CN104926768B - 苏荠苧黄酮、异汉黄芩素和去甲汉黄芩素的合成方法 - Google Patents

苏荠苧黄酮、异汉黄芩素和去甲汉黄芩素的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种苏荠苧黄酮的合成方法。该方法包括如下步骤，(1)5，7‑二甲氧基‑8‑溴‑黄酮在亚铜盐催化下与甲醇钠反应生成5，7，8‑三甲氧基黄酮；(2)惰性气氛下，5,7,8‑三甲氧基黄酮在三氯化铝作用下，反应得到苏荠苧黄酮。在该方法的基础上，可进一步对苏荠苧黄酮脱甲基，分别得到异汉黄芩素和去甲汉黄芩素。本发明起始原料来源丰富，选择性好，条件温和，获得苏芥苧黄酮、异汉黄芩素和去甲汉黄芩素的总产率分别为60％、58％和57％(以白杨素计)，合成的产品纯度大于99.0％，适合工业化生产。

Description

苏荠苧黄酮、异汉黄芩素和去甲汉黄芩素的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，特别涉及苏荠苧黄酮、异汉黄芩素和去甲汉黄芩素的合成方法。
背景技术
苏荠黄酮又称苏芥苧黄酮(Moslosooflavone)，化学名称为5-羟基-7,8-二甲氧基黄酮，异汉黄芩素(isowogonin)，化学名称为5,8-二羟基-7-甲氧基黄酮，去甲汉黄芩素(norwogonin)，化学名5,7,8-三羟基黄酮。结构式如下：
这三个黄酮类化合物在天然产物中分布较少，而且含量很低，无法从天然产物中大量获得这些化合物，限制了目前对于这三个化合物的药理活性研究。
2010年Giuliana Righi等(Tetrahedron，2010，66：1294-1298)在以白杨素(即5，7-二羟基黄酮)为原料，获得了荠苎黄酮、苏芥苧黄酮及黄芩素，但苏芥苧黄酮只是生成荠苎黄酮时的副产物，其产率只为8％。此外，其合成过程表明白杨素5、7位上的取代基团对于6、8位上的反应有着显著的影响，如在6、8位上进行甲氧基化反应时，产物主要以6位的甲氧化物为主，其中的收率达80％，而的收率只有8％。
发明内容
本发明的目的是克服现有方法苏荠苧黄酮合成产率低的问题，提供一种产率高的苏荠苧黄酮合成方法。
本发明实现上述目的所采用的技术方案如下：
苏荠苧黄酮的合成方法，包括如下步骤，
(1)5，7-二甲氧基-8-溴-黄酮在亚铜盐催化下与甲醇钠反应生成5，7，8-三甲氧基黄酮；
(2)惰性气氛下，5，7，8-三甲氧基黄酮在三氯化铝作用下，反应得到苏荠苧黄酮。
优选地，所述亚铜盐为溴化亚铜、碘化亚铜和氯化亚铜。
优选地，所述5，7-二甲氧基-8-溴-黄酮与亚铜盐的摩尔比1∶(0.8～1.3)，最优地为1∶1。
优选地，所述5，7，8-三甲氧基黄酮与三氯化铝的摩尔比为1∶(4～8)，最优地为1∶5。
优选地，所述惰性气氛为氮气或氩气。
优选地，步骤(1)的反应温度为110～130℃。
用过量的甲醇钠对5，7-二甲氧基-8-溴-黄酮进行甲氧基化，5，7-二甲氧基-8-溴-黄酮与甲醇钠的摩尔比一般可控制在1∶(10～40)，优选1∶(30～35)。
优选地，步骤(2)的反应温度为70～80℃。
在上述方法的基础上，苏荠苧黄酮可进一步脱甲基分别得到异汉黄芩素和去甲汉黄芩素。
上述苏荠苧黄酮的合成方法在制备异汉黄芩素中的应用，包括所述苏荠苧黄酮在三溴化硼的作用下反应得到异汉黄芩素，反应温度为-30℃～-15℃，反应时间为10～20分钟。所述苏荠苧黄酮与三溴化硼的摩尔比优选为1∶1.5～1∶3，最优地为1∶2。
上述苏荠苧黄酮的合成方法在制备去甲汉黄芩素中的应用，包括所述苏荠苧黄酮在三溴化硼的作用下室温反应得到去甲汉黄芩素，反应时间为10～20小时。所述苏荠苧黄酮与三溴化硼的摩尔比优选为1∶3～1∶5，最优地为1∶4。
各反应的溶剂没有特别的限制，可以选用丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷或者乙腈等。
本发明起始原料来源丰富，选择性好，条件温和，获得苏芥苧黄酮、异汉黄芩素和去甲汉黄芩素的总产率分别为60％、58％和57％(以白杨素计)，合成的产品纯度大于99.0％，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
5,7-二甲氧基黄酮的制备
将白杨素(1g，3.94mmo1)和碳酸钾(1.63g，11.8mmo1)溶于30mL丙酮中，室温下加入硫酸二甲酯(1.99g，15.8mmo1)，60℃回流反应6小时。TLC监测反应结束后，用氨水(5mLof10％sol in water)淬灭反应，减压除去丙酮。过滤，滤饼用水洗涤，干燥。乙酸乙酯中重结晶，得到5，7-二甲氧基黄酮(1.08g)，黄色结晶，产率97％。熔点：200-201℃。IR(KBr)：1648，1606，1456，1345，1212，1155，1115cm-1.1H-NMR(CDCl3，400M)δ：7.87(2H，m，Ar-H)，7.50(3H，m，Ar-H)，6.67(1H，s，C3-H)，6.56(1H，d，J＝2.2Hz，C8-H)，6.36(1H，d，J＝2.2Hz，C6-H)，3.95(3H，s，CH3O)，3.91(3H，s，CH3O).13C-NMR(CDCl3，100M)δ：177.5，163.9，160.8，160.5，159.8，131.4，134.1，128.8，125.8，108.9，96.1，92.7，56.3，55.7.ESI-MS(m/z)：283[M+1]+。
5，7-二甲氧基-8-溴-黄酮制备
将5，7-二甲氧基黄酮(2.82g，10mmo1)溶于50mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，冷却至0℃，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(1.78mg，10mmo1)，在此温度下反应2.5小时。随后用冷的20mL2mol/L盐酸溶液淬灭反应。减压除去DMF，析出沉淀，用甲醇重结晶，得到5，7-二甲氧基-8-溴-黄酮(2.89g)，黄绿色针状结晶，产率80％。熔点：238-239℃。IR(KBr)：1645，1595，1453，1339，1213，1130cm-1.1H-NMR(CDCl3,400M)δ：8.01(2H，dd，J＝2.0，3.6Hz)，7.52(3H，m)，6.74(1H，s)，6.46(1H，s)，4.03(3H，s)，4.04(3H，s).13C-NMR(CDCl3，100M)δ：177.3，162.7，160.8，160.4，160.2，131.4，131.0，129.2，129.0，128.6，126.2，109.6，108.2，92.1，90.9，56.6，56.5.ESI-MS(m/z)：363[M+1]+。
实施例2
5，7，8-三甲氧基黄酮的制备
将溴化亚铜(0.72g，5mmo1)悬浮15mL DMF中，搅拌下加入到质量浓度为25％甲醇钠的甲醇溶液35ml，室温下搅拌1小时，得到棕绿色悬浮液，备用。5，7-二甲氧基-8-溴-黄酮(1.80g，5mmo1)悬浮于25mL DMF中，升温至120℃，加入上述制备的棕绿色悬浮液，在该温度下反应40分钟，降至室温，倾入到500mI2mol/L的盐酸溶液中，有黄色沉淀析出，用水和甲醇体系(V∶V＝5∶1)重结晶。得5，7，8-三甲氧基黄酮(1.33g)，黄色针状结晶，产率85％，熔点：180-181℃。IR(KBr)：1644，1597，1571，1453，1338，1292，1130，1047cm-1.1H-NMR(CDCl3,400M)δ：8.01(2H，m)，7.56(3H，m)，7.22(1H，s)，6.50(1H，s)，4.05(3H，s)，4.02(3H，s)，3.98(3H，s).13C-NMR(CDCl3，100M)δ：178.1，156.7，160.8，160.4，160.2，132.2，131.0，129.8，129.0，128.6，126.4，106.5，108.2，93.0，61.7，56.7，56.5.ESI-MS(m/z)：313[M+1]+.Anal.Calcd for C18H16O5：C，69.22；H，5.16；.Found：C，69.24；H，5.14。
实施例3
5，7，8-三甲氧基黄酮的制备
将溴化亚铜(0.57g，4mmo1)悬浮15mL DMF中，搅拌下加入到质量浓度为25％甲醇钠的甲醇溶液35ml，室温下搅拌1小时，得到棕绿色悬浮液，备用。5，7-二甲氧基-8-溴-黄酮(1.80g，5mmol)悬浮于25mL DMF中，升温至110℃，加入上述制备的棕绿色悬浮液，在该温度下反应40分钟，降至室温，倾入到500mL2mol/L的盐酸溶液中，有黄色沉淀析出，用水和甲醇体系(V∶V＝5∶1)重结晶。得5,7,8-三甲氧基黄酮(1.25g)，黄色针状结晶，产率80％。
实施例5
将溴化亚铜(0.86g，6mmo1)悬浮15mL DMF中，搅拌下加入到质量浓度为25％甲醇钠的甲醇溶液50ml，室温下搅拌1小时，得到棕绿色悬浮液，备用。5，7-二甲氧基-8-溴-黄酮(1.80g，5mmo1)悬浮于25mL DMF中，升温至130℃，加入上述制备的棕绿色悬浮液，在该温度下反应40分钟，降至室温，倾入到500mL2mol/L的盐酸溶液中，有黄色沉淀析出，用水和甲醇体系(V∶V＝5∶1)重结晶。得5,7,8-三甲氧基黄酮(1.32g)，黄色针状结晶，产率84％。
实施例6
5，7，8-三甲氧基黄酮的制备
将碘化亚铜(0.95g，5mmo1)悬浮15mL DMF中，搅拌下加入到质量浓度为25％甲醇钠的甲醇溶液50ml，室温下搅拌1小时，得到棕绿色悬浮液，备用。5，7-二甲氧基-8-溴-黄酮(1.80g，5mmo1)悬浮于25mL DMF中，升温至120℃，加入上述制备的棕绿色悬浮液，在该温度下反应40分针，降至室温，倾入到500mL2mol/L的盐酸溶液中，有黄色沉淀析出，用水和甲醇体系(V∶V＝5∶1)重结晶。得5,7,8-三甲氧基黄酮(1.30g)，黄色针状结晶，产率83％。
实施例7
苏荠苧黄酮的制备
将5，7，8-三甲氧基黄酮(312mg，1.0mmo1)溶于10ml无水乙腈，0℃(冰浴)氮气保护下分批加入三氯化铝(0.66g，5.0mmo1)，加毕后升温至70℃反应8小时，降至室温后，缓慢加入3mol/L的盐酸溶液100mL，减压除去乙腈，过滤，粗产物用甲醇重结晶。得到苏荠苧黄酮，黄色针状晶体(272mg)，产率92％。熔点∶166-167℃。IR(KBr)：3438，1664，1615，1588，1510，1450，1374，1338，1226，1126，1033cm-1.1H-NMR(CDCl3,400M)δ：12.66(1H，s)，8.09(2H，m)，7.63(3H，m)，6.77(1H，s)，6.53(1H，s)，4.05(6H，s).13C-NMR(CDCl3，100M)δ：182.6，163.8，158.6，157.5，149.4，131.8，131.2，129.1，126.2，105.3，105.1，95.7，61.6，56.3.ESI-MS(m/z)：299[M+1]+。
实施例8
苏荠苧黄酮的制备
将5,7,8-三甲氧基黄酮(312mg，1.0mmo1)溶于10ml无水乙腈，0℃(冰浴)氮气保护下分批加入三氯化铝(0.53g，4.0mmo1)，加毕后升温至80℃反应8小时，降至室温后，缓慢加入3mol/L的盐酸溶液100mL，减压除去乙腈，过滤，粗产物用甲醇重结晶。得到苏荠苧黄酮，黄色针状晶体(242mg)，产率82％。
实施例9
苏荠苧黄酮的制备
将5，7，8-三甲氧基黄酮(312mg，1.0mmo1)溶于10m1无水乙腈，0℃(冰浴)氮气保护下分批加入三氯化铝(1.06g，8.0mmo1)，加毕后升温至70℃反应8小时，降至室温后，缓慢加入3mol/L的盐酸溶液150mL，减压除去乙腈，过滤，粗产物用甲醇重结晶。得到苏荠苧黄酮，黄色针状晶体(266mg)，产率90％。
实施例10
异汉黄芩素的制备
将苏荠苧黄酮(298mg，1mmo1)溶于10mL无水二氯甲烷，-15℃下滴入2mL1mol/LBBr3二氯甲烷溶液，搅拌反应10分钟。反应体系用水淬灭，真空下除去二氯甲烷。粗品从水中析出，用水和甲醇体系(V∶V＝3∶1)重结晶。得异汉黄芩素(271mg)，黄色结晶，产率97％。熔点233℃[文献mp234-235℃].IR(KBr)：3469，3066，1657，1615，1577，1554，1451，1329，1217，1119.1H-NMR(DMSO-d6,400M)δ：12.35(1H，s)，8.32(1H,s)，8.15(2H，m)，7.60(3H，m)，6.98(1H，s)，6.58(1H，s)，3.98(3H，s).13C-NMR(DMSO-d6,100M)δ：182.5，163.3，154.5，153.1，144.5，132.0，130.1，129.1，126.5，126.3，104.6，104.0，95.8，56.3.ESI-MS(m/z)：285[M+1]+。
实施例11
异汉黄芩素的制备
将苏荠苧黄酮(298mg，1mmo1)溶于10mL无水二氯甲烷，-30℃下滴入1.5mL1mol/LBBr3二氯甲烷溶液，搅拌反应20分钟。反应体系用水淬灭，真空下除去二氯甲烷。粗品从水中析出，用水和甲醇体系(V∶V＝3∶1)重结晶。得异汉黄芩素(25lmg)，黄色结晶，产率90％。
实施例12
异汉黄芩素的制备
将苏荠苧黄酮(298mg，1mmo1)溶于10mL无水二氯甲烷，-30℃下滴入3mL lmol/LBBr3二氯甲烷溶液，搅拌反应20分钟。反应体系用水淬灭，真空下除去二氯甲烷。粗品从水中析出，用水和甲醇体系(V∶V＝3∶1)重结晶。得异汉黄芩素(27lmg)，黄色结晶，产率97％。
实施例13
去甲汉黄芩素的制备
将苏荠苧黄酮(298mg，1mmo1)溶于10mL无水二氯甲烷，-15℃下滴入4mL1mol/LBBr3二氯甲烷溶液。室温反应12小时。待毕，冷却到0℃用水淬灭真空下除去二氯甲烷。粗品从水中析出，干燥。用水和甲醇体系(V∶V＝2∶1)重结晶。得去甲汉黄芩素(260mg)，橘黄色结晶，产率95％。熔点260℃.[文献mp258-260℃].IR(KBr)：3291，3055，1652，1599，1576，1550，1448，1419，1323，1210，1097.1H-NMR(DMSO-d6,400M)δ：12.28(1H,s)，10.56(1H，s)，8.85(1H,s)，8.17(2H，m)，7.61(3H，m)，6.95(1H，s)，6.31(1H，s).13C-NMR(DMSO-d6，100M)δ：182.2，162.9，153.7，153.1，145.6，131.9，130.1，129.0，126.5，125.1，104.6，103.5，987，ESI-MS(m/z)：271[M+1]+。
实施例14
去甲汉黄芩素的制备
将苏荠苧黄酮(298mg，1mmo1)溶于10mL无水二氯甲烷，-15℃下滴入3mL1mol/LBBr3二氯甲烷溶液。室温反应20小时。待毕，冷却到0℃用水淬灭真空下除去二氯甲烷。粗品从水中析出，干燥。用水和甲醇体系(V∶V＝2∶1)重结晶。得去甲汉黄芩素(251mg)，橘黄色结晶，产率92％。
实施例15
去甲汉黄芩素的制备
将苏荠苧黄酮(298mg，1mmo1)溶于10mL无水二氯甲烷，-15℃下滴入5mL1mol/LBBr3二氯甲烷溶液。室温反应10小时。待毕，冷却到0℃用水淬灭真空下除去二氯甲烷。粗品从水中析出，干燥。用水和甲醇体系(V∶V＝2∶1)重结晶。得去甲汉黄芩素(257mg)，橘黄色结晶，产率94％。
以上所述是本发明优选的实施方式，但应当指出，提供这些实施例只是出于阐释性目的，并非限制本发明。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润色，这些改进和润色也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.苏荠苧黄酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤，
(1)5，7-二甲氧基-8-溴-黄酮在亚铜盐催化下与甲醇钠反应生成5，7，8-三甲氧基黄酮；
(2)惰性气氛下，5，7，8-三甲氧基黄酮在三氯化铝作用下，反应得到苏荠苧黄酮。
2.根据权利要求1所述苏荠苧黄酮的合成方法，其特征在于，所述亚铜盐为溴化亚铜、碘化亚铜和氯化亚铜。
3.根据权利要求1或2所述苏荠苧黄酮的合成方法，其特征在于，所述5，7-二甲氧基-8-溴-黄酮与亚铜盐的摩尔比1∶(0.8～1.3)。
4.根据权利要求1所述苏荠苧黄酮的合成方法，其特征在于，所述5，7，8-三甲氧基黄酮与三氯化铝的摩尔比为1∶(4～8)。
5.根据权利要求1所述苏荠苧黄酮的合成方法，其特征在于，所述惰性气氛为氮气或氩气。
6.根据权利要求1所述苏荠苧黄酮的合成方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为110～130℃。
7.根据权利要求1所述苏荠苧黄酮的合成方法，其特征在于，步骤(2)的反应温度为70～80℃。
8.权利要求1所述苏荠苧黄酮的合成方法在制备异汉黄芩素中的应用，其特征在于，包括所述苏荠苧黄酮在三溴化硼的作用下反应得到异汉黄芩素，反应温度为-30℃～-15℃，反应时间为10～20分钟。
9.权利要求1所述苏荠苧黄酮的合成方法在制备去甲汉黄芩素中的应用，其特征在于，包括所述苏荠苧黄酮在三溴化硼的作用下室温反应得到去甲汉黄芩素，反应时间为10～20小时。
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