KR20090018964A - Ｈｍｇ-ｃｏａ 환원 효소 억제제의 중간체의 제조 방법 - Google Patents

Ｈｍｇ-ｃｏａ 환원 효소 억제제의 중간체의 제조 방법 Download PDF

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KR20090018964A
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브리즈나스 피 차우라시아
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Abstract

본 발명은 로수바스타틴의 중간체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

ＨＭＧ-ＣＯＡ 환원 효소 억제제의 중간체의 제조 방법{A PROCESS FOR PREPARING INTERMEDIATES OF HMG-COA REDUCTASE INHIBITORS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2007년 4월 18일 출원된 미국 가출원 제60/925,216호; 2007년 5월 24일 출원된 동 제60/931,926호; 2008년 2월 21일 출원된 동 제61/066,678호; 및 2008년 3월 11일 출원된 동 제61/069,099호의 우선권 주장을 청구한다. 이들의 내용은 본 명세서에서 참고로 인용한다.
발명의 분야
본 발명은 로수바스타틴 중간체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
로수바스타틴 (7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)피리딘-5-일]-(3R, 5S)-디히드록시-(E)-6-헵텐산) 칼슘은 고지혈증의 1 일 1 회 경구 치료를 위해 시오노기가 개발한 HMG-CoA 환원 효소 억제제이다[문헌(Ann Rep, Shionogi, 1996; Direct communications, Shionogi, 8 Feb 1999 & 25 Feb 2000). 로수바스타틴 칼슘은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112008087013416-PCT00001
로수바스타틴 칼슘은 인간과 같은 포유 동물의 치료를 위해 CRESTOR이라는 상표명으로 시판 중이다. CRESTOR 제조자에 따르면, 이는 LDL 콜레스테롤 감소를 위해 약 5 내지 약 40 ㎎의 1 일 용량으로 투여한다.
미국 특허 제5,260,440호(EP 0521471 A1)(US '440)는 중간체인 3(R)-3(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-옥소-6-트리페닐-포포라닐리덴 헥사노에이트로부터 로수바스타틴의 합성을 개시한다. PCT 공개 제WO 03/097614호는 US '440에 개시된, 중간체인 (3R)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-옥소-6-트리페닐-포스포라닐리덴 헥사노에이트로부터 로수바스타틴의 합성을 개시한다.
PCT 공개 제WO 03/087112호는 하기 반응식 1에 따라 미생물의 부분 가수분해를 통해 3-히드록시 디에틸 글루타레이트로부터 합성되는 상이한 중간체인 (3R)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-6-디메톡시포스피닐-5-옥소헥사노에이트(TSPH)로부터 로수바스타틴을 합성하여 거울상 이성체적으로 순수한 글루타르산 유도체를 얻는 것을 개시한다:
Figure 112008087013416-PCT00002
PCT 공개 제WO 03/087112호의 공정은 산업적인 규모에는 바람직하지 않을 수 있다. 예컨대, 이는 3-히드록시 디에틸 글루타레이트의 부분 가수분해 동안 CLS-BC-14011과 같은 값비싼 미생물의 사용을 필요로 한다. 또한, 상기 공정은 황산의 존재 하의 에틸-(3S)-3-히드록시글루타르산의 에스테르화 동안 이소부틸렌 가스와 같은 해로운 반응물을 사용하고, 컬럼 크로마토그래피에 의한 TSPH의 정제는 상업적으로 어렵다.
미국 공개 제2005/0070605 A1은 페닐 에틸아민에 의해 3-히드록시 보호된 글루타르산 무수물을 거울상 이성체 선택적으로 개환(opening)하여 아미드 결합을 형성시키는 것, 및 이를 HMG-CoA 환원 효소 억제제로 추가로 전환시키는 것을 개시한다. 상기 공정은 세리바스타틴 제조의 최종 단계에서 페닐 에틸 아미드 결합이 파괴되고, 피타바스타틴의 합성에서 아미드 결합이 파괴된 후 페닐에틸아민을 제거하는 것이 어려운 등의 문제가 있을 수 있다.
PCT 공개 제WO 2006/021326호는 메탄올에 의해 3-히드록시 보호된 글루타르산 무수물을 개환하여 라세미 메틸 3(±)-3-(t-부틸 디메틸실릴옥시)-6-디메톡시-포스피닐-5-옥소헥사노에이트를 얻는 것, 및 라세미 메틸 (3R)-3-(t-부틸 디메틸실 릴옥시)-6-디메톡시-포스피닐-5-옥소헥사노에이트를 제조하는 것을 개시한다.
미국 특허 제5,354,879호는 각각 (3R) 3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-글루타르산 1-(R)-(-)-만델레이트 및 (3S) 3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-글루타르산 1-(S)-(+)-만델레이트로부터 메틸(3R)-3-(t-부틸 디메틸실릴옥시)-6-디메톡시-포스피닐-5-옥소헥사노에이트 및 3(R)-3(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-옥소-6-트리페닐-포스포라닐리덴 헥사노에이트 양쪽을 제조하는 것을 개시한다. 개시된 공정은 메틸-(3R)-3-(t-부틸 디메틸실릴옥시)-6-디메톡시-포스피닐-5-옥소헥사노에이트의 제조(에스테르화) 동안 디아조메탄과 같은 폭발성 및 독성이 있는 물질을 사용한다. 게다가, 상기 단계들의 수율이 낮아서, 상기 공정은 산업적인 그리고 상업적인 용도에 적절하지 않을 수 있다.
문헌[J. Org. Chem. (1991) 56:3744-47]은 3-히드록시 보호된 글루타르산 무수물로부터 (3R)-3-(t-부틸 디메틸실릴옥시)-6-디메톡시-포스피닐-5-옥소헥사노에이트의 제조를 개시한다. 개시된 공정은 디아조메탄을 사용하고 분할제의 아미노기를 개열하기 위해 N2O4 산화 후 수소 반응을 사용하는 것과 같이 해로운 반응을 이용하는 것을 수반한다. 상기 공정은 또한 최종 생성물 내 불순물로서 남을 수 있는 값비싼 팔라듐 촉매를 사용한다.
발명의 개요
일구체예에서, 본 발명은 알칼로이드의 존재 하에 C1-C5 알콜을 사용하여 하기 화학식 3의 프로키랄(prochiral) 무수물 화합물을 거울상 이성체 선택적으로 개환하는 것에 의한, 하기 화학식 4의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112008087013416-PCT00003
Figure 112008087013416-PCT00004
상기 화학식들에서, R1은 C1-C5 알킬, 바람직하게는 C1-C4 알킬이고, Z는 히드록시 보호기이다. 보호기는 바람직하게는 화학식 -Si(A)3(식 중, 각각의 A는 독립적으로 C1-C6 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 또는 방향족 기에서 선택됨)의 트리알킬실릴기를 비롯한 실릴기이다. 실릴기의 예로는 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴이 있다. 바람직하게는, 실릴기는 tert-부틸디메틸실릴이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 염기성 촉매의 존재 하에 상기 설명한 화학식 4의 화합물을 BOC 무수물과 배합하는 것을 포함하는 하기 화학식 5의 화합물의 제조 방법을 더 제공한다:
Figure 112008087013416-PCT00005
상기 화학식에서, R1은 C1-C5 알킬, 바람직하게는 C1-C4 알킬이고, Z는 상기한 바의 히드록시 보호기이다.
상기 설명한 화학식 5의 화합물을 선택적으로 가수분해하여 하기 화학식 6의 화합물을 얻는다:
Figure 112008087013416-PCT00006
상기 화학식에서, Z는 상기한 바의 히드록시 보호기이다.
화학식 6의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물의 제조에 사용할 수 있다:
Figure 112008087013416-PCT00007
상기 화학식에서, R2는 메틸, 에틸 또는 t-부틸이고, Z는 상기한 바의 히드록시 보호기이며, R3은 C1-C3 알콕시, C6-C12 아릴옥시 또는 치환된 아릴옥시이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 3a의 키랄 알콜을 사용하여 하기 화학식 3의 프로키랄 무수물을 거울상 이성체 선택적으로 개환하는 것에 의한, 하기 화학식 7의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 3
Figure 112008087013416-PCT00008
Figure 112008087013416-PCT00009
Figure 112008087013416-PCT00010
상기 화학식들에서, R4는 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이고, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐이며, Z는 상기한 바의 히드록시 보호기이다.
일구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 7의 화합물을 제공한다:
화학식 7
Figure 112008087013416-PCT00011
상기 화학식에서, R4는 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이고, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐이며, Z는 상기한 바의 히드록시 보호기이다. 키랄 순도가 50% 이상인 화학식 7의 화합물도 제공된다. 임의로, 화학식 7의 화합물은 HPLC에 의해 정 제할 수 있다. 농축된(enriched) 거울상 이성체는 하기 화학식 7a의 구조를 갖는다:
Figure 112008087013416-PCT00012
다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 8의 화합물을 제공한다:
Figure 112008087013416-PCT00013
상기 화학식에서, Z는 상기한 바의 히드록시 보호기이고, R4는 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이고, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐이다. 키랄 순도가 50% 이상인 화학식 8의 화합물도 제공된다. 임의로, 화학식 8의 화합물은 HPLC에 의해 정제할 수 있다. 농축된 거울상 이성체는 하기 화학식 8a의 구조를 갖는다:
Figure 112008087013416-PCT00014
또 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 설명한 화학식 7의 화합물을 BOC 무수물과 배합하는 것에 의한, 상기 설명한 화학식 8의 화합물의 제조 방법을 더 제공한다.
일구체예에서, 본 발명은 화학식 8의 화합물을 선택적으로 가수분해하는 것에 의한, 하기 화학식 6의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 6
Figure 112008087013416-PCT00015
상기 화학식에서, Z는 상기한 바의 히드록시 보호기이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 알칼로이드의 존재 하에 상기 설명한 화학식 3의 프로키랄 무수물 화합물을 C1-C5 알킬 알콜과 배합함으로써 이를 거울상 이성체 선택적으로 개환하는 것에 의한, 하기 화학식 4a의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112008087013416-PCT00016
상기 화학식에서, Z는 상기한 바의 히드록시 보호기이고, R1은 저급 알킬, 바람직하게는 C1-C4 알킬이다. 농축된 거울상 이성체는 하기 화학식 4의 구조를 갖는다:
화학식 4
Figure 112008087013416-PCT00017
또 다른 구체예에서, 본 발명은 염기의 존재 하에 상기 설명한 화학식 4a의 화합물을 BOC 무수물과 배합하는 것에 의한, 하기 화학식 5a의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112008087013416-PCT00018
상기 화학식에서, Z는 상기한 바의 히드록시 보호기이고, R1은 C1-C5 알킬, 바람직하게는 C1-C4 알킬이다. 농축된 거울상 이성체는 하기 화학식 5의 구조를 갖는다:
화학식 5
Figure 112008087013416-PCT00019
일구체예에서, 본 발명은 상기 설명한 화학식 5a의 화합물을 선택적으로 가수분해하는 것에 의한, 하기 화학식 6a의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112008087013416-PCT00020
상기 화학식에서, Z는 상기한 바의 히드록시 보호기이다. 농축된 거울상 이성체는 하기 화학식 6의 구조를 갖는다:
화학식 6
Figure 112008087013416-PCT00021
다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 7의 화합물을 제공한다:
화학식 7
Figure 112008087013416-PCT00022
상기 화학식에서, R4는 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이고, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐이며, Z는 상기한 바의 히드록시 보호기이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 또한 상기 설명한 화학식 3의 프로키랄 무수물을 상기 설명한 화학식 3a의 키랄 알콜로 거울상 이성체 선택적으로 개환하는 것에 의한, 하기 화학식 7a(식 중, R4는 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이고, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐이며, Z는 상기한 바의 히드록시 보호기임)의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 화학식 7의 농축된 거울상 이성체는 하기 화학식 7a의 구조를 갖는다:
화학식 7a
Figure 112008087013416-PCT00023
일구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 8의 화합물을 제공한다:
화학식 8
Figure 112008087013416-PCT00024
상기 화학식에서, Z는 상기한 바의 히드록시 보호기이고, R4는 C1-C6 알킬이다. 화학식 8의 농축된 거울상 이성체는 하기 화학식 8a의 구조를 갖는다:
화학식 8a
Figure 112008087013416-PCT00025
다른 구체예에서, 본 발명은 또한 염기의 존재 하에 상기 설명한 화학식 7a의 화합물을 BOC 무수물과 배합하는 것에 의한, 화학식 8a의 화합물의 제조 방법을 또한 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 또한 상기 설명한 화학식 8a의 화합물을 선택적으로 가수분해시키는 것에 의한, 하기 화학식 6a의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 6a
Figure 112008087013416-PCT00026
상기 화학식에서, Z는 상기한 바의 히드록시 보호기이다. 화학식 6a의 농축된 거울상 이성체는 하기 화학식 6의 구조를 갖는다:
화학식 6
Figure 112008087013416-PCT00027
일구체예에서, 본 발명 또한 상기 설명한 화학식 6a의 화합물을 하기 화학식 9a의 화합물 (R)-(+)-페닐에틸아민 또는 하기 화학식 9b의 화합물 (S)-(-)-페닐에틸아민과 배합하는 것에 의한 광학 분할 공정에 의한, 상기 설명한 화학식 6의 키랄적으로 순수한 R-이성체 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112008087013416-PCT00028
Figure 112008087013416-PCT00029
다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 9의 화합물을 제공한다:
Figure 112008087013416-PCT00030
상기 화학식에서, Z는 상기한 바의 히드록시 보호기이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 또한 상기 설명한 화학식 6의 화합물을, 바람직하게는 할로겐, -SH, -OH, -NO2 또는 -NH2로 임의로 치환된 C5-C12 방향족 탄화 수소, 1 이상의 고리 탄소가 N, S 또는 O로 치환된 C5-C12 방향족 탄화수소, C6-C10 지방족 탄화수소, 할로겐화 C1-C12 탄화수소, 에테르 및 케톤으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 유기 용매, C1-C4 알킬 및 C6-C8 아릴 할로포르메이트 및 산 할라이드로 구성된 군에서 선택되는 아미드화 시약, 및 1 이상의 염기와 배합하는 단계; 및 N,O-디메틸 히드록실 아민을 첨가하는 단계에 의한, 화학식 9의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
일구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 A의 키랄적으로 순수한 화합물의 신규한 제조 방법을 제공한다:
Figure 112008087013416-PCT00031
상기 화학식에서, R1은 H, C1-C5 알킬 또는 C1-C5 카르보닐이고, R2는 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 t-부틸 기이며, Z는 히드록시 보호기이다. 보호기는 바람직하게는 화학식 -Si(A)3(식 중, 각각의 A는 독립적으로 C1-C6 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 기 또는 C5-C12 방향족 기에서 선택됨)의 트리알킬실릴기를 비롯한 실릴기이다. 실릴기의 예로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메틸디페닐실릴 및 디메틸페닐실릴이 있다. 바람직하게는, 실릴기는 tert-부틸디메틸실릴이다. 바람직하게는, R2는 t-부 틸기이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 설명한 화학식 9의 화합물을 디알킬 포스포네이트의 리튬화 염과 배합하는 것에 의한, 하기 화학식 2의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 2
Figure 112008087013416-PCT00032
상기 화학식에서, R3은 C1-C3 알킬옥시, C5-C12 아릴옥시 또는 치환된 C5-C12 아릴옥시이고, Z는 상기한 바의 히드록시 보호기이다
발명의 상세한 설명
"치환된 알킬" 또는 "치환된 아릴 또는 페닐"에서 치환기는 히드록시, 카르복실, 알킬(예컨대 C1-C4), 알콕시(예컨대 C6-C12), 아릴(예컨대 C6-C12), 아릴알킬(예컨대 C6-C12), 시클로알킬(예컨대 C6-C12) 및 아미노에서 선택될 수 있다. 방향족 용매를 사용하는 경우, 용매는 할로겐(예컨대 염소), -SH, -OH, -NO2 또는 -NH2로 치환될 수 있다.
본 발명은 독성 화학 물질을 적게 사용하고 더 적은 반응 단계를 이용함으로써 경제적으로 유리하게, 키랄적으로 순수한(50% 이상 농축) 화학식 A 및 2의 화합물을 고수율로 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 알칼로이드의 존재 하에 화학식 R1-OH의 C1-C5 알콜을 사용하여 하기 화학식 3의 프로키랄 무수물 화합물을 거울상 이성체 선택적으로 개환하는 것에 의한, 하기 화학식 4의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 3
Figure 112008087013416-PCT00033
화학식 4
Figure 112008087013416-PCT00034
상기 화학식들에서, R1은 C1-C5 알킬, 바람직하게는 C1-C4 알킬, 더욱 바람직하게는 메틸기이고, Z는 히드록시 보호기이다. 보호기는 바람직하게는 화학식 -Si(A)3(식 중, 각각의 A는 독립적으로 C1-C6 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 또는 방향족 기에서 선택됨)의 트리알킬실릴기를 비롯한 실릴기이다. 실릴기의 예로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메틸디페닐실릴 및 디메틸페닐실릴, 바람직하게는 tert-부틸디메틸실릴이 있다.
바람직하게는, C1-C5 알킬 알콜은 알칼로이드의 존재 하에 사용한다. 알칼로이드의 예로는 a) 인돌 알칼로이드, 예컨대 5-MeO-DMT, 디메틸트립타민, 하말 라(harmala) 알칼로이드, 실로신(psilocin), 실로시빈(psilocybin), 레세르핀, 세로토닌, 트립타민, 요힘빈; b) 페네틸아민 알칼로이드, 예컨대 암페타민, 카티논(cathinone), 에페드린, 메스칼린, 메탐페타민, 페네틸아민, 티라민; c) 퓨린 알칼로이드, 예컨대 카페인, 테오브로민, 테오필린; d) 피리딘 알칼로이드, 예컨대 코니인(coniine); d) 피롤리딘 알칼로이드, 예컨대 니코틴; e) 퀴놀린 알칼로이드, 예컨대 퀴닌 또는 퀴니딘; 및 f) 테르페노이드, 예컨대 아코니틴 및 솔라닌이 있다. 더욱 바람직하게는, 알칼로이드는 퀴닌 또는 퀴니딘이다.
바람직하게는, 반응 온도는 약 -35 내지 약 -60℃, 더욱 바람직하게는 약 -40 내지 약 -50℃이다. 바람직하게는, 반응을 약 5 내지 약 30 시간, 더욱 바람직하게는 약 12 내지 약 24 시간 동안 유지시킨다. 바람직하게는, 얻어진 화학식 4의 화합물은 키랄 HPLC에 의해 측정시 거울상 이성체 순도가 약 80 내지 약 98%, 더욱 바람직하게는 약 85 내지 약 90%이다.
본 발명은 염기성 촉매의 존재 하에 상기 설명한 화학식 4의 화합물을 BOC 무수물(디-tert-부틸 디카르보네이트)과 배합하는 것에 의한, 하기 화학식 5의 화합물의 제조 방법을 더 제공한다:
화학식 5
Figure 112008087013416-PCT00035
상기 화학식에서, R1은 상기 설명한 바의 C1-C5 알킬이고, Z는 상기한 설명한 바의 히드록시 보호기이다.
염기성 촉매는 바람직하게는 3차 아민, 예컨대 N-메틸 모르폴린, N,N-디메틸아미노피리딘 및 이의 혼합물이다. 3차 아민 염기는 C3-C15 탄소 원자를 함유하는 화학식 N(A1)(A2)(A3)[식 중, A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 C1-C10 알킬기 및 C5-C12 방향족 기에서 선택되고, A1, A2 및 A3은 산소 또는 질소를 더 포함할 수 있음(예컨대 모르폴리노 및 피리딘 기와 같은 환식 구조)]의 화합물이다. 일구체예에서, A1 및 A2는 메틸기이고, A3은 질소 또는 산소를 함유하는 C5-C12 방향족 기(예컨대 모르폴리노 및 피리딘 기와 같은 환식 구조)이다.
보호기는 바람직하게는 화학식 -Si(A)3(식 중, 각각의 A는 독립적으로 C1-C6 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 기 또는 C5-C12 방향족 기에서 선택됨)의 트리알킬실릴기를 비롯한 실릴기이다. 실릴기의 예로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메틸디페닐실릴 및 디메틸페닐실릴이 있다. 바람직하게는, 실릴기는 tert-부틸디메틸실릴이다.
염기의 존재 하에서 화학식 4의 화합물과 BOC 무수물과의 배합물을 약 5 내지 약 50℃, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 30℃의 온도에서 유지시킬 수 있다. 배합물을 약 2 내지 약 10 시간, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 5 시간의 기간 동안 유지시킬 수 있다.
상기 설명한 화학식 5의 화합물을 선택적으로 가수분해하여 하기 화학식 6의 화합물을 얻는다:
화학식 6
Figure 112008087013416-PCT00036
상기 화학식에서, Z는 상기 설명한 바의 히드록시 보호기이다.
가수분해는 알콜 중에서 염기성 조건 하에서 실시한다. 알칼리 용액의 농도는 약 0.5 내지 약 2 N일 수 있다. 알콜은 C1-C4 알콜, 바람직하게는 메틸 알콜, 에틸 알콜 및 이의 혼합물에서 선택되는 C1-C4 알콜, 더욱 바람직하게는 에틸 알콜일 수 있다. 반응을 약 2 내지 약 12 시간, 예컨대 약 6 내지 약 8 시간의 기간 동안 유지시킬 수 있다. 일구체예에서, 반응을 약 20 내지 약 60℃, 예컨대 약 45 내지 약 55℃의 온도에서 유지시킨다. 적절한 염기의 예로는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염기, 특히 수산화물 염기, 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 있다. 가수분해 후, 반응 혼합물을 산성화시킬 수 있다. 그 다음, 화학식 6의 화합물을 톨루엔과 같은 수불혼화성 용매로 추출한 후, 예컨대 1 기압 미만의 압력에서 톨루엔을 증발시킬 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 3a의 키랄 알콜을 사용하여 하기 화학식 3의 프로키랄 무수물을 거울상 이성체 선택적으로 개환하는 것에 의한, 하기 화학식 7의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 3
Figure 112008087013416-PCT00037
화학식 3a
Figure 112008087013416-PCT00038
화학식 7
Figure 112008087013416-PCT00039
상기 화학식들에서, R4는 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이고, Ar은 상기 설명한 바의 페닐 또는 치환된 페닐이며, Z는 상기한 바의 히드록시 보호기이다. 화학식 7의 농축된 거울상 이성체는 하기 화학식 7a의 구조를 갖는다:
화학식 7a
Figure 112008087013416-PCT00040
반응은 촉매의 존재 하에 실시할 수 있다. 촉매는 염기일 수 있다. 바람직하게는, 염기는 N,N-디메틸아미노-피리딘이다. 염기성 촉매는 바람직하게는 3차 아민, 예컨대 N-메틸 모르폴린, N,N-디메틸아미노피리딘 및 이의 혼합물이다. 3차 아민 염기는 C3-C15 탄소 원자를 함유하는 화학식 N(A1)(A2)(A3)[식 중, A1, A2 및 A3 은 각각 독립적으로 C1-C10 알킬기 및 C5-C12 방향족 기에서 선택되고, A1, A2 및 A3은 산소 또는 질소를 더 포함할 수 있음(예컨대 모르폴리노 및 피리딘 기와 같은 환식 구조)]의 화합물이다. 일구체예에서, A1 및 A2는 메틸기이고, A3은 질소 또는 산소 원자를 함유하는 C5-C12 방향족 기(예컨대 모르폴리노 및 피리딘 기와 같은 환식 구조)이다.
화학식 3a의 화합물과의 배합 단계 전에, 화학식 3의 화합물을 유기 용매에 용해시킬 수 있다. 유기 용매는 이염화메틸렌과 같은 C1-C4 염소화 탄화수소일 수 있다. 통상적으로, 화학식 3a의 화합물 및 촉매를 유기 용매 중 화학식 3의 화합물의 용액과 혼합하여 반응 혼합물을 얻는다. 반응 혼합물은 약 -20 내지 약 -60℃, 예컨대 약 -30 내지 약 -50℃의 온도에서 유지시킬 수 있다. 반응 혼합물은 약 10 내지 약 30 시간, 예컨대 약 15 내지 약 25 시간의 기간 동안 유지시킬 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 7의 화합물을 제공한다:
화학식 7
Figure 112008087013416-PCT00041
상기 화학식에서, R4는 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이고, Ar은 상기 정의한 바의 페닐 또는 치환된 페닐이며, Z는 상기한 바의 히드록시 보호기이다. 키랄 HPLC에 의해 측정시 키랄 순도가 50% 이상인 화학식 7의 화합물도 제공된다. 화학식 7의 화합물은 HPLC에 의해 정제할 수 있다. 화학식 7의 농축된 거울상 이성 체는 하기 화학식 7a의 구조를 갖는다:
화학식 7a
Figure 112008087013416-PCT00042
본 발명은 하기 화학식 8의 화합물을 제공한다:
화학식 8
Figure 112008087013416-PCT00043
상기 화학식에서, Z는 상기한 바의 히드록시 보호기이고, R4는 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C4 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이고, Ar은 상기 정의한 바의 페닐 또는 치환된 페닐이다. HPLC 키랄 컬럼에 의해 측정시 키랄 순도가 50% 이상인 화학식 8의 화합물도 제공된다. 화학식 8의 화합물은 HPLC에 의해 정제할 수 있다. 화학식 8의 농축된 거울상 이성체는 하기 화학식 8a의 구조를 갖는다:
화학식 8a
Figure 112008087013416-PCT00044
본 발명은 상기 설명한 화학식 7의 화합물을 BOC 무수물과 배합하는 것에 의한, 상기 설명한 화학식 8의 화합물의 제조 방법을 더 제공한다. 톨루엔과 같은 C5-C12 방향족 탄화수소를 용매로서 사용할 수 있다. 바람직하게는, 상기 방법은 염기 성 촉매의 존재 하에 수행한다. 염기성 촉매는 N-메틸 모르폴린, N,N-디메틸아미노피리딘 및 이의 혼합물로 구성된 3차 아민의 군에서 선택될 수 있다. 3차 아민 염기는 C3-C15 탄소 원자를 함유하는 화학식 N(A1)(A2)(A3)[식 중, A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 C1-C10 알킬기 및 C5-C12 방향족 기에서 선택되고, A1, A2 및 A3은 산소 또는 질소를 더 포함할 수 있음(예컨대 모르폴리노 및 피리딘 기와 같은 환식 구조)]의 화합물이다. 일구체예에서, A1 및 A2는 메틸기이고, A3은 질소 또는 산소 원자를 함유하는 C5-C12 방향족 기(예컨대 모르폴리노 및 피리딘 기와 같은 환식 구조)이다. 바람직하게는, 화학식 7의 화합물과 BOC 무수물의 배합물을 약 5 내지 약 50℃, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 30℃의 온도에서 유지시킨다. 바람직하게는, 배합물은 약 2 내지 약 10 시간, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 5 시간의 기간 동안 유지시킨다.
본 발명은 하기 화학식 6의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 6
Figure 112008087013416-PCT00045
가수분해는 알콜 중에서 염기성 조건 하에서 실시한다. 알칼리 용액의 농도는 약 1 내지 약 2 N일 수 있다. 알콜은 C1-C4 알콜, 바람직하게는 메틸 알콜, 에틸 알콜 및 이의 혼합물에서 선택되는 C1-C4 알콜, 더욱 바람직하게는 에틸 알콜일 수 있다. 바람직하게는, 알칼리 용액과 화학식 8의 화합물의 알콜 혼합물의 배합물은 약 10 내지 약 30 시간, 더욱 바람직하게는 약 15 내지 약 25 시간의 기간 동안 유지시킨다. 바람직하게는, 배합물은 약 20 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 40 내지 약 55℃의 온도에서 유지시킨다. 적절한 염기의 예로는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염기, 특히 수산화물 염기, 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 있다. 가수분해 후, 반응 혼합물을 산성화시킬 수 있다. 그 다음, 화학식 6의 화합물을 톨루엔과 같은 수불혼화성 용매로 추출한 후, 예컨대 1 기압 미만의 압력에서 톨루엔을 증발시킬 수 있다.
본 발명은 화학식 8의 화합물을 선택적으로 가수분해하는 것에 의한, 하기 화학식 6의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 6
Figure 112008087013416-PCT00046
상기 화학식에서, Z는 상기한 바의 히드록시 보호기이다. 가수분해는 알칼리 용액과 화학식 8의 화합물의 알콜 혼합물을 배합하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 알칼리 용액의 농도는 약 1 내지 약 2 N이다. 임의로, 알콜은 C1-C5 알콜(바람직하게는 C1-C4), 예컨대 메틸 알콜, 에틸 알콜 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명은 알칼로이드의 존재 하에 상기 설명한 화학식 3의 프로키랄 무수물 화합물을 C1-C5 알킬 알콜(R1-OH)과 배합함으로써 이를 거울상 이성체 선택적으로 개환하는 것에 의한, 하기 화학식 4a의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 4a
Figure 112008087013416-PCT00047
상기 화학식에서, Z는 상기한 바의 히드록시 보호기이다.
바람직하게는, 화학식 4a의 화합물은 약 85:15 내지 약 95:5의 거울상 이성체 비로 얻어진다. 바람직하게는, 화학식 4a의 화합물을 유기 용매와 배합한다. 유기 용매는 C6-C12 방향족 탄화수소, C1-C4 염소화 탄화수소, C4-C8 에테르 또는 C3-C8 에테르일 수 있다. 이러한 용매의 예로는 이염화메틸렌, 톨루엔, 메틸 t-부틸 에테르, n-헵탄, 메틸 에틸 케톤, 테트라히드로푸란 및 이의 혼합물이 있다. 더욱 바람직한 용매는 이염화메틸렌 및 톨루엔이다. 통상적으로, 반응 온도는 약 -30 내지 약 -60℃, 더욱 바람직하게는 약 -40 내지 약 -50℃이다. 통상적으로, 반응을 약 5 내지 약 30 시간, 더욱 바람직하게는, 약 8 내지 약 15 시간 동안 유지시킨다.
본 발명은 (염기 형태의) 촉매의 존재 하에 상기 설명한 화학식 4a의 화합물을 BOC 무수물과 배합하는 것에 의한, 하기 화학식 5a의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 5a
Figure 112008087013416-PCT00048
상기 화학식에서, Z는 상기한 바의 히드록시 보호기이고, R1은 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C4 알킬이다.
염기는 N-메틸 모르폴린, N,N-디메틸 아미노 피리딘 및 이의 혼합물과 같은 3차 아민으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 3차 아민 염기는 C3-C15 탄소 원자를 함유하는 화학식 N(A1)(A2)(A3)[식 중, A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 C1-C10 알킬기 및 C5-C12 방향족 기에서 선택되고, A1, A2 및 A3은 산소 또는 질소를 더 포함할 수 있음(예컨대 모르폴리노 및 피리딘 기와 같은 환식 구조)]의 화합물이다. 일구체예에서, A1 및 A2는 메틸기이고, A3은 질소 또는 산소 원자를 함유하는 C5-C12 방향족 기(예컨대 모르폴리노 및 피리딘 기와 같은 환식 구조)이다. 바람직하게는, 온도는 약 -10 내지 약 50℃, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 30℃이다. 바람직하게는, 화학식 4a의 화합물, BOC 무수물 및 염기의 배합물을 약 2 내지 10 시간, 더욱 바람직하게는 2 내지 약 5 시간 동안 유지시킨다.
본 발명은 상기 설명한 화학식 5a의 화합물을 선택적으로 가수분해하는 것에 의한, 하기 화학식 6a의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 6a
Figure 112008087013416-PCT00049
상기 화학식에서, Z는 히드록시 보호기이다.
바람직하게는, 화학식 6a의 화합물은 약 85:15 내지 약 95:5의 거울상 이성체 비로 얻어진다.
가수분해는 0.5 내지 약 2 N의 알칼리 용액은 화학식 5a의 화합물의 알콜 혼합물에 첨가하는 것을 포함한다. 알콜은 메틸, 에틸 알콜 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 가수분해는 약 2 내지 약 12 시간 동안, 약 20 내지 약 60℃의 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 6 내지 약 8 시간 동안 약 45 내지 55℃의 온도에서 수행한다. 염기는 N-메틸 모르폴린, N,N-디메틸 아미노 피리딘 및 이의 혼합물과 같은 3차 아민으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 3차 아민 염기는 C3-C15 탄소 원자를 함유하는 화학식 N(A1)(A2)(A3)[식 중, A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 C1-C10 알킬기 및 C5-C12 방향족 기에서 선택되고, A1, A2 및 A3은 산소 또는 질소를 더 포함할 수 있음(예컨대 모르폴리노 및 피리딘 기와 같은 환식 구조)]의 화합물이다. 일구체예에서, A1 및 A2는 메틸기이고, A3은 질소 또는 산소 원자를 함유하는 C5-C12 방향족 기(예컨대 모르폴리노 및 피리딘 기와 같은 환식 구조)이다.
본 발명은 하기 화학식 7의 화합물을 제공한다:
화학식 7
Figure 112008087013416-PCT00050
상기 화학식에서, R4는 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이고, Ar은 상기 정의한 바의 페닐 또는 치환된 페닐이며, Z는 상기한 바의 히드록시 보호기이다.
본 발명은 또한 상기 설명한 화학식 3a의 키랄 알콜을 사용하여 상기 설명한 화학식 3의 프로키랄 무수물을 거울상 이성체 선택적으로 개환하는 것에 의한, 화학식 7a의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는, 하기 화학식 7a의 화합물은 약 80:20 내지 약 85:15의 거울상 이성체 비로 얻어진다:
화학식 7a
Figure 112008087013416-PCT00051
상기 반응은 유기 용매 중에서 화학식 3a의 화합물의 용액을 화학식 3의 화합물 및 염기의 혼합물과 배합하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 공정 동안의 온도는 약 -20 내지 약 -60℃, 더욱 바람직하게는 약 -30 내지 약 -50℃이다. 바람직하게는, 화학식 3a의 화합물, 화학식 3의 화합물, 염기 및 유기 용매의 배합물을 약 10 내지 약 30 시간, 더욱 바람직하게는 약 15 내지 약 25 시간 동안 유지시킨다. 염기는 N-메틸 모르폴린, N,N-디메틸 아미노 피리딘 및 이의 혼합물과 같은 3 차 아민으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 3차 아민 염기는 C3-C15 탄소 원자를 함유하는 화학식 N(A1)(A2)(A3)[식 중, A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 C1-C10 알킬기 및 C5-C12 방향족 기에서 선택되고, A1, A2 및 A3은 산소 또는 질소를 더 포함할 수 있음(예컨대 모르폴리노 및 피리딘 기와 같은 환식 구조)]의 화합물이다. 일구체예에서, A1 및 A2는 메틸기이고, A3은 질소 또는 산소 원자를 함유하는 C5-C12 방향족 기(예컨대 모르폴리노 및 피리딘 기와 같은 환식 구조)이다. 바람직하게는, 유기 용매는 C6-C12 방향족 탄화수소 또는 C1-C4 염소화 탄화수소이다. 이들 용매의 특정 예로는 이염화메틸렌, 톨루엔 및 이의 혼합물이 있다.
본 발명은 하기 화학식 8의 화합물을 제공한다:
화학식 8
Figure 112008087013416-PCT00052
상기 화학식에서, Z는 상기한 바의 히드록시 보호기이고, R4는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 탄소이다. 화학식 8의 농축된 거울상 이성체 형태는 하기 화학식 8a의 구조를 갖는다:
화학식 8a
Figure 112008087013416-PCT00053
본 발명은 또한 염기의 존재 하에 상기 설명한 화학식 7a의 화합물을 BOC 무수물과 배합하는 것에 의한, 화학식 8a의 화합물의 제조 방법을 제공하는데, 화학식들에서, Z는 상기한 바의 히드록시 보호기이고, R4는 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 C1-C4 알킬기이다.
염기는 N-메틸 모르폴린, N,N-디메틸 아미노 피리딘 및 이의 혼합물과 같은 3차 아민으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 3차 아민 염기는 C3-C15 탄소 원자를 함유하는 화학식 N(A1)(A2)(A3)[식 중, A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 C1-C10 알킬기 및 C5-C12 방향족 기에서 선택되고, A1, A2 및 A3은 산소 또는 질소를 더 포함할 수 있음(예컨대 모르폴리노 및 피리딘 기와 같은 환식 구조)]의 화합물이다. 일구체예에서, A1 및 A2는 메틸기이고, A3은 질소 또는 산소 원자를 함유하는 C5-C12 방향족 기(예컨대 모르폴리노 및 피리딘 기와 같은 환식 구조)이다. 바람직하게는, 공정 동안의 온도는 약 -10 내지 약 50℃, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 30℃이다. 바람직하게는, 염기의 존재 하에 화학식 7a의 화합물과 BOC 무수물과의 배합물은 약 2 내지 약 10 시간, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 5 시간 동안 유지시킨다.
본 발명은 또한 상기 설명한 화학식 8a의 화합물을 선택적으로 가수분해시키는 것에 의한, 하기 화학식 6a의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 6a
Figure 112008087013416-PCT00054
상기 화학식에서, Z는 상기한 바의 히드록시 보호기이다.
바람직하게는, 화학식 6a의 화합물은 약 80:20 내지 약 85:15의 거울상 이성체 비로 얻어진다. 거울상 이성체가 풍부한 화학식 6의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
화학식 6
Figure 112008087013416-PCT00055
가수분해는 약 0.5 내지 약 2 N 알칼리 용액을 화학식 8a의 화합물의 알콜 혼합물과 배합하는 것을 포함한다. 알콜은 C1-C4 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 알칼리 용액 및 화학식 8a의 화합물의 알콜 혼합물의 배합물은 바람직하게는 약 10 내지 약 30 시간 동안, 바람직하게는 약 20 내지 약 60℃의 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 15 내지 약 25 시간의 기간 동안 약 40 내지 약 55℃에서 유지시킨다.
화학식 6의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물의 제조에 사용할 수 있다:
화학식 2
Figure 112008087013416-PCT00056
상기 화학식에서, R2는 C1-C4 알콜, 예컨대 메틸, 에틸 또는 t-부틸이고, Z는 히드록시 보호기이고, R3은 C1-C3 알콕시, 아릴옥시 또는 치환된 아릴옥시 기이다. 보호기는 바람직하게는 화학식 -Si(A)3(식 중, 각각의 A는 독립적으로 C1-C6 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 또는 방향족 기에서 선택됨)의 트리알킬실릴기를 비롯한 실릴기이다. 실릴기의 예로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메틸디페닐실릴 및 디메틸페닐실릴이 있다.
본 발명은 또한 상기 설명한 화학식 6a의 화합물을 하기 화학식 9a의 화합물 (R)-(+)-페닐에틸아민 또는 하기 화학식 9b의 화합물 (S)-(-)-페닐에틸아민과 배합하는 것에 의한 광학 분할 공정에 의한, 상기 설명한 화학식 6의 키랄적으로 순수한 R-이성체 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 9a
Figure 112008087013416-PCT00057
화학식 9b
Figure 112008087013416-PCT00058
분할은 지방족 알콜 용매 중에서 키랄 비가 약 80:20 내지 약 85:15인 화학식 6a의 화합물을 화학식 9a 또는 9b의 화합물과 배합하여 하기 화학식 8b의 염을 얻는 것을 포함한다:
Figure 112008087013416-PCT00059
상기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, n-부틸 알콜 및 t-부틸 알콜로 구성된 군에서 선택되는 C1-C4 알콜, 더욱 바람직하게는 이소프로필 알콜이다. 화학식 9a의 화합물은 약 0 내지 약 70℃의 온도에서 화학식 6a의 화합물에 대해 약 1 내지 약 2의 몰 비로 사용한다. 얻어진 생성물을 결정화시켜 하기 화학식 8c의 키랄적으로 순수한 염을 얻는다:
Figure 112008087013416-PCT00060
화학식 8c의 염을 광산을 사용하여 수성 매질 중에서 가수분해시켜 키랄 순도가 약 99 내지 약 100%, 더욱 바람직하게는 약 99.5 내지 약 99.8%인 화학식 6의 화합물을 얻는다. 광산은 묽은 염산 또는 묽은 황산일 수 있다. 바람직하게는, 묽 은 염산을 사용한다. 염산은 약 O 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 O 내지 약 30℃의 온도에서 화학식 8c의 화합물에 대해 약 1 내지 약 2 당량의 양으로 첨가한다.
본 발명은 하기 화학식 9의 화합물을 제공한다:
화학식 9
Figure 112008087013416-PCT00061
상기 화학식에서, Z는 상기한 바의 히드록시 보호기이다.
화학식
Figure 112008087013416-PCT00062
의 디알킬 알킬포스포네이트의 금속 염과 반응시킴으로써, 화학식 9의 화합물을 사용하여 하기 화학식 2의 화합물을 제조할 수 있다:
화학식 2
Figure 112008087013416-PCT00063
상기 화학식들에서, Z는 상기 설명한 바의 히드록시 보호기이고, R2 및 R3은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이며, X는 C1-C5 알콕시기 또는 임의로 치환된 C1-C5 알킬기이다. 바람직하게는, 모든 R3 기(주 R3 포함)는 메틸기이다. 비티 히(Wittig) 시약(일라이드)을 형성하기 위해, 상기 도시한 포스포늄 염을 용매, 예컨대 디에틸 에테르 또는 THF(테트라히드로푸란)에 현탁시키고, 강염기, 바람직하게는 C1-C8 아릴 또는 알킬 금속 염기, 예컨대 유기 리튬 시약인 페닐리튬 또는 n-부틸리튬을 첨가한다. 리튬 염은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112008087013416-PCT00064
본 발명의 방법에서, 바람직하게는 C1-C4 디알킬 포스포네이트를 사용하며, 더욱 바람직하게는 디메틸 메틸포스포네이트를 사용한다.
바람직하게는, 용매는 C1-C4 지방족 알콜 용매, C6-C10 방향족 및 C5-C8 지방족 탄화수소, C2-C8 지방족 에스테르, C4-C8 에테르(환식 화합물 포함) 및 1, 2 또는 3 개의 염소 원자를 갖는 C1-C6 지방족 용매에서 선택된다.
이러한 용매의 예로는 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 시클로헥산, 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 테트라히드로푸란이 있다. 바람직하게는, 용매는 테트라히드로푸란이다. 적절한 염기는 알킬 리튬 염기, 예컨대 n-부틸 리튬 및 C1-C8 알킬 금속이며, 이는 바람직하게는 화학식 XII의 화합물을 기준으로 1 내지 5 당량의 양으로, 더욱 바람직하게는 3 내지 4 당량의 양으로 사용한다.
예시하는 바와 같이, 상기 설명한 바의 화학식
Figure 112008087013416-PCT00065
의 화합물, 바람직하게는 디메틸메틸포스포네이트를 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란과 같은 C4-C8 에테르와 배합한다. 그 다음, 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 유기 리튬 시약, 예컨대 페닐리튬 또는 n-부틸리튬과 같은 강염기를 첨가한다. 반응을 유지시켜 음이온을 형성시킨다. 그 다음, 화학식 9의 화합물을 바람직하게는 동일한 용매 중 반응 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 얻어 반응을 완결시킨다. 염화암모늄을 첨가하여 반응물을 켄칭할 수 있다. 반응은 약 -70 내지 약 -90℃의 바람직한 온도에서 실시할 수 있다. 그 다음, 반응 혼합물을 예컨대 약 25℃로 승온시킬 수 있다. 생성물인 화학식 I의 화합물을 헥산과 같은 수불혼화성 용매로 추출할 수 있다. 그 다음, 헥산을 증발시켜 생성물을 얻는다.
본 발명은 또한 상기 설명한 화학식 6의 화합물을 C5-C12 방향족 탄화수소(치환된 것 포함), C6-C10 지방족 탄화수소, 할로겐화 C6-C10 탄화수소, C2-C20 에테르 및 C2-C20 케톤으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 유기 용매, C1-C4 알킬 및 C6-C8 아릴 할로포르메이트 및 산 할라이드로 구성된 군에서 선택되는 아미드화 시약, 및 1 이상의 염기와 배합하는 단계; 및 N,O-디메틸 히드록실 아민을 첨가하는 단계에 의한, 화학식 9의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는, C1-C4 알킬 할로포르메이트는 클로로 또는 브로모 포르메이트의 에틸 또는 메틸 유도체이다. 바람직하게는, C6-C8 아릴 할로포르메이트는 벤질 클로로 또는 브로모 포르메이트이다. 바람직한 산 할라이드는 아세틸, 피발로일, 옥살로일 또는 벤조일 클로라이드 및 브로마이드이다. 가장 바람직한 할로포르메이트는 에틸 클로로포르메이트 또는 메틸 클로로포르메이트이다. 더욱 바람직한 산 할라이드는 아세틸 또는 피발로일 클로라이드이다.
바람직하게는, 치환된 방향족 탄화수소는 톨루엔 또는 크실렌이다. 바람직한 C6-C10 지방족 탄화수소는 헥산 또는 헵탄이다. 바람직한 케톤은 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤이다. 바람직하게는, 에테르는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 t-부틸 메틸 에테르이다. 바람직하게는, 할로겐화 탄화수소는 이염화메틸렌이다. 더욱 바람직한 유기 용매는 아세톤 또는 이염화메틸렌이다.
바람직하게는, 염기는 디에틸 아민, 트리에틸 아민, 디-n-프로필 아민, 디이소프로필 아민, 트리-n-부틸 아민, 모르폴린, 피페리딘, 피리딘, N, N-디메틸 아미노피리딘으로 구성된 군에서 선택되는 유기 염기이다. 바람직하게는, 염기는 N, N-디메틸아미노피리딘 또는 트리에틸 아민이다.
바람직하게는, 화학식 6의 화합물 및 유기 용매를 우선 배합한 후, 이를 약 20 내지 약 -30℃, 더욱 바람직하게는 약 -10 내지 약 -20℃의 온도에서 아미드화 시약 및 염기와 배합하여 반응 혼합물을 얻는다. 바람직하게는, N,O-디메틸 히드록실 아민의 용액을 첨가하기 전에, 반응 혼합물을 약 0 내지 약 4 시간 동안 약 -10 내지 -20℃의 온도에서 유지시킨다. 바람직하게는, 약 -10 내지 약 35℃, 더욱 바람직하게는 약 O 내지 약 20℃에서 N,O-디메틸 히드록실 아민을 첨가한 후, 반응 혼합물을 약 0.5 내지 약 2 시간 동안 유지시킨다.
본 발명은 하기 화학식 A의 키랄적으로 순수한 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 A
Figure 112008087013416-PCT00066
상기 화학식에서, R1은 H 또는 C1-C5 알킬이고, R2는 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 t-부틸 기이며, Z는 히드록시 보호기, 임의로 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 디페닐메틸실릴 또는 디메틸 페닐실릴 기이다. 바람직하게는, 실릴기는 tert-부틸디메틸실릴이다. 바람직하게는, R2는 t-부틸기이다.
화학식 A의 화합물은 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 제조에 사용할 수 있는 하기 화학식 2의 화합물의 합성에 사용되는 중간체이다:
화학식 2
Figure 112008087013416-PCT00067
상기 화학식에서, R2는 메틸, 에틸 또는 t-부틸 기이고, Z는 히드록시 보호기, 예컨대 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 디페닐메틸실릴 또는 디메틸 페닐실 릴 기이고, R3은 C1-C3 알킬옥시, 아릴옥시 또는 치환된 아릴옥시 기이다.
본 발명은 상기 설명한 화학식 9의 화합물을 디알킬 포스포네이트의 리튬화 염과 배합하는 것에 의한, 하기 화학식 2a의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112008087013416-PCT00068
상기 화학식에서, R3은 저급 C1-C3 알킬옥시, C5-C12 아릴옥시, C5-C12 아릴옥시(임의로 치환됨)이고, Z는 히드록시 보호기, 예컨대 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 디페닐 메틸실릴 또는 디메틸페닐실릴이다.
바람직하게는, 디알킬 포스포네이트는 C1-C3 디알킬 포스포네이트이다. 디알킬 포스포네이트의 리튬화 염은 n-부틸 리튬 및 디알킬 포스포네이트를 각각 화학식 9의 화합물에 대해 약 1.3 내지 약 4.5 및 약 1.5 내지 약 5의 몰 비로 사용하여 약 -50 내지 약 -110℃의 온도에서 제조한다. 더욱 바람직하게는, 몰 비는 각각 약 1.4 내지 약 2 및 약 1.5 내지 약 2.2이다. 반응은 바람직하게는 약 2 내지 약 6 시간 동안 약 -75 내지 약 -85℃의 온도에서 유지시킨다. 화학식 9의 화합물의 용액을 첨가한 후, 반응을 바람직하게는 약 0 내지 약 4 시간 동안 약 -75 내지 약 -85℃의 온도에서 유지시킨다.
반응은 바람직하게는 톨루엔, 크실렌, 시클로헥산, 메틸 t-부틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 이의 혼합물을 사용하여 수행한다. 더욱 바람직하게는, 용매 는 메틸 t-부틸 에테르 및 테트라히드로푸란에서 선택된다.
상기 방법 및 화합물의 임의의 구체예에서, R1기는 바람직하게는 C1-C4 기, 더욱 바람직하게는 메틸이고, R2는 바람직하게는 C1-C4 기, 더욱 바람직하게는 t-부틸이며, Z는 바람직하게는 실릴기, 더욱 바람직하게는 tert-부틸디메틸실릴이다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물을 고지혈증의 치료를 위한 스타틴의 제조에 사용할 수 있다. 스타틴은 약학적 조성물을 제조하기 위해 약학적으로 허용 가능한 부형제와 배합할 수 있다.
제조 가능한 스타틴은 하기를 포함한다:
Figure 112008087013416-PCT00069
예컨대 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Helvetica Chemica Acta, vol. 90(2007)]은 하기 구조를 갖는 피타바스타틴 알데히드 전구체를 개시한다:
Figure 112008087013416-PCT00070
본 명세서에서 참고로 인용하는 WO2007/041666 및 WO2006/091771은 비티히 반응을 통한 로수바스타틴의 제조를 더 개시한다. 비티히 반응 후, 보호기(Z)를 제거한 후, 환원시켜 디올을 얻고, 그 다음 에스테르를 가수분해하여 약학적 허용염을 얻는다.
화학식 VII의 화합물에 대한 NMR 데이터:
0.07 (d, 3H) ; 0.76 (d, 3H) ; 1.47 (d, 3H) ; 2.5 (q, 4H) ; 4.87 (p, 1H) ; 5.82 (q, 1H) ; 7.29 (m, 5H)
화학식 IX의 화합물에 대한 NMR 데이터:
0.10 (s, 6H) ; 0.87 (s, 9H), 2.63-2.44 (m, 3H) ; 2.848 (q, 1H), 3.18 (s, 2H) ; 3.71 (s, 2H) ; 4.23 (q, 2H), 4.59 (q, 1H)
로수바스타틴 Ca에 대한 조건
완충액 : 5% 수산화암모늄과 함께 0.05% v/v 빙초산 pH 3.5.
용리액(A) : 60% 완충액, 35% 아세토니트릴, 5% 에탄올의 혼합물.
용리액(B) : 55% 완충액, 45% 에탄올.
용리액(C) : 에탄올.
컬럼 : Discovery HS C 18.3 ㎛(150×4.6) mm.
유속 : 0.5 ㎖/분.
주입 용량 : 10 ㎕.
파장 : 243 nm.
컬럼 온도 : 20℃.
자동 샘플러 온도 : 4℃.
작동 시간 : 25.0 분.
평형 시간 : 7.0 분.
구배:
Figure 112008087013416-PCT00071
기구
화염 이온화 검출기를 구비한 가스 크로마토그래프.
컬럼
DB 17, 30 m×0.53 mm×1.0 ㎛ 필름 두께, Agilent C/N: 125-1732 또는 등가물.
크로마토그래피 조건
a) 초기 오븐 온도 : 40℃
b) 초기 유지 시간 : 3.0 분
c) 초기-1 램프(ramp) 속도 : 20℃/분
d) 중간-1 오븐 온도 : 160℃
e) 중간-1 유지 시간 : 10.0 분
f) 초기-2 램프 속도 : 10℃/분
g) 중간-2 오븐 온도 : 210℃
h) 중간-2 유지 시간 : 10.0 분
i) 최종 램프 속도 : 20℃/분
j) 최종 오븐 온도 : 270℃
k) 최종 유지 시간 : 10.0 분
1) 주입기 온도 : 180℃
m) 검출기 온도 : 300℃
n) 캐리어 가스(He) 유속 : 1O.O ㎖/분
o) 모드 : 일정 유속
p) 주입 용량 : 1.0 ㎕
q) 스플릿 비 : 스플릿 없음
온도 및 유속은 소정의 시스템 적합성을 달성하기 위해 변화시킬 수 있다.
희석제
아세토니트릴
시스템 적합성 용액의 제조
TBDMS-OH, DMMP, MBSG 및 19TBPO 각각을 약 20 ㎎ 정확하게 재서 10 ㎖ 부피 플라스크에 넣고, 용해시킨 후, 희석제로 소정 부피로 만들었다. 1 ㎖의 모액을 10 ㎖ 부피 플라스크에 옮기고, 희석제로 소정 부피로 만들었다.
시스템 안정성 시험
시스템 안정성 용액 주입
통상적인 체류 시간은 TNDMS-OH 피크에 대해 약 4 분이었고, DMMP 피크에 대해 약 6.5 분이었으며, MBSG 피크에 대해 약 14.5 분이었고, 19TBPO 피크에 대해 약 31.5 분이었다.
샘플 용액의 제조
샘플 20 ㎎을 정확하게 재서 10 ㎖ 부피 플라스크에 넣고, 용해시킨 후, 희석제로 소정 부피로 만들었다.
3-히드록시 보호된 글루타르산의 일반적인 제조
질소 분위기 하에서 기계적 교반기, 응축기 및 충전관을 구비한 4구 둥근 바닥 플라스크에 이염화메틸렌(675 ㎖)을 채운 후, 이미다졸(187.2 g) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(248.3 g)를 채웠다. 반응 매스(mass)를 1 내지 2 시간 동안 20 내지 30℃에서 유지시킨 후, 염화메틸렌(225 g) 중 3-히드록시 디에틸 글루타레이트의 용액을 첨가하였다. 매스를 4 내지 6 시간 동안 유지시킨 후, 반응 매스를 물 및 염수로 세정하였다. 진공 하에서 30 내지 35℃에서 이염화메틸렌을 증류시키고, 잔류물을 25 내지 35℃에서 30-40% 수성 메틸 알콜(1850 ㎖) 및 수산화나트륨(96.8 g)의 용액에 채우고, 20 내지 30 시간 동안 혼합하였다. 용매를 진공 하에서 40 내지 45℃에서 증류시키고, 매스를 물로 더 희석한 후, 1 내지 12 N의 염산을 첨가하 여 pH를 2.5 내지 4로 만들고, 생성물을 t-부틸 메틸 에테르로 추출하고 농축시켜 71%의 3-히드록시 보호된 글루타르산을 얻었다.
실시예 1
3-히드록시 보호된 글루타르산 무수물, 화학식 3의 화합물의 제조
25 내지 30℃에서 기계적 교반기, 응축기 및 충전관을 구비한 4구 둥근 바닥 플라스크에 아세트산 무수물(609 ㎖)을 채운 후 3-히드록시 보호된 글루타르산을 채웠다. 반응 매스를 2 내지 3 시간 동안 130 내지 135℃에서 환류시켰다. 미반응 아세트산 무수물을 아세트산과 함께 진공 하에서 60 내지 95℃에서 완전히 증류시켰다. 생성물을 시클로헥산으로부터 결정화시키고 건조시켜 GC 순도가 97.2%인 90 내지 95%의 갈색 결정질 고체를 얻었다.
실시예 2
3-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-1,5-펜탄 이산 모노메틸 에스테르, 화학식 4의 화합물의 제조
불활성 분위기 하에서 25 내지 30℃에서 기계적 교반기, 응축기 및 충전관을 구비한 4구 둥근 바닥 플라스크에 이염화메틸렌(75 ㎖) 및 화학식 3의 화합물(25 g, 0.1 몰)을 채웠다. 반응 매스를 -35 내지 -40℃로 냉각시킨 후, 이염화메틸렌(125 ㎖) 중 퀴니딘(35.68 g, 0.11 몰)의 용액을 첨가하였다. 메탄올(28.3 ㎖)을 -35 내지 -40℃에서 반응 매스에 천천히 첨가하고, 이를 15 내지 20 시간 동안 유지시켰다. 이염화메틸렌을 진공 하에서 25 내지 35℃에서 증류시킨 후, 충분량의 메틸 t-부틸 에테르 및 물(25 ㎖)을 첨가하였다. 반응 매스의 pH를 염산을 사용하 여 4 내지 5로 조정하였다. 수상을 분리하였다. 유기상을 산성수로 세정하여 퀴니딘을 제거한 후, 진공 하에서 메틸 t-부틸 에테르를 제거하여 키랄 순도가 93:7이고 GC 순도가 99.25%인 화학식 4의 화합물을 96% 수율로 얻었다.
실시예 3
3-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-1,5-펜탄 이산 모노메틸 에스테르, 화학식 4의 화합물의 제조
불활성 분위기 하에서 25 내지 30℃에서 기계적 교반기, 응축기 및 충전관을 구비한 4구 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔(500 ㎖)을 채운 후, 화학식 3의 화합물(50 g, 0.181 몰)을 채웠다. 반응 매스를 -30 내지 -55℃로 냉각시킨 후, 퀴니딘(76.33 g, 0.235 몰)을 첨가하였다. 메탄올(55 ㎖)을 -30 내지 -55℃에서 반응 매스에 천천히 첨가하고, 이를 10 내지 20 시간 동안 유지시켰다. 물(25 ㎖)을 첨가하고, 염산을 사용하여 pH를 4 내지 5로 조정하였다. 수상을 분리하였다. 유기상을 산성수로 세정하여 퀴니딘을 제거한 후, 진공 하에서 톨루엔을 제거하여 키랄 순도가 93.2:6.8이고 GC 순도가 96.6%인 화학식 4a의 화합물을 83.5% 수율로 얻었다.
실시예 4
화학식 5의 화합물의 제조
-5 내지 0℃에서 기계적 교반기, 응축기 및 충전관을 구비한 4구 둥근 바닥 플라스크에 이염화메틸렌(40 ㎖)을 채운 후, 화학식 4의 화합물(1O g, 0.036 몰)을 채웠다. N-메틸 모르폴린(4.3 g, 0.043 몰)을 -5 내지 0℃에서 반응 매스에 첨가하 고, 반응을 15 내지 30 분 동안 유지시킨 후, -5 내지 0℃에서 이염화메틸렌(40 ㎖) 중 BOC 무수물(11.8 g, 0.055 몰)을 천천히 첨가하였다. 반응을 15 내지 30 분 동안 유지시켰다. 촉매량의 N,N-디메틸아미노피리딘을 -5 내지 0℃에서 첨가하고, 매스를 3 내지 5 시간 동안 25 내지 30℃에서 유지시켰다. 실리카 겔(2.5 g)을 첨가한 후, 실리카 겔을 제거하였다. 물(30 ㎖)을 반응 매스에 첨가하고, 염산을 사용하여 pH를 4 내지 4.5로 조정하였다. 수상을 분리하고, 유기상을 물로 세정한 후, 진공 하에서 이염화메틸렌을 제거하여 GC 순도가 92.9%인 화학식 5의 화합물을 97.6% 수율로 얻었다.
실시예 5
화학식 6의 화합물의 제조
20 내지 30℃에서 기계적 교반기, 응축기 및 충전관을 구비한 4구 둥근 바닥 플라스크에 에탄올(50 ㎖)을 채운 후, 화학식 5의 화합물(10 g, 0.03 몰)을 채웠다. 1 내지 2 N의 수산화나트륨 용액(40 ㎖)을 45 내지 50℃에서 반응 매스에 첨가하고, 이를 5 내지 8 시간 동안 유지시킨 후, 진공 하에서 에탄올을 제거하였다. 물(50 ㎖)을 반응 매스에 첨가하고, 염산을 사용하여 pH를 5 내지 6으로 조정하였다. 톨루엔(25 ㎖)을 첨가하고, 수상을 분리한 후, 진공 하에서 톨루엔을 제거하여 화학식 6의 화합물을 93% 수율로 얻었다.
실시예 6
화학식 7의 화합물의 제조
불활성 분위기 하에서 25 내지 30℃에서 기계적 교반기, 응축기 및 충전관을 구비한 4구 둥근 바닥 플라스크에 이염화메틸렌(50 ㎖)을 채운 후, 화학식 3의 화합물(10 g, 0.041 몰)을 채웠다. 매스를 -30 내지 -35℃로 냉각시킨 후, 화학식 3a의 화합물(7.5 g, 0.0615 몰)을 첨가하였다. 이염화메틸렌(30 ㎖) 중 N,N-디메틸아미노피리딘(7.5 g, 0.0615 몰)을 -30 내지 -35℃에서 반응 매스에 천천히 첨가하고, 이를 15 내지 20 시간 동안 유지시켰다. 물(50 ㎖)을 반응 매스에 첨가하고, 염산을 사용하여 pH를 4 내지 5로 조정하였다. 수상을 분리하고, 유기상을 물로 세정한 후, 진공 하에서 이염화메틸렌을 제거하여 키랄 순도가 80.5:19.5인 화학식 7의 화합물을 96% 수율로 얻었다.
실시예 7
화학식 8의 화합물의 제조
20 내지 30℃에서 기계적 교반기, 응축기 및 충전관을 구비한 4구 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔(6 ㎖)을 채운 후, 화학식 7의 화합물(1 g, 0.0027 몰)을 채웠다. N-메틸 모르폴린(0.327 g, 0.034 몰)을 20 내지 30℃에서 반응 매스에 첨가하고, 이를 15 내지 30 분 동안 첨가하였다. 톨루엔(3 ㎖) 중 BOC 무수물(0.884 g, 0.004 몰)을 반응 매스에 천천히 첨가하고, 이를 15 내지 30 분 동안 유지시켰다. 촉매량의 N,N-디메틸아미노피리딘을 20 내지 30℃에서 첨가하고, 매스를 3 내지 5 시간 동안 25 내지 30℃에서 유지시켰다. 실리카 겔(2.5 g)을 첨가한 후, 제거하였다. 물(10 ㎖)을 매스에 첨가하고, 염산을 사용하여 pH를 4 내지 4.5로 조정하였다. 수상을 분리하였다. 유기상을 물로 세정한 후, 진공 하에서 톨루엔을 제거하여 화학식 8의 화합물을 62% 수율로 얻었다.
실시예 8
화학식 6a의 화합물의 제조
20 내지 30℃에서 기계적 교반기, 응축기 및 충전관을 구비한 4구 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(8 ㎖)을 채운 후, 화학식 8의 화합물(1 g, 0.0024 몰)을 채웠다. 1 내지 2 N의 수산화나트륨 용액(8 ㎖)을 45 내지 50℃에서 반응 매스에 첨가하고, 이를 5 내지 8 시간 동안 유지시켰다. 메탄올을 진공 하에서 45 내지 50℃에서 제거하였다. 물(15 ㎖)을 매스에 첨가하고, 염산을 사용하여 pH를 4 내지 4.5로 조정하였다. 톨루엔(15 ㎖)을 첨가하고, 수상을 분리한 후, 진공 하에서 톨루엔을 제거하여 화학식 6의 화합물을 46% 수율로 얻었다.
실시예 9
화학식 6의 화합물의 제조
20 내지 30℃에서 기계적 교반기, 응축기 및 충전관을 구비한 4구 둥근 바닥 플라스크에 이소프로필 알콜(50 ㎖)을 채운 후, 화학식 6a의 화합물(10 g, 0.031 몰)을 채웠다. (R)-(+)-페닐에틸 아민(4.18 g, 0.034 몰)을 1 내지 2 시간의 기간에 걸쳐 첨가한 후, 매스를 가열하여 투명 용액을 얻었다. 매스를 2 내지 4 시간 동안 15 내지 25℃에서 혼합하고, 여과한 후 고상 매스를 물(110 ㎖)에 용해시켰다. 염화나트륨(33 g)을 매스에 첨가한 후, 1.3 몰당량의 10% 염산을 첨가하였다. 반응 매스를 2 내지 4 시간 동안 혼합하고, 충분량의 이염화메틸렌로 추출한 후, 진공 하에서 이염화메틸렌을 제거하여 키랄 순도가 99.5%인 76%의 화학식 6의 화합물을 얻었다.
실시예 10
화학식 9의 화합물의 제조
20 내지 30℃에서 기계적 교반기, 응축기 및 충전관을 구비한 4구 둥근 바닥 플라스크에 이염화메틸렌(210 ㎖)을 채운 후, 화학식 6의 화합물(35 g, 0.11 몰)을 채웠다. 반응 매스를 -15 내지 -25℃로 냉각시킨 후, 트리에틸 아민(13.34 g) 및 에틸 클로로포르메이트(13.13 g)를 첨가하고, 이를 30 내지 60 분 동안 0 내지 -15℃에서 유지시킨 후, 이염화메틸렌(30 ㎖) 중 N,O-디메틸 히드록실 아민(13.95 g)의 용액을 첨가하였다. 반응 매스를 1 내지 3 시간 동안 20 내지 30℃에서 유지시킨 후, 매스를 충분량의 묽은 염산, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하였다. 이염화메틸렌을 제거하여 GC 순도가 95.4%인 화학식 9의 화합물을 95% 수율로 얻었다.
실시예 11
화학식 2의 화합물의 제조
20 내지 30℃에서 기계적 교반기, 응축기 및 충전관을 구비한 4구 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(25 ㎖)을 채운 후, 디메틸 메틸 포스포네이트(4.3 g, 0.035 몰)를 채웠다. 반응 매스를 -80 내지 -90℃로 냉각시킨 후, 헥산(2.08 g, 0.033 몰) 중 1.6 M n-부틸 리튬 용액을 첨가하였다. 반응 매스를 2 내지 4 시간 동안 -80 내지 -90℃에서 유지시킨 후, 테트라히드로푸란(5 ㎖) 중 화학식 9의 화합물(5 g, 0.014 몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 매스를 1 내지 3 시간 동안 -75 내지 -90℃에서 유지시킨 후, 매스를 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 반응 혼합 물의 온도를 20 내지 30℃가 되게 하였다. 상을 분리하고, 수상을 헥산으로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세정한 후, 헥산을 제거하여 GC 순도가 87.1%인 화학식 2의 화합물을 85% 수율로 얻었다.
(실시예 12 내지 16은 WO2006/091771와 동일함)
실시예 12: 19TBPH로부터 비티히 반응에 의한 화합물 20TB의 제조
Figure 112008087013416-PCT00072
빛으로부터 보호되고 N2 흐름이 제공된 100 ㎖ 플라스크에 화합물 14(3.6 g, 10.5 mmol), 화합물 19TBPH(9.05 g, 15.7 mmol) 및 무수 톨루엔(36 ㎖, 화합물 14에 대해 10 부피)을 채웠다. 반응 혼합물을 19.5 시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물의 샘플을 HPLC에 의해 분석하자 1.7%의 화합물 14를 함유하고 있었다.
무수 MgCl2(2 g, 화합물 19TBPH에 대해 2 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 0℃로 냉각시키고, 고체를 세정하지 않고 여과하였다. 여액을 얻고, 이를 2 회 H2O(각각 100 ㎖)로 세정하고, 용매를 증발시켜 7.56 g의 갈색 고체를 얻었다.
실시예 13: 비티히 반응에 의한 화합물 2OM의 제조
Figure 112008087013416-PCT00073
빛으로부터 보호되고 N2 흐름이 제공된 250 ㎖ 플라스크에 화합물 14(4.38 g, 12.5 mmol), 화합물 19M(10 g, 18.7 mmol) 및 과량의 무수 톨루엔(100 ㎖)을 채웠다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 약 100℃로 가열하였다. 반응 완료 후, 무수 MgCl2(4.8 g, 2.7 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 약 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 약 2 시간의 기간에 걸쳐 0℃로 냉각시키고, 여과한 후, 45 ㎖의 톨루엔으로 세정하여 12.73 g의 점성 오일을 얻었다.
실시예 14: HCl/THF 중 화합물 21TB의 제조
HCl(수중 32%, 0.57 g), 물(2 ㎖) 및 THF(17.5 ㎖)의 혼합물을 제조하였다. 5.4 ㎖의 이 혼합물을 THF(8.1 ㎖) 중 화합물 20TB(2.7 g)의 용액에 적가하였다. TLC에 의한 반응의 모니터링이 반응의 완결을 시사할 때까지, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다.
에틸 아세테이트(20 ㎖)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 물(20 ㎖)로 세정하였다. 수층이 형성되었고, 이를 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, pH 약 10.5의 Et3N(2×5 ㎖)의 수용액으로 세정하였다. 유 기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하여 화합물 21TB의 오일(2.03 g)을 얻었다.
실시예 15: 화합물 22TB(TBRE)의 제조
Figure 112008087013416-PCT00074
무수 THF(26 ㎖) 및 무수 메탄올(7 ㎖) 중 21TB(1 g)의 용액에, THF(2 ㎖) 중 디에틸메톡시보란의 용액(1 M)을 약 -78℃에서 첨가하자 반응 혼합물이 형성되었다. 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고, NaBH4를 첨가한 후, 3 시간 동안 교반을 계속하였다. 아세트산(1.2 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 승온시켰다.
에틸 아세테이트(150 ㎖)를 반응 혼합물에 첨가하고, 진한 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH를 8로 조정하였다. 층을 분리하고, 추가량의 에틸 아세테이트(50 ㎖)를 첨가하여 물을 추출하였다. 유기층을 조합하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 그 다음, 용매를 감압 하에서 증발시켜 잔류물을 남겼다. 잔류물을 메탄올로 처리한 후, 메탄올을 증발시켰다. 메탄올 처리 및 증발을 2 시간 더 수행하여 미정제 화합물 22TB(TBRE)(0.87 g, 86%)를 얻었다.
실시예 16: 에틸 아세테이트 중에서의 추출을 이용한 화합물 22TB의 로수바 스타틴 Ca로의 전환
기계적 교반기를 구비한 1 ℓ 반응기에 EtOH(3 ℓ), 물(1800 ㎖) 및 TBRE(600 g)를 채워 반응 혼합물을 형성시켰다. NaOH(47%, 1.2 당량, 114 g)를 실온에서 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 약 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 Synter and Hyflo로 여과하여 존재하는 소분자를 제거하였다. 반응 혼합물의 부피의 1/2이 남을 때까지, 반응 혼합물을 감압 하에서 약 40℃에서 농축시켰다.
물(2000 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 5 분 동안 약 실온에서 교반하였다. 수층 및 유기층이 형성되었다. 상을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(3000 ㎖)로 세정하고, 1/2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 버렸다.
부피의 1/2이 남을 때가지, 수층을 감압 하에서 약 40℃에서 농축시켰다. 물(2800 ㎖)을 수층에 첨가하고, 수층을 5 분 동안 약 실온에서 교반하였다. CaCl2(124 g)를 약 10 분의 기간에 걸쳐 약 실온의 온도에서 수상에 부분 부분 첨가하였다. 그 다음, 수층을 약 1 시간 동안 약 실온에서 교반하고, 여과한 후, 1200 ㎖의 물로 세정하여 분말성 화합물(491 g, 88%)을 얻었다.

Claims (98)

  1. 하기 화학식 7의 화합물:
    화학식 7
    Figure 112008087013416-PCT00075
    상기 화학식에서, R4는 C1-C4 알킬이고, Ar은 페닐이고, Z는 히드록시 보호기이다.
  2. 제1항에 있어서, R4는 메틸 또는 에틸인 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z는 실릴기인 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 화학식 -Si(A)3(식 중, 각각의 A는 독립적으로 C1-C6 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 기 또는 C5-C12 방향족 기에서 선택됨)의 트리알킬실릴기인 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메틸디페닐 실릴 및 디메틸페닐실릴로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 실릴기는 tert-부틸디메틸실릴인 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 페닐기는 히드록시, 카르복실, C1-C4 알킬, C6-C12 알콕시, C6-C12 아릴, C6-C12 아릴알킬, C6-C12 시클로알킬 또는 아미노로 치환되는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 7a의 입체 화학을 갖는 것인 화합물:
    화학식 7a
    Figure 112008087013416-PCT00076
  9. 제8항에 있어서, 거울상 이성체 순도가 약 80 내지 약 98%인 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 거울상 이성체 순도가 약 85 내지 약 90%인 것인 화합물.
  11. 하기 화학식 8의 화합물:
    화학식 8
    Figure 112008087013416-PCT00077
    상기 화학식에서, R4는 C1-C4 알킬이고, Ar은 페닐이고, Z는 히드록시 보호기이다.
  12. 제11항에 있어서, 하기 화학식 8a의 입체 화학을 갖는 것인 화합물:
    화학식 8a
    Figure 112008087013416-PCT00078
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 거울상 이성체 순도가 약 80 내지 약 98%인 것인 화합물.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 거울상 이성체 순도가 약 85 내지 약 90%인 것인 화합물.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 메틸 또는 에틸인 것인 화합물.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 실릴기인 것인 화합물.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 화학식 -Si(A)3(식 중, 각각의 A는 독립적으로 C1-C6 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 기 또는 C5-C12 방향족 기에서 선택됨)의 트리알킬실릴기인 것인 화합물.
  18. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메틸디페닐실릴 및 디메틸페닐실릴로 구성된 군에서 선택되고, 바람직하게는 tert-부틸디메틸실릴인 것인 화합물.
  19. 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 페닐기는 히드록시, 카르복실, C1-C4 알킬, C6-C12 알콕시, C6-C12 아릴, C6-C12 아릴알킬, C6-C12 시클로알킬 또는 아미노로 치환되는 것인 화합물.
  20. 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112008087013416-PCT00079
    상기 화학식에서, Z는 히드록시 보호기이다.
  21. 제19항에 있어서, 하기 화학식 9의 입체 화학을 갖는 것인 화합물:
    화학식 9
    Figure 112008087013416-PCT00080
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 거울상 이성체 순도가 약 80 내지 약 98%인 것인 화합물.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 거울상 이성체 순도가 약 85 내지 약 90%인 것인 화합물.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 실릴기인 것인 화합물.
  25. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 화학식 -Si(A)3(식 중, 각각의 A는 독립적으로 C1-C6 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 기 또는 C5-C12 방향족 기에서 선택됨)의 트리알킬실릴기인 것인 화합물.
  26. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메틸디페닐실릴 및 디메틸페닐실릴로 구성된 군에서 선택되고, 바람직하게는 tert-부틸디메틸실릴인 것인 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 단리되는 것인 화합물.
  28. 알칼로이드의 존재 하에 하기 화학식 3의 화합물을 C1-C5 알콜과 반응시킴으로써 하기 화학식 3의 프로키랄(prochiral) 무수물 화합물을 거울상 이성체 선택적으로 개환(opening)하는 것을 포함하는, 하기 화학식 4a의 화합물의 제조 방법:
    화학식 3
    Figure 112008087013416-PCT00081
    화학식 4a
    Figure 112008087013416-PCT00082
    상기 화학식들에서, R1은 C1-C5 알킬기이고, Z는 히드록시 보호기이다.
  29. 제26항에 있어서, 화학식 4a의 화합물에는 하기 화학식 4의 화합물이 풍부한 것인 방법:
    화학식 4
    Figure 112008087013416-PCT00083
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 화합물은 거울상 이성체 순도가 약 80 내지 약 98%인 것인 방법.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 거울상 이성체 순도가 약 85 내지 약 90%인 것인 방법.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 실릴기인 것인 방법.
  33. 제32항에 있어서, Z는 화학식 -Si(A)3(식 중, 각각의 A는 독립적으로 C1-C6 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 기 또는 C5-C12 방향족 기에서 선택됨)의 트리알킬실릴기인 것인 방법.
  34. 제32항에 있어서, Z는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메틸디페닐실릴 및 디메틸페닐실릴로 구성된 군에서 선택되고, 바람직하게는 tert-부틸디메틸실릴인 것인 방법.
  35. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 알칼로이드는 5-MeO-DMT, 디메틸트립타민, 하말라(harmala) 알칼로이드, 실로신(psilocin), 실로시빈(psilocybin), 레세르핀, 세로토닌, 트립타민, 요힘빈, 암페타민, 카티논(cathinone), 에페드린, 메스칼린, 메탐페타민, 페네틸아민, 티라민, 카페인, 테오브로민, 테오필린, 코니인(coniine), 니코틴, 퀴닌, 퀴니딘, 아코니틴 및 솔라닌으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  36. 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 알카로이드는 퀴닌 또는 퀴니딘인 것인 방법.
  37. 염기성 촉매의 존재 하에 하기 화학식 4a의 화합물을 BOC 무수물(디-tert-부 틸 디카르보네이트)과 배합하는 것을 포함하는, 하기 화학식 5a의 화합물의 제조 방법:
    화학식 4a
    Figure 112008087013416-PCT00084
    화학식 5a
    Figure 112008087013416-PCT00085
    상기 화학식들에서, R1은 C1-C5 알킬기이고, Z는 히드록시 보호기이다.
  38. 제37항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 5의 구조를 갖는 것인 방법:
    화학식 5
    Figure 112008087013416-PCT00086
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 화합물은 약 80 내지 약 98%의 거울상 이성체 순도로 얻는 것인 방법.
  40. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 85 내지 약 90%의 거울상 이성체 순도로 얻는 것인 방법.
  41. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 촉매는 C3-C15 탄소 원자를 함유하는 화학식 N(A1)(A2)(A3)의 3차 아민 염기이며, 여기서 A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 C1-C10 알킬기 및 C5-C12 방향족 기에서 선택되며, A1, A2 및 A3은 산소 및 질소를 추가로 포함할 수 있는 것인 방법.
  42. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 실릴기인 것인 방법.
  43. 제42항에 있어서, Z는 화학식 -Si(A)3(식 중, 각각의 A는 독립적으로 C1-C6 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 기 또는 C5-C12 방향족 기에서 선택됨)의 트리알킬실릴기인 것인 방법.
  44. 제42항에 있어서, Z는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메틸디페닐실릴 및 디메틸페닐실릴로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  45. 제42항에 있어서, 실릴기는 tert-부틸디메틸실릴인 것인 방법.
  46. 제37항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 4a의 화합물과 BOC 무 수물의 반응을 약 5 내지 약 50℃의 온도에서 유지시키는 것인 방법.
  47. 제37항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 약 2 내지 약 10 시간의 기간 동안 유지시키는 것인 방법.
  48. 하기 화학식 3a의 키랄 알콜을 사용하여 하기 화학식 3의 프로키랄 무수물을 거울상 이성체 선택적으로 개환하는 것을 포함하는, 하기 화학식 7의 화합물의 제조 방법:
    화학식 3
    Figure 112008087013416-PCT00087
    화학식 3a
    Figure 112008087013416-PCT00088
    화학식 7
    Figure 112008087013416-PCT00089
    상기 화학식들에서, R4는 C1-C6 알킬이고, Ar은 페닐이고, Z는 히드록시 보호기이다.
  49. 제48항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 7a의 입체 화학을 갖는 것인 방법:
    화학식 7a
    Figure 112008087013416-PCT00090
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 거울상 이성체 순도가 약 80 내지 약 98%인 화학식 7의 화합물을 얻는 것인 방법.
  51. 제48항 또는 제49항에 있어서, 거울상 이성체 순도가 약 85 내지 약 90%인 화학식 7의 화합물을 얻는 것인 방법.
  52. 제50항에 있어서, 3차 아민 염기는 N-메틸 모르폴린 또는 N,N-디메틸아미노피리딘인 것인 방법.
  53. 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 실릴기인 것인 방법.
  54. 제49항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 화학식 -Si(A)3(식 중, 각각의 A는 독립적으로 C1-C6 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 기 또는 C5-C12 방향족 기 에서 선택됨)의 트리알킬실릴기인 것인 방법.
  55. 제54항에 있어서, Z는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메틸디페닐실릴 및 디메틸페닐실릴로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  56. 제54항에 있어서, 실릴기는 tert-부틸디메틸실릴인 것인 방법.
  57. 제48항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 C1-C4 염소화 탄화수소인 것인 방법.
  58. 제57항에 있어서, 용매는 이염화메틸렌인 것인 방법.
  59. 제48항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 반응은 약 -20 내지 약 -60℃의 반응 온도에서 수행하는 것인 방법.
  60. 제49항에 있어서, 페닐기는 히드록시, 카르복실, C1-C4 알킬, C6-C12 알콕시, C6-C12 아릴, C6-C12 아릴알킬, C6-C12 시클로알킬 또는 아미노로 치환되는 것인 방법.
  61. 염기성 촉매의 존재 하에 하기 화학식 7a의 화합물을 BOC 무수물(디-tert-부틸 디카르보네이트)과 배합하는 것을 포함하는, 하기 화학식 8의 화합물의 제조 방법:
    화학식 7a
    Figure 112008087013416-PCT00091
    화학식 8
    Figure 112008087013416-PCT00092
    상기 화학식들에서, R4는 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이고, Ar은 페닐이고, Z는 히드록시 보호기이다.
  62. 제60항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 8a의 구조를 갖는 것인 방법:
    화학식 8a
    Figure 112008087013416-PCT00093
  63. 제60항 또는 제61항에 있어서, 얻은 화학식 7의 화합물은 거울상 이성체 순도가 약 80 내지 약 98%인 것인 방법.
  64. 제60항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 반응은 약 5 내지 약 50℃의 온도에서 실시하는 것인 방법.
  65. 제60항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 촉매는 C3-C15 탄소 원자를 함유하는 화학식 N(A1)(A2)(A3)의 3차 아민 염기이며, 여기서 A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 C1-C10 알킬기 및 C5-C12 방향족 기에서 선택되며, A1, A2 및 A3은 산소 및 질소를 추가로 포함할 수 있는 것인 방법.
  66. 제65항에 있어서, A1 및 A2는 메틸기이고, A3은 질소 또는 산소를 함유하는 C5-C12 방향족 기인 것인 방법.
  67. 제61항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 3차 아민 염기는 N-메틸 모르폴린 또는 N,N-디메틸아미노피리딘인 것인 방법.
  68. 제61항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 실릴기인 것인 방법.
  69. 제68항에 있어서, Z는 화학식 -Si(A)3(식 중, 각각의 A는 독립적으로 C1-C6 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 기 또는 C5-C12 방향족 기에서 선택됨)의 트리알킬실릴기인 것인 방법.
  70. 제68항에 있어서, Z는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메틸디페닐실릴 및 디메틸페닐실릴로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  71. 제68항에 있어서, 실릴기는 tert-부틸디메틸실릴인 것인 방법.
  72. 제61항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 페닐기는 히드록시, 카르복실, C1-C4 알킬, C6-C12 알콕시, C6-C12 아릴, C6-C12 아릴알킬, C6-C12 시클로알킬 또는 아미노로 치환되는 것인 방법.
  73. 하기 화학식 5a의 화합물을 선택적으로 가수분해하는 것을 포함하는, 하기 화학식 6a의 화합물의 제조 방법:
    화학식 5a
    Figure 112008087013416-PCT00094
    화학식 6a
    Figure 112008087013416-PCT00095
    상기 화학식들에서, Z는 상기와 같은 히드록시 보호기이고, R1은 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C4 기이다.
  74. 제73항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 5 및 6의 입체 화학을 갖는 것인 방법:
    화학식 5
    Figure 112008087013416-PCT00096
    화학식 6
    Figure 112008087013416-PCT00097
  75. 제73항 또는 제74항에 있어서, 얻은 화합물 7의 화합물은 거울상 이성체 순도가 약 80 내지 약 98%인 것인 방법.
  76. 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 얻은 화합물 7의 화합물은 거 울상 이성체 순도가 약 85 내지 약 90%인 것인 방법.
  77. 제73항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 가수분해는 C1-C5 알콜 중에서 실시하는 것인 방법.
  78. 제73항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 가수분해는 메틸 알콜, 에틸 알콜 또는 이의 혼합물 중에서 실시하는 것인 방법.
  79. 제73항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 가수분해는 약 20 내지 약 60℃의 온도에서 약 2 내지 약 12 시간 동안 실시하는 것인 방법.
  80. 제73항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 촉매는 C3-C15 탄소 원자를 함유하는 화학식 N(A1)(A2)(A3)의 3차 아민 염기이며, 여기서 A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 C1-C10 알킬기 및 C5-C12 방향족 기에서 선택되며, A1, A2 및 A3은 산소 및 질소를 추가로 포함할 수 있는 것인 방법.
  81. 제80항에 있어서, A1 및 A2는 메틸기이고, A3은 질소 또는 산소를 함유하는 C5-C12 방향족 기인 것인 방법.
  82. 제80항에 있어서, 3차 아민 염기는 N-메틸 모르폴린 또는 N,N-디메틸아미노피리딘인 것인 방법.
  83. 제73항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 실릴기인 것인 방법.
  84. 제83항에 있어서, Z는 화학식 -Si(A)3(식 중, 각각의 A는 독립적으로 C1-C6 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 기 또는 C5-C12 방향족 기에서 선택됨)의 트리알킬실릴기인 것인 방법.
  85. 제83항에 있어서, Z는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메틸디페닐실릴 및 디메틸페닐실릴로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  86. 제83항에 있어서, 실릴기는 tert-부틸디메틸실릴인 것인 방법.
  87. 하기 화학식 9의 화합물을 디알킬 포스포네이트의 리튬화 염과 배합하는 것을 포함하는, 하기 화학식 2a의 화합물의 제조 방법:
    화학식 2a
    Figure 112008087013416-PCT00098
    화학식 9
    Figure 112008087013416-PCT00099
    상기 화학식들에서, R3은 C1-C3 알킬옥시, C5-C12 아릴옥시 또는 치환된 C5-C12 아릴옥시이고, Z는 히드록시 보호기이다.
  88. 제87항에 있어서, 디알킬 포스포네이트는 C1-C3 디알킬 포스포네이트인 것인 방법.
  89. 제87항 또는 제88항에 있어서, 반응은 톨루엔, 크실렌, 시클로헥산, 메틸 t-부틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 이의 혼합물 중에서 실시하는 것인 방법.
  90. 제87항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 반응은 메틸 t-부틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 중에서 실시하는 것인 방법.
  91. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에서 얻어진 화합물을 스타틴으로 전환시키 는 것을 더 포함하는, 스타틴의 제조 방법.
  92. 제91항에 있어서, 스타틴 화합물은 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 피타바스타틴으로 구성된 군에서 선택되며, 바람직하게는 로수바스타틴인 것인 방법.
  93. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항의 화합물의, 스타틴 화합물, 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 피타바스타틴으로 구성된 군에서 선택되는 스타틴 화합물, 바람직하게는 로수바스타틴의 제조에서의 용도.
  94. 제41항에 있어서, A1 및 A2는 메틸기이고, A3은 질소 또는 산소 원자를 함유하는 C5-C12 방향족 기인 것인 방법.
  95. 제41항에 있어서, 3차 아민 염기는 N-메틸 모르폴린 또는 N,N-디메틸아미노피리딘인 것인 방법.
  96. 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 촉매는 C3-C15 탄소 원자를 함유하는 화학식 N(A1)(A2)(A3)의 3차 아민 염기이며, 여기서 A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 C1-C10 알킬기 및 C5-C12 방향족 기에서 선택되며, A1, A2 및 A3은 산소 및 질소를 추가로 포함할 수 있는 것인 방법.
  97. 제50항에 있어서, A1 및 A2는 메틸기이고, A3은 질소 또는 산소를 함유하는 C5-C12 방향족 기인 것인 방법.
  98. 제60항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 얻은 화학식 7의 화합물은 거울상 이성체 순도가 약 85 내지 약 90%인 것인 방법.
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