DE69223603T2 - Optisch aktives zwischenprodukt und dessen herstellung - Google Patents

Optisch aktives zwischenprodukt und dessen herstellung

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DE69223603T2
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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung stellt optisch aktive Verbindungen, die sich als Ausgangsmaterialien für verschiedene Medikamente eignen, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung zur Verfügung. Beispielsweise sind durch die Erfindung bereitgestellte optisch aktive Carbonsäureester sehr wichtig für die industrielle Herstellung optisch aktiver HMG-CoA-Reduktasehemmer in hoher Ausbeute.
    • Hintergrundtechnik
  • Es ist allgemein bekannt, daß der erwähnte Typ optisch aktiver Verbindungen durch die optische Aufspaltung von Racemat oder ein asymmetrisches Syntheseverfahren hergestellt werden kann (siehe z.B. EP-A-0 340 001). Herkömmliche Herstellungsverfahren erfordern jedoch einige spezielle Reagenzien oder Enzyme und manchmal auch aufwendige Verfahrensschritte. Darüber hinaus können nur wenige Verfahren für die optische Aufspaltung dieses Typs ein Produkt von für die praktische Anwendung ausreichender Reinheit zur Verfügung stellen.
  • Deshalb ist es sehr wichtig, Verbindungen von hoher optischer Reinheit für die Synthese verschiedener Produkte, z.B. von Medikamenten, zu erhalten.
    • Offenbarung der Erfindung
  • Die Erfindung stellt ein einfaches Verfahren für die asymmetrische Synthese von Verbindungen von hoher optischer Reinheit im großen Maßstab zur Verfügung, das auf einer stereoselektiven Reaktion unter Verwendung preiswerter Reagenzien beruht.
  • Unter den vorstehend beschriebenen Umständen haben die Erfinder nach umfangreichen Forschungen ein Verfahren für die Herstellung von optisch aktiven, als Zwischenprodukte geeigneten Verbindungen gefunden.
  • Im einzelnen stellt die Erfindung ein Verfahren für die Herstellung von Verbindungen von hoher optischer Reinheit der Formel (I) zur Verfügung
  • in der
  • R¹ Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe,
  • R2' Wasserstoff oder ein wahlweise substituiertes Niedrigalkyl,
  • Q -CH=P(R³)&sub3; oder -CHX'X ist,
  • wobei R³ ein wahlweise substituiertes Niedrigalkyl oder ein wahlweise substituiertes Aryl ist,
  • X -P(O)R&sup4;R&sup5; oder -S(O)R&sup4; ist,
  • wobei R&sup4; und R&sup5; jeweils Wasserstoff, ein wahlweise substituiertes Niedrigalkyl, ein wahlweise substituiertes Niedrigalkoxy, ein wahlweise substituiertes Aryl oder Halogen sind;
  • X' Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist;
  • * ein asymmetrischer Kohlenstoff ist.
  • Im einzelnen wird durch das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren eine Verbindung (II-(R)) oder (II-(S)):
  • (in der R¹ die gleiche Definition wie oben hat) oder
  • (in der R¹ die gleiche Definition wie oben hat)
  • durch das folgende Verfahren (a) oder (b) zu einer Zielverbindung aus optisch aktivem Carboxylat (1) umgewandelt.
    • Verfahren (a)
  • (1) Die Verbindung (II-(R)) oder (II-(S)) wird einer Umesterung unterzogen, d.h. die Verbindung wird in Gegenwart eines basischen Katalysators wie Natriumalkoxid, Pyridin oder Aluminiumalkoxid mit einem optisch substituierten Alkohol wie Methanol, Ethanol o.ä. zur Umsetzung gebracht, um eine Verbindung (III-(R)) oder (III-(S)) herzustellen:
  • (in der R¹ die gleiche Definition hat wie oben und R² wahlweise substituiertes Niedrigalkyl ist) oder
  • (in der R und R jeweils die gleiche Bedeutung haben wie oben)
  • (2) Als nächstes wird die freie Carbonsäure durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel (z.B. Phosphorhalogenid wie Phosphortrihalogenid, Phosphorpentahalogenid u.a. oder Thionylhalogenid) vorzugsweise in Gegenwart einer basischen Substanz (z.B. einer organischen Base wie Pyridin) zu Acylhalogenid umgewandelt. Sie kann auch durch Behandlung mit Halogenformiat (z.B. Methylchlorformiat, Ethylchlorformiat, Isobutylchlorformiat u.ä.) in Gegenwart eines basischen Materials (z.B. Triethylamin u.ä.) zu einem gemischten Anhydrid umgewandelt werden.
  • (3) Als nächstes wird das so entstandene Produkt einer Reaktion mit Phosphorylid unterzogen:
  • (wobei R³, R&sup4; und R jeweils die gleiche Bedeutung wie oben haben)
  • Falls nötig, folgt darauf eine Hydrolysereaktion, um die Zielverbindung (Ia-(R)) oder (Ia-(S)):
  • (in der R¹, R2' und R³ jeweils die gleiche Bedeutung haben wie oben) oder
  • (in der R¹, R2' und R³ jeweils die gleiche Bedeutung haben wie oben),
  • zu erhalten.
    • Verfahren (b)
  • Die Verbindung (II-(R)) oder (II-(S)) wird mit CH&sub2;X'X (IVb) (in der X und X' jeweils die gleiche Definition haben wie oben) in Gegenwart einer Base in einem organischen Lösungsmittel zur Umsetzung gebracht.
  • Daran schließt sich bei Bedarf eine Veresterung an, um jeweils die Zielverbindung (Ib-(S)) oder (Ib-(R)) zu ergeben:
  • (in der R¹, R2', X und X' jeweils die gleiche Definition haben wie oben) oder
  • (in der R¹, R2', X und X' jeweils die gleiche Definition haben wie oben)
  • Beim Verfahren (a) wird die Verbindung (Ia-(R)) aus (3R,2'R)-Glutarat (II-(R)) und die Verbindung (Ia-(S)) aus (3S,2'S)-Glutarat (II-(S)) hergestellt. Beim Verfahren (b) dagegen wird die Verbindung (Ib-(S)) aus (II-(R)) und (Ib-(R)) aus (II-(S)) hergestellt.
  • Obwohl sowohl die (R)- als auch (S)-Formen der durch die vorstehenden Verfahren erhaltenen Verbindung (1) geeignet sind, wird die (R)-Form als Zwischenprodukt für einen HMG-CoA-Reduktasehemmer bevorzugt. Folglich werden die im Verfahren (a) aus (3R,2'R)-Glutarat (II-(R)) und die im Verfahren (b) aus (3S,2'S-Glutarat) (II-(S)) hergestellte Verbindung als geeignete Zwischenprodukte verwendet.
  • Darüber hinaus wird die in der Erfindung als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung (II) nach einem in der Beschreibung der Japanischen OS Nr. 2-250852 offenbarten Verfahren synthetisiert. Dabei wird ein Säure anhydrid der Formel
  • (in der R¹ die gleiche Bedeutung hat wie oben) in Gegenwart eines Alkyllithiumreagenz wie n-BuLi o.ä. oder einer Base wie Natriummetall u.ä. in einem inerten organischen Lösungsmittel (z.B. Hexan, Aceton, Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Dimethylformamidoder Acetonitril) mit (R)- oder (S)-Arylessigsäurederivaten zur Umsetzung gebracht, um (3R, 2'R)-Glutarat der Formel (II-(R))
  • (in der R¹ die gleiche Definition hat wie oben)
  • oder (3S,2'S)-Glutarat der Formel (II-(S))
  • (in der R¹ die gleiche Definition hat wie oben) herzustellen.
  • In dieser Beschreibung bedeutet die Hydroxyschutzgruppe eine etherbildende Schutzgruppe wie Methyl, tert-Butyl, Allyl, Benzyl, tetra-Hydropyranyl, tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl u.ä., eine esterbildende Schutzgruppe wie Acetyl, Benzoyl u.ä., oder eine sulfonatbildende Schutzgruppe wie Methylsulfonyl, p- Toluolsulfonyl, Phenylsulfonyl u.ä. Für die Erfindung wird eine etherbildende Schutzgruppe, vor allem tert- Butyldimethylsilyl bevorzugt.
  • Der hier verwendete Begriff "wahlweise substituiertes Niedrigalkyl" bedeutet im allgemeinen gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n- Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, 2-Methylbutyl, n-Hexyl, Isohexyl o.ä., die alle jeweils durch Halogen, Amino o.ä. substituiert sein können.
  • Der hier verwendete Begriff "wahlweise substituiertes Niedrigalkoxy" bedeutete gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, wobei das Alkyl alle Beispiele des vorstehend definierten Niedrigalkyls umfaßt.
  • Der hier verwendete Begriff vvwahlweise substituiertes Aryl" bedeutet im allgemeinen eine aromatische C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;- Gruppe wie Phenyl, Tolyl, Xylyl, Biphenyl, Naphthyl u.ä. Das Aryl kann mit dem vorstehend definierten Alkyl, Alkoxy, Halogen, Amino o.ä. substituiert sein. Der hier verwendete Begriff Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Tod.
    • Bestes Verfahren zur Durchführung der Erfindung
  • Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen genauer beschrieben, die ihren Umfang nicht einschränken sollen.
  • Die Abkürzungen in den Beispielen sind wie folgt definiert:
  • Me: Methyl, Et: Ethyl, Pr: Propyl, Bu: Butyl, pH: Phenyl. Beispiel 1 Methyl-(3R)-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-5-oxo-6-triphenylphosphoranylidenhexanoat (Ia(R)-1) Schritt 1 Synthese der Verbindung (III-(R)-1)
  • Eine Lösung von (3R)-3-[tert-Butyldimethylsilyl)oxy]- glutarsäure-1-((R)-(-)-mandelat)*1 (65 g, 164 mMol) im Minimalvolumen, d.h. 60 ml Methanol, wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0ºC über einen Zeitraum von 45 Minuten tropfenweise zu 28%iger Natriummethoxidlösung in Methanol (310 ml, 1,6 Mol) gegeben. Dabei hält man die Innentemperatur auf oder unter 7ºC. Die Reaktionsmischung wird bei 0ºC 30 Minuten gerührt und dann unter Rühren und Kühlen mit Eis in eine Mischung aus konzentrierter HCl (150 ml), Wasser (300 ml) und Methylenchlorid (500 ml) gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Jede organische Schicht wird nacheinander mit verdünnter HCl und gesättigter Salzlösung gewaschen, anschließend kombiniert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um einen Halbester (III-(R)-1) (45,07 g, 163 mMol) in einer Ausbeute von 99 % zu ergeben.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ: 0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 2,52 - 2,73 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 4,55 (Quintett, 1H, J = 6 Hz)
  • IR (CHCl&sub3;) : 2880, 1734, 1712, 1438, 1305, 1096, 836 cm&supmin;¹
  • [α]D= -5,0 ± 0,4º (C = 1,04, 23,5ºC, CHCl&sub3;) Rf 0,32 (CHCl&sub3;/MeOH = 9/1)
  • Diese Verbindung kann nach einem in der Japanischen OS Nr. 2-250852, S. 10, beschriebenen Verfahren synthetisiert werden.
    • Schritt 2
  • Zu einer Lösung der dabei entstandenen Verbindung (III- (R)-1) (553 mg, 2 mMol) in 10 ml eines Ethers gibt man bei -78ºC unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise Triethylamin (0,362 ml, 2,6 mMol) und dann Ethylchlorcarbonat (0,230 ml, 2,4 mMol) . Die Reaktionsmischung wird eine weitere Stunde gerührt, mit Wasser und wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Aus der so entstandenen Lösung wird der Isopropylether unter Vakuum vedampft, um 1,5- Ethoxycarbonylmethyl-3-tert-butyldimethylsilyloxypentandioat herzustellen.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ: 0,08 (3H, s)f 0,09 (3H, s), 0,85 (9H, s), 1,3 - 1,4 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,5 - 2,6 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,6 - 2,8 (2H, m), 3,69 (3H, s), 4,26 - 4,38 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,5 - 4,62 (1H, m)
  • Als nächstes gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre 60%iges Natriumhydrid und 1,29 g (3,6 mMol ) Methyltriphenylphosphoniumbromid zu 20 ml DMSO und rührt die Mischung bei 50ºC drei Stunden lang. Zu einer Lösung aus 1,5-Ethoxycarbonylmethyl-3-tert-butyldimethylsilyloxypentandioat in 10 ml THF gibt man bei -10ºC tropfenweise eine Lösung des vorstehenden Methylentriphenylphosphorans in DMSO. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde gerührt, in Wasser gegossen und mit Isopropylether extrahiert. Die extrahierte Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und dann in einer Kieselsäuregelkolonne (Ethylacetat) chromatographiert. Man erhält 740 mg der Zielverbindung (Ia-(R)-1) in einer Ausbeute von 69 %, die aus Ether-Hexan umkristallisiert werden kann.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ: 0,04 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,83 (s, 9H) , 2,4 - 2,9 (m, 4H) , 3,64 (s, 3H) , 3,74 (d, 1H, ²JPH = 26 Hz), 4,5 - 4,7 (m, 1H), 7,4 - 7,8 (m, 15H)
  • IR (CHCl&sub3;) : 2880, 1730, 1528, 1437, 1250, 1106, 835 cm&supmin;¹
  • [α]D= -6,2c (C = 1,27, 22,0ºC, CHCl&sub3;), Schmelzpunkt 77,5 - 78,5
  • Rf 0,48 (CHCl&sub3;/MeOH = 9/1)
  • Analyse (%) auf C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub9;O&sub4;PSi:
  • Berechnet: C 69,63, H 7,35, P 5,79
  • Gefunden: C 69,35, H 7,35, P 6,09
    • Beispiel 2(a) Methyl-(3R)-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-6-dimethoxyphosphinyl-5-oxohexanoat (Ib-(R)-1)
  • (1) Zu einer Losung aus 2,44 ml (22,5 mMol ) Dimethylmethylphosphonat in 30 ml THF gibt man bei -78ºC unter einer Stickstoffatmosphäre über 5 Minuten tropfenweise eine Lösung von 14,1 ml 1,6 M n-Butyllithium (22,5 mMol) in Hexan. Die Reaktionsmischung wird bei -78ºC 30 Minuten gerührt, so daß ein weißer Niederschlag entsteht. Zu dieser Suspension gibt man über 5 Minuten tropfenweise eine Lösung von 1,983 g (5 mMol ) (3S)-3- [(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]glutarsäure-1 ((5)-) (+) - mandelat)*2 in 10 ml THF. Die resultierende Aufschlämmung wird bei -78ºC drei Stunden gerührt, um eine homogene Lösung zu ergeben, die dann mit einer eisgekühlten Mischung von Methylenchlorid und 2N HCl extrahiert wird. Die Methylenchloridschicht wird zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung kondensiert, um eine rohe Carbonsäure von Ketophosphonat zu erhalten.
  • *2: Diese Verbindung wird durch das gleiche Verfahren wie für (3R)-3-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]- glutarsäure-1-((R)-(-)-mandelat) aus (s)-(+ )Benzylmandelat synthetisiert.
  • (2) Als nächstes gibt man zu einer Lösung des extrahierten Rückstands in 100 ml Ether unter Eiskühlung tropfenweise nach und nach eine Etherlösung von Diazomethan zu, bis sich kein Stickstoffgas mehr bildet und die gelbe Farbe des überschüssigen Diazomethans stabil ist. Die Lösung wird kondensiert und der ölige Rückstand zur Reinigung auf einer Kieselsäuregelkolonne (Ethylacetat) chromatographiert. Dabei erhält man 831 mg der Zielverbindung (Ib-(R)-1) in einer Ausbeute von 43 %.
  • Rf = 0,50 (Ethylacetat)
  • HNMR (CDCl&sub3; 200 MHz) δ: 0,06 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,84 (s, 9H), 2,4 - 2,6 (m, 2H), 2,88 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,11 (d, 2H, ²JPH = 22,6 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,47 (Quintett, 1H, J = 6,0 Hz)
  • IR (CHCl&sub3;) : 2950, 2850, 1729, 1256, 1036, 836 cm&supmin;¹
  • Analyse (%) auf C&sub1;&sub5;H&sub3;&sub1;OPSi:
  • Berechnet: C 47,11, H 8,17, P 8,10
  • Gefunden: C 47,05, H 7,88, P 7,86
    • Beispiel 2(b) Alternatives Syntheseverfahren für Methyl-(3R)-3-(tert- butyldimethylsilyloxy)-6-dimethoxyphosphinyl-5-oxohexanat (Tb-(R)-1)
  • (1) Zu einer Lösung aus 841 mg (2,28 mM) der Verbindung 1 in 8,5 ml Methylenchlorid gibt man 0,792 ml (5,7 mM) Triethylamin und kühlt die Mischung auf -78ºC ab. Dann gibt man 0,212 ml (2,74 mM) Methansulfonylchlorid dazu. Die Reaktionsmischung wird allmählich auf Raumtemperatur erwärmt und 30 Minuten gerührt. Dann gießt man sie in verdünnte HCl und extrahiert sie mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird er konzentriert, so daß man 659 mg der rohen Verbindung 2 erhält (Z : E = 1 : 3).
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ: 0,09 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 2,50 bis 2,90 (m, 4H), 3,81 (d, 3H, J = 11,2 Hz), 3,76 (d, 3H, J = 11,2 Hz), 4,20 - 4,40 (m, TH), 4,80 - 5,00 (m, 1H)
  • (2) Zu einer Lösung von 659 mg der Verbindung 2 in 7 ml Methanol gibt man bei 0ºC 0,18 ml 1N Natriummethoxid in Methanol, rührt bei aac 20 Minuten, gießt die Mischung in verdünnte HCl und extrahiert sie mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und in einer Kieselsäuregelkolonne chromatographiert. Dabei erhält man 481 mg der Verbindung (Ib-(R)-1) in einer Ausbeute von 67 %.
    • Beispiel 3(a) Methyl-(3R)-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-6-methyl- sulfinyl-5-oxohexanat (Ib-(R)-2)
  • Zu einer Mischung aus 270 ml THF und 25,6 ml (0,36 Mol) Dimethylsulfoxid (DMSO) gibt man bei -30ºC eine Lösung von 1,6 M n-BuLi in n-Hexan (168 ml) und rührt 20 Minuten. Dann gibt man bei -70ºC tropfenweise eine Lösung von 23,79 g (60 mMol ) (3S)-3-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]glutarsäure-1-((s)-(+)-mandelat in 120 ml THF dazu. Die Reaktionstemperatur wird allmählich auf -15ºC erhöht. Bei dieser Temperatur wird die Mischung 30 Minuten gerührt, dann in verdünnte HCl gegossen und mit Methylenchiond extrahiert. Die organische Schicht wird nacheinander mit verdünnter HCl und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magneslumsulfat getrocknet. So erhält man eine Lösung einer rohen Carbonsäure Rf = 0,8 (Chloroform/Methanol = 3/1).
  • Die Lösung der so erhaltenen rohen Carbonsäure wird mit Diazomethan in Ethylether behandelt, das tropfenweise zugegeben wird, bis die gelbe Farbe des Diazomethans vorherrscht. Die so erhaltene Methylesterlösung wird konzentriert und dann zur Reinigung auf einer Kieselsäuregelkolonne (Aceton/Ethylacetat = 1/1) chromatographiert. Dabei erhält man 14,43 g der Verbindung (Ib-(R)-2) in einer Ausbeute von 71 %. Rf 0,3 (Ethylacetat)
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) : 0,07 (3H, s), 0,09 (3H, s), 0,85 (9H, s), 2,5 - 2,6 (2H, m), 2,7 (3H, m), 2,8 - 3,0 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,7 - 3,9 (2H, m), 4,5 - 4,7 (1H, m)
    • Beispiel 3(b) Alternatives Syntheseverfahren für Methyl-(3R)-3-(tertbutyldimethylsilyloxy)-6-methylsulfinyl-5-oxohexanat (Ib-(R)-2)
  • (1) Zu einer Lösung von 348 mg (1,08 mM) der Verbindung 3 in 5 ml Methylenchiond gibt man bei -78ºC 0,41 ml (2,7 Val) Triethylamin und 0,11 ml (1,3 Val) Methansulfonylchlorid. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, in verdünnte HCl gegossen und dann mit Methylenchlorid extrahiert, um 364 mg der Verbindung 4 zu ergeben. Wie die NMR-Analyse zeigt, handelt es sich dabei um eine Mischung von vier Isomeren.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) : 0,09 (s, 6H), 0,86, 0,88 (2 Singlett, 9H), 2,68 (2,80 2 Singlett, 3H), 2,60 - 2,90 (m, 4H), 4,2 - 4,4 (m, 1H) , 5,54 bis 5,59 (m, 1H)
  • (2) Zu einer Lösung von 323 mg der auf diese Weise erhaltenen Verbindung 4 in 4 ml Methanol gibt man bei OaC eine Methanollösung von 0,2 Val Natriummethoxid. Diese Mischung rührt man 20 Minuten, gießt sie in verdünnte HCl und extrahiert sie mit Methylenchlorid. Anschließend wird getrocknet, konzentriert und zur Reinigung auf einer Kieselsäuregelkolonne chromatographiert. Dabei erhält man 366 mg der Zielverbindung (Ib-(R)-2) in einer Ausbeute von 82 %.
  • Die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltenen Verbindungen werden für Seitenketten verschiedener HMG- CoA-Reduktasehemmer verwendet. Ein Beispiel dafür ist nachstehend aufgeführt.
    • Bezugsbeispiel Synthese von Natrium-(+ )-7-[4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-5-methyl-(1-methylsulfonyl)pyrrol-3-yl]-(3R,5S)- dihydroxy-(E)-6-heptenat
  • Zu einer Lösung von 80 mg (0,15 mMol ) der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung (Ta-(R)-1) in 0,2 ml Acetonitril gibt man bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 73 mg (0,225 mMol) 4-(4-Fluorphenyl)-3- formyl-2-isopropyl-5-methyl-1-methylsulfonylpyrrol. Diese Mischung hält man 11 Stunden am Rückfluß und entfernt dann das Lösungsmittel, um Methyl-7-[4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-5-methyl-1-methylsulfonylpyrrol-3- yl]-3-(tert-butyldimethylsilyl) oxy-5-oxo-6-heptenat (Rf = 0,45, Ethylacetat/Toluol = 1/6) herzustellen. Zu dieser Verbindung gibt man bei Raumtemperatur 1,5 ml einer Lösung von Fluorwasserstoff in Acetonitril (d.h. 46%ige Fluorwasserstofflösung wird mit Acetonitril auf das 20- fache des ursprünglichen Volumens verdünnt), rührt die Mischung 1,5 Stunden, gießt sie in eine eisgekühlte wäßrige Lösung von Natriumbicarbonbat und extrahiert sie zweimal mit Ethylacetat. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Die Reinigung durch Kolonnenchromatographie ergibt 43 mg Methyl-7-[4- (4-fluorphenyl)-2-isopropyl-5-methyl-(1-methylsulfonyl)pyrrol-3-yl]-3-hydroxy-5-oxo-6-heptenat (Rf 0,31, Ethylacetat/Hexan = 1/1).
  • Zu einer Lösung von 67 mg (0,144 mMol) dieser Verbindung in 1,2 ml THF gibt man bei -78ºC unter einer Stickstoffatmosphäre 0,3 ml Methanol und 0,16 mMol Diethylmethoxyboran in 160 ml THF und rührt 20 Minuten. Als nächstes gibt man 6 mg (0,16 mMol ) Natriumborhydrid dazu, rührt 1,5 Stunden und setzt dann 0,2 ml Essigsäure zu. Die Reaktionsmischung wird in eine eisgekühlte wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Zu dem dabei entstandenen Rückstand gibt man Methanol und konzentiert ihn erneut. Dieses Verfahren wird dreimal wiederholt und der Rückstand dann durch Kolonnenchromatographie gereinigt, um 61 mg eines Methylesters (A) der Zielverbindung in einer Ausbeute von 91 % herzustellen (Rf = 0,27, Ethylacetat/Methylenchlorid = 1/3).
  • Zu einer Lösung von 5,62 g (12,0 mMol ) der Methylesterverbindung (A) in 180 ml Ethanol gibt man unter Eiskühlen tropfenweise 117 ml 0,1N Natriumhydroxid und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Nach der Entfernung des Lösungsmittels setzt man 50 ml Ethanol zu und konzentriert die Mischung erneut. Dieses Verfahren wird dreimal wiederholt, bis ein Rückstand entsteht. Diesem setzt man 100 ml Ether zu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Dadurch entstehen weiße Kristalle, die durch Futration gesammelt und mit Ether gewaschen werden. Damit erhält man 5,47 g der Zielverbindung in einer Ausbeute von 96 %.
  • Analyse (%) auf C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;NO&sub6;Sfna 2H&sub2;O
  • Berechnet:
  • C 51,66, H 6,11, N 2,74, S 6,27, F 3,71, Na 4,49
  • Gefunden:
  • C 51,79, H 6,17, N 2,84, S 6,12, F 3,49, Na 4,63
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,33 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,98 (dd, J = 16,7 Hz, 1H), 6,62 (d; J = 16,1 Hz, 1H), 7,14 (m, 4H)
  • [α]D= +28,3 ± 0,70 (C = 1,010, 25,5ºC, Wasser)
    • Bestimmung der optischen Reinheit
  • Zu einer Lösung von 58 mg (0,124 mMol) des Methylesters (A) in 0,6 ml Methanol, den man im vorstehenden Bezugsbeispiel hergestellt hat, gibt man bei 0ºC 62 µl 4N- NaOH und rührt 1 Stunde. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand in Ethylacetat suspendiert und bei 0ºC mit 0,15 ml 2N-HCl versetzt. Bei dieser Temperatur rührt man ihn 5 Minuten und trocknet ihn dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Zu der so hergestellten Lösung gibt man bei 0ºC einen Überschuß Diazoethan in Ether und rührt 6 Minuten. Nach dem Konzentrieren erhält man durch Reinigen durch Kolonnenchromatographie 49 mg der folgenden Ethylesterverbindung in einer Ausbeute von 82 %:
  • Rf: 0,25 (Ethylacetat/Hexan = 1/1)
  • HPLC:
  • Kolonne: Chiralcel (Daisel) AD 0,46 x 25 cm
  • Eluat: Hexan/Ethanol = 90/10
  • Fließgeschwindigkeit: 0,5 ml/min
  • Wellenlänge: 254 nm
  • Temperatur: 40ºC
  • Optische Reinheit: 98 % ee
    • Industrielle Anwendbarkeit der Erfindung
  • Die Erfindung stellt ein Syntheseverfahren zur Herstellung optisch aktiver Ausgangsmaterialien für verschiedene optisch aktive Medikamente, im einzelnen HMG- CoA-Reduktasehemmer, von hoher optischer Reinheit und in zufriedenstellender Ausbeute zur Verfügung.

Claims (4)

1. Verfahren zur Synthese einer Verbindung (I)
in der
R¹ Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe,
R² Wasserstoff oder ein wahlweise substituiertes Niedrigalkyl,
Q -CH=P(R³)&sub3; oder -CHX'X ist,
wobei R³ ein wahlweise substituiertes Niedrigalkyl oder ein wahlweise substituiertes Aryl ist,
X -P (O) R&sup4;R&sup5; oder -S(O) R&sup4; ist,
wobei R&sup4; und R&sup5; jeweils Wasserstoff, ein wahlweise substituiertes Niedrigalkyl, ein wahlweise substituiertes Niedrigalkoxy, ein wahlweise substituiertes Aryl oder Halogen sind;
X' Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist;
* ein asymmetrischer Kohlenstoff ist,
bei dem man
(a) ein Gluratat (II)
in dem R¹ und * jeweils die gleiche Bedeutung wie oben haben,
einer Umesterung unterzieht, um einen Halbester (III)
in dem R¹ die gleiche Bedeutung wie oben hat,
R ein wahlweise substituiertes Niedrigalkyl ist, herzustellen
anschließend die freie Carbonsäure zu einem reaktiven Derivat umwandelt,
und das Derivat mit einer Verbindung (IVa)
in der R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils die gleiche Bedeutung wie oben haben, zur Umsetzung bringt,
falls notwendig mit anschließender Hydrolysereaktion,
oder
(b) die Verbindung (II) mit CH&sub2;X'X(IVb) zur Umsetzung bringt, wobei X und X' jeweils die gleiche Bedeutung wie oben haben,
und, falls notwending, anschließend verestert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Verbindung (II) in der Konfiguration (3R, 2'R) vorliegt.
3. Verfahren nach Anspruch 11 bei dem die Verbindung (II) in der Konfiguration (3S, 2'S) vorliegt.
4. Methyl-(3R)-3-(tertbutyldimethylsilyloxy)-5-oxo-6- triphenylphosphoranylidenhexanoat.
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