KR101020024B1 - 로수바스타틴 알킬에테르를 함유하지 않는 로수바스타틴 및이의 염 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 알킬에테르 불순물의 농도가 낮은 로수바스타틴 및 이의 염 및 중간체와 이의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
출원 관련
본 출원은 미국 가출원 60/655,580호 (2005년 2월 22일 출원); 미국 가출원 60/676,388호 (2005년 4월 28일 출원); 미국 가출원 60/723,491호 (2005년 10월 3일 출원); 미국 가출원 60/723,875호 (2005년 10월 4일 출원); 미국 가출원 60/732,979호 (2005년 11월 2일 출원); 미국 가출원 60/751,079호 (2005년 12월 15일 출원); 미국 가출원 60/760,506호 (2006년 1월 19일 출원); 및 미국 가출원 60/762,348호 (2006년 1월 25일 출원)를 우선권으로 주장한다.
발명 분야
본 발명은 알킬에테르 불순물의 농도가 낮은 로수바스타틴 및 이의 염 및 중간체와 이의 제조 방법에 관한 것이다.
로수바스타틴 칼슘은 화학명 (7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)피리미딘-5-일]-(3R,5S)-디하이드록시-(E)-6-헵텐산-칼슘 염)을 갖고, 하기 화학식을 갖는다:
로수바스타틴 칼슘은 Shionogi에 의해 고지혈증의 1일 1회 경구 치료제로 개발된 HMG-CoA 환원 효소 억제제이다(Ann Rep, Shionogi, 1996; Direct communications, Shionogi, 8 Feb 1999 & 25 Feb 2000). 로수바스타틴 칼슘은 제1세대 스타틴 약물보다 더 효과적으로 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 낮출 수 있는 수퍼스타틴이다.
로수바스타틴 칼슘은 인간과 같은 포유동물의 치료제로 CRESTOR라는 명칭으로 시판되고 있다. CRESTOR의 제조자에 따르면, 약 5 mg∼약 40 mg의 1일 용량으로 투여된다.
USRE 특허 번호 37,314호에는 중간체 2를 얻기 위해 중간체 1의 알콜 보호기인 R2를 제거하는 단계를 플루오르화수소산 용액을 사용하여 실시하는 로수바스타틴 칼슘의 제조 방법이 개시되어 있다.
하지만, 플루오르화수소산을 사용하는 것은 강한 부식성과 상당한 유독성 증기로 인해 공업 규모에서 문제시되고 있고, 유리 또는 금속과의 접촉 또한 피해야 한다.
중간체 1의 실릴 보호기를 제거하는 대안적인 방법이 미국 특허 번호 05/222,415호에 개시되어 있다. 상기 출원의 개시 내용에 따르면, 플루오르화수소산 대신에 메탄올 중의 메탄설폰산이 사용되지만; 이 방법은 실시예 4에 예시한 바와 같이 불순물 로수바스타틴-칼슘-메틸에테르로 인한 최종 산물의 오염을 초래할 수 있다.
임의의 합성 화합물과 같이, 로수바스타틴 칼슘은 다수의 공급원으로부터 기원하는 불순물 또는 외부 화합물을 포함할 수 있다. 로수바스타틴 칼슘, 또는 임의의 활성 약학 성분 (API) 내의 이러한 불순물은 바람직하지 않으며 극단적인 경우, 그러한 API 함유 제형으로 처리시 환자에게 해로울 수 있다.
API 내의 불순물은 저장 기간 동안 순수한 API의 안정성과 관련된 API 자체의 분해 및 API의 화학적 합성을 포함하는 제조 공정으로부터 발생한다. 공정 불순물은 미반응된 출발 물질, 출발 물질에 포함된 불순물의 화학적 유도체, 반응의 합성 부산물, 및 분해 산물을 포함한다.
저장 기간 동안 API의 안정성은 API의 유효 기간에 있어서 중요한 요인이 되기 때문에 API를 상업화하기 위한 역량에 영향을 미친다. 제조 공정에서 유도되는 API의 순도 또한 API를 상업화하기 위한 역량에 영향을 미친다. 상업상의 제조 공정 동안 도입되는 불순물은 극히 소량으로 제한되어야 하며, 실질적으로 없는 것이 바람직하다. 예를 들어, API 제조자용 ICH Q7A 안내서에 따르면, 제조 공정에 있어서 원료의 품질을 규격화하는 단계, 공정 변수, 예컨대 온도, 압력, 시간 및 화학량론적 비율을 조절하는 단계 및 정제 단계, 예컨대 결정화, 증류 및 액체-액체 추출법 단계를 포함시켜 공정 불순물을 설정 한계값 이하로 유지해야 한다.
API의 공정 동안 일부 단계에서는 순도를 분석해야 하는데 그 이유는 화학적 반응의 산물이 약학적 표준에 따르는 충분한 순도의 단일 화합물인 경우는 거의 없기 때문이다. 반응에 사용된 부가 시약 및 반응의 부산물 및 부반응 산물이 또한 대부분의 경우에서 생성 혼합물 내에 존재할 것이다. 일반적으로 API는 HPLC 또는 TLC 분석법으로 분석하여 연속되는 공정에 적합한지, 그리고 궁극적으로는 약학적 생성물에 사용하기 적당한지를 결정해야 한다. 완전한 순도는 일반적으로는 도달할 수 없는 이론적인 이상값이기 때문에 API가 완전히 순수할 필요는 없다. 그보다는, API가 가능한한 불순물을 함유하지 않도록 하고 임상 사용에 가능한한 안전하게 하기 위한 순도 표준을 정한다. 상기에 논의된 바와 같이, 미국 식품의약국 지침서는 약간의 불순물의 양을 0.1 % 미만으로 제한하기를 권장하였다.
통상 부반응 산물, 부산물 및 부가 시약(총괄하여 "불순물")은 분광적으로 및/또는 또다른 물리적 방법으로 동정한 후 피크 위치, 예컨대 크로마토그램에서의 피크 위치 또는 TLC 판 상의 점과 관련시킨다. (Strobel p. 953, Strobel, H.A.; Heineman, W.R., Chemical Instrumentation: A Systematic Approach, 3rd dd. (Wiley & Sons: New York 1989)). 이 후, 불순물은, 예컨대 TLC 판 상의 상대 위치 또는 HPLC의 크로마토그램 내의 상대 위치에 의해 확인될 수 있는데, 판 상의 위치는 판의 기저선에서부터 cm로 측정되고 크로마토그램 내의 위치는 컬럼 상에 샘플 주입부터 검출기를 통한 특정 성분의 용리 사이에서 분 단위로 통상 측정된다. 크로마토그램 내의 상대 위치는 "체류 시간(retention time)"으로서 공지되어 있다.
체류 시간은 다수의 기타 요인과 마찬가지로 기계의 조건을 기준으로 하는 평균값에 따라 달라질 수 있다. 불순물의 정확한 확인시 그러한 변수가 나타내는 영향을 줄이기 위해서 당업자는 "상대적 체류 시간"("RRT")을 사용하여 불순물을 확인한다. (Strobel p. 922). 불순물의 RRT는 그의 체류 시간을 기준 마커 또는 기준 표준물의 체류 시간으로 나눈 값이다. 검출하기에는 충분히 많고 컬럼을 포화시키지 않기에는 충분히 적은 양으로 혼합물에 첨가되어 있거나 또는 존재하는 API 이외의 화합물을 선택하고 RRT 측정을 위한 기준 마커 또는 기준 표준물로서 그 화합물을 사용하는 것이 유리할 것이다.
당업자에게 공지된 바와 같이, 불순물의 화학적 구조 및 합성 경로를 해석하고 최종 생성물 중의 불순물 양에 영향을 미치는 변수를 확인하여 공정 불순물의 처리를 크게 향상시킨다.
본 출원에 있어서 API 내의 불순물 로수바스타틴 칼슘-알킬에테르는 기준 마커 또는 기준 표준물로서 사용된다.
로수바스타틴-칼슘-알킬에테르가 저농도인 로수바스타틴 칼슘, 및 로수바스타틴-칼슘-메틸에테르가 저농도인 로수바스타틴 칼슘을 제조하는 방법이 당분야에 필요한 실정이다.
발명의 개요
한 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I-에테르의 화합물을 제공한다:
[화학식 I-에테르]
여기서 R은 메틸 에스테르가 아닌 카르복실 보호기이고 R1은 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬이다. 또다른 측면에 있어서, 본 발명은 R은 메틸 에스테르가 아닌 카르복실 보호기이고 R1은 C2-C8 선형 또는 분지형 알킬인 화학식 I-에테르의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 R은 카르복실 보호기이고, R1은 C2-C8 선형 또는 분지형 알킬인 분리된 화학식 I-에테르의 화합물을 제공한다. 본 발명의 바람직한 측면에 있어서, R1은 메틸이다.
본 발명의 특히 바람직한 측면에 있어서, R은 tert-부틸 카르복실이고 R1은 메틸이고, 화학식 I-에테르의 화합물은 하기 TB-21-메틸에테르에 상응한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 R은 카르복실 보호기이고 Rl은 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬인 분리된 화학식 I-에테르의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 II-에테르의 화합물을 제공한다:
[화학식 II-에테르]
여기서 R은 카르복실 보호기이고 R1은 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬이다. 또다른 측면에 있어서, 본 발명은 R은 카르복실 보호기이고 R1은 C2-C8 선형 또는 분지형 알킬인 화학식 I-에테르의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특히 바람직한 측면에 있어서, R은 tert-부틸 카르복실이고 R1은 메틸이고, 화학식 II-에테르의 화합물은 하기 TBRE-메틸에테르에 상응한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 R은 상기 정의한 바와 같고 R1은 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬인 화학식 II-에테르의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 III-에테르(또한 로수-알킬에테르라고도 함)의 화합물 및 이의 염을 제공한다:
[화학식 III-에테르]
여기서 R1은 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬이고 M은 H 또는 금속 양이온이다. 또다른 측면에 있어서, 본 발명은 R1은 C2-C8 선형 또는 분지형 알킬이고 M은 H 또는 금속 양이온인 화학식 III-에테르의 화합물을 제공한다. 본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, R1은 메틸이다. 본 발명의 또다른 바람직한 측면에 있어서, M은 Ca+2이다.
본 발명의 특히 바람직한 측면에 있어서, M은 Ca+2이고 R1은 메틸이고, 화학식 III-에테르의 화합물은 하기 로수바스타틴 칼슘 메틸-에테르에 상응한다:
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 R1은 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬이고 M은 H 또는 금속 양이온인 분리된 화학식 III-에테르를 제조하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 HPLC로 측정시 화학식 I-에테르의 화합물이 약 0.02 면적%∼약 1.5 면적%인 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
여기서 R은 카르복실 보호기이다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 HPLC로 측정시 화학식 II-에테르의 화합물이 약 0.02 면적%∼약 1.5 면적%인 하기 화학식 II의 화합물을 제공한다.
여기서 R은 카르복실 보호기이다.
한 측면에 있어서, 본 발명은 HPLC로 측정시 화학식 III-에테르(로수-알킬에테르)가 약 0.02 면적%∼약 0.2 면적%인 하기 화학식 III(로수바스타틴 또는 로수라고도 함)의 화합물을 제공한다:
여기서 M은 H 또는 금속 양이온, 바람직하게는 Ca+2이다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 I-에테르, 화학식 II-에테르, 및 로수-알킬에테르의 화합물의 기준 표준물로서의 용도를 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 샘플 중의 화학식 I-에테르의 화합물, 화학식 II의 화합물의 샘플 중의 화학식 II-에테르의 화합물, 또는 로수의 샘플 중의 로수-알킬에테르의 양을 측정하는 방법으로서,
a) 각각 화학식 I-에테르, 화학식 II-에테르, 또는 로수-알킬에테르의 화합물의 기지량을 포함하는 기준 표준물 중에서 각각 화학식 I-에테르, 화학식 II-에테르, 또는 로수-알킬에테르의 화합물에 상응하는 피크 아래의 면적을 HPLC 또는 TLC로 측정하는 단계;
b) 각각 화학식 I 및 화학식 I-에테르의 화합물, 또는 화학식 II 및 화학식 II-에테르의 화합물, 또는 로수 및 로수-알킬에테르의 화합물을 포함하는 샘플 중에서 각각 화학식 I-에테르, 화학식 II-에테르의 화합물, 또는 로수-알킬에테르의 화합물에 상응하는 피크 아래의 면적을 HPLC 또는 TLC로 측정하는 단계; 및
c) 단계 (a)의 면적과 단계 (b)의 면적을 비교하여 샘플 중에서 각각 화학식 I-에테르, 화학식 II-에테르, 또는 로수-알킬에테르의 화합물의 양을 측정하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 I-에테르, 화학식 Il-에테르, 및 로수-알킬에테르의 화합물의 기준 마커로서의 용도를 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 샘플 중의 화학식 I-에테르의 화합물, 화학식 II의 화합물의 샘플 중의 화학식 II-에테르의 화합물, 또는 로수의 샘플 중의 로수-알킬에테르의 존재를 측정하는 방법으로서,
a) 각각 화학식 I-에테르, 화학식 II-에테르, 또는 로수-알킬에테르의 화합물을 포함하는 기준 마커 중에서 각각 화학식 I-에테르, 화학식 II-에테르, 또는 로수-알킬에테르의 화합물에 상응하는 체류 시간을 HPLC 또는 TLC로 측정하는 단계;
b) 각각 화학식 I 및 화학식 I-에테르의 화합물, 또는 화학식 II 및 화학식 II-에테르의 화합물, 또는 로수 및 로수-알킬에테르의 화합물을 포함하는 샘플 중에서 각각 화학식 I-에테르, 화학식 II-에테르, 또는 로수-알킬에테르의 화합물에 상응하는 체류 시간을 HPLC 또는 TLC로 측정하는 단계; 및
c) 단계 (a)의 체류 시간과 단계 (b)의 체류 시간을 비교하여 샘플 중에서 각각 화학식 I-에테르, 화학식 II-에테르, 또는 로수-알킬에테르의 화합물의 존재를 측정하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 또는 로수의 화합물의 샘플을, 비율이 1:1인 아세토니트릴과 물의 혼합물과 배합하여 용액을 얻는 단계; 상기 용액을 약 25℃의 온도에서 유지되는 100 X 4.6 mm BDS Hypersil C-18 (또는 이와 유사한) 컬럼에 주입하는 단계; 용리액으로서 부피비가 3:2인 완충액:아세토니트릴의 혼합물, 및 아세토니트릴 및 비율이 2:9:9인 완충액:아세토니트릴:에탄올의 혼합물을 사용하여 컬럼으로부터 점차 샘플을 용리시키는 단계; 및 UV 검출기를, 바람직하게는 243 nm 파장에서 이용하여 관련 샘플 중의 각각 화학식 I-에테르, 화학식 II-에테르, 또는 로수-알킬에테르의 화합물의 양을 측정하는 단계를 포함하는 HPLC법을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식 IV의 화합물을 C1-C5 알콜과 배합하여 용액을 얻는 단계; 상기 용액을 약 -10℃∼약 30℃의 온도에서 냉각시키는 단계; 화학식 IV의 화합물의 용액을 비율이 약 6∼약 30 (v/v)인 C1-C5 알콜:물의 혼합물 중의 메탄설폰산의 용액과 배합하여 반응 혼합물을 얻는 단계; 및 상기 반응 혼합물을 최대 온도 약 35℃에서 가열하여 화학식 I-에테르의 농도가 조절된 화학식 I의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 방법을 제공하고, 여기서 화학식 I-에테르의 화합물의 농도는 조절된다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 상기 설명된 방법에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하고 이를 로수로 전환시켜 HPLC로 측정시 로수-에테르가 약 0.02 면적%∼약 0.2 면적%인 로수 및 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
한 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 II의 미정제 화합물과 방향족 탄화수소, C1-C5 알콜, 에스테르, 케톤, 에테르, C5-C8 선형 또는 분지형 탄화수소, 니트릴, 이의 혼합물, 및 이의 물과의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 유기 용매를 배합하여 반응 혼합물을 얻는 단계; 상기 반응 혼합물을 약 25℃∼약 110℃의 온도에서 가열하여 용액을 얻는 단계; 상기 용액을 약 -10℃∼약 20℃의 온도로 냉각하여 화학식 II의 화합물의 침전을 유도시키는 단계; 및 화학식 II의 화합물을 회수하는 단계를 포함하는 결정화 공정에 의해 화학식 II의 화합물의 샘플 중에서 화학식 II-에테르의 화합물의 농도를 감소시키는 방법을 제공한다.
한 측면에 있어서, 본 발명은 상기 설명된 방법에 따라 화학식 II의 화합물을 제조하여 HPLC로 측정시 화학식 II-에테르의 화합물이 약 0.2 면적%∼약 0.02 면적%인 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 상기 설명된 방법에 따라 화학식 II의 화합물을 제조하고 이를 로수로 전환시켜 HPLC로 측정시 약 0.02 면적%∼약 0.2 면적%의 로수 및 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은
a) 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 뱃치의 샘플을 하나 이상 얻는 단계;
b) 각 샘플 중에서 화학식 I-에테르의 화합물의 농도를 측정하는 단계;
c) 뱃치로부터 얻은 샘플의 측정값을 기준으로 화학식 I-에테르의 농도가 HPLC로 측정시 약 0.02 면적%∼약 0.2 면적%인 화학식 I의 화합물의 뱃치를 선택하는 단계; 및
d) 상기 선택된 뱃치를 사용하여 로수를 제조하는 단계
를 포함하는 HPLC로 측정시 로수-알킬에테르가 약 0.02 면적%∼약 0.2 면적%인 로수를 제조하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은
a) 화학식 II의 화합물의 하나 이상의 뱃치의 샘플을 하나 이상 얻는 단계;
b) 각 샘플 중에서 화학식 II-에테르의 화합물의 농도를 측정하는 단계;
c) 뱃치로부터 얻은 샘플의 측정값을 기준으로 화학식 II-에테르의 농도가 HPLC로 측정시 약 0.02 면적%∼약 0.2 면적%인 화학식 II의 화합물의 뱃치를 선택하는 단계; 및
d) 상기 선택된 뱃치를 사용하여 로수를 제조하는 단계
를 포함하는 HPLC로 측정시 로수-알킬에테르가 약 0.02 면적%∼약 0.2 면적% 인 로수를 제조하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은
a) 로수의 하나 이상의 뱃치의 샘플을 하나 이상 얻는 단계;
b) 각 샘플 중에서 로수-알킬에테르 화합물의 농도를 측정하는 단계;
c) 뱃치로부터 얻은 샘플의 측정값을 기준으로 로수-알킬에테르의 농도가 HPLC로 측정시 약 0.02 면적%∼약 0.2 면적%인 로수의 뱃치를 선택하는 단계; 및
d) 상기 선택된 뱃치를 사용하여 로수를 포함하는 조제물을 제조하는 단계
를 포함하는 HPLC로 측정시 로수-알킬에테르가 약 0.02 면적%∼약 0.2 면적%인 로수를 포함하는 약학 조제물을 제조하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 HPLC로 측정시 로수-알킬에테르가 약 0.02 면적%∼약 0.2 면적%인 로수 또는 이의 염 및 하나 이상의 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
한 측면에 있어서, 본 발명은 HPLC로 측정시 로수-알킬에테르가 약 0.02 면적%∼약 0.2 면적%인 로수 또는 이의 염과 하나 이상의 약학적 허용 부형제를 배합하는 단계를 포함하는 약학 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 로수바스타틴의 불순물, 특히 알킬에테르 불순물의 농도가 낮은 로수바스타틴 및 이의 염, 및 이의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 방법으로는 합성 공정 동안 발생하는 공정 불순물의 농도를 조절하여 불순물의 농도가 낮은 로수바스타틴을 제조할 수 있다. 로수바스타틴 합성의 전반에 걸쳐, HPLC 또는 TLC 분석법을 사용하여 반응 생성물 (즉, API)의 순도를 분석한다.
본 발명은 하기 화학식 I-에테르의 화합물을 제공한다:
여기서 R은 메틸 에스테르가 아닌 카르복실 보호기이고 R1은 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬이다.
본 출원에서 화학식의 카르복실 보호기는 임의의 적당한 카르복실 보호기, 특히 에스테르, 아미드, 또는 하이드라지드일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 카르복실 보호기는 에스테르이고, 가장 바람직한 것은 본 발명의 화학식에서 tert-부틸에스테르이다.
화학식 I-에테르는 하기 중간체 화합물 IV를 화학식 I의 화합물로 전환시키는 동안 형성된 불순물이다:
화학식 IV
(여기서, R은 카르복실 보호기임)
화학식 I
중간체 화합물 IV를 화학식 I의 화합물로 전환시키는 동안 화학식 I-에테르의 농도가 HPLC로 측정시 약 20 면적%로 높아질 수 있다. 이 불순물의 존재는 문제시될 수 있는데, 그 이유는 이 불순물이 로수바스타틴 합성의 남은 단계에 관여하여 다른 불순물을 유도하고 결국에는 로수바스타틴을 오염시키기 때문이다. 본 발명의 방법은 형성된 화학식 I-에테르의 농도를 조절하고, 화학식 II의 중간체 화합물을 정제시키는 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 로수-알킬에테르를 저농도로 포함하는 최종 생성물인 로수바스타틴을 제조할 수 있다.
본 발명은
a) 화학식 IV의 화합물과 C1-C5 알콜을 배합하여 용액을 얻는 단계;
b) 상기 용액을 약 -10℃∼약 30℃의 온도에서 냉각시키는 단계;
c) 단계 b)의 용액과 비율이 약 6∼약 30 (v/v)인 C1-C5 알콜:물 혼합물 중의 메탄설폰산의 용액을 배합하여 반응 혼합물을 얻는 단계; 및
d) 상기 반응 혼합물을 최대 온도 약 35℃에서 가열하여 불순물 화학식 I-에테르의 농도가 조절된 화학식 I의 화합물을 얻는 단계
를 포함하는 화학식 I의 합성 동안 형성된 화학식 I-에테르의 농도를 조절하는 방법을 포함한다.
적당한 C1-C5 알콜은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 및 아밀 알콜을 포함한다. 바람직한 알콜은 메탄올, 에탄올, 및 이소프로판올을 포함한다. 희석 조건 하에서 반응을 수행하면 형성되는 화학식 I-에테르의 양을 조절할 수 있다. 바람직하게는, 단계 a)에서 형성된 용액은 화학식 IV의 화합물의 그램 당 약 13∼약 19 부피의 C1-C5 알콜, 및 화학식 IV의 화합물의 그램 당 약 0.5∼약 1 부피의 물을 포함한다.
상기 용액은 바람직하게는 단계 b)에서 약 0℃∼약 20℃의 온도로 냉각시킨다. 바람직하게는, 단계 c)에서 C1-C5 알콜과 물 혼합물의 비율은 약 20.6 (v/v)이다. 단계 b)의 용액은 한번에 또는 순차 분할, 예컨대 적하 방식으로 메탄설폰산 용액과 배합될 수 있다. 바람직하게는, 알콜 및 물 중의 메탄설폰산 용액을 단계 b)의 용액에 적하하여 반응 혼합물을 얻는다. 상기 반응 혼합물은 바람직하게는 약 0.5시간∼약 5시간, 더욱 바람직하게는 1시간에 걸쳐 형성된다. 온도는 반응 혼합물을 형성하는 동안 약 -10℃∼약 30℃에서 유지하는 것이 바람직하다. 그리고나서, 반응 혼합물을 35℃ 이하, 바람직하게는 약 20℃∼약 35℃의 온도로 가열한다. 반응 혼합물을 형성하고 반응 혼합물을 가열하는 동안 온도를 조절하면 반응의 부산물로 형성되는 화학식 I-에테르의 양을 조절할 수 있다.
바람직하게는 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계 전에 약 2∼약 10시간 동 안 약 30℃의 온도에서 반응 혼합물을 가열한다.
대략 실온에서 식염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 용매, 바람직하게는 차가운 톨루엔으로 반응 혼합물을 추출하고, NaHCO3 포화 용액 및 식염수로 반응 혼합물을 세척하여 반응 혼합물로부터 화학식 I의 화합물을 회수할 수 있다. 그리고나서, 유기상을 건조시키고 진공 하에서 농축시킨다.
상기 설명된 바와 같이 제조된 화학식의 화합물은 HPLC로 측정시 약 0.02 면적%∼약 1.5 면적%의 화학식 I-에테르의 화합물을 포함한다.
또한 본 발명은 상기 설명된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계, 및 이를 로수바스타틴 또는 이의 염으로 전환시키는 단계를 포함하고, HPLC로 측정시 약 0.02 면적%∼약 0.2 면적%의 로수-알킬에테르를 포함하는 로수바스타틴 및 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 R은 카르복실 보호기이고, R1은 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬인 분리된 화학식 I-에테르의 화합물을 제공한다. 바람직한 구체예에 있어서, R은 tert-부틸 카르복실이고, R1은 메틸이고, 화학식 I-에테르의 화합물은 하기 TB-21-메틸에테르에 상응한다.
TB21-메틸에테르는 대략 1.32, 1.50, 2.43-2.50, 2.71-2.84, 3.40, 4.07, 6.53, 3.61, 6.21 (J Hz 16.5), 7.14, 7.62 및 7.64 ppm에서 피크를 갖는 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 스펙트럼; 및 대략 21.84, 28.06, 32.32, 33.09, 40.09, 42.46, 45.68, 57.35, 74.38, 80.90, 115.55 (J Hz 22), 119.07, 132.07 (J Hz 8), 133.57, 133.77 (J Hz 4), 137.48, 157.95, 163.73 (J Hz 251), 164.94, 170.20, 175.39, 및 197.06 ppm에서 피크를 갖는 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) 스펙트럼으로부터 선택되는 데이타를 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I 및 화학식 I-에테르를 포함하는 샘플로부터 화학식 I-에테르의 화합물을 플래시 크로마토그래피로 분리시키는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 화학식 I-에테르의 화합물은 헵탄과 에틸아세테이트의 혼합물을 포함하는 구배 용리액을 이용하여 분리시킨다. TB21-메틸에테르의 분리는 실시예 1에 예시한다.
화학식 I의 화합물은 동시 계류 중인 미국 출원 번호 제11/360,725호에 설명된 방법으로 로수바스타틴을 제조하는데 사용될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물로 전환된다.
화학식 II
화학식 II의 화합물은 하기 반응식에 예시된 바와 같이 카르복실 보호기가 제거되어 하기 화학식 III(로수)의 화합물 또는 이의 염으로 전환된다.
화학식 III (로수)
(여기서 M은 H 또는 금속 양이온임).
로수-Ca+2는, 동시 계류 중인 미국 출원 번호 제11/360,725호에 기술된 방법으로, 화학식 II의 화합물과 C1-C6 알콜 및 물의 혼합물을 배합하여 반응 혼합물을 얻는 단계, 및 상기 반응 혼합물에 알칼리 수산화물과 같은 염기를 바람직하게는 분할 첨가하여 그 자리에서 로수-Na2+를 형성하는 단계에 의해 얻을 수 있다. 그리고나서, CaCl2를 첨가하여 로수-나트륨을 로수-Ca2+로 전환시킨다. 로수-Ca+2는 대안적으로 당업자에게 공지된 임의의 다른 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 화학식 II 및 로수의 화합물로 전환시키는 방법에 있어서, 화학식 I-에테르의 불순물은 또한 각각 화학식 II 및 로수의 불순물, 즉 화학식 II-에테르 및 로수-알킬에테르로 전환된다.
본 발명은 하기 화학식 II-에테르의 화합물을 제공한다:
화학식 II-에테르
여기서 R은 카르복실 보호기이고, R1은 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬이고; 바람직하게는 R1은 메틸이다.
바람직하게는, R은 tert-부틸 카르복실이고 R1은 메틸이고, 따라서 화학식 II-에테르의 화합물은 TBRE-메틸에테르에 상응한다.
TBRE-메틸에테르는 대략 1.28, 1.45, 2.34, 2.40, 2.58, 2.63, 3.34, 3.38, 3.53, 3.60, 4.41, 5.5, 6.62 (J Hz 16.5), 7.10, 7.64 및 7.66 ppm에서 피크를 갖는 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 스펙트럼; 대략 21.74, 28.14, 32.14, 33.19, 39.95, 42.25, 42.5, 57.0, 71, 81.12, 115.0 (J Hz 21.7), 122.58, 132.26, 134.63, 139.61, 140.13, 157.34, 163.32 (J Hz 247.5), 163.50, 174.93 및 174.98 ppm에서 피크를 갖는 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) 스펙트럼; 및 MH+ (ES+): 552에서 피크를 갖는 질량 스펙트럼으로부터 선택되는 데이타를 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 또한 HPLC로 측정시 약 0.02 면적%∼약 1.5 면적%인 화학식 II-에테르의 화합물을 포함하는 화학식 II의 화합물 및 결정화에 의한 이의 제조 방법을 제공한다. 공정은 화학식 II의 미정제 화합물을 방향족 탄화수소, C1-C5 알콜, 에스테르, 케톤, 에테르, C5-C8 선형 또는 분지형 탄화수소, 니트릴, 이의 혼합물 및 이 의 물과의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 유기 용매와 배합시켜 혼합물을 얻는 단계, 상기 혼합물을 약 25℃∼약 110℃의 온도에서 가열하여 용액을 얻는 단계, 상기 용액을 약 -10℃∼약 20℃의 온도로 냉각시켜 화학식 II의 화합물의 침전을 유도하는 단계, 및 화학식 II의 화합물을 회수하는 단계를 포함한다.
본 발명의 공정에 사용된 화학식 II의 미정제 화합물은 HPLC로 측정시 약 45 면적%∼약 77 면적%로 분석된다. 상기 공정으로 얻은 화학식 II의 화합물은 HPLC로 측정시 전형적으로는 약 80 면적%∼약 95 면적%로 분석된다.
유기 용매로 사용하기 적당한 방향족 탄화수소는 톨루엔 및 벤젠을 포함한다. 톨루엔은 바람직한 방향족 탄화수소이다. 적당한 케톤은 C3-C8 케톤이고, 아세톤은 바람직한 케톤이다. 바림직한 에스테르는 에틸아세테이트 (EtOAc라고도 함) 및 메틸아세테이트를 포함한다. 바람직하게는, 에테르는 테트라하이드로퓨란 또는 메틸-tert부틸에테르(각각 THF 및 MTBE라고도 함)이다. 바람직한 C5-C8 선형 또는 분지형 탄화수소는 헵탄 및 헥산을 포함한다. 바람직하게는, 니트릴은 아세토니트릴 (ACN라고도 함)이다. 알콜, 아세토니트릴 및 아세톤과 물, THF, EtOAc 또는 MTBE의 혼합물은 또한 톨루엔과 헵탄의 혼합물과 마찬가지로 본 발명에 사용하기 적당한 유기 용매이다. 가장 바람직한 유기 용매는 톨루엔이다.
미정제 화학식 II의 혼합물은 약 40℃∼약 90℃의 온도에서 가열하여 용액을 얻는다. 상기 용액을 냉각시키기 전에 시딩하고, 바람직하게는 냉각시키기 전에 시딩하고 약 1시간 동안 약 20℃∼약 60℃의 온도에서 유지한다. 바람직하게는, 상기 용액을 약 0℃∼약 5℃의 온도로 냉각시킨다. 더욱 바람직하게는, 상기 용액을 약 40℃∼약 70℃의 온도로 점차 냉각시켜 현탁액을 얻은 후, 약 1시간∼약 20시간에 걸쳐 이 현탁액을 약 0℃∼약 10℃의 온도로 더 냉각시켜 화학식 II의 화합물의 침전물을 얻는다. 용액을 냉각시켜 현탁액을 얻은 경우, 바람직하게는 약 1시간∼약 24시간, 더욱 바람직하게는 밤새 현탁액을 유지시켜 화학식 II의 화합물의 침전물을 얻는다.
화학식 II의 화합물의 침전물은 여과 및 톨루엔, 바람직하게는 차가운 톨루엔을 사용한 세척, 및 진공 오븐 내에서의 건조와 같은 당업계에 통상 사용되는 수단으로 회수할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 기술된 바와 같이 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계, 및 이를 로수바스타틴 또는 이의 염으로 전환시키는 단계를 포함하고, HPLC로 측정시 약 0.02 면적%∼약 0.2 면적%의 로수-알킬에테르를 포함하는 로수바스타틴 및 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 III-에테르 (로수-알킬에테르)의 화합물을 제공한다:
여기서 R1은 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬, 바람직하게는 메틸이고, M은 H 또 는 금속 양이온, 바람직하게는 Ca+2이다.
바람직하게는, M은 Ca+2이고 R1은 메틸이고, 따라서 화학식 II-에테르의 화합물은 로수바스타틴 칼슘 메틸-에테르에 상응한다.
로수 칼슘-메틸에테르는 대략 1.21, 1.40, 1.70, 2.01, 2.30, 3.13, 3.20, 3.43, 3.45, 3.57, 3.60, 3.74, 4.16, 5.52, 6.51 (J Hz 16.2), 7.28 및 7.71 ppm에서 피크를 갖는 1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) 스펙트럼; 및 MH+ (ES+): 496에서 피크를 갖는 질량 스펙트럼으로부터 선택된 데이타를 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 또한 HPLC로 측정시 약 0.02 면적%∼약 0.2 면적%의 로수-알킬에테르를 포함하는 로수바스타틴 또는 이의 염을 제공한다.
본 발명은 화학식 I-에테르, 화학식 II-에테르, 및 로수-알킬에테르를 기준 표준물로 사용하는 방법을 제공한다. 기준 표준물로 사용할 경우, 상기 화합물은 화학식 I의 화합물의 샘플 중의 화학식 I-에테르의 화합물, 화학식 II의 화합물의 샘플 중의 화학식 II-에테르의 화합물 또는 로수의 샘플 중의 로수-알킬에테르의 양을 측정하기에 유용하다. 화합물을 기준 표준물로 사용하는 방법은
a) 각각 화학식 I-에테르, 화학식 II-에테르, 또는 로수-알킬에테르의 화합물의 기지량을 포함하는 기준 표준물 중에서 각각 화학식 I-에테르, 화학식 II-에테르, 또는 로수-알킬에테르의 화합물에 상응하는 피크 아래의 면적을 HPLC 또는 TLC로 측정하는 단계;
b) 각각 화학식 I 및 화학식 I-에테르의 화합물, 또는 화학식 II 및 화학식 II-에테르의 화합물, 또는 로수 및 로수-알킬에테르의 화합물을 포함하는 샘플 중에서 각각 화학식 I-에테르, 화학식 II-에테르, 또는 로수-알킬에테르의 화합물에 상응하는 피크 아래의 면적을 HPLC 또는 TLC로 측정하는 단계; 및
c) 단계 (a)에서 측정된 HPLC 또는 TLC에 의한 면적과 단계 (b)에서 측정된 HPLC 또는 TLC의 면적을 비교하여 샘플 중에서 각각 화학식 I-에테르, 화학식 II-에테르, 또는 로수-알킬에테르의 화합물의 양을 측정하는 단계
를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I-에테르, 화학식 Il-에테르, 및 로수-알킬에테르의 화합물을 기준 마커로서 사용하는 방법을 제공한다. 기준 마커로 사용할 경우, 상기 화합물은 화학식 I의 화합물의 샘플 중의 화학식 I-에테르의 화합물, 화학식 II의 화합물의 샘플 중의 화학식 II-에테르의 화합물, 또는 로수의 샘플 중의 로수-알킬에테르의 존재를 측정하는데 유용하다. 화합물을 기준 마커로 사용하는 방법은
a) 각각 화학식 I-에테르, 화학식 II-에테르, 또는 로수-알킬에테르의 화합물을 포함하는 기준 마커 중에서 각각 화학식 I-에테르, 화학식 II-에테르, 또는 로수-알킬에테르의 화합물에 상응하는 체류 시간을 HPLC 또는 TLC로 측정하는 단계;
b) 각각 화학식 I 및 화학식 I-에테르의 화합물, 또는 화학식 II 및 화학식 II-에테르의 화합물, 또는 로수 및 로수-알킬에테르의 화합물을 포함하는 샘플 중에서 각각 화학식 I-에테르, 화학식 II-에테르, 또는 로수-알킬에테르의 화합물에 상응하는 체류 시간을 HPLC 또는 TLC로 측정하는 단계; 및
c) 단계 (a)의 체류 시간과 단계 (b)의 체류 시간을 비교하여 샘플 중의 각각 화학식 I-에테르, 화학식 II-에테르, 또는 로수-알킬에테르의 화합물의 존재를 측정하는 단계
를 포함한다.
본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 또는 로수의 화합물의 샘플을, 비율이 1:1인 아세토니트릴과 물의 혼합물과 배합하여 용액을 얻는 단계; 상기 용액을 약 25℃의 온도에서 유지되는 100 X 4.6 mm BDS Hypersil C-18 (또는 이와 유사한) 컬럼에 주입하는 단계; 용리액으로서 부피비가 3:2인 완충액:아세토니트릴의 혼합물, 및 아세토니트릴 및 비율이 2:9:9인 완충액:아세토니트릴:에탄올의 혼합물을 사용하여 컬럼으로부터 점차 샘플을 용리시키는 단계; 및 UV 검출기를, 바람직하게는 243 nm 파장에서 이용하여 관련 샘플 중의 각각 화학식 I-에테르, 화학식 II-에테르, 또는 로수-알킬에테르의 화합물의 양을 측정하는 단계를 포함하는 HPLC법을 제공한다.
바람직하게는, 완충액은 농도가 약 0.05 %인 빙초산 수용액의 혼합물을 포함 한다.
사용된 용리액은 용리액 A, 용리액 B, 및 용리액 C의 혼합물이고, 바람직하게는 3개의 용리액의 비율이 시간에 따라 변하는, 즉 구배 용리액이다. 예를 들어, 0분에서, 용리액은 100 %의 용리액 A, 0 %의 용리액 B 및 0 %의 용리액 C를 포함할 수 있다. 28분에서, 용리액은 60 %의 용리액 A, 40 %의 용리액 B 및 0 %의 용리액 C를 포함할 수 있다. 45분에서, 용리액은 0 %의 용리액 A, 0 %의 용리액 B 및 100 %의 용리액 C를 포함할 수 있다. 60분에서, 용리액은 0 %의 용리액 A, 0 %의 용리액 B 및 100 %의 용리액 C를 포함할 수 있다.
HPLC로 측정시 로수-알킬에테르가 약 0.02 면적%∼약 0.2 면적%인 로수를 제조하는 본 발명의 공정은
a) 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 뱃치의 샘플을 하나 이상 얻는 단계;
b) 각 샘플 중에서 화학식 I-에테르의 화합물의 농도를 측정하는 단계;
c) 뱃치로부터 얻은 샘플의 측정값을 기준으로 화학식 I-에테르의 농도가 HPLC로 측정시 약 0.02 면적%∼약 0.2 면적%인 화학식 I의 화합물의 뱃치를 선택하는 단계; 및
d) 상기 선택된 뱃치를 사용하여 로수를 제조하는 단계
를 포함한다.
단계 b)에서 측정된 화학식 I-에테르의 화합물의 농도가 HPLC로 측정시 약 0.02 면적%∼약 0.2 면적%보다 높을 경우, 당업계에 공지된 방법에 따라 화학식 I의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환시킨 후, 상기 기술된 결정화 공정에 따라 (전환되는 동안 얻었던) 화학식 II-에테르의 불순물의 농도를 감소시킴으로써 화학식 I-에테르 화합물의 농도를 낮출 수 있다.
본 발명은 또한 HPLC로 측정시 로수-알킬에테르가 약 0.02 면적%∼약 0.2 면적%인 로수를 제조하는 방법으로서,
a) 화학식 II의 화합물의 하나 이상의 뱃치의 샘플을 하나 이상 얻는 단계;
b) 각 샘플 중에서 화학식 II-에테르의 화합물의 농도를 측정하는 단계;
c) 뱃치로부터 얻은 샘플의 측정값을 기준으로 화학식 II-에테르의 농도가 HPLC로 측정시 약 0.02 면적%∼약 0.2 면적%인 화학식 II의 화합물의 뱃치를 선택하는 단계; 및
d) 상기 선택된 뱃치를 사용하여 로수를 제조하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
단계 b)에서 측정된 화학식 II-에테르의 화합물의 농도가 HPLC로 측정시 약 0.02 면적%∼약 0.2 면적%보다 높을 경우, 상기 기술된 결정화 공정에 따라 그 농도를 감소시킬 수 있다.
본 발명은 또한 HPLC로 측정시 로수-알킬에테르가 약 0.02 면적%∼약 0.2 면적%인 로수를 포함하는 약학 조제물을 제조하는 방법으로서,
a) 로수의 하나 이상의 뱃치의 샘플을 하나 이상 얻는 단계;
b) 각 샘플 중에서 로수-알킬에테르 화합물의 농도를 측정하는 단계;
c) 뱃치로부터 얻은 샘플의 측정값을 기준으로 로수-알킬에테르의 농도가 HPLC로 측정시 약 0.02 면적%∼약 0.2 면적%인 로수의 뱃치를 선택하는 단계; 및
d) 상기 선택된 뱃치를 사용하여 로수를 포함하는 조제물을 제조하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 HPLC로 측정시 로수-알킬에테르가 약 0.02 면적%∼약 0.2 면적%인 로수 또는 이의 염과 하나 이상의 약학적 허용 부형제를 배합하는 단계를 포함하는 약학 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
특정 바람직한 구체예와 관련하여 본 발명을 기술하였지만, 다른 구체예들은 본 명세서의 고찰을 통해 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명은 본 발명의 방법을 이의 특정 구체예에서 자세히 기술한 하기 비제한적인 실시예를 참조하여 추가로 정의한다.
HPLC법
컬럼: Hypersil BDS C18 100 x 4.6mm, 3mm 입경
희석제: 50 % 물: 50 % 아세토니트릴
이동상: 용리액 A 및 용리액 B 구배
구배:
시간(분) | 용리액 A(%) | 용리액 B(%) | 용리액 C(%) |
0 | 100 | 0 | 0 |
28 | 60 | 40 | 0 |
45 | 0 | 0 | 100 |
60 | 0 | 0 | 100 |
용리액 A: 60 % 0.005 M 포름산암모늄 완충액
40 % 아세토니트릴
용리액 B: 100 % 아세토니트릴
용리액 C: 10 % 0.005 M 포름산암모늄 완충액
90% 아세토니트릴:에탄올 (1:1)
UV 검출: 243 nm
런 타임: 60분
유속: 0.4 ㎖/분
주입 부피: 1O ㎖
컬럼 온도: 25℃
폐기 한계: 0.02 % 미만
샘플 제조: 0.5 mg/㎖
화학식 I의 RT(체류시간): 약 30.5분
화학식 II의 RT: 약 26.2분
로수의 RT: 약 9.0분
실시예 1: TB21-메틸 에스테르의 분리
HPLC로 측정시 20 면적%의 TB21-에테르를 포함하는 반응 혼합물을 크로마토그래피(Teledyne Isco사의 Combiflash Companion)로 정제하였다. 4 g 컬럼에 150 mg 샘플을 투입하였고 이 샘플을 용매 A: 헵탄, 용매 B: EtOAc의 혼합물로 용리시켜 λ=245 nm에서 검출하였다.
40분에서 콤비플래쉬에 의해 검출된 피크를 NMR로 분석하였다.
NMR 특징은 다음과 같다:
실시예 2: 화학식 II의 화합물의 정제
미정제 화학식 II (22.41 g, 분석값 76.7 %)를 톨루엔 (56 ㎖) 중에서 교반하였다. 완전히 용해될 때까지 혼합물을 약 90℃로 가열하였다. 그리고나서, 용액을 약 25℃로 냉각시키고, 이 온도에서 시딩하고 25℃에서 1시간 동안 유지하였다. 현탁액을 형성하고 2시간에 걸쳐 약 0℃로 냉각시키고 이 온도에서 밤새 교반하여 침전물을 얻었다. 얻어진 침전물을 여과시키고, 차가운 톨루엔(10 ㎖)으로 세척하고 50℃의 진공 오븐에서 건조시켜 화학식 II 결정 14.23 g (분석값 94.6)을 얻었다.
NMR 특징은 다음과 같다:
실시예 3: ACN:H2O로부터의 화학식 II의 화합물의 결정화
화학식 II의 화합물 (1.75 g, HPLC로 측정시 0.20 면적%의 화학식 II-메틸테르를 포함함)을 ACN(4.5 ㎖) 및 물 (3 ㎖)의 혼합물과 배합시키고 완전히 용해될 때까지 가열하였다. 2층 시스템을 관찰하였고, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 18시간 동안 얼음 배쓰 중에서 냉각시켰다. 그리고나서, 고체를 감압하에 여과시키고, 세척하고 18시간 동안 감압하에 50℃에서 건조시켜 HPLC로 측정시 0.07 면적%의 화학식 II-에테르를 포함하는 화학식 II 1.26 g 을 얻었다.
실시예 4: 로수바스타틴을 얻기 위한 화학식 II의 화합물의 탈보호
화학식 IV의 화합물 (65.61 g, 분석값 52.3 %)을 2 ℓ의 반응기 내의 MeOH (650 ㎖, 10 부피) 중에서 용해시키고 약 10℃로 냉각하였다. MeOH (590 ㎖, 9 부피) 및 H2O (44 ㎖, 0.97 부피) 중의 메탄설폰산 (3.71 g, 0.73 당량) 용액을 1시간에 걸쳐 반응기에 첨가하였다. 생성 혼합물을 약 30℃로 가열하고 이 온도에서 10시간 동안 교반하였다.
상기 용액을 실온으로 냉각시켰다. 식염수액 (340 ㎖)을 첨가하고 생성물을 톨루엔 (2 x 400 ㎖)으로 추출하였다. 톨루엔 층 모두를 합하고 NaHCO3 포화액 (340 ㎖) 및 식염수액 (340 ㎖)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 마지막으로 용매를 감압하에 제거하여 점성 오일 (분석값 50.6 %, 메틸-에테르 0.81 %) 46.5 g을 얻었다.
실시예 5: 비교예: WO 03/097614호의 실시예 2, 단계 b의 반복
화학식 IV의 화합물 (3 g, 분석값 71.9 %)을 MeOH (7.5 ㎖) 중에서 용해시키고 플라스크 내에서 약 34℃로 가열하였다. MeOH (7.5 ㎖) 및 H2O (3 ㎖) 중의 메탄설폰산 (0.19) 용액을 플라스크에 첨가하였다. 생성 혼합물을 34℃에서 7.5시간 동 안 교반하였다.
혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 식염수액 (340 ㎖)을 첨가하고 생성물을 톨루엔 (2 x 400 ㎖)으로 추출하였다. 톨루엔 층 모두를 합하고 NaHCO3 포화액 (340 ㎖) 및 식염수액 (340 ㎖)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 마지막으로 용매를 감압하에 제거하여 점성 오일 (2.28 g, 50.6 % 분석, 메틸-에테르 2.01 %)을 얻었다.
실시예 6: 활성 탄소를 사용하여 톨루엔 중의 추출을 겸한 화학식 II의 로수바스타틴 Ca으로의 전환
기계 교반기가 구비된 1 ℓ 반응기에 EtOH (100 ㎖), 물 (60 ㎖), 및 화학식 II (20 g)을 투입하여, 반응 혼합물을 형성하였다. 25±5℃에서 NaOH (47 % 1.2 당량, 3.8 g)를 반응 혼합물에 적하하였고, 25±5℃에서 2시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다.
물 (140 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하였고, 반응 혼합물을 톨루엔 (100 ㎖)으로 세척하였다. 25±5℃에서 30분 동안 교반하였고 수성상을 분리하였다.
활성 탄소를 수성상에 첨가하였고 수성상을 30분 동안 25±5℃에서 교반하였다. Sinter 및 Hyflo를 이용하여 수성상을 감압하에 여과시켜 존재하는 활성 탄소를 제거하였다.
그리고나서, 40℃의 감압하에서 수성상의 부피를 반으로 농축시켰다. 물 (50 ㎖)을 수성상에 첨가하여, 용액을 형성하였다. 이 용액을 40℃로 가열하였다. 38∼ 45℃에서 30∼90분에 걸쳐 상기 용액에 CaCl2 (4.13 g)을 적하하였다. 그리고나서, 용액을 25±5℃로 냉각시키고, 25±5℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고 물 (4 x 20 ㎖)로 세척하여 분말 화합물 (16.7 g 건조, 90 %)을 얻었다.
이러한 실시예에 따라 수차례의 실험을 수행하였고 이러한 샘플의 순도 프로필을 하기 표 1에 표시하였다:
실시예 7: 로수바스타틴 칼슘 메틸 에테르의 특성
Bruker, 600 MHz
Claims (43)
- 제1항 또는 제2항에 따른 화합물을 분리하는 방법으로서,헵탄과 에틸아세테이트의 혼합물을 구배 용리액으로 이용하여 하나 이상의 상기 화합물을 갖는 샘플에 대해 플래시 크로마토그래피를 수행하는 단계를 포함하는 방법.
- 삭제
- 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,(여기서, R은 메틸 에스테르가 아닌 카르복실 보호기임).a) 하기 화학식 IV의 화합물을 C1-C5 알콜과 배합하여 용액을 얻는 단계:(여기서, R은 카르복실 보호기임);b) 상기 용액을 -1O℃∼3O℃의 온도에서 냉각시키는 단계;c) 단계 b)의 용액과 비율이 6∼30 (v/v)인 C1-C5 알콜:물 혼합물 중의 메탄설폰산 용액을 배합하여 반응 혼합물을 얻는 단계로서, C1-C5 알콜:물 혼합물 중 메탄설폰산의 용액을 단계 b)의 용액에 적하하는 것인 단계; 및d) 상기 반응 혼합물을 최대 온도 35℃에서 가열하여 화학식 I의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 방법.
- 제5항에 있어서, 단계 a)의 C1-C5 알콜은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 아밀 알콜로 이루어진 군으로부터 선택하는 방법.
- 제6항에 있어서, 단계 a)의 C1-C5 알콜은 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올인 방법.
- 제5항에 있어서, 단계 b)는 0℃∼20℃의 온도로 용액을 냉각시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제5항에 있어서, 단계 c) 중의 C1-C5 알콜:물 혼합물은 비율이 20.6 (v/v)인 방법.
- 삭제
- 제5항에 있어서, 단계 d)는 20℃∼35℃의 온도로 반응 혼합물을 가열하는 단계를 포함하는 방법.
- 제5항에 있어서, 단계 d)는 30℃의 온도로 반응 혼합물을 가열하는 단계를 포함하는 방법.
- 제5항에 있어서, 단계 d)는 2∼10시간 동안 반응 혼합물을 가열하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항, 제2항 및 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, R은 tert-부틸 카르복시이고 R1은 메틸인 화합물.
- a) 하기 화학식 II의 화합물을, 톨루엔, 벤젠, 아세톤, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 메틸-tert부틸에테르, 헵탄, 헥산, 아세토니트릴, 알콜, 아세토니트릴 및 아세톤과 물, THF, EtOAc 또는 MTBE의 혼합물 및 톨루엔과 헵탄의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 유기 용매와 배합하여 반응 혼합물을 얻는 단계:(여기서, R은 카르복실 보호기이고, R1은 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬임);b) 상기 반응 혼합물을 25℃∼110℃의 온도에서 가열하여 용액을 얻는 단계;c) 상기 용액을 -10℃∼20℃의 온도로 냉각하여 침전물을 얻는 단계; 및d) 제17항에 따른 화합물을 회수하는 단계를 포함하는 제17항에 따른 화합물을 얻는 방법.
- 삭제
- 제18항에 있어서, 유기 용매는 톨루엔인 방법.
- 제18항에 있어서, 단계 b)는 40℃∼90℃의 온도에서 반응 혼합물을 가열하는 단계를 포함하는 방법.
- 제18항에 있어서, 단계 c) 이전에 용액을 시딩하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제18항에 있어서, 단계 b)는 단계 c) 이전에 1시간 동안 20℃∼60℃의 온도에서 용액을 유지하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제18항에 있어서, 단계 c)는 0℃∼5℃의 온도로 용액을 냉각시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제26항에 있어서, R1은 메틸이고 M은 Ca+2인 화합물.
- 삭제
- 제1항, 제14항 및 제26항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 기준 표준물로 사용하여 HPLC 또는 TLC를 수행하는 단계를 포함하는 샘플 중의 화합물 양을 측정하는 방법.
- 제1항에 따른 화합물 및 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 샘플 중의 제1항에 따른 화합물;제14항에 따른 화합물 및 하기 화학식 II의 화합물을 포함하는 샘플 중의 제14항에 따른 화합물;또는제26항에 따른 화합물 및 하기 화학식 III의 화합물을 포함하는 샘플 중의 제26항에 따른 화합물의 양을 측정하는 방법으로서,a) 각각 제1항, 제14항 또는 제26항에 따른 화합물의 기지량을 포함하는 기준 표준물 중에서 각각 제1항, 제14항 또는 제26항에 따른 화합물에 상응하는 피크 아래의 면적을 HPLC 또는 TLC로 측정하는 단계;b) 각각 제1항 및 화학식 I의 화합물, 제14항 및 화학식 II의 화합물, 또는 제26항 및 로수의 화합물을 포함하는 샘플 중에서 각각 제1항, 제14항 또는 제26항에 따른 화합물에 상응하는 피크 아래의 면적을 HPLC 또는 TLC로 측정하는 단계; 및c) 단계 a)의 면적과 단계 b)의 면적을 비교하여 샘플 중에서 각각 제1항, 제14항 또는 제26항에 따른 화합물 양을 측정하는 단계를 포함하는 방법:(여기서, R은 메틸 에스테르가 아닌 카르복실 보호기임);(여기서, R은 카르복실 보호기이고, R1은 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬임);(여기서, M은 H 또는 금속 양이온임).
- 제1항, 제14항 및 제26항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 기준 마커로 사용하여 HPLC 또는 TLC를 수행하는 단계를 포함하는 샘플 중에서 화합물의 존재를 측정하는 방법.
- 제1항에 따른 화합물 및 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 샘플 중의 제1항에 따른 화합물;제14항에 따른 화합물 및 하기 화학식 II의 화합물을 포함하는 샘플 중의 제14항에 따른 화합물;또는제26항에 따른 화합물 및 하기 화학식 III의 화합물을 포함하는 샘플 중의 제26항에 따른 화합물의 존재를 측정하는 방법으로서,a) 각각 제1항, 제14항 또는 제26항에 따른 화합물을 포함하는 기준 마커 중에서 각각 제1항, 제14항 또는 제26항에 따른 화합물에 상응하는 체류 시간을 HPLC 또는 TLC로 측정하는 단계;b) 각각 제1항 및 화학식 I의 화합물, 제16항 및 화학식 II의 화합물, 또는 제26항 및 화학식 III의 화합물을 포함하는 샘플 중에서 각각 제1항, 제14항 또는 제26항에 따른 화합물에 상응하는 체류 시간을 HPLC 또는 TLC로 측정하는 단계; 및c) 단계 a)의 체류 시간과 단계 b)의 체류 시간을 비교하여 샘플 중에서 각각 제1항, 제14항 또는 제26항에 따른 화합물의 존재를 측정하는 단계를 포함하는 방법:(여기서, R은 메틸 에스테르가 아닌 카르복실 보호기임);(여기서, R은 카르복실 보호기이고, R1은 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬임);(여기서, M은 H 또는 금속 양이온임).
- a) 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 샘플을, 비율이 1:1인 아세토니트릴과 물의 혼합물과 배합하여 용액을 얻는 단계;b) 상기 용액을 25℃의 온도에서 유지되는 100 X 4.6 mm BDS Hypersil C-18 (또는 이와 유사한) 컬럼에 주입하는 단계;c) 용리액으로서 부피비가 3:2인 완충액:아세토니트릴의 혼합물, 및 아세토니트릴 및 비율이 2:9:9인 완충액:아세토니트릴:에탄올의 혼합물을 사용하여 컬럼으로부터 점차 샘플을 용리시키는 단계; 및d) UV 검출기를 이용하여 샘플 중의 하기 화학식 II-에테르의 화합물 양을 측정하는 단계를 포함하는 HPLC를 실시하는 방법:(여기서, R은 메틸 에스테르가 아닌 카르복실 보호기임);
- 제34항에 있어서, 단계 d)의 측정 단계는 243 nm의 파장에서 실시하는 방법.
- HPLC로 측정시 제26항에 따른 화합물을 0.02 면적%∼0.2 면적% 갖는 로수바스타틴 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,a) 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 뱃치의 샘플을 하나 이상 얻는 단계:(여기서, R은 메틸 에스테르가 아닌 카르복실 보호기임);b) 각 샘플 중에서 제1항에 따른 화합물의 농도를 측정하는 단계;c) 뱃치로부터 얻은 샘플의 측정값을 기준으로 제1항에 따른 화합물의 농도가 HPLC로 측정시 0.02 면적%∼0.2 면적%인, 단계 a)로부터의 뱃치를 선택하는 단계; 및d) 선택된 뱃치를 사용하여 HPLC로 측정시 제26항에 따른 화합물을 0.02 면적%∼0.2 면적% 갖는 로수바스타틴을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
- HPLC로 측정시 제26항에 따른 화합물을 0.02 면적%∼0.2 면적% 갖는 로수바스타틴을 제조하는 방법으로서,a) 화학식 II의 화합물의 하나 이상의 뱃치의 샘플을 하나 이상 얻는 단계:(여기서, R은 카르복실 보호기이고, R1은 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬임);b) 각 샘플 중에서 제14항에 따른 화합물의 농도를 측정하는 단계;c) 뱃치로부터 얻은 샘플의 측정값을 기준으로 제14항에 따른 화합물의 농도가 HPLC로 측정시 0.02 면적%∼0.2 면적%인, 단계 a)로부터의 뱃치를 선택하는 단계; 및d) 선택된 뱃치를 사용하여 HPLC로 측정시 제26항에 따른 화합물을 0.02 면적%∼0.2 면적% 갖는 로수바스타틴을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
- 제37항에 있어서, 단계 b)에서 측정된 농도가 HPLC로 측정시 0.02 면적%∼0.2 면적%보다 높을 경우, 제18항의 방법을 실시하는 단계를 더 포함하는 방법.
- HPLC로 측정시 제26항에 따른 화합물을 0.02 면적%∼0.2 면적% 갖는 로수바스타틴을 포함하는 약학 조제물을 제조하는 방법으로서,a) 로수바스타틴의 하나 이상의 뱃치의 샘플을 하나 이상 얻는 단계:b) 각 샘플 중에서 제26항에 따른 화합물의 농도를 측정하는 단계;c) 뱃치로부터 얻은 샘플의 측정값을 기준으로 제26항에 따른 화합물의 농도가 HPLC로 측정시 0.02 면적%∼0.2 면적%인, 로수바스타틴의 뱃치를 선택하는 단계; 및d) 선택된 뱃치를 사용하여 HPLC로 측정시 제26항에 따른 화합물을 0.02 면적%∼0.2 면적% 갖는 로수바스타틴을 포함하는 조제물을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
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