TW201730B - - Google Patents

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TW201730B TW081104572A TW81104572A TW201730B TW 201730 B TW201730 B TW 201730B TW 081104572 A TW081104572 A TW 081104572A TW 81104572 A TW81104572 A TW 81104572A TW 201730 B TW201730 B TW 201730B
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Description

A6 B6 3-羥基 提供之 光學 合成法 應工程 供實用 學純度 要。 本發 擇性反 本發 體之光 分子式 201730 五、發明説明（ι) 本發明提供使用於各種醫蕖品原料之光學活性化合物 及其製造方法。例如欲以大規模且高回收率製造光學活 HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl coeuzyne A、 -3 -甲戊二酵輔_A)通原酵素抑制劑時，本發明 光學活性羧酸脂卽極為重要。 活性體之製法已知有消旋體光學分割法與不對稱 ，但此等方法須使用各種特殊試藥與酵素，且反 亦繁雜。而在光學分割法方面尚未能製得具有可 程度高光學純度之光學活性髅。因此可獲得高光 之化合物在醫藥品及各種化合物之合成上極為重 明提供不對稱合成法，以較價廉試_進行立體選 應，大量且簡便製成高光學純度化合物。 明者等就前述事實悉心研究結果獲知可用於中間 學活性體之製造方法。亦即本發明為提供以下列 (I)代表之高光學純度化合物之製造方法。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ♦裝·
Q 〇 0R1AA/C00R：
I 經濟部中央標準局印製. (式中R1為氫原子或羥基保護基，*為不對稱硪原子， R2 ’為氫原子或可具取代基之低级烷基，Q為-CH = P(R3 )3 或- CHX'X, R3為可具取代基之低级烷基或可具取代基 之芳基，X為-P(0)R4 R5或- S(0)R4 , R4與Rs各為 氫原子、可具取代基之低级烷基、可具取代基之低级烷 •線· 甲 4 (210X297 公羶） 78. 8. 3,000 201730 A 6 B6
五、發明説明（2) 氣 基 可 具 取 代 基 之芳 基或豳 素原子 * X， 為 氫 原 子或 低 级 院 基 〇 ) 亦 即 本 製 造 法 由 將化 合物（E -(R)) 或 化 合 物 (I -(S)) 以 下 列 (a )或（b> 之 方法 轉換為 具光學 活 性 之 百 標 化合 物 羧 酸 酯 (I ) 而 成 ： 〇 OR1 ，Ph ••"Ml〆 \：00H HO" /C00 · H-(R) 0 ( HO / /C00- COOH n-(s) (兩式中R 1 如 前 述 之定 義）〇 (a ) 法 : (1 ) 將 化 合 物 (I -(R )) 或（Π - (S ))以 酯 交 換 反 應 ,亦 即 於 可 具 取 代 基 之 酵 (如甲酵、乙 >醇）與 齡 性 催 化 劑 (如烴 氧 基 鈉 烴 氣 基 鋁 、毗 啶）存在下反醮、 製程化合物（ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 -(R))或化合物（H - (S)): 0 OR1h〇AA/coor ho/Vv (兩式中R1、！？2如前述定義）。 (2)其次將游離羰酸輿鹵化薄I (如三豳化楼、五鹵化磷 素鹵化磷或鹵化亞硫醛）於齡性物質（如吡啶等有機鐮性 物質）存在下反應而轉換成醯基豳（acid halide);或輿 I~(R) DI-(S) 本紙張尺度逍用中覼國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐） 81. 5. 20,000(H) 線-
0173U A6 B6 五、發明説明（3 ) 鹵代甲酸酯類（如«甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氱甲酸異 丁酯等）於齡性物質（如三乙胺等）存在下反應而形成混 酸無水物。 (3)最後將上得醏基豳或混酸無水物與下列分子式（IVa) 之磷炔化合物進行加水分解反應， (R3)3P=C《; (Wa) (式中R3、R4、R5如前述定義） 即得目標化合物（I a-(R))或化合物（I a-(S)): (R3)3 Ρ· ο OR1,«AA/coor2. i-(R)
(R3) (上列兩式中R 1 (b)法： (1)將化合物（I
COOR- a-(S) 2如前述定義） (R))或化合物（H _(S))與 CH2 X’X (Wb)(式中X、X’如前述定義）於有機溶薄I中及齡性物質 存在下進行酯化反應即得目標化合物（I b-(S))或化合 物（I b- (R))之反應： 0 Ψ1
:00R2. IMS) ..........................................·《.......^..................r.........打..........................ί ..........^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央搮準局印製 甲 4(210X297 公尨) 五、發明説明（4 )
•COOR2 ; A 6 B6 I MR) (上列兩式中R1、R2、X、X·均如前述定義）。 由此可知於方法（a)由（3R,2’R)戊二酸酯（Π-U))製 得化合物（Ia-(R))、或由（3S,2’S)戊二酸 _(I-(S)) 製得化合物（Ia-(S));而於方法（b)則由（I-(R))製 得（I b - ( S ))、或由（H - ( S ))製得（I b - ( R ))。 在各反應方法所得化合物（I)之R型及S型均為有用 ，但以R型較適合於HMG-CoA邇原酵素抑制雨之中間體 。因此於方法（a)由（3R,2’R)戊二酸酯（H-(R))製得化 合物（Ia-(R))、及於方法（b)由（3S,2’S)戊二酸酯（Π -(S))製得化合物（I b-(R))提供為中間體使用。 另外，於本發明使用為起始原料之化合物（I)可依曰 本專利申誚書特開平2-250852號所記載方法合成之：亦 即取酸無水物 OR1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (式中R1如前如定義） 於惰性有機溶劑中（如正己烷、丙酮、二《甲烷、苯、 甲苯、二甲替甲醯胺、乙脯等）及齡性物質（如η-BuLi等 烷基鋰試蕖或金臑納等）存在下與（R)-或（S)-芳基醑酸 衍生物反應而製得以化合物（H - (R))或化合物（Π - (S)) 本紙張尺度边用中國家搞準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) ^01730 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（5 ) 代表之（3R,2’R)戊二酸酯或（3S，2’S)戊二酸酯。 h〇aX/co°Cooh n-(R)7h CO〇/\ COOH n-(S) (上兩式中R1如前述定義）。 本説明書中羥基保護基可包括釀形成保鑊基（如甲基 、特丁基、烯丙基、苯甲基、四氫化毗哺基、特丁二甲 甲矽烷基、特丁二苯甲矽烷基），酯形成保護基（如乙醯 基、苯甲酵等），及甲磺酸酯形成保護基（如甲磺醯基、 /9 -甲苯磺酵基、苯磺酷基）等，但於本發明中以醚形成 保護基，尤其以特丁二甲甲矽烷基較適合。 「可具取代基之低级烷基J即指1〜6個硪原子之直鏈 或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基 、異丁基、另丁基、特丁基、正戊基、異戊基、新戊基 、特戊基、2 -甲丁基、正己基、異己基等，並均各被鹵 素或氨基取代。 「可具取代基之低级烷氣基」即指1〜6摑硪原子之直 鏈或支鐽烷氣基，其中之烷基包含如上述低级烷基之全 部。 「可具取代基之芳基」一般即指6〜12櫥硪原子之芳 香族基，如苯基、苯甲基、二甲苯基、聯苯基、萘基等 ，並可被前述烷基、烷氧基、齒素、氛基等取代之。 -7-
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 本紙張尺度遑用中國家«毕(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20.000(H) 01730 五、發明説明（6 ) 豳 素 為 氰 氱 > 溴 、 磺 0 實 例 ： 為 詳 細 說 明 本 發 明 » 特 舉 如 下 列 實 例 以 具 鼸 説 明 本 發 明 * 但 不 以 此 等 實 例 限 制 本 發 明 之 範 覼 〇 於 各 實 例 中 使 用 之 缩 寫 字 其 意 如 下 : Me 甲 基 DMS0 二 甲 亞 m (d 1 B et hy 1 SU If 0 - Et 乙 基 X i d e ) Pr 丙 基 t h f ： 四 氫 呋 m (t e t v a h y dr 0 f U Γ an) Bu 丁 基 Ph 苯 基 WL 例 1 ： Met h..J 1 (3R)3~( t.e Γ t ~ b U t g 1 diapt.hvlsi lvlnxe^-R-o X o 6 - t E-i. p.h 6 n y 1二..1>. hosphoranyl hexano«t.P>r 特丁Jfe...二甲甲—砂院氳蘂）-5-氳代葚-fi-=芸奠BS V P.烷 敌珥酯 ι(τ 〇 OSi(CH3)2tBu〕„AA/c〇〇tie (I a-(R)-l) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝* 訂 線 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製
Ph- (第1工程） (I -(R)-1)之合成OSi (CH 3) 2 tBu HOOC^CCXDMe (.⑻ ^ (3R)3-[(特丁二甲甲矽烷基）氣基]戊二酸i_(R)_(-) 篆乙醇酸酯（可依日本專利申論害特開平2-250 852»第 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CHS)甲4規格(210X297公*) 81. 5 . 20,000(H) 3 17 ο 2
五、發明説明（7 ) 10頁記載之方法合成之）65g(164»B〇l)溶解於60·ΐφ ® 後，於氮氣環境及〇 下經45分鐘時間滴加於甲® W $ 甲酵溶液中（28!K甲酵溶液310祖1、1·6·Π，此時溶液内 之溫度為7t：以下。於〇t、攪拌30分鏞後將此反 於冰冷及ά拌狀態下倒人禳鹽酸（ΐ5〇βΐ)—水（300πη — 二氯甲烷（500ml)之混合物中，並分取有機液相° 相以二氱甲烷200ml再抽出，其有機液相則依次以# 11 酸、食鹽水洗清。合併各有檐液相，經無 、除去溶劑後即得半酯饑（1 - U)-l) 45.07g(l63BB〇l' 回收率99S!)。 * Η N M R C CDC1, ) ί : 0. 08 (s. 3Η) ： 0. 09 (s. 3H) ： 0. 86 (s. 9H) ： 2. 52-2. 7 3 (m.4H): 3.08 (s, 3H〉； 4.55 (五線 f 1H, J=6Hz) I RCCHCl,) :2880, 1734. 1712. 1438, 1305. 1096, 836 cm-1 [α]0=-5.〇±〇.4· (C=l.〇4, 23.5*C, CHC1,) R f 〇 . 3 2 ( CHCl,/MeOH= 9 / 1 ) (第2工程） 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 取上得化合物<1 - (Ι〇-1)553·8(2··ο1)溶解於l〇酿1乙 醚後，於氮氣琛境及-781C下對此依次滴加三乙胺0.362 β1(2.6β難〇1>輿氯甲酸乙酯0.230β1(2.4»酿〇1)。繼鑛攪 拌1小時後水洗，再以硪酸納水溶液洗淸，無水硫酸銷 乾燥，並於減壓下皤除異丙醚，即得甲基-3-特丁基二 甲甲矽烷氣基戊二酸1,5-乙氣羰酯。 -.9- 本紙張足度遑用中困家«準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5 . 20.000(H) A 6 B6 201730 五、發明説明（8 ) lH NMR (CDC1，）ί : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0.08 (3Η. s); 0.09 (3H. s): 0.85 (9H. s): 1.3-1.4 (3H. t. 1=7.3^): 2.5-2.6 (2H, d, J=6.3Hz)： 2.6-2.8 (2H. m); 3.69 (3H. s); 4.26-4.38 (2H, q. J=7. 3Hz); 4.5-4.62 (1H. m) 其次於氮氣氣流下，對二甲亞W(DMS0)20»1加60X氫 化納與甲基澳化 H.K(iiethyIbroiBidetriphenylph〇-Sphoniuin)1.29g(3.6BB〇l),於 50¾ 攪拌 3 小時。另溶 解甲基-3-特丁基二甲甲矽烷氣基戊二酸1,5-乙氣羰酯 於THF 10ml,於-10°C對此溶液滴加上述次甲三苯耧酸 (methylene triphenylphosphorane)之二甲亞 8属溶液， 繼鑛攪拌1小時後添加此反應混合物於水中並以異丙醚 抽出。以無水硫酸納乾燥將溶液濃縮後，以矽_管柱色 靥分析（醋酸乙酯）精製得目樣化合物（I a-(R)-l)740>g (回收率69S；)，並可使用乙醚-己烷结晶化。 1 Η N M R C CDC1, ) S ： 0. 04 (s, 3H)； 0.06 (s, 3H)： 0.83 (s, 9H)： 2.4-2.9 (m, 4H)； 3.64 (s. 3H)： 3.74 (d. 1H. 2J,h=26Hz)： 4.5-4.7 (m. 1H)； 7.4-7.8 (tn. 15H) I RCCHC1,) :2880. 1730. 1528. 1437. 1250. 1106. 835 cm-1 'C a ] D =-6.2* (C=l. 27. 22. 0°C. CHC1,) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
融點：77. 5〜78.5 .C R f = 0 . 4 8 CCHClj/MeOH» 9/0 元素分析値C %)〇ΜΗ*,0«Ρ5ί 計算値：C, 69. 63: Η,7.35: P.5.79 實験値：C, 69. 35: Η.7.35: P.6.09 本紙張足度遑用中·Β家標毕(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) A6 B6 201730 五、發明説明（9 ) 窨例2 (a ): (31?)3-(待丁某二田明讷烷鏟某）-6-二田《磋茏菡-5-藿 代 R 烷酴甲 BS(T -h-(R)-l) _)2 ρχΑΑκ00^ (1 卜⑻-1) (1) 於氮氣氣流及-78*c下，對二甲甲基隣酸2,44ml (22.5βπι〇1)之四氫呋喃（THF)30b1溶液以5分鐘時間滴 加入n-BuLi (正丁基鋰）之1.6M己烷溶液14.1ml(22.5mi«ol) 。溶液於- 78t攪拌30分鐘後得白色沈澱，對此混濁液 以5分鐘時間滴加化合物（3S)-3-[(特丁二甲甲矽烷基） 氣基]戊二酸l-(S)-( + )-苯乙醇酸酯"1.983g(5miaol)之 THF 10ml溶液，生成之淤漿於-78t攪拌3小時即得均 勻之溶液，該溶液以冰冷之二氣甲烷-2N鹽酸混合液抽 出。二氣甲烷液相以水洗清2次，無水硫酸納乾燥、濃 縮，得粗膝酸酮（ketophosphonute)之玻酸。 w註：以（S)-( + )-苯乙醇酸苯甲酯為起始原料，依（3R) 3-[(特丁二甲甲矽烷基）氣基]戊二酸l-(R)-(-)-苯乙醇酸酯之合成方法同樣合成之。 (2) 其次將所得抽出殘渣物溶解於乙醚IOObI,於冰冷 下徐徐加入另外調製之重氮甲烷之乙鰱溶液，直至氮氣 之發生終止並殘存黃色之遇剩重氮甲烷為止。溶液濃縮 後將殘存之油狀物以矽膠管柱色層分析（醏酸乙酯）精製 ，即得純目揉化合物（Ib-(R)-l)831ag,回收率433ί 。 -11 本紙張尺度遑用中國國家橾毕(CNS)甲4規格(210X297公*) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Α6 Β6 Μ 01730 五、發明説明（ω)
Rf= 0.50(醱酸乙酯） 'HNMRCCDCl,, 2 0 0 ΜΗζ)ί ： 0.06 (s. 3H): 0.07 (s. 3H)： 0.84 (s. 9H)： 2.4-2.6 (m, 2H); 2.88 (d. 2H J=6.2Hz); 3.11 (d. 2H. 2J,h=22.6Hz〉； 3.67 (s. 3H); 3.76 <s, 3H): 3 82 ( s. 3H); 4.47 (四線，1H. J=6.0Hz) I R(CHClj) : 2950· 2850, 1729, 1256, 1036, 836 cm-1 元素分析値（％ 計算値：C, 47.11; Η. 8.17; P, 8.10 實測値：C. 47. 05; Η. 7.88: P, 7. 86 啻剜2 ( h ): (3R)3-(特丁甚二申甲的饶值 基）-6 -二甲氣楼笨甚-；^-氣_ 代p.烷酴申曲（τ 另一会成方法 〇 〇 OSi(CH3)2tBu (Me〇) 2 P^^^J^COOH — (I b-(R)-l) (1)對化合物丄841ng(2.28nM)之二氰甲烷溶液8.5·1加 三乙胺〇.792·1(5.7»Μ),冷卻至-78*C,再加甲磺醯氱 0.212>1(2.74·Μ)。反應混合物徐徐回復至室租，繼鑛 攪拌30分鐘後注入於稀鹽酸，以二氛甲烷抽出，抽出液 以硪酸氫納水溶液洗淸，無水破酸鎂乾燥、濃縮得粗化 12- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝< 0Si(CH3)2tBu
1_ 線· 訂-
(MeO)2P
(MeO)2P-CH gSi(CH3)2tBa COOMe 本紙張尺來遑用中家揉毕(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5 . 20.000(H) A6 B6 五、發明説明（U) 合物立 659ng (Z : E = 1 : 3)。 1 Η NM R CCDCl, ) S : 0.09 (s, 6H)： 0.87 (s. 9H)： 2.50-2.90 (m. 4H): 3.81 (d. 3H, J=11.2Hz): 3.76 (d. 3H. J=11.2Hz): 4.20-4.40 (m, 1H): 4.80-5.00 (m, 1H) (2)上得化合物i 659Bg溶解於甲醇7 ml後，於Ot加甲 醇納之甲醇溶液1N0.18ml。於Ot：攪拌20分鐘後注入於 稀鹽酸，以二«甲烷抽出。抽出液以硪酸氫納水溶液洗 清，無水硫酸鎂乾燥、濃縮後以矽膠管柱色層分析得化 合物（I b - ( R ) - 1 ) 4 8 1 m g ,回收率 6 7 S：。 g 例 3 ( a ): (3 R) (恃丁某二申申讷烷Μ某）-fi -申礒醅某-5-鐾代R 烷酴甲 BSfT -h-(R)-2) ^ 〇 0Si(CH3)2tBu CH3_S\AA/C〇〇Me (Ib-(R)-2) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
01T3U (j (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於-30Ό,對 THF 270mg 與 DMS025.6ml(0.36iamol)之混 合溶於加n-BuLi之1.6M己烷溶液168ml,經攪拌20分鐘 後，於-7 0 t滴加（3 S ) 3 -[(特丁基二甲甲矽烷基）氣基] 戊二酸1-(SM+)-苯乙酵酸酯23.79g(60mB〇l)之THF溶 液120ml。徐徐提高溫度至-1510並攪拌30分鐘後，倒入 稀鹽酸中以二氣甲烷抽出，其有機液相以稀鹽酸及食鹽 水依次洗清，無水硫酸鎂乾燥後即得粗羧酸溶液。
Rf = 0. 8 (氱仿 /甲醇=3/1) -13- 81. 5. 20,000(H) 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS) f 4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（12) 上得粗羧酸溶液於-2〇υ加重氮甲烷/乙»處理，直至 持绩表現重氮甲烷之黃色為止。所得該甲酯溶液經濃縮 後以矽_管柱色層分析（丙酮/醋酸乙酯=1/1)精製得目 標化合物（Ib-(R)-2)14.43g,回收率71¾ 。 Rf = 〇· 3 (醋酸乙酯） 1 Η NM R (CDC1, ) ： 〇. 07 (3H. s)： 0.09 (3H. s); 0.85 (9H. s); 2.5-2.6 (2 H. m)： 2.7 (3H, m); 2.8-3.0 (2H. m): 3.68 (3H. s)： 3.7-3.9 (2H. m); 4.5-4.7 (1H. m) 奮例：U h ): nR)·?-(特丁某二申申讷烷^[某-甲礒醅某-5-筮代F3. 烷酴申酷（1 —合成方法 〇 〇 〇Si(CH3)2tBu OSi(CH3)2tBuMe-s'\AVco〇H ^^ 〇 Λ — Me-S-CH^o^O _4_ 0 〇 0Si(CH3)2tBu -> Me-S\ λΛ .COOMe (Ib-(R)-2) (1)於-781C,對化合*J_ 348mg(1.08mM)之二氣甲烷溶 液5 m 1加三乙胺0 . 4 1 πι 1 ( 2 . 7 e q )、甲磺醯二氮甲烷0 · 11 m 1 (1.3eq),於室溫攪拌1小時後倒入稀鹽酸中，以二氮 甲烷抽出，得化合物土 364Bg(以NMR檢査獲知為4種異 性體之混合物）。 -14- A 6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -訂- 本紙張尺度遑用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公藿) 81. 5. 20,000(H) A6 B6_ 五、發明説明（13) 1 Η NM R CCDCl,): 0. 09 (s，6H); 0.86.0.88 (二單線，9H): 2. 68.2.80 (二單線，31〇:2.60- 2.90 (m. 4H)： 4.2-4.4 (m, 1H)： 5.54-5.59 (m. 1H) (2)上得化合物土 323mg溶解於甲酵4 Hi後，於0¾加甲 醇納之甲醇溶液0.2eq,攪拌20分鐘後倒入稀鹽酸中， 以二氛甲烷抽出，經乾燥、濃縮後以矽膠管柱色曆分析 精製得目標化合物（Ib-(R>-2)366Bg,回收率82% 。 依本發明之方法製得之化合物可供用為各種H MG-CoA 還原酵素抑制_之支鐽。以下列舉其一例。 衮者例： (·〇 7-U-U-M茱某里丙某-5-甲某-Π-甲磋酪某） 卅咯-3-甚-二揮某- (R)-ft -磨烷敌納会成
OH 0H
S02
I
Me 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 於室溫及氮氣環境下，對實例1所得化合物（I a-(R) -l)80mg(0. 15η·ο1)之乙脯溶液 0.2b1 加 4-(4-« 苯基）-3 -甲醯基-2-異丙基-5-甲基-1-甲磺蘿毗咯73Bg(0.225nmol) ，經加熱迴流11小時後除去溶薄I得7-[4-(4-氟苯基）-2-異丙基-5-甲基-1-甲磺醏吡咯-3-基]-3-(特丁基二甲矽 烷基）氧基-5-氣代基-6-庚烷酸甲酯（Rf= 0.45、醋酸乙 -15- 81. 5. 20,000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國《家標毕(CNS)甲4規格(210X297公*) Λ 6 Β6 五、發明説明（L4) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _/甲苯=1/6 >。於室溫，對此化合物加《化氫之乙脯 溶液（46JK氬化氫溶液以乙請稀釋20倍）1 . 5»1 ,播拌1.5 小時後倒入冰冷硪酸氳銷水溶液中，以醣酸乙_抽出 次。其有檐液相以食水洗清，無水硫酸鎂乾燥、濰雄 ，管柱色層分析精製得7-[4-(4_氣苯基）-2-異丙基- 5-甲基-1-甲磺醣吡咯-3-基]-3 -羥基-5-氣代基-6-庚烷酸 甲酯43mg(Rf= 0.31,醋酸乙酯/己烷=1/1)。 上得化合物67ng(0.144BB〇l)溶解於1.2b1 THF後加甲 酵0.3ml。於-78^、氮氣琛境下加二乙甲氣基甲硼烷 (1.0MTHF 溶液、160wl、0.16bbo1)並攪拌 20 分鐘，其 次加氫硼化納6»g (0.16 Biol)並攪拌1.5小時後再加醏 酸0.2ml。此反應溶液倒入冰冷之硪酸氫納水溶液中， 以醋酸乙酯抽出2次。其有機液相以食·水洗清，無水 硫酸钱乾燥、濃縮。其殘渣加甲酵後再度濃縮，此操作 經童複3次後以管柱色層分析精製得目標化合物之甲酯 體（A) 61mg,回收率91¾ (Rf= 0.27、W酸乙酯/二氯甲 烷=1/3)。 於冰冷下，對上得甲酯鼸（A) 5.62g(12.0nB〇l)之乙 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 酵溶液180·丨滴加1N氫氣化納117·丨後，於室溫攪拌1小 時。去除溶劑後加甲酵5〇Bl並再度濃縮，此操作重複3 次後加乙醇IOObI於所得殘渣，於室溫攪拌1小時後卽 得白色結晶，過濾收集結晶，以乙酵洗清邸得目標化合 物5.47g,回收率96X 。 -16- 81. 5. 20.000(H) 本紙張尺度遑用中國家揉率(CHS)甲4規格(210 X297公*) 〇1^3〇 A6 B6 五、發明説明（15) 元素分析値（^OC^UO^SFNa· 2Hi〇 計算値：C, 51.66; H. 6.11; N，2.74: S. 6.27; F，3.71; Na.4_ 49 實験値：C. 51.79; H, 6.17; N, 2.84; S, 6.12; F. 3.49; Na, 4. 63 NM R C CDC13 ) S : 1.33 (s，3H): 1.37 (s，3H): 2.15 (s, 3H); 2.24 (m, 2H): 3.36 (s. 3H); 3. 72 (m. 2H)： 4.21 (m. 1H)： 4.98 (dd, J=16,7Hz, 1H)： 6.62 (d. J=16,1H)： 7. 14 (m. 4H) [a]D= + 28.3±0.7* (C=：L010. 25. 5*C,水） [光學純度決定法] 於0 1C,對上得參考例甲酯體（A) 58mg(0.124mmol) 之甲醇溶液0.6ml加4NHaOH62w 1後攪拌1小時。去除溶 劑，將殘渣懸浮於醋酸乙酯後於0 加2 N H C 1 0 . 1 5 m 1 , 攪拌5分鐘後以無水硫酸鎂乾燥。所得溶液於0 C加過 剩之重氮甲烷之乙醇溶液並攪拌5分鐘。濃缩後以管柱 色層分析精製得下列乙酯體49mg,回收率82J5 (Rf = 0.25 、醋酸乙酯/己烷=1/1)。 OH 0H F(p)~Phv (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
：00Et 高速液體色層分析條件： 管柱：Chiralcel®(DAICEL Co.産品）0D 0.46XH25cm -17- 本紙張尺度遑用中家樣毕(CHS)甲4規格(210 X297公*) 81. 5. 20,000(H) Γ、 -w A6 B6 五、發明説明（16) 冲提液：己烷/乙酵=90/10 沖提速度：0.5Bl/Bin 波長：254Bm 溫度：401： 光學純度：98X ee (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 18 本紙張尺度遑用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(H)

Claims (1)

  1. H/ A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 第81104572铖「光學活性中間體及其製诰法j專利案 (82年1月修正 種化合物 >之製造方法 > ΧΟΟΗ^ 〇 0Rl
    (I ) (式中R1為氫原子或羥基保護基，R2 '為氣原子或 Ci - β 烷基、Q 為-CH = P(R3 )3 或- CHX’X、但 I?3 為 Ci - 3 烷基或苯基，X 為-P(〇)R4 Rs 或-$(0)1?+ ， ’為氳原子或C 0 OR1 烷基\此包將戊二酸酯（I) * yPh<Ηζ XCOOH ( 2 ) (式中R1為氳原子或羥基保ϋ基、*為不對稱硪原子） (a)進行酯交換反應得半酯體（肛）(Π) (式中R1如前述定義、R2為Ci - 3烷基） 其次以游離羧酸為反應性誘導體.與化合物（Wa)反
    i--------------~ ^-------裝---Ί 訂----{-線 (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) «濟部中央螵準屬Λ工消费含作杜印《 m， (r3)3p=c /R4 \R; (Wa) (式中R3為Cl - 4烷基或笨基、R4茚R3各為氫原 子、- β烷基、Ct - 烷氣基、苯基或曲素） -1 - 本纸張尺度適《中國*家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐> Μ 01130 Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範圍 且如有黑要可再進行加水分解反鼴；或 (b)將化合物（H )與CH5 X’X(lVb)反醮， (式中X為-P(0)R4 R5或-S(0)R4 、X·為氳原子或 Ci - 3烷基、R4 、R5如前述定義） 且如有需要再進行酯化反應。 2. 如申請專利範黼第1項之製造方法，其中之化合物 (E >為（3R,2'R)體。 3. 如申諳專利範圍第1項之製造方法，其中之化合物 (I )為（3S，2 ’ S)體。 4. [(3R)3-(特丁基二甲基矽烷氣基）-5-«基-6-三苯磷 叉己烷酸甲酯]。 L-------------J Η-------裝 Id----;_訂----f — 線 (諳先閱讀背面之注意»項再填寫本頁) «濟部中央標準馮貝工消费含作社印轚 本紙張又度適用中繭家懔攀（CNS>甲4规格（210 X 297公f )
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