CN102358747B - 瑞舒伐他汀钙中间体及制备瑞舒伐他汀钙中间体和瑞舒伐他汀钙的方法 - Google Patents
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Abstract
瑞舒伐他汀钙中间体及制备瑞舒伐他汀钙中间体和瑞舒伐他汀钙的方法，属于有机药物合成技术领域。本发明包括新颖的瑞舒伐他汀钙中间体J-4，并且包括了瑞舒伐他汀钙中间体J-4的制备方法及利用瑞舒伐他汀钙中间体J-4制备瑞舒伐他汀钙的方法。本发明合成路线较短、收率较高，且原料低廉易的，非常适合产业化。
Description
技术领域
本发明属于有机药物合成技术领域，具体涉及一种新的瑞舒伐他汀钙中间体及其制备方法和利用新的瑞舒伐他汀钙中间体制备瑞舒伐他汀钙的方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙（ROSUVASTATIN CALCIUM）最早是日本盐野义公司研发成功，后来岩野义将该药物技术转让给英国的阿斯利康（ASTRAZENECA），该药物是一种新型的HMG-CoA还原酶的抑制剂，能够高效地降低血脂的药物，由于它具有高效低毒副作用的优点,倍受人们的青睐，因此该药物前景极其广阔。
欧洲专利EP0521471A中公开了该化合物及其制备方法。其制备方法的特点是将嘧啶母核制备得到多取代甲醛，另外，将手性侧链合成为膦盐，再由魏悌希（Wittig）反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架。其关键的合成步骤如下：
其中甲酯侧链膦盐（）的合成工艺参考J.Org.C hem.1994,59,7849-7854，其合成的路线如下：
后来，英国的阿斯利康公司着手研究该项目后，首先提出母核做成膦盐，将叔丁酯侧链做成醛，由此完成魏悌希（Wittig）反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架。并申报了专利WO0185702，其关键的合成步骤如下：
其中，叔丁酯侧链醛 （ 
）早在1988年，就有专利EP319847采用R-4-溴-3-羟基丁酸乙酯通过缩合得到含手性羟基的二羰物酯，再用硼氢化钠和二乙基甲氧基硼烷进行手性还原，然后上丙酮叉保护，再将卤素基团（氯或溴）乙酰化，再将乙酰基水解得到侧链醇，最后由DMSO经草酰氯氧化得到叔丁酯侧链醛，其关键的合成步骤如下：
通过研究瑞舒伐他汀的合成方法发现：按照专利EP0521471A的方法，其甲酯侧链膦盐的以起始原料是3－TBDMS氧代戊二酸酐，使用手性扁桃酸苄酯拆分得到的化合物手性纯度不高，且大部分中间体是液体，产业化时难以纯化，技术难度非常大。另外，研究了专利EP319847发现，该方法采用R-4-溴-3-羟基丁酸乙酯作为起始原料，该原料不易制备，且起始成本较高，另外，碳链延长的缩合反应采用α－锂代－乙酸叔丁酯作为原料，该原料采用深度冷冻，制备价格较高，另外，卤素溴转化成乙酰氧基团时，收率非常低，因此，最终生产成本比较高。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明设计提供一种瑞舒伐他汀钙中间体及制备瑞舒伐他汀钙中间体和瑞舒伐他汀钙的方法的技术方案，该方法合成路线较短、收率较高，且原料低廉易的，非常适合产业化。
所述的一种制备瑞舒伐他汀钙中间体化合物J-4的方法，其特征在于包括以下工艺步骤：
1）以3-TBDMS氧代戊二酸酐为起始原料，加入甲苯、三乙胺和S-（-）-α-甲基苄胺进行反应，所述的甲苯：3-TBDMS氧代戊二酸酐：三乙胺：S-（-）-α-甲基苄胺的重量比为15～20：1.0～1.5：0.3～0.5：0.6～0.7，控制反应温度为-25℃～0℃，反应结束后依次通过静置分层取有机层、洗涤、真空减压浓缩，浓缩物结晶及真空减压烘干得到化合物J-2；
2）在步骤1）得到的化合物J-2中加入二氯甲烷、三乙胺及氯甲酸甲酯进行反应，所述的化合物J-2：二氯甲烷：三乙胺：氯甲酸甲酯的重量比为1～1.5：20～25：0.3～0.4：0.3～0.4，控制反应温度为-80℃～-50℃，反应结束后依次通过静置分层取有机层、洗涤、真空减压浓缩，浓缩物结晶及真空减压烘干得到化合物J-3；
3）将四氢呋喃、甲基三苯基膦溴化鎓、丁基锂及步骤2）得到的化合物J-3混合进行反应，所述的四氢呋喃：甲基三苯基膦溴化鎓：丁基锂：化合物J-3的重量比为30～40：5～6：1～1.5：1～1.5，控制反应温度为-70℃～-50℃，反应结束后依次通过静置分层取有机层、洗涤、真空减压浓缩，浓缩物结晶及真空减压烘干得到化合物J-4；
其制备路线如下：
所述的一种制备瑞舒伐他汀钙中间体化合物J-4的方法，其特征在于所述的步骤1）中甲苯、3-TBDMS氧代戊二酸酐和三乙胺混合后，滴加S-（-）-α-甲基苄胺，在-25℃～0℃下保温反应2～4小时，再自然升温至室温，然后加入0.3～0.6M稀盐酸终止反应，调节pH为7～8。
所述的一种制备瑞舒伐他汀钙中间体化合物J-4的方法，其特征在于所述的步骤2）中二氯甲烷、化合物J-2和三乙胺混合后，滴加氯甲酸甲酯，在-80℃～-50℃下保温反应0.5～2小时，然后加入水终止反应。
所述的一种制备瑞舒伐他汀钙中间体化合物J-4的方法，其特征在于所述的步骤3）中四氢呋喃和甲基三苯基膦溴化鎓混合后，滴加丁基锂，再升温至-10℃～20℃保温0.5～2小时，再降温至-70℃～-50℃，滴加化合物J-3和四氢呋喃的混合液，保温0.5～2小时，然后加入水终止反应。
所述的一种制备瑞舒伐他汀钙中间体化合物J-4的方法，其特征在于所述的步骤1）、2）和3）中真空减压浓缩条件为温度40℃～80℃，真空度-0.1～-0.090Mpa下减压浓缩至干；浓缩物结晶条件为温度-15℃～-5℃，搅拌结晶3～5小时；真空减压烘干条件为温度45℃～55℃，真空度-0.1～-0.090Mpa下减压烘干。
所述的一种制备瑞舒伐他汀钙中间体化合物J-4，其特征在于结构式如下所示：
所述的利用权利要求1制得的化合物J-4制备瑞舒伐他汀钙的方法，其特征在于包括以下工艺步骤：
1）将化合物J-4溶解于乙醇中，然后加入无水碳酸钾和化合物Ⅰ进行反应，所述的化合物J-4：无水碳酸钾：化合物Ⅰ的重量比为1～1.5：0.3～0.4：0.5～0.7，反应结束后依次通过萃取、洗涤、真空减压浓缩、结晶及真空减压烘干得到化合物J-5，所述的化合物Ⅰ为4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基-胺基)-嘧啶-5-基-甲醛；
2）将步骤1）得到的化合物J-5溶解于甲醇中，在室温下加入甲磺酸调节pH为2～3，当化合物J-5反应完后，终止反应，然后依次通过萃取、洗涤、真空减压浓缩、结晶及真空减压烘干得到化合物J-6；
3）将步骤2）得到的化合物J-6与四氢呋喃和甲醇混合，降温至-60℃～-70℃，然后加入二乙基甲氧基硼烷溶液和钾硼氢，所述的化合物J-6：二乙基甲氧基硼烷：钾硼氢的重量比为1～1.5：2～3：0.15～0.25，反应结束后依次通过萃取、洗涤、真空减压浓缩、结晶及真空减压烘干得到化合物J-7；
4）将步骤3）得到的化合物J-7溶解于乙醇中，加入氢氧化钠溶液，在温度50℃～55℃下反应10～14小时，反应结束后减压浓缩除去乙醇，再进行萃取除去有机层，在水层中加入甲基叔丁醚，调节pH值至4～5后，静置分层后取有机层，有机层真空减压浓缩至干得到浓缩物，然后将浓缩物溶解于甲醇中，并调节pH值至8～9，最后在室温下滴加乙酸钙溶液，J7：氢氧化钠：乙酸钙的重量比为1～1.5：0.4～0.6：0.1～0.2，充分反应后，过滤、真空减压干燥得到瑞舒伐他汀钙；
其制备路线如下：
所述的利用化合物J-4制备瑞舒伐他汀钙的方法，其特征在于所述的步骤1）中将化合物J-4溶解于乙醇后，降温至0℃～10℃，然后加入无水碳酸钾和化合物Ⅰ，然后加热至室温，反应22～26小时。
所述的利用化合物J-4制备瑞舒伐他汀钙的方法，其特征在于所述的步骤3）中化合物J-6与四氢呋喃和甲醇混合后，降温至-60～70℃，再滴加二乙基甲氧基硼烷溶液，滴加完毕后保温0.5～2小时，然后加入钾硼氢，保温反应4～6小时，温度回到室温后，加入乙酸终止反应。
所述的利用化合物J-4制备瑞舒伐他汀钙的方法，其特征在于所述的步骤1）、2）和3）中真空减压浓缩条件为温度40℃～80℃，真空度-0.1～-0.090Mpa下减压浓缩至干；浓缩物结晶条件为温度-15℃～-5℃，搅拌结晶3～5小时；真空减压烘干条件为温度45℃～55℃，真空度-0.1～-0.090Mpa下减压烘干。
本发明中4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基-胺基)-嘧啶-5-基-甲醛（化合物Ⅰ）通过参考文献EP0521471）制备得到，手性侧链以 3－TBDMS氧代戊二酸酐（化合物Ⅱ），通过参考JOC1994,59(25):7894-7854制备得到。
本发明制备瑞舒伐他汀的方法具有下列特点：（1）甲酯手性侧链的获得简单，原料便宜易得到，收率很高，侧链的总收率有48％，因此成本较低，有较高的经济价值；（2）该侧链制合成路线简短，比专利路线减少2步，绕开了产业化困难的低温LDA缩合方法和钯炭加氢反应，规模化生产方便；（3）本发明的关键步骤J-5的缩合反应的收率高达72.1%，降低了成本；（4）本发明采用侧链进行手性定位，该方法和基本专利比较，具有光学纯度高，异构体杂质低的优点；本发明通过采取上述技术手段，从侧链J-4和化合物Ⅰ到瑞舒伐他汀钙的总收率为48.7%，比现有的合成方法收率提高12%，提升了瑞舒伐他汀钙的品质，异构体杂质控制在0.2%以内。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明。
实施例一：3-叔丁基二甲基硅氧基-5-（S）-[(1-苯基-乙基)胺]-5-羰基戊酸的制备（即为化合物J-2）。
在500ml的四口瓶里，加入180g的甲苯、8.78g（36mol）化合物Ⅱ和3.6g三乙胺，控温在 -25℃、-20℃或-15℃，慢慢滴加5.0g S-（-）-α-甲基苄胺，大约30分钟加完后，再在相同温度下保温2、3或4小时，在自然升温到室温，向反应液里慢慢加入0.3M、0.5M或0.6M稀盐酸终止反应，调节PH为7～8，静置分层，水层再用150ml甲苯萃取一次，合并有机层，50ml水洗涤一次，将有机层在70℃、75℃或80℃下，-0.010Mpa或-0.095Mpa真空下减压浓缩至干,得到糖浆，加入21ml无水乙醇，降温到-15℃、-10℃或-5℃，搅拌结晶2、3或4小时，析出固体过滤得到类白色固体，50℃下，-0.095Mpa真空下减压烘干得到10.6g类白色固体即为J-2，收率为81%。
实施例二：3-叔丁基二甲基硅氧基-5-（S）-[(1-苯基-乙基)胺]-5-羰基戊酸的制备（即为化合物J-2）。
在500ml的四口瓶里，加入150g的甲苯、8.78g（36mol）化合物Ⅱ和4.1g三乙胺，控温在-10℃、-5℃或0℃，慢慢滴加5.0g S-（-）-α-甲基苄胺，大约30分钟加完后，再在相同温度下保温1.5小时，在自然升温到室温，向反应液里慢慢加入0.5M稀盐酸终止反应，调节PH为7～8，静置分层，水层再用150ml甲苯萃取一次，合并有机层，50ml水洗涤一次，将有机层在80℃下，-0.095Mpa真空下减压浓缩至干,得到糖浆，加入21ml无水乙醇，降温到--15℃、-10℃或-5℃，搅拌结晶3小时，析出固体过滤得到类白色固体，50℃下，-0.095Mpa真空下减压烘干得到10.8g类白色固体即为J-2，收率为82.2%。
实施例三：3-叔丁基二甲基硅氧基-5-（S）-[(1-苯基-乙基)胺]-5-羰基戊酸甲酸酐的制备（即为化合物J-3）。
在500ml的四口瓶里，加入250g的二氯甲烷、10.6g（29mmol）的J-2和3.4g（34mmol）三乙胺，控温在-80℃、-75℃、-70℃，慢慢滴加2.9g氯甲酸甲酯，大约60分钟加完后，再在相同温度下保温0.5、1或2小时，向反应液里加入100ml水终止反应，静置分层，水层再用100ml二氯甲烷萃取一次，合并有机层，先后用50ml水和50ml饱和小苏打溶液洗涤，将有机层在40℃下，-0.095Mpa真空下减压浓缩至干,得到糖浆，加入30ml甲基叔丁醚，降温到-15℃、-10℃或-5℃，搅拌结晶4或5小时，析出固体，过滤得到淡黄色固体，45℃下，-0.095Mpa真空下减压烘干得到9.1g淡黄色固体即为J-3，收率为76%。
实施例四：3-叔丁基二甲基硅氧基-5-（S）-[(1-苯基-乙基)胺]-5-羰基戊酸甲酸酐的制备（即为化合物J-3）。
在500ml的四口瓶里，加入220g的二氯甲烷、10.6g（29mmol）的J-2和4.1g（34mmol）三乙胺，控温在-60℃、-55℃或-50℃，慢慢滴加3.5g氯甲酸甲酯，大约60分钟加完后，再在相同温度下保温1小时，向反应液里加入100ml水终止反应，静置分层，水层再用100ml二氯甲烷萃取一次，合并有机层，先后用50ml水和50ml饱和小苏打溶液洗涤，将有机层在40℃下，-0.095Mpa真空下减压浓缩至干,得到糖浆，加入30ml甲基叔丁醚，降温到-15℃、-10℃或-5℃，搅拌结晶5小时，析出固体，过滤得到淡黄色固体，45℃下，-0.095Mpa真空下减压烘干得到9.23g淡黄色固体即为J-3，收率为77.1%。
实施例五：3-叔丁基二甲基硅氧基-5-（S）-[(1-苯基-乙基)胺]-5-羰基-6-（三苯膦基乙烯基）的制备（即为化合物J-4）。
在1000ml的四口瓶里，加入300g的四氢呋喃和45.6g（23.1mmol）甲基三苯基膦溴化鎓，控温在-70℃、-65℃或-60℃，慢慢滴加12.7ml(约合9.14g)的2.0M丁基锂己烷溶液，大约60分钟加完后，再在升温到-20℃、-15℃或-10℃保温0.5、1或1.5小时，再继续降温到-60℃、-65℃或-70℃，并在此温度下慢慢滴加9.1g（22.1mmol）的J-3和25g四氢呋喃的混合液，大约30分钟加完后，在相同温度下保温0.5、1或1.5小时。再向反应液里滴加向反应液里加入100ml水终止反应，加入300ml二氯甲烷萃取，静置分层，水层再用150ml二氯甲烷萃取一次，合并有机层，先后用80ml水和80ml饱和小苏打溶液洗涤，将有机层在40℃下，-0.095Mpa真空下减压浓缩至干,得到糖浆，加入25ml甲基叔丁醚，降温到-10℃、-7℃或-5℃，搅拌结晶3小时，析出固体，过滤得到淡黄色固体，50℃下，-0.095Mpa真空下减压烘干得到10.0g淡黄色固体即为J-4，收率为74%。
化合物J-4经核磁氢和核磁碳分析得到以下结果：
1HNMR谱：（核磁氢谱数据）
1HNMR (400MHz, CDCl3 ): δppm, 8.27 (br, 1 H, NH), 7.45-7.50 (m,15H, ArH), 7.29-7.40 (m,5H, ArH), 6.52 (s, 1 H, CH), 4.97-4.99(m,1H, CH), 3.67-3.68 (m, 1H, CH), 2.62-2.68(m, 2H, CH2), 2.21-2,23(m, 2H, CH2), 1.48(d, J = 8.4 Hz, 2H, CH3), 0.98(s, 9 H, CCH3), 0.21(s, 6 H, SiCH3)
13CNMR谱：（核磁碳谱数据）
13CNMR (100MHz, CDCl3 ): δppm, 201.1, 172.6, 135.2, 133.8, 131.2, 130.1, 128.7, 128.5, 127.5, 126.9, 126.7, 60.3, 49.5, 48.7, 44.6, 25.9, 21.5, 18.4, -5.3
经分析化合物J-4具有以下结构式：
实施例六：3-叔丁基二甲基硅氧基-5-（S）-[(1-苯基-乙基)胺]-5-羰基-6-（三苯膦基乙烯基）的制备（即为化合物J-4）。
在1000ml的四口瓶里，加入300g的四氢呋喃和54.72g（27.7mmol）甲基三苯基膦溴化鎓，控温在-60℃、-55℃或-50℃，慢慢滴加11.43ml（约合8.23g）的2.0M丁基锂己烷溶液，大约60分钟加完后，再在升温到-10℃、-5℃或0℃保温0.5、1或2小时，再继续降温到-60℃、-55℃或-50℃，并在此温度下慢慢滴加9.1g（22.1mmol）的J-3和25g四氢呋喃的混合液，大约30分钟加完后，在相同温度下保温1小时。再向反应液里滴加向反应液里加入100ml水终止反应，加入300ml二氯甲烷萃取，静置分层，水层再用150ml二氯甲烷萃取一次，合并有机层，先后用80ml水和80ml饱和小苏打溶液洗涤，将有机层在40℃下，-0.095Mpa真空下减压浓缩至干,得到糖浆，加入25ml甲基叔丁醚，降温到-10℃、-7℃或-5℃，搅拌结晶3小时，析出固体，过滤得到淡黄色固体，50℃下，-0.095Mpa真空下减压烘干得到9.9g淡黄色固体即为J-4，收率为73.2%。
化合物J-4经核磁氢和核磁碳分析得到以下结果：
1HNMR谱：（核磁氢谱数据）
1HNMR (400MHz, CDCl3 ): δppm, 8.27 (br, 1 H, NH), 7.45-7.50 (m,15H, ArH), 7.29-7.40 (m,5H, ArH), 6.52 (s, 1 H, CH), 4.97-4.99(m,1H, CH), 3.67-3.68 (m, 1H, CH), 2.62-2.68(m, 2H, CH2), 2.21-2,23(m, 2H, CH2), 1.48(d, J = 8.4 Hz, 2H, CH3), 0.98(s, 9 H, CCH3), 0.21(s, 6 H, SiCH3)
13CNMR谱：（核磁碳谱数据）
13CNMR (100MHz, CDCl3 ): δppm, 201.1, 172.6, 135.2, 133.8, 131.2, 130.1, 128.7, 128.5, 127.5, 126.9, 126.7, 60.3, 49.5, 48.7, 44.6, 25.9, 21.5, 18.4, -5.3
经分析化合物J-4具有以下结构式：
实施例七：7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-（N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧啶-5-基]-3-叔丁基二甲基硅氧基-5羰基-6-（E）-庚烯酸-（（S）-1-苯基-乙基）胺的制备（即为化合物J-5）。
往四口瓶里加入10g（16.3mmol）的J4和50g乙醇，搅拌溶解，降温到-10℃、-5℃或0℃，加入3.1g无水碳酸钾，最后往瓶里加入5.4g(15.5mmol)化合物Ⅰ,再加热到室温，搅拌反应24小时，反应结束后，加入50ml饱和氯化铵溶液和200ml乙酸乙酯，萃取有机层，加入50ml水洗涤一次，将有机层在60℃下，-0.095Mpa真空下减压浓缩至干,得到糖浆，加入25ml正己烷，降温到-10℃、-8℃或-5℃，搅拌结晶3小时，析出固体，过滤得到淡黄色固体，50℃下，-0.095Mpa真空下减压烘干得到8.16g淡黄色固体即为J-5，收率为71.8%。
实施例八：7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-（N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧啶-5-基]-3-叔丁基二甲基硅氧基-5羰基-6-（E）-庚烯酸-（（S）-1-苯基-乙基）胺的制备（即为化合物J-5）。
往四口瓶里加入11g（17.9mmol）的J4和50g乙醇，搅拌溶解，降温到0℃、2℃或5℃，加入3.1g无水碳酸钾，最后往瓶里加入5.4g(15.5mmol)化合物Ⅰ,再加热到室温，搅拌反应24小时，反应结束后，加入50ml饱和氯化铵溶液和200ml乙酸乙酯，萃取有机层，加入50ml水洗涤一次，将有机层在60℃下，-0.095Mpa真空下减压浓缩至干,得到糖浆，加入25ml正己烷，降温到-10℃、-8℃或-5℃，搅拌结晶3小时，析出固体，过滤得到淡黄色固体，50℃下，-0.095Mpa真空下减压烘干得到8.23g淡黄色固体即为J-5，收率为72.5%。
实施例九：7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-（N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧啶-5-基]-3-羟基-5羰基-6-（E）-庚烯酸-（（S）-1-苯基-乙基）胺的制备（即为化合物J-6）。
在250ml的三口烧瓶里，将8.16g（11.7mmol）的J-5溶于120g甲醇里，在室温下加入甲磺酸调节PH为2-3，搅拌12小时，TLC检测原料基本消失为止，加入100ml饱和小苏打溶液终止反应，加入250ml乙酸乙酯萃取，将有机层用50ml水洗涤一次，将有机层在60℃下，-0.095Mpa真空下减压浓缩至干,得到糖浆，加入25ml甲基叔丁醚，降温到-10℃、-7℃或-5℃，搅拌结晶3小时，析出固体，过滤得到淡黄色固体，50℃下，-0.095Mpa真空下减压烘干得到6.0g淡黄色固体即为J-6，收率为91.2%。
实施例十：7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-（N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧啶-5-基]-3-羟基-5羰基-6-（E）-庚烯酸-（（S）-1-苯基-乙基）胺的制备（即为化合物J-6）。
在250ml的三口烧瓶里，将8.16g（11.7mmol）的J-5溶于90g甲醇里，在室温下加入甲磺酸调节PH为1-2，搅拌12小时，TLC检测原料基本消失为止，加入100ml饱和小苏打溶液终止反应，加入250ml乙酸乙酯萃取，将有机层用50ml水洗涤一次，将有机层在60℃下，-0.095Mpa真空下减压浓缩至干,得到糖浆，加入25ml甲基叔丁醚，降温到-10℃、-7℃或-5℃，搅拌结晶3小时，析出固体，过滤得到淡黄色固体，50℃下，-0.095Mpa真空下减压烘干得到6.1g淡黄色固体即为J-6，收率为91.5%。
实施例十一：7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-（N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧啶-5-基]-3，5-二羰基-6-（E）-庚烯酸-（（S）-1-苯基-乙基）胺的制备（即为化合物J-7）。
将6.0g的J-6和60g的四氢呋喃和30g的甲醇混合，降温到-70℃、-65℃或-60℃，滴加10%的二乙基甲氧基硼烷12g，并在相同温度下保温0.5、1或2小时，再在相同温度下加入钾硼氢1.0g，保温反应4、5或6小时后，慢慢升到室温，加入5g乙酸终止反应，减压浓缩至干，加入甲醇100g继续浓缩至干，加入100ml乙酸乙酯和20ml水，萃取有机层，用20ml饱和盐水洗涤一次，再在60℃下，-0.095Mpa真空下减压浓缩至干,得到糖浆，加入15ml乙醇，降温到-10℃、-7℃或-5℃，搅拌结晶3小时，析出固体，过滤得到淡黄色固体，50℃下，-0.095Mpa真空下减压烘干得到5.2g淡黄色固体即为J-7，收率为87.2%。
实施例十二：7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-（N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧啶-5-基]-3，5-二羰基-6-（E）-庚烯酸-（（S）-1-苯基-乙基）胺的制备（即为化合物J-7）。
将6.0g的J-6和60g的四氢呋喃和30g的甲醇混合，降温到-50℃、-55℃或-60℃，滴加10%的二乙基甲氧基硼烷18g，并在相同温度下保温1小时，再在相同温度下加入钾硼氢1.5g，保温反应5小时后，慢慢升到室温，加入5g乙酸终止反应，减压浓缩至干，加入甲醇100g继续浓缩至干，加入100ml乙酸乙酯和20ml水，萃取有机层，用20ml饱和盐水洗涤一次，再在60℃下，-0.095Mpa真空下减压浓缩至干,得到糖浆，加入15ml乙醇，降温到-10℃、-7℃或-5℃，搅拌结晶3小时，析出固体，过滤得到淡黄色固体，50℃下，-0.095Mpa真空下减压烘干得到5.15g淡黄色固体即为J-7，收率为86.4%。
实施例十三：7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-（N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧啶-5-基]-3，5-二羰基-6-（E）-庚烯酸钙的制备，即为瑞舒伐他汀钙
将6.0g（10.27mmol）的J-7溶解在100g乙醇，加入3.2g氢氧化钠和32g的水混合液，加热到50℃、52℃或55℃，搅拌反应12小时，在60℃下，-0.095Mpa真空下减压浓缩除去乙醇，再加入100g水和50g甲基叔丁醚，萃取除去有机层，分取水层，加入150g甲基叔丁醚，用1M的盐酸调节PH值为4～5，静置分层，分取有机层，将有机层依次用25ml饱和食盐水和25ml水洗涤各一次，将有机层在40℃下，-0.095Mpa真空下减压浓缩至干，加入25ml甲醇溶解，在室温下，慢慢滴加0.2M的氢氧化钠溶液调节PH为8～9，搅拌30分钟后，加入0.3g活性炭搅拌1小时，过滤，取滤液，在室温下慢慢滴加0.83g（4.6mmol）乙酸钙和25g水的混合液，大约1小时滴加完毕后，在室温下搅拌5小时，过滤，得到类白色固体，在45℃下，-0.095Mpa真空下减压烘干得到4.39g类白色固体即为瑞舒伐他汀钙，收率为85.4%。
实施例十四：7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-（N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧啶-5-基]-3，5-二羰基-6-（E）-庚烯酸钙的制备，即为瑞舒伐他汀钙
将6.0g（10.27mmol）的J-7溶解在100g乙醇，加入4.2g氢氧化钠和32g的水混合液，加热到50℃、52℃或55℃，搅拌反应10小时，在60℃下，-0.095Mpa真空下减压浓缩除去乙醇，再加入100g水和50g甲基叔丁醚，萃取除去有机层，分取水层，加入150g甲基叔丁醚，用1M的盐酸调节PH值为4～5，静置分层，分取有机层，将有机层依次用25ml饱和食盐水和25ml水洗涤各一次，将有机层在40℃下，-0.095Mpa真空下减压浓缩至干，加入25ml甲醇溶解，在室温下，慢慢滴加0.2M的氢氧化钠溶液调节PH为8～9，搅拌30分钟后，加入0.3g活性炭搅拌1小时，过滤，取滤液，在室温下慢慢滴加1.05g（5.82mmol）乙酸钙和25g水的混合液，大约1小时滴加完毕后，在室温下搅拌5小时，过滤，得到类白色固体，在45℃下，-0.095Mpa真空下减压烘干得到4.51g类白色固体即为瑞舒伐他汀钙，收率为87.4%。
Claims (10)
1.一种制备瑞舒伐他汀钙中间体化合物J-4的方法，其特征在于包括以下工艺步骤：
1）以3-TBDMS氧代戊二酸酐为起始原料，加入甲苯、三乙胺和S-（-）-α-甲基苄胺进行反应，所述的甲苯：3-TBDMS氧代戊二酸酐：三乙胺：S-（-）-α-甲基苄胺的重量比为15～20：1.0～1.5：0.3～0.5：0.6～0.7，控制反应温度为-25℃～0℃，反应结束后依次通过静置分层取有机层、洗涤、真空减压浓缩，浓缩物结晶及真空减压烘干得到化合物J-2；
2）在步骤1）得到的化合物J-2中加入二氯甲烷、三乙胺及氯甲酸甲酯进行反应，所述的化合物J-2：二氯甲烷：三乙胺：氯甲酸甲酯的重量比为1～1.5：20～25：0.3～0.4：0.3～0.4，控制反应温度为-80℃～-50℃，反应结束后依次通过静置分层取有机层、洗涤、真空减压浓缩，浓缩物结晶及真空减压烘干得到化合物J-3；
3）将四氢呋喃、甲基三苯基膦溴化鎓、丁基锂及步骤2）得到的化合物J-3混合进行反应，所述的四氢呋喃：甲基三苯基膦溴化鎓：丁基锂：化合物J-3的重量比为30～40：5～6：1～1.5：1～1.5，控制反应温度为-70℃～-50℃，反应结束后依次通过静置分层取有机层、洗涤、真空减压浓缩，浓缩物结晶及真空减压烘干得到化合物J-4；
其制备路线如下：
2.如权利要求1所述的一种制备瑞舒伐他汀钙中间体化合物J-4的方法，其特征在于所述的步骤1）中甲苯、3-TBDMS氧代戊二酸酐和三乙胺混合后，滴加S-（-）-α-甲基苄胺，在-25℃～0℃下保温反应1.5～4小时，再自然升温至室温，然后加入0.3～0.6M稀盐酸终止反应，调节pH为7～8。
3.如权利要求1所述的一种制备瑞舒伐他汀钙中间体化合物J-4的方法，其特征在于所述的步骤2）中二氯甲烷、化合物J-2和三乙胺混合后，滴加氯甲酸甲酯，在-80℃～-50℃下保温反应0.5～2小时，然后加入水终止反应。
4.如权利要求1所述的一种制备瑞舒伐他汀钙中间体化合物J-4的方法，其特征在于所述的步骤3）中四氢呋喃和甲基三苯基膦溴化鎓混合后，滴加丁基锂，再升温至-10℃～20℃保温0.5～2小时，再降温至-70℃～-50℃，滴加化合物J-3和四氢呋喃的混合液，保温0.5～2小时，然后加入水终止反应。
5.如权利要求1所述的一种制备瑞舒伐他汀钙中间体化合物J-4的方法，其特征在于所述的步骤1）、2）和3）中真空减压浓缩条件为温度40℃～80℃，真空度-0.1～-0.090MPa下减压浓缩至干；浓缩物结晶条件为温度-15℃～-5℃，搅拌结晶3～5小时；真空减压烘干条件为温度45℃～55℃，真空度-0.1～-0.090MPa下减压烘干。
6.一种制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物J-4，结构式如下所示：
7.利用权利要求1制得的化合物J-4制备瑞舒伐他汀钙的方法，其特征在于包括以下工艺步骤：
1）将化合物J-4溶解于乙醇中，然后加入无水碳酸钾和化合物Ⅰ进行反应，所述的化合物J-4：无水碳酸钾：化合物Ⅰ的重量比为1～1.5：0.3～0.4：0.5～0.7，反应结束后依次通过萃取、洗涤、真空减压浓缩、结晶及真空减压烘干得到化合物J-5，所述的化合物Ⅰ为4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基-胺基)-嘧啶-5-基-甲醛；
2）将步骤1）得到的化合物J-5溶解于甲醇中，在室温下加入甲磺酸调节pH为2～3，当化合物J-5反应完后，终止反应，然后依次通过萃取、洗涤、真空减压浓缩、结晶及真空减压烘干得到化合物J-6；
3）将步骤2）得到的化合物J-6与四氢呋喃和甲醇混合，降温至-60℃～-70℃，然后加入二乙基甲氧基硼烷溶液和钾硼氢，所述的化合物J-6：二乙基甲氧基硼烷：钾硼氢的重量比为1～1.5：2～3：0.15～0.25，反应结束后依次通过萃取、洗涤、真空减压浓缩、结晶及真空减压烘干得到化合物J-7；
4）将步骤3）得到的化合物J-7溶解于乙醇中，加入氢氧化钠溶液，在温度50℃～55℃下反应10～14小时，反应结束后减压浓缩除去乙醇，再进行萃取除去有机层，在水层中加入甲基叔丁醚，调节pH值至4～5后，静置分层后取有机层，有机层真空减压浓缩至干得到浓缩物，然后将浓缩物溶解于甲醇中，并调节pH值至8～9，最后在室温下滴加乙酸钙溶液，J-7：氢氧化钠：乙酸钙的重量比为1～1.5：0.4～0.6：0.1～0.2，充分反应后，过滤、真空减压干燥得到瑞舒伐他汀钙；
其制备路线如下：
8.如权利要求7所述的利用化合物J-4制备瑞舒伐他汀钙的方法，其特征在于所述的步骤1）中将化合物J-4溶解于乙醇后，降温至0℃～10℃，然后加入无水碳酸钾和化合物Ⅰ，然后加热至室温，反应22～26小时。
9.权利要求7所述的利用化合物J-4制备瑞舒伐他汀钙的方法，其特征在于所述的步骤3）中化合物J-6与四氢呋喃和甲醇混合后，降温至-60～70℃，再滴加二乙基甲氧基硼烷溶液，滴加完毕后保温0.5～2小时，然后加入钾硼氢，保温反应4～6小时，温度回到室温后，加入乙酸终止反应。
10.权利要求7所述的利用化合物J-4制备瑞舒伐他汀钙的方法，其特征在于所述的步骤1）、2）和3）中真空减压浓缩条件为温度40℃～80℃，真空度-0.1～-0.090MPa下减压浓缩至干；浓缩物结晶条件为温度-15℃～-5℃，搅拌结晶3～5小时；真空减压烘干条件为温度45℃～55℃，真空度-0.1～-0.090MPa下减压烘干。
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