trialquilsilil que tiene la fórmula-Si (A) 3, en donde cada A se selecciona independientemente a partir de un grupo aromático o alifático, linear o ramificado, Ci-C6. Entre los ejemplos de grupos silil se encuentran trietilsilil , triisopropilsilil , tert-butildipentilsilil , tert-butildimetilsilil . Preferentemente, el grupo silil es tert-butildimetilsilil .
En otro ejemplo, la presente invención también proporciona un proceso para preparar compuesto de fórmula 5 que contiene la siguiente estructura:
5
mediante la combinación del compuesto de fórmula 4, antes descrito, con anhídrido BOC en presencia de un catalizador básico, en donde Ri es alquil Ci-C5/ preferentemente C!-C4, y Z es un grupo protector del hidroxilo como el anterior.
Al compuesto de fórmula 5, antes descrito, se lo hidroliza selectivamente para obtener el compuesto de fórmula 6
6
en donde Z es un grupo protector del hidroxilo.
El compuesto de fórmula 6 puede utilizarse para preparar compuesto de fórmula 2 que tiene la siguiente estructura:
2
en donde R2 es metil, etil o t-butil; Z es un grupo protector del hidroxilo y R3 es alcóxido Ci a C3, arilóxido C6 a Ci2 o un arilóxido sustituto.
En otro ejemplo, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 7, que tiene la siguiente estructura :
mediante la apertura de forma enantioselectiva de anhídrido proquiral de fórmula 3, que tiene la siguiente estructura:
3
utilizando un alcohol quiral de fórmula 3, que tiene la siguiente estructura :
R4
Ar^^OH 3a
en donde R4 es alquil Ci a C6, por ejemplo metil o etil, Ar es fenil o fenil sustituido y Z es un grupo protector de hidroxilo.
En otro ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula 7 que tiene la siguiente estructura:
en donde R4 es alquil Ci a C6, por ejemplo metil o etil, Ar es fenil o fenil sustituido y Z es un grupo protector de hidroxilo. También provee un compuesto de fórmula 7 con un 50% de pureza quiral, al menos. Opcionalmente , se puede purificar el compuesto de fórmula 7 con HPLC . El enanciomero enriquecido, presenta la siguiente estructura:
7a
En otro ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula 8 que tiene la siguiente estructura:
8
en donde Z es un grupo protector de hidroxilo, R4 es alquil Ci a C6, por ejemplo metil o etil y Ar es fenil o fenil sustituido. También provee un compuesto de fórmula 8 con un 50% de pureza quiral, al menos. Opcionalmente , se puede purificar el compuesto de fórmula 8 con HPLC. El enanciomero enriquecido, presenta la siguiente estructura:
8a
En otro ejemplo, la presente invención también proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula 8, antes descrito, mediante la combinación de un compuesto de fórmula 7 con anhídrido BOC.
En otro ejemplo, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 6 que tiene la siguiente estructura :
6
mediante hidrólisis selectiva del compuesto de fórmula 8, en donde Z es un grupo protector de hidroxilo.
En otro ejemplo, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 4a que tiene la siguiente estructura :
mediante la apertura de forma enantioselectiva del compuesto de anhídrido proquiral de fórmula 3, antes descrito, combinándolo con alcoholes de alquil Ci-C5 en presencia de alcaloides, en
donde Z es un grupo protecto de hidroxilo y Rl es alquil más bajo, preferentemente carbono Ci a C4. El enanciomero enriquecido presenta la siguiente estructura:
En otro ejemplo, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 5a que tiene la siguiente estructura :
5a
mediante la combinación del compuesto de fórmula 4a, antes mencionado, con anhídrido BOC en presencia de una base, en donde Z es un grupo protector de hidroxilo y Ri es alquil Ci-C5, preferentemente alquil Ci-C4. El enanciomero enriquecido presenta la siguiente estructura:
En otro ejemplo, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 6a que tiene la siguiente estructura :
6a
mediante hidrólisis selectiva del compuesto de fórmula 5a, en donde Z es un grupo protector de hidroxilo. El enanciómero enriquecido presenta la siguiente estructura:
En otro ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula 7 que tiene la siguiente estructura:
en donde R4 es alquil Ci a C6, por ejemplo metil o etil, Ar es fenil o fenil sustituido y Z es un grupo protector de hidroxilo.
En otro ejemplo, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 7a mediante la apertura de forma enantioselectiva de anhídrido proquiral de fórmula 3, antes descrito, con alcoholes quirales de la fórmula 3a, antes mencionada, en donde R4 es alquil Ci a C6, por ejemplo metil o etil, Ar es fenil o fenil sustituido y Z es un grupo protector de hidroxilo. El enanciomero enriquecido de fórmula 7 presenta la siguiente estructura:
7a
En otro ejemplo, la invención proporciona un compuesto de fórmula 8 que tiene la siguiente estructura:
8
en donde es un grupo protector de hidroxilo y R4 es alquilo Ci a C6. El enanciomero de fórmula 8 presenta la siguiente estructura:
8a
En otro ejemplo, la presente invención también proporciona un proceso para preparar el compuesto de fórmula 8a mediante la combinación el compuesto de fórmula 7a con anhídrido BOC de fórmula 6a que tiene la siguiente entructura:
6a
mediante hidrólisis selectiva del compuesto de fórmula 8a, en donde Z es un grupo protector de hidroxilo. El enanciómero enriquecido presenta la siguiente estructura:
En otro ejemplo, la presente invención también proporciona un proceso para preparar el compuesto R-isómero de pureza chiral de fórmula 6, mediante un proceso de resolución óptica, combinando
el compuesto de fórmula 6a, un compuesto (R) - (+) -feniletilamina de fórmula 9a, que tiene la siguiente estructura:
o un compuesto (S) - ( - ) -feniletilamima de fórmula 9b, que
tiene la siguiente estructura:
Me
Ar'^^NH- 9b
En otro ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula 9 que tiene la siguiente estructura:
o oz o N ^OBu-t
en donde Z es un grupo protector de hidroxilo.
En otro ejemplo, la presente invención también proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 9, mediante la combinación del compuesto de fórmula 6 con, al menos, un solvente orgánico, preferentemente seleccionado de un grupo de:
hidrocarburos aromáticos C5-Ci2, substituidos opcionalmente por halógeno; hidrocarburos aromáticos -SH, -OH, -N02 o -NH2; hidrocarburos aromáticos C5-C12, en donde se sustituyen uno o más anillos de carbono con N, S u 0; hidrocarburos alifáticos; hidrocarburos Cx-Ci2 halogenados; éteres y quetones (un reactivo de amidación seleccionado de entre un grupo de: alquil Ci-4, haloformatos de aril C6-8Í ácidos hálidos y al menos una base) ; y la adición de ?,?-dimetil hidroxil amina.
En otro ejemplo, la presente invención proporciona un proceso novedoso para la preparación de un compuesto de pureza quiral de la fórmula general A, que tiene la presente estructura:
A
en donde Rl es H, alquil C1-C5 o carbonil Ci-C5; R2 es alquil Ci-C6, por ejemplo, grupo metil, etil o t-butil; y Z es un grupo protector del hidroxilo. El grupo protector es, generalmente, un grupo silil, que incluye el grupo trialquilsilil que tiene la fórmula-Si (A) 3 , en donde cada A se selecciona independientemente a partir de un grupo aromático o alifático, linear o ramificado, Ci-C6 o de un grupo aromático C5-Ci2. Entre los ejemplos de grupos silil se encuentran trimetilsilil , trietilsilil ,
triisopropilsilil , tert-butildipentilsilil , tert-butildimetilsilil , metildipentilsilil y demitilpentilsilil . Preferentemente, el grupo silil es tert-butildimetilsilil . Preferentemente, R2 es un grupo t-butil.
En otro ejemplo, la presente invención también proporciona un proceso para preparar compuesto de fórmula 2 que contiene la siguiente estructura:
2
mediante la combinación del compuesto de fórmula 9 con una sal litiada de fosfonato dialquílico, en donde R3 es alquiloxi d a C3, ariloxi C5-Ci2, ariloxi C5-Ci2 sustituido y Z es un grupo protector de hidroxilo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los sustitutos en el "alquil sustituido" o "aril o fenil sustituido" pueden seleccionarse de los grupos como hidroxi, carboxil, alquil (como Ci-C4) , alcoxi (como C6-Ci2) , aril (como C6- Ci2) , arilalquil (como C6-Ci2) , cicloalquil (como C6-Ci2) y amina.
Cuando se utiliza un solvente aromático, el solvente puede ser sustituido por halógeno (como clorina) , -SH, -OH, N02 o-NH2.
La invención proporciona un proceso para producir compuestos de pureza quiral (más del 50% de enriquecimiento) de fórmulas A y 2 en alto rendimiento, logrando así que el proceso sea económicamente atractivo ya que utiliza químico menos tóxicos y menor cantidad de etapas de reacción.
La invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 4 que tiene la siguiente estructura:
mediante la apertura enantioselectiva del compuesto de anhídrido proquiral de fórmula 3, que presenta la siguiente estructura:
3
utilizando alcohol Ci-C5 de la fórmula Rl-OH en presencia de alcaloide, en donde Ri es alquil Ci-C5, preferentemente Ci-C4; más preferentemente, Ri es un grupo metilo y Z es un grupo protector de hidroxilo. El grupo protector es preferentemente un grupo
silil, que incluye el grupo trialquilsilil que tiene la fórmula-Si (A) 3 en donde cada A se selecciona independientemente a partir de un grupo aromático o alifático, linear o ramificado, Ci-C6 o de un grupo aromático. Entre los ejemplos de grupos silil se encuentran trimetilsilil , trietilsilil , triisopropilsilil , tert-butildipentilsilil , tert-butildimetilsilil , metildipentilsilil y dimetilpentilsilil . Preferentemente, el grupo silil es tert-butildimetilsilil .
Preferentemente, un alcohol de alquil Ci-C5 se utiliza en presencia de un alcaloide. Entre los ejemplos de alcaloides, se incluyen: a) alcaloides Indole como 5-MeO-DMT, dimetiltriptamina, alcaloides Harmala, psilocina, psilocibina, reserpina, serotonina, triptamina, yohimbina; b)alcaolides de fenetilamina como la anfetamina, catinona, efedrina, mescalina, metanfetamina, fenetilamina, tiramina; c) alcaloides de purina como cafeína, teobromina, teofilina; d) alcaloides de piridina como conina; e) alcaloides de pirrolidina como la nicotina; f) alcaloides de quinolina como quinina o quinidina; y g) terpenoides como aconitina y solanina. Con mayor preferencia, el alcaloide es quinina o quinidina.
Preferentemente, la temperatura de reacción se encuentra aproximadamente entre -35°C y -60°C; con mayor preferencia, entre -40°C y -50°C. Preferentemente, se mantiene la reacción entre 5 y 30 horas; más preferentemente, entre 12 y 24 horas. Preferentemente, el compuesto de fórmula 4 obtenido se encuentra en un exceso enanciomérico de entre 80% a 98%; con mayor preferencia, entre 85% y 90%, según medición del quiral HPLC.
La presente invención, además, proporciona un proceso para preparar el compuesto de fórmula 5 que tiene la siguiente estructura :
5
mediante la combinación del compuesto de fórmula 4 con anhídrido BOC (dicarbonato de Di-tert-butil) en presencia de una catalizador básico, en donde Ri es un grupo alquil Ci-C5 y Z es un grupo protector de hidroxilo.
El catalizador básico es una amina terciaria como N-metil morfolina, N, N-dimetilaminopiridina y sus mezclas correspondiente. La base amina terciaria es de la fórmula N(A1) (A2) (A3) , contiene átomos de carbono C3-C15, en donde Al, A2 y A3 son cada una seleccionadas independientemente a partir de un
grupo de alquil C1-C10 y un grupo aromático C5-Ci2, en donde Al, A2 y A3 puede también incluir un oxígeno o un nitrógeno (como estructuras cíclicas de los grupos de morfolino y piridina) . En un ejemplo, Al y A2 son grupos metil y A3 es un grupo aromático C5-C12 que contienen un nitrógeno o un oxígeno (como estructuras cíclicas de los grupos de morfolino y piridina) .
El grupo protector es preferentemente un grupo silil, que incluye el grupo trialquilsilil que tiene la fórmula-Si (A) 3 en donde cada A se selecciona independientemente a partir de un grupo aromático o alifático, linear o ramificado, Ci-C6 o de un grupo aromático C5-Ci2. Entre los ejemplos de grupos silil se encuentran trimetilsilil , trietilsilil , triisopropilsilil , tert-butildipentilsilil , tert-butildimetilsilil , metildipentilsilil y dimetilpentilsilil . Preferentemente, el grupo silil es tert-butildimetilsilil .
La combinación del compuesto de fórmula 4 con anhídrido BOC en presencia de un catalizador de base puede mantenerse a una temperatura aproximada entre 5°C y 50°C; más preferentemente, entre 10°C y 30°C. La combinación puede mantenerse por un período de entre 2 a 10 horas; más preeferentemente, entre 2 y 5 horas.
El compuesto de fórmula 5 es hidrolizado selectivamente para obtener el compuesto de fórmula 6
6
en donde Z es un grupo protector de hidroxilo.
La hidrólisis se lleva a cabo bajo condiciones básicas en un alcohol. La concentración de la solución alcalina puede encontrarse entre 0,5 y 2N. El alcohol puede ser un alcohol Ci-C4, preferentemente seleccionado de un grupo que consiste en: alcohol metílico, alcohol etílico y sus mezclas correspondientes, más preferentemente, alcohol etílico. La reacción puede mantenerse por un período de entre 2 y 12 horas, como por ejemplo entre 6 y 8 horas. En un ejemplo, la reacción se mantiene a una temperatura de entre 20°C y 60°C, como por ejemplo entre 45°C y 55°C. Entre los ejemplos de las bases más adecuadas, se encuentran bases de metal alcalino y metales alcalinos terrestres, especialmente, bases de hidróxido como hidróxido de potasio o sodio. Luego de la hidrólisis, la mezcla de reacción puede ser acidificada. Posteriormente, se puede extraer el compuesto de fórmula 6 en un solvente de agua inmiscible como el
tolueno, seguido de evaporación del tolueno, como a una presión menor a una atmósfera.
La invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 7 que tiene la siguiente estructura:
mediante la apertura de forma enantioselectiva de anhídrido proquiral de fórmula 3, que tiene la siguiente estructura:
utilizando un alcohol quiral de fórmula 3a, que tiene siguiente estructura:
R4 Ar" OH 3a
en donde R4 es alquil Ci-C6, por ejemplo metil o etil, Ar is fenil o fenil sustituido y Z es un grupo protector de hidroxilo. El enanciómero enriquecido de fórmula 7 presenta la siguiente estructura :
7a
La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador. El catalizador puede ser una base. Preferentemente, la base es N, -dimetilamino-piridina . El catalizador básico es una amina terciaria como N-metil morfolina, N, N-dimetilaminopiridina y sus mezclas correspondiente. La base amina terciaria es de la fórmula N(A1) (A2) (A3) , contiene átomos de carbono C3-Ci5, en donde Al, A2 y A3 son cada una seleccionadas independientemente a partir de un grupo de alquil Ci-Ci0 y un grupo aromático C5-Ci2, en donde Al, A2 y A3 puede también incluir un oxígeno o un nitrógeno (como estructuras cíclicas de los grupos de morfolino y piridina) . En un ejemplo, Al y A2 son grupos metil y A3 es un grupo aromático C5-C12 que contienen un nitrógeno o un oxígeno (como estructuras cíclicas de los grupos de morfolino y piridina) .
Previo a la etapa de combinación con un compuesto de fórmula 3a, el compuesto de fórmula 3 puede disolverse un solvente orgánico.
El solvente orgánico puede ser un hidrocarburo clorinado C1-C4, como dicloruro de metileno. Generalmente, el compuesto de fórmula 3a y el catalizador son mezclados con una solución del compuesto de fórmula 3 en un solvente orgánico para obtener una mezcla de reacción. La mezcla de reacción puede estar a una temperatura de entre 20°C y -60°C, como por ejemplo entre -30°C a -50°C. La mezcla de reacción puede mantenerse por un período de 10 a 30 horas, como por ejemplo entre 15 y 25 horas.
La invención proporciona un compuesto de fórmula 7 que tiene la siguiente estructura:
7
en donde R4 es alquil Cx-C6, por ejemplo metil o etil, Ar is fenil o fenil sustituido y Z es un grupo protector de hidroxilo. También proporciona un compuesto de fórmula 7 que es de una pureza quiral del 50% según lo determinado por HPLC quiral . El enanciómero enriquecido de fórmula 7 presenta la siguiente estructura :
o oz o Ar OH 7a
La invención proporciona un compuesto de fórmula 8 que presenta la siguiente estructura:
8
en donde Z es un grupo protector de hidroxilo, R4 es alquil Ci-C6, preferentemente alquil Ci-C4, por ejemplo metil o etil, y Ar is fenil o fenil sustituido. También proporciona un compuesto de fórmula 8 que es de una pureza quiral del 50% según lo determinado por HPLC quiral . El compuesto de fórmula 8 puede ser purificado por HPLC. El enanciómero enriquecido de fórmula 8 presenta la siguiente estructura:
8a
La presente invención también proporciona un proceso para la preparación del compuesto de fórmula 8, mediante la combinación de un compuesto de fórmula 7 con anhídrido BOC. Un hidrocarburo aromático C5-Ci2, como tolueno, puede utilizarse como solvente. Preferentemente, el proceso se lleva a cabo en presencia de un catalizador. El catalizador básico puede seleccionar se entre un grupo de aminas terciarias que consisten en: N-metil morfolina,
N, N-dimetilaminopiridina y sus mezclas correspondiente. La base amina terciaria es de la fórmula N(A1) (A2) (A3) , contiene átomos de carbono C3-Ci5, en donde Al, A2 y A3 son cada una seleccionadas independientemente a partir de un grupo de alquil Ci-Cío y un grupo aromático C5-C12, en donde Al, A2 y A3 puede también incluir un oxígeno o un nitrógeno (como estructuras cíclicas de los grupos de morfolino y piridina) . En un ejemplo, Al y A2 son grupos metil y A3 es un grupo aromático C5-C12 que contienen un nitrógeno o un oxígeno (como estructuras cíclicas de los grupos de morfolino y piridina) . Preferentemente, la combinación del compuesto de fórmula 7 con anhídrido BOC se mantiene a una temperatura de entre 5°C y 50°C, preferentemente entre 10°C a 30°C. La combinación se mantiene por un período de 2 a 10 horas, preferentemente entre 2 y 5 horas.
La invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 6 que tiene la siguiente estructura:
u OZ O OBu-t
La hidrólisis se lleva a cabo bajo condiciones básicas en un alcohol. La concentración de la solución alcalina puede encontrarse entre 1 y 2N. El alcohol puede ser un alcohol Ci-C4, preferentemente seleccionado de un grupo que consiste en: alcohol
metílico, alcohol etílico y sus mezclas correspondientes, más preferentemente, alcohol etílico. Preferentemente, la combinación de una solución alcalina y la mezcla alcohólica del compuesto de fórmula 8, se mantiene por un período de entre 10 y 30 horas, preferentmente entre 15 y 25 horas. Preferentemente, la combianción se mantiene a una temperatura de entre 20°C y 60°C, preferentemente entre 45°C y 55°C. Entre los ejemplos de las bases más adecuadas, se encuentran bases de metal alcalino y metales alcalinos terrestres, especialmente, bases de hidróxido como hidróxido de potasio o sodio. Luego de la hidrólisis, la mezcla de reacción puede ser acidificada. Posteriormente, se puede extraer el compuesto de fórmula 6 en un solvente de agua inmiscible como el tolueno, seguido de evaporación del tolueno, como a una presión menor a una atmósfera.
La invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 6 que tiene la siguiente estructura:
u OZ u ????? OBu-t
mediante hidrólisis selectiva del compuesto de fórmula 8, en donde Z es un grupo protector de hidroxilo. La hidrólisis comprende la combinación de una solución alcalina con una mezcla alcohólica del compuesto de fórmula 8.
Preferentemente, la concentración de la solución alcalina se encuentra entre 1 y 2N. Opcionalmente , el alcohol se selecciona de un grupo que consiste en: alcohol C1-C5 (preferentemente, Ci-C4) , como alcohol metílico, alcohol etílico y sus mezclas correspondientes .
La presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 4a que tiene la siguiente estructura:
mediante la apertura de forma enantioselectiva del compuesto de anhídrido proquiral de fórmula 3, antes descrito, combinándolo con alcoholes de alquil Ci-C5 (R1-0H) en presencia de alcaloides, en donde Z es un grupo protector de hidroxilo.
Preferentemente, el compuesto de fórmula 4a se obtiene en una razón enanciomérica de entre 85:15 a 95:5. Preferentemente, el compuesto de fórmula 4a se combina con un solvente orgánico. El solvente orgánico puede ser hidrocarburo aromático C6-Ci2, hidrocarburo clorinado Ci-C4, éter C4-C8 y/o éter C3-C8.
Entre los ejemplo de estos solventes se incluyen dicloruro de metileno, tolueno, éter metil t-butílico, n-heptano, quetona metil etílica, tetrahidrofurán y sus correspondientes mezclas. Los solventes más preferidos son dicloruro de metileno y tolueno. Generalmente, la temperatura de reacción se encuentra entre -30°C y -60°C, preferentemente entre -40°C y-50°C. Normalemente, la reacción se mantiene entre 5 y 30 horas, preferentemente, entre
8 y 15 horas.
La presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 5a que presenta la siguiente estructura:
oz o ,? ? OBu-t 5a
mediante la combinación de un compuesto de fórmula 4a con anhídrido BOC, en presencia de un ' catalizador (en la forma de base) , en donde Z es un grupo protector de hidroxilo y Ri es alquilo Ci-C6, preferentemente del grupo Ci-C4.
La base puede seleccionarse entre un grupo que consiste en: aminas terciarias, como por ejemplo N-metil morfolina, N,N-dimetilaminopiridina y sus mezclas correspondiente. La base amina terciaria es de la fórmula N(A1) (A2) (A3), contiene átomos de carbono C3-Ci5, en donde Al, A2 y A3 son cada una seleccionadas
independientemente a partir de un grupo de alquil C1-C10 y un grupo aromático C5-C12, en donde Al, A2 y A3 puede también incluir un oxígeno o un nitrógeno (como estructuras cíclicas de los grupos de morfolino y piridina) . En un ejemplo, Al y A2 son grupos metil y A3 es un grupo aromático C5-Ci2 que contienen un nitrógeno o un oxígeno (como estructuras cíclicas de los grupos de morfolino y piridina) . Preferentemente, la temperatura se encuentra entre -10°C y 50°C, especialmente entre 10°C y 30°C. Preferentemente, la combinación del compuesto de fórmula 4a con anhídrido BOC y la base se mantiene por un período de 2 a 10 horas, preferentemente entre 2 y 5 horas.
La invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 6a que tiene la siguiente estructura:
mediante la hidrólisis selectiva del compuesto de fórmula 5a, en donde Z es un grupo de protección de hidroxilo.
Preferentemente, el compuesto de fórmula 6a se obtiene en una razón enanciomérica de entre 85:15 a 95:5.
La hidrólisis comprende la adición de entre 0,5 a 2N de solución alcalina a la mezcla alcohólica del compuesto de fórmula 5a.
El alcohol puede seleccionarse de entre un grupo que consiste en: metil, alcohol etílico y sus correspondientes mezclas. La hidrólisis se realiza durante, aproximadamente, entre 2 y 12 horas a una temperatura de entre 20°C a 60°C, preferentemente entre 6 y 18 horas a una temperatura de entre 45°C a 55°C. La base puede seleccionarse de entre un grupo que consiste en: aminas terciarias, como por ejemplo N-metil morfolina, N,N-dimetilaminopiridina y sus mezclas correspondiente. La base amina terciaria es de la fórmula N(A1) (A2) (A3) , contiene átomos de carbono C3-Ci5, en donde Al, A2 y A3 son cada una seleccionadas independientemente a partir de un grupo de alquil Ci-Ci0 y un grupo aromático C5-Ci2, en donde Al, A2 y A3 puede también incluir un oxígeno o un nitrógeno (como estructuras cíclicas de los grupos de morfolino y piridina) . En un ejemplo, Al y A2 son grupos metil y A3 es un grupo aromático C5-Ci2 que contienen un nitrógeno o un oxígeno (como estructuras cíclicas de los grupos de morfolino y piridina) .
La invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 7 que tiene la siguiente estructura:
7
en donde R4 es alquil Ci a C6, por ejemplo metil o etil, Ar es fenil o fenil sustituido y Z es un grupo protector de hidroxilo.
La presente invención también proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 7a, mediante la apertura de forma enancioselectiva del anhídrido proquiral de fórmula 3, antes descripto, con alcoholes quirales de la fórmula 3a.
Preferentemente, el compuesto de fórmula 7a se encuentra en una razón enanciomérica de entre 80:20 a 85:15.
7a
La reacción comprende la combinación de una solución de un compuesto de fórmula 3a con una mezcla de un compuesto de fórmula 3 y una base en un solvente orgánico. Preferentemente, la temperatura durante el proceso se encuentra entre -20°C y -60°C, más preferentemente entre -30°C y -50°C. Preferentemente, la combinación del compuesto de fórmula 3a, el compuesto de fórmula 3, la base y el solvente orgánico se mantiene entre 10 y 30 horas, más preferentemente entre 15 y 20 horas. La base puede seleccionarse de entre un grupo que consiste en: aminas terciarias, como por ejemplo N-metil morfolina, N,N-dimetilaminopiridina y sus mezclas correspondiente.
La base amina terciaria es de la fórmula N(A1) (A2) (A3) , contiene átomos de carbono C3-C3.5 , en donde Al, A2 y A3 son cada una seleccionadas independientemente a partir de un grupo de alquil C1-C10 y un grupo aromático C5-Ci2, en donde Al, A2 y A3 puede también incluir un oxígeno o un nitrógeno (como estructuras cíclicas de los grupos de morfolino y piridina) . En un ejemplo, Al y A2 son grupos metil y A3 es un grupo aromático C5-C12 que contienen un nitrógeno o un oxígeno (como estructuras cíclicas de los grupos de morfolino y piridina) . Preferentemente, el solvente orgánico es hidrocarburo aromático C6-Ci2 o hidrocarburo clorinado Ci-C4. Entre los ejemplos específicos de estos solventes se encuentran el dicloruro de metileno, tolueno y sus mezclas correspondientes .
La invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 8 que tiene la siguiente estructura:
8
en donde Z es un grupo protector de hidroxilo, R4 es alquil Ci a C6 o un carbono Cx a Cs .
La forma enanciométrica enriquecida de fórmula 8 presenta siguiente estructura:
8a
La presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 8a, mediante la combinación de un compuesto de fórmula 7a con anhídrido BOC, en presencia de una base, en donde Z es un grupo protector de hidroxilo y R es alquilo 1 Ci-Ce, preferentemente del grupo Ci-C4.
La base puede seleccionarse entre un grupo que consiste en: aminas terciarias, como por ejemplo N-metil morfolina, N,N-dimetilaminopiridina y sus mezclas correspondiente. La base amina terciaria es de la fórmula N(A1) (A2) (A3) , contiene átomos de carbono C3-Ci5, en donde Al, A2 y A3 son cada una seleccionadas independientemente a partir de un grupo de alquil Ci-Ci0 y un grupo aromático C5-Ci2, en donde Al, A2 y A3 puede también incluir un oxígeno o un nitrógeno (como estructuras cíclicas de los grupos de morfolino y piridina) . En un ejemplo, Al y A2 son grupos metil y A3 es un grupo aromático C5-Ci2 que contienen un nitrógeno o un oxígeno (como estructuras cíclicas de los grupos de morfolino y piridina) .
Preferentemente, la temperatura se encuentra entre -10°C y 50°C, especialmente entre 10°C y 30°C. Preferentemente, la combinación del compuesto de fórmula 7a con anhídrido BOC y la base se mantiene por un período de 2 a 10 horas, preferentemente entre 2 y 5 horas .
La invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 6a que tiene la siguiente estructura:
6a
mediante la hidrólisis selectiva del compuesto de fórmula 8a, en donde Z es un grupo de protector de hidroxilo.
Preferentemente, el compuesto de fórmula 6a se obtiene en una razón enanciomérica de entre 80:20 a 85:15. La enantométrica fórmula 6 enriquecida presenta la siguiente estructura:
6
La hidrólisis comprende la combinación de entre 0,5 a 2N de solución alcalina a la mezcla alcohólica del compuesto de fórmula 8a. El alcohol puede seleccionarse de entre un grupo que consiste en: alcohol Ci-C4 como por ejemplo metanol , etanol y sus correspondientes mezclas. La combinación de la solución alcalina y la mezcla alcohólica del compuesto de fórmula 8a se mantiene, aproximadamente, entre 10 y 30 horas a una temperatura de entre 20°C a 60°C, preferentemente entre 15 y 25 horas a una temperatura de entre 45°C a 55°C.
El compuesto de fórmula 6 puede utilizarse para preparar un compuesto de fórmula 2, que tiene la siguiente estructura:
2
en donde R2 es alcohol Cx a C4, por ejemplo metil, etil o t-butil; Z es un grupo protector de hidroxilo; y R3 es un . grupo alcoxi, ariloxi o ariloxi sustituido Ci a C3.
El grupo protector es, generalmente, un grupo silil, que incluye el grupo trialquilsilil que tiene la fórmula-Si (A) 3 , en donde cada A se selecciona independientemente a partir de un grupo aromático o alifático, linear o ramificado, C!-C6. Entre los ejemplos de grupos silil se encuentran trimetilsilil , trietilsilil , triisopropilsilil , tert-butildipentilsilil , tert-butildimetilsilil , metildifenilsilil y dimetilfenilsilil . Preferentemente, el grupo silil es tert-butildimetilsilil .
La presente invención también proporciona un proceso para preparar un compuesto R-isómero de pureza quiral de fórmula 6, mediante un proceso de resolución óptica, a través de la combinación del compuesto de fórmula 6a, un compuesto (R) - (+) -feniletilamina de fórmula 9a, que presenta la siguiente estructura :
o un compuesto (S) -(-) -feniletilamina de fórmula 9b, que presenta la siguiente estructura:
Me
Ar NH2 9b
La resolución comprende la combinación del compuesto de fórmula 6a a una razón quiral de entre 80:20 a 85:15 con un compuesto de fórmula 9a a 9b para obtener una sal de fórmula 8b, que presenta la siguiente estructura:
8b
en un solvente alcohólico alifático que es un alcohol C1-C4 seleccionado de entre en grupo de: metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol n-butílico y alcohol t-but£lico, más preferentemente, alcohol isopropílico. El compuesto de fórmula 9a se utiliza en una razón molar de entre 1 y 2 con respecto al compuesto de fórmula 6a a una temperatura de entre 0°C a 70°C. El producto obtenido es cristalizado para obtener una sal de pureza quiral de fórmula 8c que presenta la siguiente estructura:
8c
Se hidroliza la sal de fórmula 8c en un medio acuoso, utilizando un ácido mineral para obtener el compuesto de fórmula 6 con una pureza quiral de entre 99 y 100%, más preferentemente entre 99,5
y 99,8%. El ácido mineral puede ser: un ácido hidroclórico diluido o un ácido sulfúrico diluido. Preferentemente, se utiliza el ácido hidroclórico diluido. El ácido hidroclórico se adiciona en una cantidad de entre 1 y 2 equivalentes con respecto al compuesto de fórmula 8c, a una temperatura de entre 0°C y 50°C, preferentemente entre 0°C y 30°C.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula 9 que presenta la siguiente estructura:
en donde Z es un grupo protector de hidroxilo.
El compuesto de fórmula 9 puede utilizarse para preparar el compuesto de fórmula 2, que presenta la siguiente estructura:
2
mediante la reacción del compuesto de fórmula 9, con una sal metálica de alquilfosfanato dialquílico de la fórmula general:
en donde Z es un grupo protector de hidroxilo; R2 y R3 son, de forma independiente, un alquilo sustituido opcionalmente de átomos de carbono 1-4; X es un grupo alcóxido de átomos de carbono Cx a C3 o un grupo alquilo sustituido opcionalmente de átomos de carbono Ci a C5. Preferentemente, todos los grupos R3 (incluido prima R3) son grupos metílicos. Para formar el reactivo Wittig, la sal de fósforo descripta anteriormente es suspendida en un solvente como por ejemplo, éter dietílico o THF (tetrahidrifurán) y se agrega una base fuerte, preferentemente una base metálica de arilo o alquilo Ci-C8, como por ejemplo los reactores de organolitio fenilitio o n-butilitio. La sal de litio presenta la siguiente estructura:
Preferentemente, se utiliza un fosfonato de dialquilo C1-C4 y, más preferentemente, se utiliza metilfosfonato dimetílico en el proceso de la invención.
Preferentemente, el solvente se selecciona a partir de un solvente alcohólico alifático C1-C4, un hidrocarburo aromático C6-C10 y alifático C5-C8, un éster alifático C2-C8, un éter C4-C8 (incluidos compuestos cíclicos) y un solvente alifático Ci-C6 con uno, dos o tres átomos clorinos.
Entre los ejemplos de dichos solventes se encuentran: tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, éteres, éter metil t-butílico y tetrahidrofurán. Preferentemente, el solvente es tetrahidrofurán. Las bases más adecuadas incluyen bases de litio alquilo, como por ejemplo litio n-butílico y metales alquílicos C1-C8, preferentemente en la cantidad de 1-5 equivalentes basados en el compuesto de fórmula (XII) , más preferentemente en la cantidad de 3-4 equivalentes.
Según lo ejemplificado, un compuesto de fórmula:
preferentemente dimetilfosfonato, se combina con un solvente adecuado como por ejemplo un éter C -C8 como el tetrafurán. Luego se enfría la mezcla de reacción, previo a la adición de una base fuerte como por ejemplo un reactivo de organolitio como fenilitio o n-butilitio. La reacción se mantiene para obtener la formación de anión. Luego, se adiciona a la mezcla de reacción el compuesto de fórmula 9, preferentemente en el mismo solvente. Se obtiene la mezcla de reacción para completar la reacción. La reacción puede ser reducida mediante la adición de cloruro de amonio. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura de entre -70°C y -90°C. Luego, la mezcla de reacción puede ser calentada hasta aproximadamente los 25°C. El producto, compuesto de fórmula uno, puede ser extraído dentro de un solvente de agua inmiscible como el hexano. Posteriormente, se puede evaporar el hexano para obtener el producto.
La presente invención también proporciona un proceso para preparar el compuesto de fórmula 9, mediante la combinación del compuesto de fórmula 6 con, al menos, un solvente orgánico seleccionado de entre un grupo que consiste en: hidrocarburos aromáticos C5-Ci2 (incluidos los sustituidos) , hidrocarburos alifáticos Cg-Cio, hidrocarburos C6-Ci0 halogenados, éteres que contienen entre 2 y 20 átomos de carbono y quetonas que tienen entre 2 y 20 átomos de carbono, un reactivo de amidación
seleccionado de entre un grupo que consiste en haloformatos de alquilo Ci-4 y arilo C6.8 y halidos ácidos y al menos una base, y mediante la adición de ?,?-dimetil hidroxil amina.
Preferentemente, el haloformato de alquilo C1-4 es etilo o metilo derivados de formato de cloro o bromo, Preferentemente, el haloformato de arilo C6_8 es un formato de bromo o cloro bencílico. Los halidos ácidos preferidos son los cloruros o bromuros de acetil, pivaloil, oxaloil o benzoil . El haloformato preferido es o bien el cloroformato etílico, o bien cloroformato metílico. El halido ácido más preferido es cloruro de acetil o pivaloil .
Preferentemente, el hidrocarburo aromático sustituido es tolueno o xileno. Un hidrocarburo alifático C6-Ci0 preferido es hexano o heptano. Las quetonas preferidas son acetona, quetona metil etílica o quetona metil isobutílica.
Preferentemente, los éteres son éter dietílico, éter diisopropílico o éter t-butil metílico. Preferentemente, el hidrocaburo halogenado es dicloruro de metileno. El solvente orgánico preferido es acetona o dicloruro de metileno.
Preferentemente, la base es una base orgánica seleccionada a partir de un grupo que consiste en: amina dietílica, amina trietílica, amina di-n-propílica, amina diisopropílica, amina
tri-n-but£lica, morfolina, piperidina, piridina, ?,?-dimetil aminopiridina . Preferentemente, la base es ?,?-dimetilaminopiridina o amina trietil.
Preferentemente, el compuesto de fórmula 6 y un solvente orgánico primeramente combinado, son luego combinados con el reactivo de amidación y una base a una temperatura de entre 20°C y -30°C, más preferentemente entre -10°C y -20°C, por un período de entre 0 y 4 horas. La mezcla de reacción se mantiene aproximadamente entre
0,5 a 2 horas luego de la adición de ?,?-dimetil hidroxil amina a una temperatura de entre -10°C y 35°C, más preferentemente entre 0°C y 20°C.
La invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de pureza quiral de la fórmula general A, que presenta la siguiente estructura :
en donde Ri es H, alquilo Ci-C5; R2 es alquilo Ci-C6, por ejemplo, grupo metil , etil o t-butil; y Z es un grupo protector de hidroxilo, opcionalmente un grupo trimetilsilil , t-butildimetilsilil , difenilmetilsilil o dimetil fenilsilil.
El compuesto de fórmula A es un intermediario utilizado para la síntesis del compuesto de fórmula 2, que presenta la siguiente estructura :
2
en donde R2 es, grupo metil , etil o t-butil; Z es un grupo protector de hidroxilo, como por ejemplo un grupo trimetilsilil, t-butildimetilsilil , difenilmetilsilil o dimetil fenilsilil; y R3 es un grupo alquiloxi, ariloxi o ariloxi sustituido Ci a C3, que puede ser utilizado para la preparación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa .
La presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 2a que presenta la siguiente estructura:
2a
mediante la combinación del compuesto de fórmula 9 con una sal litiada de fosfonato de dialquilo, en donde R3 es alquiloxi Ci a C3, ariloxi C5-Ci2, ariloxi C5-Ci2 (opcionalmente sustituido) menor
y Z es un grupo protector de hidroxilo, como el trimetilsilil , t-butildimetilsilil , difenilmetilsilil o dimetil fenilsilil.
Preferentemente, el fosfonato dialquílico es fosfonato dialquílico C1-C3. La sal litiada de fosfonato dialquílico se prepara a una temperatura entre -50°C a -110°C, utilizando fosfonato de litio n-butílico y dialquílico a razón molar de 1,3 a 4,5 y de 1,5 a 5, respectivamente, en relación al compuesto de fórmula 9. Con mayor preferencia, la razón molar se encuentra entre 1,4 a 2 y 1,5 a 2,2, respectivamente. La reacción se mantiene a una temperatura de entre -75°C a -85°C, durante 2 a 6 horas, aproximadamente. Luego de la adición de la solución del compuesto de fórmula 9, la reacción se mantiene a una temperatura de entre e -75°C a -85°C, durante 0 a 4 horas, aproximadamente.
La reacción se realiza utilizando tolueno, xileno, ciclohexano, éter metil t-butílico, tetrahidrofurán o sus correspondientes mezclas. Con mayor preferencia, el solvente se selecciona de entre el éter metil t-butílico y tetrahidrofurán.
En uno de los ejemplos del proceso y compuestos, el grupo Ri es grupo Ci-C4, preferentemente metil; R2 es grupo Ci-C4/ preferentemente t-butil; Z es grupo silil, preferentemente tert-butildimetilsilil .
Los compuestos preparados mediante el proceso de la invención pueden utilizarse para preparar estatinas para el tratamiento de hiperlipidemia . Las estatinas pueden combinarse con un excipiente farmacéuticamente aceptable para preparar composiciones farmacéuticas .
Las estatinas que pueden ser preparadas incluyen lo siguiente:
Por ejemplo, Helvética Chemica Acta, vol . 90 (2007), incorporada en la presente invención, revela un precursor aldehido de pitavastatina que tiene la siguiente estructura:
8
Las solicitudes publicadas bajo los Nos. WO 2007/041666 y WO 2006/091771, incorporadas a la presente invención, además revelan la preparación de rosuvastatina a través de la reacción Wittig. R Luego de la reacción Wittig, el grupo protector (Z) es removido, seguido de la reducción para obtener un diol, seguido de la hidrólisis del éster para obtener una sal farmacéuticamente aceptable .
Información MR para el compuesto VII:
0,07 (d,3H); 0,76 (d, 3H) ; 1,47 (d, 3H) ; 2,25 (q, 4H) ; 4,87 (p,lH); 5,82 (q,lH); 7,29 (m, 5H)
Información NMR para el compuesto 9 IX:
0,10 (s,6H); 0,87 (s,9H); 2,63-2,44 (m, 3H) ; 2,848 (q, 1H) , 3,18 (S,2H); 3,71 (s,2H); 4,23 (q,2H); 4,5 (q, 1H)
Para rosuvastatin Ca
BUFFER: -0,05% v/v ácido acético glacial pH 3,5 con 5% de hidróxido de amonio
ELUYENTE (A) : -Mezcla 60% buffer, 35% acetonitrilo, 5% etanol
ELUYENTE (B) : -55% amortiguador, 45% etanol
ELUYENTE (C) : -etanol
COLIMNA: -Descubrimiento HS 018,3µp? (150 X 4,6) mm
FLUJO: -0,5ml/min, Vol . Iny. : -10 µp?, Longitud de Onda: -243nm.
TEMP. COLUMNA: -20°C, TEMP . AUTOMUETREADOR : -4°C
TIEMPO DE EJECUCIÓN: -25,0 minutos, TIEMPO DE EQUILIBRADO: -7,0 minutos
GRADIENTE:
Instrumento
Cromatografo de gases equipado con detector de ionización de flama .
Columna
DB 17,30m x 0,53 mm x 1,0 µp? (espesor del film), Agilent C/N: 125-1732 o equivalente.
Condiciones cromatográficas
a) Temperatura del horno inicial 40°C b) Tiempo de espera inicial 3 , 0 minutos c) Tasa de rampa inicial -1 20°C/minuto d) Temperatura del horno intermedia- 1 160°C e) Tiempo de espera intermedio- 1 10,0 minutos f) Tasa de rampa inicial-2 10°C/minuto g) Temperatura del horno intermedia-2 210°C h) Tiempo de espera intermedio-2 10,0 minutos i) Tasa final de rampa 20°C/minuto j) Temperatura final del horno 270°C k) Tiempo de espera final 10,0 minutos
1) Temperatura del inyector 180°C m) Detector de temperatura 300°C n) Flujo del portador de gas (He) 10 , Oml/min o) Modo Flujo constante p) Volumen de inyección 1,0 µta q) Relación de división Sin división
La temperatura y la tase de flujo puede variar para lograr la adecuación del sistema necesaria.
Diluyente
Acetonitrilo
Preparación de solución adecuada al sistema
20mg de cada uno (Pesado con precisión) : TBDMS-OH, DMMP, MBSG y 19BP0 dentro de un matraz volumétrico de 10ml, disuelto y llevado a volumen con el diluyente. Se transfieren lml de la solución madre dentro de un matraz volumétrico de 10ml y se lleva a volumen con el diluyente.
Examen de aptitud del sistema
Solución de aptitud del sistema inyectada.
Los tiempos de retención normales son aproximadamente: 4 minutos para el pico TNDMS-OH, 6,5 minutos pare el pico DMMP, 14,5 minutos para el pico MBSG y 31, 5 minutos para el pico 19TBPO.
Preparación de solución de muestra
20mg de muestra (pesado con precisión) dentro de un matraz volumétrico de 10ml, disuelto y llevado a volumen con el diLuyente .
EJEMPLOS
Preparación general de ácido glutárico protegido con 3 hidroxilos
Un matraz de base redonda con cuatro cuellos, provisto de un agitador mecánico, un condensador y tubo de carga, fue llenado con dicloruro de metileno (675ml) , seguido de una carga de imidazola (187,2 g) y cloruro de t-butildimetilsilil (248,3 g) bajo atmósfera de nitrógeno. La masa de reacción se mantuvo entre 1 y 2 horas a 20-30°C, seguido de la adición de una solución de glutarato de 3-hidroxi dietílico en cloruro de metileno (225 g) . La masa se mantuvo entre 4-6 horas, seguida por un lavado de la masa de reacción con agua y salmuera. Se destiló dicloruro de metileno al vacío, a 30-35°C y se lo incluyó en una solución del 30-40% de alcohol metílico acuoso (1850 mi) , hidróxido de sodio (96,8 g) , a 25-35°C y mezclado durante 20-30 horas. El solvente se destila la vacío a 40-45°C, la masa fue luego diluida en agua y se agregaron 1-12N ácido hidroclorico para lograr un pH de 2,5-4 y se extrajo el producto con éter t-butil metílico y se concentró para proporcionar 71% de ácido glutámico protegido con 3 hidroxilos.
Ejemplo 1
Preparación de anhídrido glutárico protegido con 3 hidroxilos , compuesto de fórmula 3
Un matraz de base redonda con cuatro cuellos, provisto de un agitador mecánico, un condensador y tubo de carga, fue llenado con anhídrido acético (609 mi) , seguido de una carga de ácido glutárico protegido con 3 hidroxilos, a una temperatura de entre 25-30°C. La masa de reacción fue reflujada durante 2-3 horas, a 130-135°C. El anhídrido acético sin reaccionar, junto con el ácido acético, fue completamente destilado al vacío, a 60-95°C. El producto fue cristalizado del ciclohexano y secado para obtener 90-95% de un sólido cristalino de color marrón con una pureza CG de 97,2%.
Ejemplo 2
Preparación de 3- (t-butildimetilsilaniloxi) -1 , éster monometilico de ácido 5-pentano dioico, compuesto de fórmula 3
Un matraz de base redonda con cuatro cuellos, provisto de un agitador mecánico, un condensador y tubo de carga, fue llenado con dicloruro de metileno (75ml) y un compuesto de fórmula 3 (25 gr, 0,1 mol), bajo atmósfera inerte, a 25-30°C.
La masa de reacción fue enfriada a entre -35 y -40°C, seguido de la adición de una solución de quiridina (35,68g, 0,11 mol) en dicloruro de metileno (125 mi). El metanol (28,3 mi) se adicionó lentamente a la masa de reacción, a -35/-40°C y fue mantenido for 15-20 horas. El dicloruro de metileno se destiló al vacío, a 25-35°C, seguido por la adición de una cantidad suficiente de éter metil t-butílico y agua (25 mi) . El pH de la masa de reacción se ajustó a 4-5, utilizando ácido hidroclorídrico . La fase acuosa fue separada. La fase orgánica fue lavada con agua ácida para remover la quiridina, seguido de la remoción del éter metil t-butílico al vacío, para proporcionar el compuesto de fórmula 4 en un rendimiento de un 96%, con una pureza quiral de 93:7 y una pureza GC del 99,25%.
Ejemplo 3
Preparación de 3- (t-butildimetilsilaniloxi) -1 , éster monometílico de ácido 5-pentano dioico, compuesto de fórmula 4
Un matraz de base redonda con cuatro cuellos, provisto de un agitador mecánico, un condensador y tubo de carga, fue llenado con tolueno (500 mi) y un compuesto de fórmula 3 (50 gr, 0,181 mol) , bajo atmósfera inerte, a 25-30 °C. La masa de reacción fue enfriada a entre -35 y -55°C, seguido de la adición de quiridina
(76,33g, 0,235 mol). El metanol (55 mi) se adicionó lentamente a la masa de reacción, a -35/-55°C y fue mantenido por 10-20 horas. Se adicionó agua (25 mi) y se ajustó el pH a 4-5, utilizando ácido hidroclorídrico . La fase acuosa fue separada. La fase orgánica fue lavada con agua ácida para remover la quiridina, seguido de la remoción del tolueno al vacío, para proporcionar el compuesto de fórmula 4a en un rendimiento de un 83,5%, con una pureza quiral de 93,2:6,8 y una pureza GC del 96,6%.
Ejemplo 4
Preparación del compuesto de fórmula 5
Un matraz de base redonda con cuatro cuellos, provisto de un agitador mecánico, un condensador y tubo de carga, fue llenado con dicloruro de metileno (40 mi) y un compuesto de fórmula 4 (10 gr, 0,036 mol), a -5-0°C. N-metil morfolino (4,3 gr, 0,043 mol) se adicionó a la masa de reacción, a -5-0°C y la reacción fue mantenida por 15-30 minutos, seguido de la adición lenta de anhídrido BOC (11,8 g, 0,055 mol) en dicloruro de metileno (40 mi) , a entre -5 y 0°C. La reacción se mantuvo durante 15-30 minutos. Una cantidad catalizadora de ?,?-dimetilaminopiridina se adicionó a una temperatura de entre -5 a 0°C, y la masa se mantuvo a 25-30°C durante 3 a 5 horas.
Se agregó gel de sílice (2,5 g) , seguido de la remoción de dicho gel . Luego, se adicionó agua (30 mi) a la masa de reacción y se ajustó el pH a 4-4,5, utilizando ácido hidroclorídrico . La fase acuosa fue separada y la fase orgánica fue lavada con agua, seguido de la remoción del cloruro de metileno al vacío, para proporcionar el compuesto de fórmula 5 en un rendimiento de un 97,6%, con una pureza GC del 92,9%.
Ejemplo 5
Preparación del compuesto de fórmula 6
Un matraz de base redonda con cuatro cuellos, provisto de un agitador mecánico, un condensador y tubo de carga, fue llenado con etanol (50 mi) y un compuesto de fórmula 5 (10 gr, 0,03 mol), a una temperatura de entre 20-30°C. La solución de hidróxido de sodio (40 mi) se adicionó a la masa de reacción, a una temperatura de entre 45 y 50°C y fue mantenida entre 5-8 horas, seguido de la remoción del etanol al vacío. Se adicionó agua (50 mi) a la masa de reacción y se ajustó el pH a 5-6, utilizando ácido hidroclorídrico. Se agregó tolueno (25 mi) y la fase acuosa fue separada, seguido de la remoción del tolueno al vacío, para proporcionar el compuesto de fórmula 6 en un rendimiento de un 93% .
Ejemplo 6
Preparación del compuesto de fórmula 7
Un matraz de base redonda con cuatro cuellos, provisto de un agitador mecánico, un condensador y tubo de carga, fue llenado con dicloruro de metileno (50 mi) y un compuesto de fórmula 3 (10 gr, 0,041 mol), bajo una atmósfera inerte, una temperatura de entre 25 y 30°C. La masa fue enfriada hasta una temperatura de entre 30 y -35°C, seguido de la adición de un compuesto de fórmula 3a (7,5 g, 0,0615 mol). N, N-dimetilaminopiridina (7,5 gr, 0,0615 mol) en dicloruro de metileno (30 mi) se adicionó lentamentea la masa de reacción, a una temperatura de entre -30 y -35°C y fue mantenida por 15-20 horas. Luego, se adicionó agua (50 mi) a la masa de reacción y se ajustó el pH a 4-5, utilizando ácido hidroclorídrico . La fase acuosa fue separada y la fase orgánica fue lavada con agua, seguido de la remoción del dicloruro de metileno al vacío, para proporcionar el compuesto de fórmula 7 en un rendimiento de un 96%, con una pureza quiral del 80,5:19,5.
Ejemplo 7
Preparación del compuesto de fórmula 8
Un matraz de base redonda con cuatro cuellos, provisto de un agitador mecánico, un condensador y tubo de carga, fue llenado con tolueno (6 mi) y un compuesto de fórmula 7 (1 gr, 0,0027 mol), a una temperatura de entre 20 y 30°C. N-metil morfolino (0,037 gr, 0,034 mol) se adicionó a la masa de reacción, a una temperatura de entre 20 y 30°C y la reacción fue mantenida por 15-30 minutos, seguido de la adición lenta de anhídrido BOC (0,884 g, 0,004 mol) en tolueno (3 mi) y la reacción se mantuvo durante 15-30 minutos.
Una cantidad catalizadora de N, -dimetilaminopiridina se adicionó a una temperatura de entre 20 a 30°C, y la masa se mantuvo a 25-30°C durante 3 a 5 horas. Se agregó gel de sílice (2,5 g) y se lo removió. Luego, se adicionó agua (10 mi) a la masa de reacción y se ajustó el pH a 4-4,5, utilizando ácido hidroclorídrico . La fase acuosa fue separada y la fase orgánica fue lavada con agua, seguido de la remoción del tolueno al vacío, para proporcionar el compuesto de fórmula 8 en un rendimiento de un 62%.
Ejemplo 8 Preparación del compuesto de fórmula 6a
Un matraz de base redonda con cuatro cuellos, provisto de un agitador mecánico, un condensador y tubo de carga, fue llenado con metanol (8 mi) y un compuesto de fórmula 8 (10 gr, 0,0024 mol) , a una temperatura de entre 20-30°C. La solución de hidróxido de sodio (8 mi) se adicionó a la masa de reacción, a una temperatura de entre 45 y 50°C y fue mantenida entre 5-8 horas, seguido de la remoción del etanol al vacío, a una temperatura de entre 45 a 50 °C. Se adicionó agua (15 mi) a la masa de reacción y se ajustó el pH a 4-4,5, utilizando ácido hidroclorídrico . Se agregó tolueno (15 mi) y la fase acuosa fue separada, seguido de la remoción del tolueno al vacío, para proporcionar el compuesto de fórmula 6 en un rendimiento de un 46%.
Ejemplo 9 Preparación del compuesto de fórmula 6
Un matraz de base redonda con cuatro cuellos, provisto de un agitador mecánico, un condensador y tubo de carga, fue llenado con alcohol isopropil (50 mi) y un compuesto de fórmula 6a (10 gr, 0,031 mol), a una temperatura de entre 20-30°C.
Se adicionó a la masa de reacción (R) - (+) -feniletil amina (4,18, 0,034 mol), durante un período de 1 a 2 horas. Luego, se calienta la masa para obtener una solución clara. La masa se mezcló durante 2 a 4 horas, a una temperatura de entre 15 y 25°C, se filtró y la masa sólida fue disuelta en agua (110 mi) . Se adicionó cloruro de sodio (33 mi) a la masa de reacción, mediante la reacción de 1.3 moles equivalentes a 10% de ácido hidroclórico . La masa de reacción se mezcló durante 2-4 horas y se extrajo un volumen suficiente de dicloruro metileno, seguido de la quita de dicloruro de metileno al vacío, para obtener un 76% del compuesto de fórmula 6 con una pureza quiral del 99,5%.
Ejemplo 10 Preparación del compuesto de fórmula 9
Un matraz de base redonda con cuatro cuellos, provisto de un agitador mecánico, un condensador y tubo de carga, fue llenado con dicloruro de metileno (210 mi) y un compuesto de fórmula 6 (35 gr, 0,11 mol), a una temperatura de entre 25 y 30°C. La masa fue enfriada hasta una temperatura de entre -15 y -25°C, seguido de la adición de trietil amina (13,34 g) y cloroformato etílico (13,13 g) y fue mantenida durante 30-60 minutos a una temperatura de entre 0 a -15°C, seguido de la adición de una solución N,0-
dimetil hidroxi amina (13,95 gr) en dicloruro de metileno (30 mi) . La masa de reacción fue mantenida por 1-3 horas, a una temperatura de entre 20-30°C. Luego, se lavó la masa con una cantidad suficiente de ácido diclórico diluido, bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La quita del dicloruro de metileno generó el 95% del compuesto de fórmula 9, con una pureza GC del 95,4%.
Ejemplo 11
Preparación del compuesto de fórmula 2
Un matraz de base redonda con cuatro cuellos, provisto de un agitador mecánico, un condensador y tubo de carga, fue llenado con tetrahidrofurán (25 mi) y un compuesto de fosfonato dimetil etílico (4,3 gr, 0,035 mol), a una temperatura de entre 20 y 30°C. La masa fue enfriada hasta una temperatura de entre -80 y -90°C, seguido de la adición de una solución de 1,6 M n-butil litio en haxano (2,08 g, 0,033 mol) . La masa de reacción fue mantenida durante 2-4 horas a una temperatura de entre -80 a -90 °C, seguido de la adición de una solución de compuesto de fórmula 9 (5g, 0,014 mol) en tetrahidrofurán (5 mi) . La masa de reacción fue mantenida por 1-3 horas, a una temperatura de entre -75 a -90°C. Luego, se redujo la masa con solución de cloruro e
amonio. La temperatura de la mezcla de reacción se llevó a una temperatura entre 20 y 30°C. Las fases fueron separadas y se extrajo una capa acuosa con hexano para obtener un rendimiento del 85% del compuesto de fórmula 2, con una pureza GC del 87,1%.
(Los ejemplos 12 a 16 fueron copiados de la solicitud publicada bajo el número WO 2006/091771)
Ejemplo 12 : Preparación del compuesto 20TB mediante la reacción Wittig a partir de 19THPB
Un matraz de 100 mi, protegido de la luz y provisto con un flujo de N2, fue llenado con compuesto 14 (3,6 g, 10,5 mmol) , compuesto 19TBPH (9,05 g, 15,7 mmol) y tolueno seco (36 mi, 10 vol relativo al compuesto de compuesto 14) . La mezcla de reacción fue calentada a una temperatura aproximada de 100°C, durante 19,5 horas. Una muestra de la mezcla de reacción fue analizada por HPLC. La muestra contenía 17% del compuesto 14.
Anhidro MgCL2 (2 g, 2 equivalentes relativos al compuesto 19TBPH) se adicionó a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción fue revuelta a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a 0°C durante 2 horas y filtrada sin lavar el sólido. Se obtuvo un filtrado y se lavó 2 veces con H20 (100 mil cada uno) y el solvente se evaporó, generando un rendimiento de 7,56 g de un sólido de color marrón.
Ejemplo 13: preparación del compuesto 20M mediante reacción Wittig
Un matraz de 259 mi, protegido de la luz y provisto con un flujo de N2, fue llenado con compuesto 14 (4,38 g, 12,5 mmol) , compuesto 19M (10 g, 18,7 mmol) y tolueno seco extra (100 mi). La mezcla de reacción fue calentada a una temperatura aproximada de 100 °C, durante 15 horas. Luego de la reacción, Anhidro MgCL2 (4,8 g, 2,7 equivalentes) se adicionó a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción fue calentada a 100°C durante 2 horas.
La mezcla de reacción fue enfriada a 0°C durante 2 horas, filtrada y lavada con 45 mi de tolueno, generando un rendimiento de 12,73 g de un aceite viscoso.
Ejemplo 14: preparación del compuesto 21TB en HCI/THF
Se preraró una mezcla de HCI (32% en agua, 0,57g), agua (2 mi) y THF (17,5 mi) . 5,4 mi de esta mezcla se agregaron gota a gota a una solución de compuesto 20TB (2,7g) en THF (8,lml).
La mezcla de reacción fue revuelta durante toda la noche a temperatura ambiente hasta que el monitoreo de la reacción mediante TLC indicó que la reacción estaba completa.
Se agregó acetato etílico (20 mi) a la mezcla de reacción y dicha mezcla se lavó con agua (20 mi) . Se formó una capa acuosa y se la extrajo con acetato etílico (20 mi) . Las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con una solución acuosa de Et3N (2 x 5 mi) a un pH de, aproximadamente, 3,5. La capa orgánica fue secada sobre MgS04 y el solvente fue removido bajo presión reducida, generando un aceite de compuesto 21TB (2,03 g) .
Ejemplo 15: preparación de compuesto 22TB (TBRE)
21TB 22TB
A la solución de 21TB (1 g) en THF seco (26 mi) y metanol seco (7 mi) , se agregó una solución de dimetilmetoxiborano (1M) en THF (2 mi) , a aproximadamente -78°C, formando una mezcla de reacción. La mezcla de reacción fue revuelta durante 0,5 horas, se adicionó NaBH4 y se continuó revolviendo durante 3 horas.
Se agregó ácido acético (1,2 mi) a la mezcla de reacción y luego se calentó esta mezcla a temperatura ambiente.
Se adicionó acetato etílico (150 mi) a la mezcla de reacción y se ajustó el pH a 8, mediante la adición de una solución acuosa de NaHC03 concentrada. Se separaron las capas y se extrajo el agua mediante la adición de una cantidad adicional de acetato etílico (50 mi) . Las capas orgánicas fueron combinadas y secadas sobre MgS0 . Los solventes se evaporaron bajo presión reducida, dejando un residuo. El residuo fue tratado con metanol y luego, el metanol evaporó.
El tratamiento con metanol y la evaporación se llevaron a cabo 2 veces más, generando un compuesto 22TB crudo (TBRE) (0,87g, 86%) .
Ejemplo 16: Conversión del compuesto 22TB en rosuvastatin Ca con extracción en acetato etílico
Un reactor 1 L, equipado con un revolvedor mecánico, se llenó con EtOH (3L) , agua (1800ml) y TBRE (600g) , formando una mezcla de reacción. Lentamente, se adicionó NaOH (47%, 1,2 equivalentes, 114 g) a la mezcla de reacción, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se revolvió durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue filtrada bajo presión reducida con Synter y Hyflo para eliminar las pequeñas partículas presentes. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida a 40°C hasta que quedó la mitad del volumen de la reacción.
Se adicionó agua (2000 mi) a la mezcla de reacción y dicha mezcla fue revuelta a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se formó una fase acuosa y una fase orgánica. Las fases fueron separadas y se lavó la fase acuosa con acetato etílico (3000 mi) y se revolvió a temperatura ambiente durante media hora. Se descartó la fase orgánica.
La fase acuosa se concentró bajo presión reducida a 40°C hasta que quedó la mitad del volumen. Se adicionó agua (2800 mi) a la fase acuosa y dicha fase se revolvió a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se adicionó CaCl2 (124 g) a la fase acuosa en porciones durante un período de 10 minutos, a temperatura ambiente. Luego, la fase acuosa fue revuelta a temperatura ambiente durante 1 hora, filtrada y lavada con 1200 mi de agua, generando un compuesto de polvo (491 g, 88%) .
Claims (93)
- REIVINDICACIONES compuesto de fórmula: 7a en donde R4 es alquilo Ci-C4, Ar es fenil y Z es un grupo protector de hidroxilo.
- 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es metilo o etilo.
- 3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, en donde Z es un grupo sililo.
- 4. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-3 o con la reivindicación 2, en donde Z es una grupo trialquilsililo que tiene la fórmula Si(A)3, en donde cada A se selecciona independientemente de un grupo alifático, linear o ramificado, Ci-C4 o un grupo aromático C5-Ci2.
- 5. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, en donde Z se selecciona de un grupo que consiste en: trimetilsilil , trietilsilil , triisopropilsilil , tert-butildifenilsilil , tert-butildimetilsilil , metildifenilsilil y dimetilfenilsilil .
- 6. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 3-5, en donde el grupo silil es tert-butildimetilsilil .
- 7. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en donde el grupo fenil es sustituido con hidroxi, carboxilo, alquilo Ci-C4, alcoxi C6-Ci2, arilo C6-C12, arilalquilo C6-Ci2, cicloalquilo C6-C12 y amino.
- 8. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-7, en donde el compuesto presenta la siguiente estéreo química: 7a
- 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto tiene pureza enanciomerica de aproximadamente entre 88% a 90%.
- 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el compuesto tiene pureza enanciomérica de aproximadamente entre 85% a 90%.
- Un compuesto de fórmula 8 en donde R4 es alquilo C1-C4, Ar es fenil y Z es un grupo protector de hidroxilo.
- 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el compuesto presenta la siguiente estéreo química: 8a
- 13. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 11-12, en donde el compuesto tiene pureza enanciomerica de aproximadamente entre 80% a 98%.
- 14. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 11-13, en donde el compuesto tiene exceso enanciomérico de aproximadamente entre 85% a 90%.
- 15. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 11-14, en donde R es metilo o etilo.
- 16. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 11-15, en donde Z es un grupo sililo.
- 17. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 11-16, en donde Z es una grupo trialquilsililo que tiene la fórmula Si(A)3, en donde cada A se selecciona independientemente de un grupo alifático, linear o ramificado, Ci-C6 o un grupo aromático C5-Ci2.
- 18. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 11-17, en donde Z se selecciona de un grupo que consiste en: trimetilsilil , trietilsilil , triisopropilsilil , tert-butildifenilsilil , tert-butildimetilsilil , metildifenilsilil y dimetilfenilsilil , preferentemente tert-butildimetilsilil .
- 19. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 11-18, en donde el grupo fenil es sustituido con hidroxi, carboxilo, alquilo Ci-C4, alcoxi C6-C12, arilo C6 - C12 , arilalquilo C3-Ci2, cicloalquilo C6-Ci2 y amino.
- 20. Un compuesto de fórmula: en donde Z es un grupo protector de hidroxilo.
- 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el compuesto presenta la siguiente estéreo química:
- 22. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 20-21, en donde el compuesto tiene pureza enanciomerica de aproximadamente entre 80% a 98%.
- 23. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 20-22, en donde el compuesto tiene exceso enanciomérico de aproximadamente entre 85% a 90%.
- 24. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 20-23, en donde Z es un grupo sililo.
- 25. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 20-23, en donde Z es una grupo trialquilsililo que tiene la fórmula Si(A)3, en donde cada A se selecciona independientemente de un grupo alifático, linear o ramificado, Ci-C6 o un grupo aromático C5-Ci2.
- 26. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 20-23, en donde Z se selecciona de un grupo que consiste en: trimetilsilil , trietilsilil , triisopropilsilil , tert-butildifenilsilil , tert- butildimetilsilil , metildifenilsilil y dimetilfenilsilil , preferentemente tert-butildimetilsilil .
- 27. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde los compuestos se encuentran aislados.
- 28. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula 4a que presenta la siguiente estructura: y comprende la apertura enancioselectiva del compuesto anhídrido proquiral del fórmula 3, que tiene la siguiente estructura: 3 mediante la reacción de un compuesto de fórmula 3 con un alcohol Ci-C5 en presencia de alcaloide, en donde Ri es un grupo alquilo C1-C5 y Z es un grupo protector de hidroxilo.
- 29. El proceso de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el producto de fórmula 4a se enriquece en el compuesto que presenta la siguiente estructura:
- 30. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 28-29, en donde el compuesto tiene pureza enanciomerica de aproximadamente entre 80% a 98%.
- 31. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 28-30, en donde el compuesto tiene pureza enanciomérica de aproximadamente entre 85% a 90%.
- 32. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 28-31, en donde Z es un grupo sililo.
- 33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, en donde Z es una grupo trialquilsililo que tiene la fórmula Si(A)3, en donde cada A se selecciona independientemente de un grupo alifático, linear o ramificado, Ci-C6 o un grupo aromático C5-Ci2.
- 34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, en donde Z se selecciona de un grupo que consiste en: trimetilsilil , trietilsilil , triisopropilsilil , tert -butildifenilsilil , tert- butildimetilsilil , metildifenilsilil y dimetilfenilsilil , preferentemente tert-butildimetilsilil .
- 35. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 28-34, en donde el alcaloide se selecciona de un grupo que consiste en: 5-MeO-DMT, dimetiltriptamina, alcaloides harmala, psilocina, psilocibina, reserpina, serotonina, triptamina, yohimbina, anfetamina, cationina, efedrina, mescalina, metanfetamina, fenetilamina, tiramina, cafeína, teobromina, teofilina, coniina, nicotina, quinina, quinidina, aconitina y solanina.
- 36. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 28-35, en donde el alcaloide es quinina o quinidina.
- 37. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula 5a que presenta la siguiente estructura: Sa que comprende la combinación del compuesto de fórmula 4a: con anhídrido BOC (dicarbonato di-tert-butílico) en presencia de un catalizador básico, en donde Ri es un grupo alquilo Ci-C5 y Z es un grupo protector de hidroxilo.
- 38. El producto del proceso de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el compuesto presenta la siguiente estructura: 5
- 39. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 37-39, en donde el compuesto tiene pureza enanciomérica de aproximadamente entre 80% a 98%. 40. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 37-40, en donde el compuesto tiene pureza enanciomérica de aproximadamente entre 85% a 90%. 41. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 37-40, en donde el catalizador básico es una base de amina terciaria de la fórmula N(A1) (A2) (A3), contiene átomos de carbono C3-Ci5 y Al, A2 y A3 se seleccionan de forma independiente de un grupo alquilo Ci-C10 y un grupo aromático C5-Ci2, en donde Al, A2 y A3 pueden también incluir un oxígeno o un nitrógeno.
- 40. El proceso de acuerdo con la reivindicación 41, en donde Al y A2 son grupos metilo y A3 es un grupo aromático C5-Ci2, que contiene un oxígeno o un nitrógeno.
- 41. El proceso de acuerdo con la reivindicación 41, en donde la base de amina terciaria es N-metil morfolina o N,N-dimetilaminopiridina .
- 42. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 37-41, en donde Z es un grupo sililo.
- 43. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 42, en donde Z es una grupo trialquilsililo que tiene la fórmula Si(A)3, en donde cada A se selecciona independientemente de un grupo alifático, linear o ramificado, Ci-C6 o un grupo aromático C5-Ci2.
- 44. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 42, en donde Z se selecciona de un grupo que consiste en: trimetilsilil , trietilsilil , triisopropilsilil , tert-butildifenilsilil , tert-butildimetilsilil , metildifenilsilil y dimetilfenilsilil .
- 45. El proceso de acuerdo con la reivindicación 42, en donde el grupo sililo es tert-butildimetilsilil .
- 46. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 37-45, en donde la reacción de la fórmula 4a con anhídrido BOC se mantiene a una temperatura entre 5°C y 50°C.
- 47. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 37-46, en donde la reacción se mantiene por un período de entre 2 a 10 horas .
- 48. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula 7, que presenta la siguiente estructura: 7 que comprende la apertura del anhídrido proquiral de fórmula 3 que presenta la siguiente estructura: 3 con un alcohol quiral de fórmula 3a que presenta la siguiente estructura : R4 Ar-^^OH 3a en donde R4 es alquilo Ci-C4, Ar es fenil y Z es un grupo protector de hidroxilo.
- 49. El proceso de acuerdo con la reivindicación 48, en donde el compuesto tiene la siguiente estéreo química: 7a 50. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 48-49, en donde el compuesto de fórmula 7 obtenido tiene pureza enanciomérica de aproximadamente entre 80% a 98%. 51. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 48-49, en donde el compuesto de fórmula 7 obtenido tiene pureza enanciomérica de aproximadamente entre 85% a 90%.
- 50. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 47-51, en donde el catalizador básico es una base de amina terciaria de la fórmula N(A1) (A2) (A3) , contiene átomos de carbono C3-Ci5 y Al , A2 y A3 se seleccionan de forma independiente de un grupo alquilo Ci-Cio y un grupo aromático C5-Ci2, en donde Al, A2 y A3 pueden también incluir un oxígeno o un nitrógeno.
- 51. El proceso de acuerdo con la reivindicación 50, en donde Al y A2 son grupos metilo y A3 es un grupo aromático C5-Ci2, que contiene un oxígeno o un nitrógeno.
- 52. El proceso de acuerdo con la reivindicación 50, en donde la base de amina terciaria es N-metil morfolina o N,N-dimetilaminopiridina .
- 53. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 49-52, en donde Z es un grupo sililo.
- 54. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 49-53, en donde Z es una grupo trialquilsililo que tiene la fórmula Si(A)3, en donde cada A se selecciona independientemente de un grupo alifático, linear o ramificado, Ci-C6 o un grupo aromático C5-Ci2.
- 55. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 54, en donde Z se selecciona de un grupo que consiste en: trimetilsilil , trietilsilil , triisopropilsilil , tert-butildifenilsilil , tert-butildimetilsilil , metildifenilsilil y dimetilfenilsilil .
- 56. El proceso de acuerdo con la reivindicación 54, en donde el grupo sililo es tert-butildimetilsilil .
- 57. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 48-56, en donde el solvente es hidrocarburo clorinado Ci - C4 .
- 58. El proceso de acuerdo con la reivindicación 57, en donde el solvente es dicloruro de metileno.
- 59. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 48-59, en donde la reacción es conducida a una temperatura de reacción de entre -20°C y -60°C.
- 60. El proceso de acuerdo con la reivindicación 49, en donde el grupo fenilo se sustituye con hidroxilo, carboxilo, alquilo Ci -C4 , alcoxi C6 - i2 , arilo C6 - Ci2 , arilalquilo C6 - Ci2 , cicloalquilo C6- C12 y amino.
- 61. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula 8, que presenta la siguiente estructura: 8 y comprende la combinación del compuesto de fórmula 7a: 7a con anhídrido BOC (dicarbonato de di-tert-butilo) en presencia de un catalizador básico, en donde R es alquilo d-C4,por ejemplo metilo o etilo, Ar es fenil y Z es un grupo protector de hidroxilo .
- 62. El proceso de acuerdo con la reivindicación 60, en donde el compuesto presenta la siguiente estructura: 8a 63. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 60-61, en donde el compuesto de fórmula 7 obtenido tiene pureza enanciomérica de aproximadamente entre 80% a 98%.
- 63. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 60-63, en donde el compuesto de fórmula 7 obtenido tiene pureza enanciomérica de aproximadamente entre 85% a 90%.
- 64. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 60-63, en donde la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 5°C y 50°C.
- 65. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 60-65, en donde el catalizador básico es una base de amina terciaria de la fórmula N(A1) (A2) (A3), contiene átomos de carbono C3-Ci5 y Al, A2 y A3 se seleccionan de forma independiente de un grupo alquilo Ci-Cio y un grupo aromático C5-Ci2, en donde Al, A2 y A3 pueden también incluir un oxígeno o un nitrógeno.
- 66. El proceso de acuerdo con la reivindicación 65, en donde Al y A2 son grupos metilo y A3 es un grupo aromático C5-Ci2, que contiene un oxígeno o un nitrógeno.
- 67. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 61-66, en donde la base de amina terciaria es N-metil morfolina o N,N-dimetilaminopiridina .
- 68. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 61-67, en donde Z es un grupo sililo.
- 69. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 68, en donde Z es una grupo trialquilsililo que tiene la fórmula Si(A)3, en donde cada A se selecciona independientemente de un grupo alifático, linear o ramificado, Ci-C3 o un grupo aromático C5-Ci2.
- 70. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 68, en donde Z se selecciona de un grupo que consiste en: trimetilsilil , trietilsilil , triisopropilsilil , tert-butildifenilsilil , tert-butildimetilsilil , metildifenilsilil y dimetilfenilsilil .
- 71. El proceso de acuerdo con la reivindicación 68, en donde el grupo sililo es tert-butildimetilsilil .
- 72. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 61-71, en donde el grupo fenilo se sustituye con hidroxilo, carboxilo, alquilo Ci-C4, alcoxi C6-Ci2, arilo C6-Ci2, arilalquilo C6-Ci2/ cicloalquilo C6-Ci2 y amino.
- 73. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula 6a, que presenta la siguiente estructura: 6a que comprende la hidrólisis selectiva del compuesto de fórmula 5a en donde Z es un grupo protector de hidroxilo y Ri es alquilo Ci-C6, preferentemente Ci-C4.
- 74. El proceso de acuerdo con la reivindicación 73, en donde los compuestos tiene la siguiente estéreo química:
- 75. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 73-74, en donde el compuesto de fórmula 7 obtenido tiene pureza enanciomérica de aproximadamente entre 80% a 98%.
- 76. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 73-75, en donde el compuesto de fórmula 7 obtenido tiene pureza enanciomérica de aproximadamente entre 85% a 90%.
- 77. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 73-76, en donde la hidrólisis se lleva a cabo en alcohol C!-C5.
- 78. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 73-77, en donde la hidrólisis se lleva a cabo en alcohol etílico, metílico y sus correspondientes mezclas.
- 79. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 73-78, en donde la hidrólisis se lleva a cabo durante 2 a 12 horas, a una temperatura de reacción de entre 20°C y 60°C.
- 80. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 73-79, en donde el catalizador básico es una base de amina terciaria de la fórmula N(A1) (A2) (A3), contiene átomos de carbono C3-C15 y Al, A2 y A3 se seleccionan de forma independiente de un grupo alquilo Ci-Cio y un grupo aromático C5-Ci2, en donde Al, A2 y A3 pueden también incluir un oxígeno o un nitrógeno.
- 81. El proceso de acuerdo con la reivindicación 80, en donde Al y A2 son grupos metilo y A3 es un grupo aromático C5-C12, que contiene un oxígeno o un nitrógeno.
- 82. El proceso de acuerdo con la reivindicación 80, en donde la base de amina terciaria es N-metil morfolina o N,N-dimetilaminopiridina .
- 83. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 73-82, en donde Z es un grupo sililo.
- 84. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 83, en donde Z es una grupo trialquilsililo que tiene la fórmula Si(A)3, en donde cada A se selecciona independientemente de un grupo alifático, linear o ramificado, Ci-C6 o un grupo aromático C5-Ci2.
- 85. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 83, en donde Z se selecciona de un grupo que consiste en: trimetilsilil , trietilsilil , triisopropilsilil , tert -butildifenilsilil , tert-butildimetilsilil , metildifenilsilil y dimetilfenilsilil .
- 86. El proceso de acuerdo con la reivindicación 83, en donde el grupo sililo es tert-butildimetilsilil .
- 87. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula 2a que presenta la siguiente estructura: 2a en donde R3 es alquiloxi Ci-C3í ariloxi C5-C12, ariloxi C5-Ci2 sustituido y Z es un grupo protector de hidroxilo que comprende el compuesto de fórmula 9 : con una sal litiada de fosfonato dialquílico.
- 88. El proceso de acuerdo con la reivindicación 87, en donde el fosfonato dialquílico es un fosfonato alquílico Ci-C3.
- 89. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 87-88, en donde la reacción se lleva a cabo en tolueno, xileno, ciclohexano, éter metil t-but£lico, tetrahidrofurán o sus correspondientes mezclas.
- 90. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 87-89, en donde la reacción se lleva a cabo en éter metil t-butílico o tetrahidrofurán.
- 91. Un proceso para preparar una estatina que además comprende la conversión del compuesto obtenido en cualquiera de las reivindicaciones presentes en estatina.
- 92. El proceso de acuerdo con la reivindicación 91, en donde el compuesto estatina se selecciona de un grupo que consiste en lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina; preferentemente, rosuvastatina.
- 93. Uso del un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la fabricación del compuesto de estatina, en donde el compuesto de estatina se selecciona de un grupo que consiste en lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina; preferentemente, rosuvastatina.
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