JP2008526781A - ロスバスタチンの製造 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ロスバスタチンの中間体の製造法、並びにロスバスタチン及びその塩の製造におけるその使用を提供する。
本願は、2005年2月22日出願の米国仮出願第60/655,580号;2005年8月28日出願の米国仮出願第60/676,388号; 2005年10月3日出願の米国仮出願第60/723,491号;2005年10月4日出願の米国仮出願第60/723,875号;2005年11月2日出願の米国仮出願第60/732,979号;2005年12月15日出願の米国仮出願第60/751,079号;2006年1月19日出願の米国仮出願第60/760,506号; 及び2006年1月25日出願の米国仮出願 (Attorney Docket No. 1662/71804) の利益を請求する。
心疾患、例えば、心筋梗塞症、卒中及び末梢血管疾患の合併症は、米国では全死亡者の半数にのぼる。高値の血中低密度リポ蛋白(LDL)は、血流を妨げ、血栓症を促進する、冠状損傷の形成に関連してきた[Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第9版, p. 879 (1996)参照]。血漿LDLレベルの減少は、心疾患の患者、及び心疾患はないが高コレステロール血症を有する患者における臨床的事象の危険性を引き起こすことが明らかになっている [Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b]。
本発明は、ロスバスタチン及びロスバスタチン中間体の製造法を提供する。
Yは、C1〜C4エステルであり;
Wは、カルボキシル保護基であり;及び
Xは、ヒドロキシ保護基である。]
で表されるジエステルである化合物Iの部分的加水分解により、製造する方法を提供する。当該方法は、化合物Iと極性溶媒との溶液を提供し;当該溶液を塩基と混合して、約10〜約13のpHを得;及び化合物17を回収すること、を含む。
Wは、カルボキシル保護基であり;
Xは、ヒドロキシ保護基であり;及び
Zは、C1-8アルキルである。]
で表される化合物18の製造法を提供する。この方法は、化合物17、第一有機溶媒及び塩基を含む第一溶液を、モノ-、ジ-、トリ-(C1〜C4)アルキル置換ベンゼンクロロホルメート、飽和又は芳香族C5-12クロロホルメート又はC1-8アルキルクロロホルメート、及び第二有機溶媒を含む第二溶液に加えて、約-50℃〜約-10℃の温度を維持しながら反応混合物を得;並びに化合物18を得るために十分な時間、反応混合物を維持すること、を含む。
で表される化合物19に、当該分野で公知の方法、例えば、反応混合物を得るために約-60℃の温度で維持しながら、化合物18のトルエン溶液を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド、THF及びブチルリチウムを含む冷却溶液に、徐々に添加し;そして、化合物19を得るために十分な時間、反応混合物を約-20℃の最高温度に維持することにより、変換することができる [米国特許第5,260,440号明細書参照]。
この方法は、化合物19、化合物14及びアセトニトリル以外の好適な溶媒を提供して、不活性雰囲気、例えばアルゴン又は窒素、中で、反応混合物を得;そして、化合物20を得るために十分な時間、反応混合物を約70℃〜ほぼ還流温度に加熱すること、を含む。
a. 化合物Iと極性溶媒との溶液を提供し;
b. 約10〜約13のpHを得るために、当該溶液を塩基と混合して、化合物17を含む第一溶液を形成し;
c. モノ-、ジ-、トリ-(C1〜C4)アルキル置換ベンゼンクロロホルメート、飽和又は芳香族C5〜C12クロロホルメート又はC1-8アルキルクロロホルメート及び有機溶媒を含む第二溶液を加えて、約-50℃〜約-10℃の温度を維持しながら反応混合物を得;
d. 化合物18を得るために十分な時間、反応混合物を維持し;
e. 化合物18を化合物19に変換し;
f. 化合物19、化合物14、及びアセニトリル以外の好適な有機溶媒を混合して、アルゴン又は窒素のような不活性雰囲気中で反応混合物を得;
g. 当該混合物を、約70℃〜ほぼ還流温度で、化合物20を得るための時間、加熱し;
h. 化合物20を化合物21に変換し;
i. 場合により、非-極性脂肪族溶媒と非-極性芳香族溶媒との混合物、及び低級脂肪族アルコールと水との混合物からなる2-相系を、各々、化合物21及び粗化合物21に対して約4〜約6容の量で提供し、非-極性相を、低級脂肪族アルコールと水との混合物で洗浄し、及び有機相から化合物21を回収することにより、化合物21を回収し;
j. 化合物21を化合物22に変換し;並びに
k. 化合物22をロスバスタチンに変換すること。
本明細書に記載のKFは、カール・フィッシャー滴定水分測定法を称し、幅広く用いられている、水分含量を定量するための分析法である。
で表されるジエステルである化合物Iの部分的加水分解により、下記構造の中間体化合物17
で表される中間体化合物18を製造する方法を提供する。この方法は、以下を含む:化合物17、第一有機溶媒及び塩基を含む第一溶液を、モノ-、ジ-、トリ-(C1〜C4)アルキル置換ベンゼン又はC1-8アルキルクロロホルメート及び第二有機溶媒を含む第二溶液に加えて、約-50℃〜約-10℃の温度を維持しながら、反応混合物を得;及び、化合物18を得るために十分な時間、反応混合物を維持すること。
で表される化合物19に、当該分野で公知の方法、例えば、反応混合物を得るために約-60℃の温度で維持しながら、化合物18のトルエン溶液を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド、THF及びブチルリチウムを含む冷却溶液に、徐々に添加し;そして、化合物19を得るために十分な時間、反応混合物を約-20℃の最高温度に維持することにより、変換することができる [米国特許第5,260,440号明細書参照]。
この方法は、化合物19、化合物14及びアセトニトリル以外の好適な溶媒を提供して、不活性雰囲気、例えばアルゴン又は窒素、中で、反応混合物を得;そして、化合物20を得るために十分な時間、反応混合物を約70℃〜ほぼ還流温度に加熱すること、を含む。
1つの例では、化合物20のメタノール、THF又はアセトニトリル溶液は、反応混合物を得るために、脱保護剤、例えば、フッ化物イオン源又はTHF以外の無機酸、と混合され;反応混合物は、化合物21を得るために十分な時間及び温度で維持される。
a. 各々、化合物21及び粗化合物21に対して約4〜約6容の量で、非-極性脂肪族溶媒と非-極性芳香族溶媒との混合物、及び低級脂肪族アルコール及び水との混合物からなる2-相系を提供し;
b. 低級脂肪族アルコール及び水の混合物で非-極性相を洗浄し;並びに
c. 化合物21を有機相から回収すること、
を含む。
本方法は、当業者に公知の条件下で実行され、好ましくは、ジエチルメトキシボランのTHF溶液及び水素化ホウ素ナトリウムを用いて実行される。
a. 化合物Iと極性溶媒との溶液を提供し;
b. 約10〜約13のpHを得るために、当該溶液を塩基と混合して、化合物17を含む第一溶液を形成し;
c. モノ-、ジ-、トリ-(C1〜C4)アルキル置換ベンゼンクロロホルメート、飽和又は芳香族C5〜C12クロロホルメート又はC1-8アルキルクロロホルメート及び有機溶媒を含む第二溶液を加えて、約-50℃〜約-10℃の温度を維持しながら反応混合物を得;
d. 化合物18を得るために十分な時間、反応混合物を維持し;
e. 化合物18を化合物19に変換し;
f. 化合物19、化合物14、及びアセニトリル以外の好適な有機溶媒を混合して、アルゴン又は窒素のような不活性雰囲気中で反応混合物を得;
g. 当該混合物を、約70℃〜ほぼ還流温度で、化合物20を得るための時間、加熱し;
h. 化合物20を化合物21に変換し;
i. 場合により、非-極性脂肪族溶媒と非-極性芳香族溶媒との混合物、及び低級脂肪族アルコールと水との混合物からなる2-相系を、各々、化合物21及び粗化合物21に対して約4〜約6容の量で提供し、非-極性相を、低級脂肪族アルコールと水との混合物で洗浄し、及び有機相から化合物21を回収することにより、化合物21を回収し;
j. 化合物21を化合物22に変換し;並びに
k. 化合物22をロスバスタチンに変換すること。
HCl (32%水溶液, 0.57 g)、水 (2 mL) 及びTHF (17.5 mL) の混合物を調製した。この混合物の5.4 mLを、化合物20TB (2.7 g) のTHF (8.1 mL) 溶液に一滴ずつ加えた。TLCによる反応の監視が反応の完了を示すまで、反応混合物を室温で終夜攪拌した。
化合物20TB (5 g) をTHF (40 mL) に溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液 (8.46 ml, 1 M溶液) を、当該溶液に一滴ずつ加え、反応混合物を得た。反応混合物を室温で約1時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した。トルエン (300 ml) を当該溶液に加えた。溶液をNaHCO3飽和溶液(50 mL)で3回洗浄し、減圧下に濃縮し、化合物21TBを得た。
化合物20TB (0.3 g) を室温でアセトニトリル (10 ml) に溶解した。CsF (70 mg)、K2CO3 (300 mg) 及び NH2OH-HCl (160 mg) を当該溶液に加え、反応混合物を得た。反応混合物を約75℃で加熱した。約4.5時間の加熱後に、化合物の部分的脱保護を観察した。
化合物20TB (300 mg) をアセトニトリル (10 ml)に溶解した。CsF (70 mg) を当該溶液に加え、スラリーを得た。スラリーを約17時間、約75℃で加熱した。その時点で、原料の完全な脱保護が観察された。
化合物20TB (5g) をTHF (40 mL) に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドを、1M THF溶液 (8.46 mL) として一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下に留去した。残渣にトルエン (300 ml) を加えた。溶液をNaHCO3飽和溶液 (50 mL x 3) で洗浄し、減圧下に濃縮し、粗21TBを得た。
メタンスルホン酸(15 mL, 0.2M メタノール/水, 10:1)の溶液を、化合物20TB (3 g) のメタノール(15 mL)溶液に加えた。TLC(ヘキサン/EtAc, 4:1)による監視が出発物質の完全な消失を示すまで、反応混合物を約3時間、30℃で攪拌した。トルエン (200 mL) を反応混合物に加え、反応混合物を飽和NaHCO3溶液 (50 mL x2)で洗浄し、有機層を得た。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下に留去し、化合物21TB (2.97 g) を得た。
メタンスルホン酸 (1.66 g) のメタノール (200 ml) 及び水 (19 ml) 溶液を、20TB (20.26 g, 分析 81.2 %) のメタノール (185 ml)溶液に加えた。得られた混合物を約30℃で攪拌した。10.5時間後に、HPLCは、出発物質の濃度が(面積で)6%であることを示し、次いで、溶液を室温に冷却した。
メカニカル攪拌器を備えた1 Lフラスコに、粗21TB (41.6 g, 分析= 40.8%)、トルエン (200 rnL)、エタノール (200 mL)、ヘプタン (200 ml) 及び水 (200 mL)を加え、懸濁液を得た。透明溶液が得られるまで、懸濁液を室温で攪拌した。次いで、溶液を分液漏斗に注ぎ、相分離を行った。EtOH/ H2O相を除いた。次いで、トルエン/ヘプタン相をEtOH/ H2O (400 mL: 200 mL)で4回洗浄し、分画を集めた。分画2〜6を併せ、減圧下に濃縮し、精製21TB(24.2 g, 分析= 56.0%, 収率 80%)の油状残渣を得た。
メカニカル攪拌器を備えた1 L反応容器に、EtOH (3 L)、水 (1800 mL) 及びTBRE (600 g)を加え、反応混合物を得た。反応混合物にNaOH (47%, 1.2 eq, 114 g) を室温でゆっくり加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物をSynter及びHyflo(登録商標)で減圧下に濾過し、小粒子を除いた。反応混合物の体積が半分になるまで、反応混合物を約40℃で減圧下に濃縮した。
メカニカル攪拌器を備えた500 mL反応器に、EtOH(150 mL)、水 (90 mL) 及び22TB (30 g) を加え、反応混合物を得た。ほぼ室温で反応混合物にNaOH (47%, 1.2 eq, 5.7 g) をゆっくり加えた。反応混合物を室温で約2時間攪拌した。反応混合物をSynter及びHyflo(登録商標)で減圧下に濾過し、小粒子を除いた。反応混合物をトルエン(150 mL)で洗浄し、室温で約30分間攪拌し、水相及び有機相を得た。2相を分離し、有機相を捨てた。
メカニカル攪拌器を備えた1 L反応器に、EtOH(300 mL)、水 (90 mL) 及び22TB (60 g) を加え、反応混合物を得た。ほぼ室温で反応混合物にNaOH (47%, 1.2 eq, 11.4 g) を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で約2時間攪拌した。反応混合物をSynter及びHyflo(登録商標)で減圧下に濾過し、小粒子を除いた。水 (420 ml) を反応混合物に加えた。
Claims (67)
- 前記極性溶媒が、C1-4アルコール、ニトリル、アセトン、ジオキサン及びTHFからなる群より選ばれる、請求項1記載の方法。
- 前記極性溶媒が、メタノール又はエタノールである、請求項2記載の方法。
- 前記極性溶媒が、化合物Iに対して約2〜約15容の量で存在する、請求項1記載の方法。
- 前記極性溶媒が、化合物Iに対して約5〜約10容の量で存在する、請求項4記載の方法。
- 前記極性溶媒が、化合物Iに対して約5容の量で存在する、請求項5記載の方法。
- 前記塩基が、モノ-、ジ-、トリ-(C1-4アルキル)アミノピリジン、モノ-、ジ-、トリ-(C1-4アルキル)アミン、アルカリ金属、アルカリ土類水酸化物、アルカリ土類アルコキシド、及び炭酸C1-4アルキルリチウムからなる群より選ばれる、請求項1記載の方法。
- 前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムの少なとも1つである、請求項7記載の方法。
- 前記塩基が、水酸化ナトリウムである、請求項8記載の方法。
- 前記塩基が、化合物Iに対して約0.9〜約1.8容の濃度で存在する、請求項1記載の方法。
- 前記塩基が、化合物Iに対して約1.2容の濃度で存在する、請求項10記載の方法。
- 前記塩基が、一滴ずつ加えられる、請求項1記載の方法。
- 前記溶液と前記塩基とを混合した後に得られる反応混合物が、約30℃〜約70℃の温度で加熱される、請求項1記載の方法。
- 前記混合物が、約45℃〜約55℃で加熱される、請求項13記載の方法。
- 前記の化合物17を回収するステップが、以下のステップ:
粗化合物17の溶液を提供し;
溶媒を部分的に蒸発させ;
水を加え;
C5-C7アルキルで洗浄し;
飽和又は芳香族C5〜C12炭化水素、モノ-、ジ-、トリ-(C1〜C4)アルキル置換ベンゼンから選ばれる有機溶媒を用いて抽出し;
無機酸を用いて混合物を約7〜約5のpHまで酸性にし;及び
化合物17を回収すること、
を含む、請求項1記載の方法。 - 請求項1の方法に従って化合物17を製造し;及び
それを、ロスバスタチン又はその塩に変換すること、
を含む、ロスバスタチン又はその塩の製造法。 - 下記構造:
Wは、カルボキシル保護基であり;
Xは、ヒドロキシ保護基であり;及び
Zは、C1-8アルキルである。]
で表される化合物18の製造法であって、以下のステップ:
下記構造:
Wは、カルボキシル保護基であり;及び
Xは、ヒドロキシ保護基である。]
で表される化合物17、第一有機溶媒及び塩基を含む第一溶液を、モノ-、ジ-、トリ-(C1〜C4)アルキル置換ベンゼンクロロホルメート、飽和又は芳香族C5-12クロロホルメート又はC1-8アルキルクロロホルメート、及び第二有機溶媒を含む第二溶液に加えて、約-50℃〜約-10℃の温度で反応混合物を得;並びに
化合物18を得るために十分な時間、反応混合物を維持すること、
を含む、前記方法。 - 前記塩基が有機塩基である、請求項17記載の方法。
- 前記塩基が、ジ(C1〜C4アルキル)ピリジン、モノ-、ジ-又はトリ-(C1〜C4アルキル)アミン、アルカリ土類金属、アルカリ土類水酸化物、アルカリ土類アルコキシド、及びC1-C4アルキルリチウムからなる群より選ばれる、請求項18記載の方法。
- 前記塩基が、トリエチルアミンである、請求項19記載の方法。
- 前記第一及び第二有機溶媒が、飽和又は芳香族C5-12炭化水素、モノ-、ジ-又はトリ-(C1〜C4)アルキル置換ベンゼン及びベンゼンからなる群より選ばれる、請求項21記載の方法。
- 前記第一及び第二有機溶媒が、THF、トルエン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ベンゼン及びクロロホルムからなる群より選ばれる、請求項21記載の方法。
- 前記第一及び第二の有機溶媒が、トルエン又はTHFである、請求項22記載の方法。
- 前記第一及び第二の有機溶媒が、同一である、請求項17記載の方法。
- 前記C1-8アルキルクロロホルメートが、C1-4アルキルクロロホルメートである、請求項17記載の方法。
- 前記C1-4アルキルクロロホルメートが、エチルクロロホルメート又はメチルクロロホルメートである、請求項25記載の方法。
- 前記C1-4アルキルクロロホルメートが、エチルクロロホルメートである、請求項26記載の方法。
- 前記反応混合物中の、化合物17に対するクロロホルメートのモル比が、約1モル〜約3モルである、請求項17記載の方法。
- 前記反応混合物中の、化合物17に対するクロロホルメートのモル比が、約1モル〜約1.5モルである、請求項28記載の方法。
- 前記第一溶液が、約-50℃〜約-30℃の温度で、前記第二溶液と混合される、請求項17記載の方法。
- 前記温度が、約-45℃〜約-40℃である、請求項30記載の方法。
- 前記反応混合物が、徐々に加熱しながら約-10℃〜約30℃に維持される、請求項17記載の方法。
- 前記反応混合物が、徐々に加熱しながら約0℃に維持される、請求項30記載の方法。
- 請求項17記載の方法に従って化合物18を製造し;及び
それを、ロスバスタチン又はその塩に変換すること、
を含む、ロスバスタチン又はその塩の製造法。 - 前記有機溶媒が、飽和又は芳香族C5-12炭化水素、モノ-、ジ-又はトリ-(C1〜C4)アルキル置換ベンゼン及びベンゼンからなる群より選ばれる、請求項36記載の方法。
- 化合物19が、化合物14に対して1.5当量の量で存在する、請求項36記載の方法。
- 前記有機溶媒が、トルエンである、請求項36記載の方法。
- 前記有機溶媒が、化合物14に対して約10体積の量で存在する、請求項36記載の方法。
- 前記反応混合物が、約70℃〜約110℃で加熱される、請求項36記載の方法。
- 前記反応混合物が、約70℃〜約110℃で加熱される、請求項41記載の方法。
- 化合物14が、HPLCにより測定された5%未満の量で、化合物20中に存在する、請求項36記載の方法。
- 化合物14が、HPLCにより測定された2%未満の量で、化合物20中に存在する、請求項42記載の方法。
- トリフェニルホスフィンオキシドが形成され、そして前記反応混合物から除かれる、請求項36記載の方法。
- 前記の回収された化合物21が、HPLCにより決定された、約80%超の純度を有する、請求項47記載の方法。
- 前記の回収された化合物21が、HPLCにより決定された、約90%超の純度を有する、請求項48記載の方法。
- 前記収率が、約90%超である、請求項49記載の方法。
- 前記収率が、約95%超である、請求項50記載の方法。
- 前記非-極性脂肪族溶媒、非-極性芳香族溶媒、低級脂肪族アルコール及び水が、各々、化合物21に対して約5容の等容で存在する、請求項47記載の方法。
- 前記非-極性脂肪族溶媒がヘプタンである、請求項47記載の方法。
- 前記非-極性芳香族溶媒がトルエンである、請求項47記載の方法。
- 前記低級脂肪族アルコールがエタノールである、請求項47記載の方法。
- 前記2-相系が、混合物が相に分離する時点で透明溶媒が得られるまで、室温で混合することにより得られる、請求項47記載の方法。
- 極性溶媒と水との混合物による前記非-極性相の洗浄が、複数回である、請求項47記載の方法。
- 洗浄が、約4〜約5回である、請求項57記載の方法。
- エタノール対水の比が、体積で約2:1である、請求項47記載の方法。
- 前記エタノールが、化合物21に対して約4〜約6容の量で存在する、請求項47記載の方法。
- 前記エタノールが、化合物21に対して約5容の量で存在する、請求項60記載の方法。
- 前記水が、化合物21に対して約8〜約12容の量で存在する、請求項47記載の方法。
- 前記水が、化合物21に対して約10容の量で存在する、請求項62記載の方法。
- ロスバスタチン及びその薬学的に許容される塩の製造法であって、以下のステップ:
a. 下記構造:
Yは、C1〜C4エステルであり;
Wは、カルボキシル保護基であり;及び
Xは、ヒドロキシ保護基である。]
で表される化合物Iと極性溶媒との溶液を提供し;
b. 約10〜約13のpHを得るために、当該溶液を塩基と混合して、下記構造
Wは、カルボキシル保護基であり;及び
Xは、ヒドロキシ保護基である。]
で表される化合物17を含む第一溶液を形成し;
c. 約-50℃〜約-10℃の温度を維持しながら、モノ-、ジ-、トリ-(C1〜C4)アルキル置換ベンゼンクロロホルメート、飽和又は芳香族C5〜C12クロロホルメート又はC1-8アルキルクロロホルメート及び有機溶媒を含む第二溶液を加えて、反応混合物を得;
d. 下記構造
Wは、カルボキシル保護基であり;
Xは、ヒドロキシ保護基であり;及び
Zは、C1-8アルキルである。]
で表される化合物18を得るために十分な時間、反応混合物を維持し;
e. 化合物18を、下記構造
Wは、カルボキシル保護基であり;及び
Xは、ヒドロキシ保護基である。]
で表される化合物19に変換し;
f. 化合物19、下記構造:
g. 当該混合物を、下記構造:
Wは、カルボキシル保護基であり;及び
Xは、ヒドロキシ保護基である。]
で表される化合物20を得るための時間、約70℃〜ほぼ還流温度で加熱し;
h. 化合物20を下記構造:
で表される化合物21に変換し;
i. 場合により、非-極性脂肪族溶媒と非-極性芳香族溶媒との混合物、及び低級脂肪族アルコールと水との混合物からなる2-相系を、各々、化合物21及び粗化合物21に対して約4〜約6容の量で提供し、非-極性相を、低級脂肪族アルコールと水との混合物で洗浄し、及び有機相から化合物21を回収することにより、化合物21を回収し;
j. 化合物21を下記構造:
で表される化合物22に変換し;並びに
k. 化合物22をロスバスタチンに変換すること、
を含む、前記方法。 - 前記の得られたロスバスタチンが、ロスバスタチンの薬学的に許容される塩に更に変換される、請求項64記載の方法。
- 前記ロスバスタチン塩が、カルシウム塩である、請求項66記載の方法。
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