CN111560000B - 一种多羟基异黄酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多羟基异黄酮的合成方法，该方法包括以下步骤：(1)将刺芒柄花素与作为溴化试剂的N‑溴代丁二酰亚胺反应，通过控制刺芒柄花素与N‑溴代丁二酰亚胺的摩尔比以及反应温度，使刺芒柄花素碳环上的一个或多个氢原子被溴原子取代，得到相应的溴化物；(2)步骤(1)的溴化物在亚铜盐作用下与甲醇钠反应，使溴化物碳环上的溴原子被甲氧基取代，得到甲氧基化产物；(3)步骤(2)的甲氧基化产物在三氯化铝和二甲基硫醚作用下发生脱甲基反应，得到多羟基异黄酮。与现有技术相比，本发明起始原料来源丰富，反应条件温和，步骤短、产率高，易于工业化生产。产品纯度大于99.0％，可用于药理活性研究。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种多羟基异黄酮的合成方法。
背景技术
4′，7，8-三羟基异黄酮、4′，6，7，8-四羟基异黄酮和3′，4′，6，7，8-五羟基异黄酮的结构式如下：
这三个多羟基异黄酮黄酮类化合物从结构上分子应该具有优异的抗氧化活性，但是由于在天然产物中分布较少，而且含量很低，无法从天然产物中大量获得这些化合物。
4′，7，8-三羟基异黄酮是大豆苷元在体内的主要代谢产物之一(Clin Chim Acta，2003，334(1-2)：77-85)，可以从韩国发酵大豆中分离获得(J Soc.Cosmet.Sci.Korea，2010，36(3)：221-226)，具有显著的自由基清除(Xenobiotica，2013，33(9)：913-925，Biosci Biotechnol Biochem，2004，68(6)：1372-1374)和抗炎活性(Plos one.2014，9(8)：e104938)，还是一种有效的蘑菇酪氨酸酶自杀底物(J.Agric.Food Chem，2007，55(5)：2010-2015)。最新研究表明其还具有抗动脉粥样硬化(Food Chem，2018，240：607-614)和增强记忆的作用(Brain Res.Bull，2018，142，197-206)。目前，4′，7，8-三羟基异黄酮的可以通过生物转化法和化学合成法获得。Pandey(Enzyme.Microbial.Technol.，48，386-392.)等利用细胞色素P450s酶催化大豆甘元能够以36.3％的最高转化率得到7，8，4′-三羟基异黄酮。Seo(Biosci.Biotechnol.Biochem，2013，77(6)：1245-1250)等则通过米曲霉KACC40247催化大豆苷元产生4′，7，8-三羟基异黄酮，并将最高转化率提高到58％。Wu(FoodSci.Technol.Res，2015，21(4)：557-62)利用米曲霉BCRC 32288进一步将大豆苷元催化生成4′，7，8-三羟基异黄酮转化率提高到77.8％。但该类方法反应过程复杂、不良反应多、副产物毒性较大、后处理较为繁琐、分离纯化困难，往往需要通过HPLC才能得到纯度较高的产物。Goto(Chem.Pharm.Bull，2009，57(4)：346-360)和王星(有机化学，2011，31(8)：1245-1251)等以邻苯三酚和对羟基苯乙酸为原料，在BF3·Et2O催化下，发生脱水反应，生成2-(4-羟基苯基)-1-(2，3，4-三羟基苯基)乙酮化合物，然后在MeSO2Cl-DMF体系中，发生脱氧安息香反应，生成4′，7，8-三羟基异黄酮，但是反应中不但需要使用易燃，有毒，具有强烈的刺激性和强烈腐蚀性的三氟化硼乙醚，而且其总产率仅为30％。
4′，6，7，8-四羟基异黄酮主要从通过微生物发酵获取(Arch.Microbiol.1995，164：428-434；J.Agric.Food Chem.2001，49(6)：3024-3033；)，研究表明，其对DPPH·自由基具有优异的清除活性(Biosci.Biotechnol.Biochem，2009，73(8)：1877-1879)。而3′，4′，6，7，8-五羟基异黄酮在天然产物中并不存在，两个化合物均未见有关合成方法。
发明内容
基于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种适于工业生产的多羟基异黄酮的合成方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种多羟基异黄酮的合成方法，包括以下步骤：
(1)将刺芒柄花素与作为溴化试剂的N-溴代丁二酰亚胺反应，通过控制刺芒柄花素与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比以及反应温度，使刺芒柄花素碳环上的一个或多个氢原子被溴原子取代，得到相应的溴化物；
(2)步骤(1)的溴化物在亚铜盐作用下与甲醇钠反应，使溴化物碳环上的溴原子被甲氧基取代，得到甲氧基化产物；
(3)步骤(2)的甲氧基化产物在三氯化铝和二甲基硫醚作用下发生脱甲基反应，得到多羟基异黄酮。
当所述多羟基异黄酮为4′，7，8-三羟基异黄酮时，步骤(1)中所述刺芒柄花素与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1∶1～1.2，反应温度为0～4℃，相应的溴化物为8-溴-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮；
当所述多羟基异黄酮为4′，6，7，8-四羟基异黄酮时，步骤(1)中所述刺芒柄花素与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1∶2.3～2.7，反应温度为20～30℃，相应的溴化物为6，8-二溴-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮；
当所述多羟基异黄酮为3′，4′，6，7，8-五羟基异黄酮时，步骤(1)中所述刺芒柄花素与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1∶3.8～4.2，反应温度为70～90℃，相应的溴化物为3′，6，8-三溴-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮。
优选地，所述亚铜盐为溴化亚铜、碘化亚铜和/或氯化亚铜。
优选地，所述多羟基异黄酮为4′，7，8-三羟基异黄酮，具体合成过程包括：
(1)将刺芒柄花素溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，冷却至0～4℃，然后按刺芒柄花素与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1∶1～1.2加入N-溴代丁二酰亚胺反应得到8-溴-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮；
(2)将8-溴-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮与有机溶剂混合，加热到110～130℃，在搅拌下加入亚铜盐和过量的甲醇钠，反应得到7-羟基-4′，8-二甲氧基异黄酮，亚铜盐与8-溴-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮的摩尔比为1～2∶1；
(3)将氯化铝悬浮于有机溶剂中，冷却至0～8℃，缓慢滴加二甲基硫醚，混匀，加入7-羟基-4′，8-二甲氧基异黄酮，升温，于20～30℃反应得到4′，7，8-三羟基异黄酮，氯化铝、二甲基硫醚和7-羟基-4′，8-二甲氧基异黄酮的摩尔比为4～6∶4～6∶1。
更具体地，4′，7，8-三羟基异黄酮的合成方法包括如下步骤，
(1)将10mmol刺芒柄花素溶于20mL无水DMF中，冷却至0～4℃，在搅拌条件下加入10～12mmol NBS，继续反应3～6h，加入100～150mL的2M盐酸淬灭反应，随后加水150～250mL，静置冰箱过夜，过滤，滤饼干燥得8-溴-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮。
(2)将4～8mmol亚铜盐悬浮于3～5mL无水DMF中，20～30℃避光搅拌25～35min，加入20～40mL 25％的甲醇钠/甲醇溶液，继续避光搅拌0.8～1.2h，备用。将4mmol 8-溴-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮和3～5mL DMF加热到110～130℃，搅拌加入上述储备液，继续反应2～5h，冷却至室温后，将反应液倒入到30～50mL的2M盐酸溶液中，减压除去溶剂，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压除去乙酸乙酯后通过硅胶柱层析分离纯化得7-羟基-4′，8-二甲氧基异黄酮。
(3)将0.8～1.2mmol氯化铝悬浮于8～12mL无水二氯甲烷中，冷却至0～8℃，缓慢滴加0.8～1.2mmol二甲基硫醚，搅拌20～30min，加入0.2mmol 7-羟基-4′，8-二甲氧基异黄酮，升温至20～30℃继续反应3～6h。停止反应，冷却到0～4℃，加入10％盐酸溶液搅拌2h，减压除去二氯甲烷，过滤，滤饼用甲醇/水体系重结晶得4′，7，8-三羟基异黄酮。
优选地，所述多羟基异黄酮为4′，6，7，8-四羟基异黄酮，具体合成过程包括：
(1)将刺芒柄花素溶于N，N-二甲基甲酰胺中，在20～30℃下，按刺芒柄花素与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1∶2.3～2.7加入N-溴代丁二酰亚胺反应得到6，8-二溴-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮；
(2)将6，8-二溴-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮与有机溶剂混合，加热到110～130℃，在搅拌下加入亚铜盐和过量的甲醇钠，反应得到7-羟基-4′，6，8-三甲氧基异黄酮，亚铜盐与6，8-二溴-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮的摩尔比为2～3∶1，优选为2.4～2.6∶1；
(3)将氯化铝悬浮于有机溶剂中，冷却至0～8℃，缓慢滴加二甲基硫醚，混匀，加入7-羟基-4′，6，8-三甲氧基异黄酮，升温，于20～30℃反应得到4′，6，7，8-四羟基异黄酮，氯化铝、二甲基硫醚和7-羟基-4′，6，8-三甲氧基异黄酮的摩尔比为6～9∶6～9∶1。
更具体地，4′，6，7，8-四羟基异黄酮的合成方法包括如下步骤，
(1)将10mmol刺芒柄花素溶于30～50mL无水DMF中，20～30℃条件下加入23～27mmol NBS，继续反应1～2h，加入100～150mL的2M盐酸淬灭反应，随后加水150～250mL，静置冰箱过夜，过滤，滤饼干燥得6，8-二溴-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮。
(2)将12～13mmol亚铜盐悬浮于4～6mL无水DMF中，20～30℃避光搅拌25～35min，加入40～60mL 25％的甲醇钠/甲醇溶液，继续避光搅拌0.8～1.2h，备用。将5mmol 6，8-二溴-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮和3～5mL DMF加热到110～130℃，搅拌下加入上述储备液，继续反应2～5h，冷却至室温后，将反应液倒入到40～60mL的2M盐酸溶液中，减压除去溶剂，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压除去乙酸乙酯后通过硅胶柱层析分离纯化得7-羟基-4′，6，8-三甲氧基异黄酮。
(3)将1.8～2.4mmol氯化铝悬浮于10～14mL无水二氯甲烷中，冷却至0～8℃，缓慢滴加1.8～2.4mmol二甲基硫醚，搅拌20～30min，加入0.3mmol 7-羟基-4′，6，8-三甲氧基异黄酮，升温至20～30℃继续反应4～8h。停止反应，冷却到0～4℃，加入10％盐酸溶液搅拌2h，减压除去二氯甲烷，过滤，滤饼用甲醇/水体系重结晶得4′，6，7，8-四羟基异黄酮。
优选地，所述多羟基异黄酮为3′，4′，6，7，8-五羟基异黄酮，具体合成过程包括：
(1)将刺芒柄花素溶于N，N-二甲基甲酰胺中，在70～90℃下，按刺芒柄花素与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1∶3.8～4.2加入N-溴代丁二酰亚胺反应得到3′，6，8-三溴-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮；
(2)将3′，6，8-三溴-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮与有机溶剂混合，加热到110～130℃，在搅拌下加入亚铜盐和过量的甲醇钠，反应得到7-羟基-3′，4′，6，8-四甲氧基异黄酮，亚铜盐与3′，6，8-三溴-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮的摩尔比为4～5∶1；
(3)将氯化铝悬浮于有机溶剂中，冷却至0～8℃，缓慢滴加二甲基硫醚，混匀，加入7-羟基-3′，4′，6，8-四甲氧基异黄酮，升温，于20～30℃反应得到3′，4′，6，7，8-五羟基异黄酮，氯化铝、二甲基硫醚和7-羟基-3′，4′，6，8-四甲氧基异黄酮的摩尔比为8～12∶8～12∶1。
更具体地，3′，4′，6，7，8-五羟基异黄酮的合成方法包括如下步骤，
(1)将10mmol刺芒柄花素溶于50～70mL无水DMF中，70～90℃条件下加入38～42mmol NBS，继续反应1～2h，加入100～150mL的2M盐酸淬灭反应，随后加水150～250mL，静置冰箱过夜，过滤，滤饼干燥得3′，6，8-三溴-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮。
(2)将20～25mmol亚铜盐悬浮于4～6mL无水DMF中，20～30℃避光搅拌25～35min，加入50～70mL 25％的甲醇钠/甲醇溶液，继续避光搅拌0.8～1.2h，备用。将5mmol 3′，6，8-三溴-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮和4～6mL DMF加热到110～130℃，搅拌下加入上述储备液，继续反应2～5h，冷却至室温后，将反应液倒入到50～70mL的2M盐酸溶液中，减压除去溶剂，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压除去乙酸乙酯后通过硅胶柱层析分离纯化得7-羟基-3′，4′，6，8-四甲氧基异黄酮。
(3)将3.8～4.2mmol氯化铝悬浮于10～14mL无水二氯甲烷中，冷却至0～8℃，缓慢滴加3.8～4.2mmol二甲基硫醚，搅拌20～30min，加入0.4mmol 7-羟基-3′，4′，6，8-四甲氧基异黄酮，升温至20～30℃继续反应6～10h。停止反应，冷却到0～4℃，加入10％盐酸溶液搅拌2h，减压除去二氯甲烷，过滤，滤饼用甲醇/水体系重结晶得3′，4′，6，7，8-五羟基异黄酮。
本发明所述的多羟基是指三个或三个以上的羟基。
本发明以来源丰富的刺芒柄花素为起始原料，经过溴代、甲氧基化和去甲基化三步反应得到多羟基异黄酮(4′，7，8-三羟基异黄酮、4′，6，7，8-四羟基异黄酮和3′，4′，6，7，8-五羟基异黄酮)总产率达到60％以上(以刺芒柄花素计)。刺芒柄花素与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在不同反应条件下分别生成8-溴-7-羟基-4′-甲氧基基异黄酮、6，8-二溴-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮和3′，6，8-三溴-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮，选择性好。本发明合成方法具有反应条件温和，产率高，易于工业化生产的优势。产物纯度经UPLC监测大于99.0％，可用于药理活性研究。
有关4′，7，8-三羟基异黄酮(Biosci Biotechnol Biochem，2004，68(6)：1372-1374)和4′，6，7，8-四羟基异黄酮(Biosci.Biotechnol.Biochem，2009，73(8)：1877-1879)的抗氧化活性已有文献报道。为了阐明3′，4′，6，7，8-五羟基异黄酮的抗氧化活性，本发明对其清除DPPH·自由基的活性进行了考察，并与文献报道的3′，4′，5′，7，8-五羟基异黄酮(闫巧.3′，4′，5′，7，8-五羟基异黄酮的合成与体外抗氧化活性研究[D].兰州.兰州大学，2019)和Vc进行比较，结果表明，其IC50值为0.91mmol/L，而3′，4′，5′，7，8-五羟基异黄酮和Vc的IC50值分别为0.83mmol/L和1.68mmol/L，说明3′，4′，6，7，8-五羟基异黄酮对DPPH·自由基的清除活性强于Vc，而与3′，4′，5′，7，8-五羟基异黄酮的活性相当，具有良好的抗氧化活性。
附图说明：
图1是3′，4′，6，7，8-五羟基异黄酮的核磁共振氢谱。
图2是3′，4′，6，7，8-五羟基异黄酮的核磁共振碳谱。
图3是3′，4′，6，7，8-五羟基异黄酮的高分辨质谱。
图4是3′，4′，6，7，8-五羟基异黄酮的UPLC色谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步详细说明。
实施例1
4′，7，8-三羟基异黄酮的制备
(1)8-溴-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮的制备
将刺芒柄花素(2.68g，10mmol)溶于无水DMF(20mL)，冷却至0℃，在搅拌条件下加入NBS(1.94g，11mmol)，反应4h。停止反应，加入100mL的2M盐酸淬灭反应，加水200mL，静置冰箱过夜，过滤，滤饼干燥后得8-溴-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮3.31g，白色粉末，产率为95％。m.p.268.5～270.3℃。IR(KBr，v)：3094，2939，1607，1588，1511，1424，1293，1246，1179，825cm-1。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：11.64(s，1H，C7′-OH)，8.49(s，1H，C2-H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H，C5-H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H，C2′-H，C6′-H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H，C6-H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H，C3′-H，C5′-H)，3.80(s，3H，CH3O)。13C-NMR(101MHz，d6-DMSO)δ：174.85(C4)，160.09(C7)，159.55(C4′)，154.49(C9)，153.83(C2)，130.57(C2′，6′)，126.28(C5)，124.22(C1′)，123.71(C3)，118.02(C10)，114.98(C3′，5′)，114.09(C6)，97.11(C8)，55.61(CH3O)。HR-MS(ESI)m/z：Calcd for C16H11BrO4([M+Na]+)368.9733，found 370.9708。
(2)7-羟基-4′，8-二甲氧基异黄酮的制备
在单口烧瓶中加入溴化亚铜(1.08g，7.5mmol)和3mL DMF中，室温避光搅拌30min，加入提前配制好的25％(w/v)的甲醇钠/甲醇溶液(40mL)，继续避光搅拌1h，得到亮蓝色悬浮液，备用。在三口烧瓶中加入8-溴-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮(1.74g，5mmol)和4mL DMF，加热到120℃后加入上述亮蓝色悬浮液，继续反应3h。停止反应，冷却至室温后，将反应液倒入到30mL的2M盐酸溶液中，减压除去溶剂，水相用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，用100mL饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压除去乙酸乙酯后通过硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)/V(二氯甲烷)＝4/2/1]分离纯化得淡黄色晶体1.12g，为7-羟基-4′，8-二甲氧基异黄酮，产率为75％。m.p.231-232℃。IR(KBr，v)：IR(KBr，v)：3225，1638，1608，1575，1512，1450，1315，1292，1247，1026，889cm-1。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.95(s，1H，C2-H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H，C5-OH)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H，C2′-H，C6′-H)，7.02(d，J＝8.8Hz 1H，C7-OH)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H，C3′-H，C5′-H)，3.86(s，3H，CH3O)，3.77(s，3H，CH3O)。13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ：174.82(C4)，159.03(C4′)，154.70(C7)，150.72(C9)，130.70(C8)，130.15(C2′，6′)，124.17(C1′)，123.00(C3)，120.82(C5)，117.51(C10)，113.67(C3′，5′)，60.85(CH3O)，55.19(CH3O)。MS(ESI)m/z：299.2([M+H]+)。
(3)4′，7，8-三羟基异黄酮的制备
将氯化铝(133mg，1.0mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)，冷却至5℃，缓慢滴加75μL二甲基硫醚后，再加入7-羟基-4′，8-二甲氧基异黄酮(59.6mg，0.2mmol)，将反应体系置于室温，反应4h。TLC监测，基本反应完全。停止反应，冷却到0℃，加入10％(w/w)盐酸(10mL)溶液淬灭反应，减压除去二氯甲烷后有沉淀析出，过滤，干燥后，用甲醇/水体系重结晶，得白色针状晶体50mg，为4′，7，8-三羟基异黄酮，产率为93％。IR(KBr，v)：3471，3207，1620，1583，1567，1514，1280，1237，1176，833，790cm-1。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.27(s，1H，C8-OH)，9.50(d，2H，C7-OH，C4′-OH)，8.33(s，1H，C2-H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H，C5-H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H，C2′-H，C6′-H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H，C6-H)，6.83(d，J＝8.6Hz，2H，C3′-H，C5′-H)。13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)δ175.60(C4)，157.57(C4′)，153.10(C2)，150.38(C7)，147.17(C9)，133.32(C8)，130.59(C2′，6′)，123.38(C1′)，123.14(C3)，117.91(C10)，116.11(C5)，115.38(C3′，5′)，114.60(C6)。MS(ESI)m/z：271.2([M+H]+)。UPLC：流动相为甲醇∶水(冰乙酸)＝40∶60(0.01％)(v/v)，保留时间为3.89min，流速为0.2mL/min。
实施例2
4′，6，7，8-四羟基异黄酮的制备
(1)6，8-二溴-4′-甲氧基异黄酮的合成
将刺芒柄花素(2.68g，10mmol)溶于DMF(40mL)，室温搅拌下加入NBS(4.4g，25mmol)，反应1.5h后，TLC监测，反应完全，加入100mL的2M盐酸淬灭反应，加水200mL，静置冰箱过夜，过滤，滤饼水洗干燥得白色粉末4.10g，为6，8-二溴-4′-甲氧基异黄酮，产率为95％。m.p.278.0～278.8℃。IR(KBr，v)：3078，2840，1631，1609，1582，1540，1512，1442，1249，1184，1139，832cm-1。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.54(s，1H，C2-H)，8.20(s，1H，C5-H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H，C2′-H，C6′-H)，7.01(d，J＝8.4Hz，2H，C3′-H，C5′-H)，3.79(s，3H，CH3O)。13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)δ：173.94(C4)，159.66(C4′)，156.29(C7)，154.30(C9)，153.46(C2)，130.54(C5)，128.51(C2′，6′)，123.86(C1′)，123.75(C3)，118.95(C10)，114.14(C3′，5′)，110.23(C8)，100.17(C6)，55.63(2个CH3O)。HR-MS(ESI)m/z：Calcd forC16H10Br2O4([M+H]+)426.9002，found 426.8998。
(2)7-羟基-4′，6，8-三甲氧基异黄酮的合成
在单口烧瓶中加入溴化亚铜(1.75g，12.5mmol)和4mL DMF，室温避光搅拌30min，加入25％(w/v)的甲醇钠/甲醇溶液(60mL)，继续搅拌1h，得到亮蓝色悬浮液，备用。在三口烧瓶中加入6，8-二溴-4′-甲氧基异黄酮(2.13g，5mmol)和5mL DMF，加热到120℃后加入上述亮蓝色悬浮液，继续反应3h。停止反应，冷却至室温时将反应液倒入到50mL的2M的盐酸溶液中，减压除去溶剂，水相用乙酸乙酯萃取(3×70mL)，合并有机相，用100mL饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压除去乙酸乙酯后通过硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)/V(二氯甲烷)＝4/2/1]分离纯化得白色粉末1.15g，为7-羟基-4′，6，8-三甲氧基异黄酮，产率为70％。m.p.199.4～200.1℃。IR(KBr，v)：3092，2939，1601，1512，1470，1427，1299，1231，1103，1026，834cm-1。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.00(s，1H，C2-H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H，C2′-H，C6′-H)，7.47(s，1H，C7-OH)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H，C3′-H，C5′-H)，6.43(s，1H，C5-H)，4.07(s，3H，CH3O)，3.99(s，3H，CH3O)，3.84(s，3H，CH3O)。13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ：175.58(C4)，159.58(C4′)，151.75(C2)，146.18(C6)，145.92(C9)，143.83(C7)，134.74(C8)，130.17(C2′，6′)，124.25(C1′)，124.21(C3)，117.38(C10)，113.97(C3′，5′)，99.85(C5)，61.64(CH3O)，56.52(CH3O)，55.34(CH3O)。HR-MS(ESI)m/z：Calcd for C18H16O6([M+H]+)329.1021，found 329.1020。
(3)4′，6，7，8-四羟基异黄酮的合成
将氯化铝(269mg，2.25mmol)溶于无水二氯甲烷(12mL)，冷却至5℃，缓慢滴加150μL二甲基硫醚后，再加入7-羟基-4′，6，8-三甲氧基异黄酮(98mg，0.3mmol)，将反应体系置于室温，反应6h。TLC监测，基本反应完全。停止反应，冷却到0℃，加入10％(w/w)盐酸(10mL)溶液淬灭反应，减压除去二氯甲烷后有沉淀析出，过滤，真空干燥后，用甲醇/水体系重结晶，得白色固体80mg，为4′，6，7，8-四羟基异黄酮，产率为93％。m.p.＞180℃。IR(KBr，v)：3383，3174，1612，1578，1519，1417，1266，1216，1084，831cm-1。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.76(s，1H，C4′-OH)，9.53～9.43(m，3H，C6-OH，C7-OH，C8-OH)，8.29(s，1H，C2-H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H，C2′-H，C6′-H)，7.01(s，1H，C5-H)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H，C3′-H，C5′-H)。13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)δ：175.19(C4)，157.44(C4′)，152.68(C2)，144.97(C9)，141.95(C8)，140.15(C7)，134.17(C6)，130.58(C2′，6′)，123.50(C1′)，122.87(C3)，116.70(C10)，115.34(C3′，5′)，99.04(C5)。MS(ESI)m/z：287.2([M+H]+)。UPLC：流动相为甲醇∶水(冰乙酸)＝30∶70(0.01％)(v/v)，保留时间为5.85min，流速为0.2mL/min。
实施例3
3′，4′，6，7，8-五羟基异黄酮的制备
(1)3′，6，8-三溴-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮的合成
将刺芒柄花素(1.34g，5mmol)溶于DMF(30mL)，加入NBS(3.52g，20mmol)，80℃回流反应1h后，TLC监测，反应完全。冷却至室温后加入50mL的2M盐酸淬灭反应，加水150mL，静置冰箱过夜，过滤，滤饼水洗干燥得白色固体2.37g，为3′，6，8-三溴-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮，产率为94％。m.p.261.3～261.9℃。m.p.261.3～261.9℃。IR(KBr，v)：3094，1633，1605，1544，1498，1431，1262，1232，1147，813cm-1。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.62(s，1H，C2-H)，8.19(s，1H，C5-H)，7.84(d，J＝2.0，1H，C2′-H)，7.60(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H，C6′-H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H，C5′-H)，3.89(s，3H，CH3O)。13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)δ：173.72(C4)，156.42(C7)，155.71(C4′)，154.88(C9)，153.44(C2)，133.47(C5)，129.88(C2′)，128.49(C6′)，125.38(C1′)，122.41(C3)，118.85(C10)，112.80(C5′)，110.69(C3′)，110.36(C8)，100.20(C6)，56.80(CH3O)。HR-MS(ESI)m/z：Calcdfor C16H9Br3O4([M+H]+)504.8110，found504.8103。
(2)7-羟基-3′，4′，6，8-四甲氧基异黄酮的合成
在单口烧瓶中加入溴化亚铜(2.80g，20mmol)和5mL DMF中，室温避光搅拌30min，加入25％(w/v)的甲醇钠/甲醇溶液(80mL)，继续搅拌1h，得到亮蓝色悬浮液，备用。在三口烧瓶中加入3′，6，8-三溴-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮(2.52g，5mmol)和DMF(5mL)，加热到120℃后加入上述亮蓝色悬浮液，反应3h。停止反应，冷却至室温时将反应液倒入到60mL的2M盐酸液中，减压除去溶剂，水相用乙酸乙酯萃取(3×70mL)，合并有机相，用100mL饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压除去乙酸乙酯后通过硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)/V(二氯甲烷)＝3/2/1]分离纯化得白色絮状固体1.25mg，为7-羟基-3′，4′，6，8-四甲氧基异黄酮，产率为70％。m.p.184.2～184.8℃。IR(KBr，v)：3411，1637，1606，1517，1474，1318，1255，1217，1022，849，809cm-1。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.03(s，1H，C2-H)，7.47(s，1H，C5-H)，7.24(d，J＝2.0Hz，1H，C2′-H)，7.07(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H，C6′-H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H，C5′-H)，4.07(s，3H，CH3O)，3.99(s，3H，CH3O)，3.93(s，3H，CH3O)，3.91(s，3H，CH3O)。13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ：175.61(C4)，151.92(C2)，149.10(C3′)，148.75(C4′)，146.15(C6)，145.98(C9)，143.89(C7)，134.76(C8)，124.66(C1′)，124.21(C3)，121.00(C6′)，117.35(C10)，112.57(C2′)，111.16(C5′)，99.76(C5)，61.64(CH3O)，56.51(CH3O)，55.94(2个CH3O)。HR-MS(ESI)m/z：Calcd for C19H18O7([M+H]+)359.1131，found 359.1125。
(3)3′，4′，6，7，8-五羟基异黄酮的合成
将氯化铝(533mg，4mmol)悬浮于无水二氯甲烷(12mL)，冷却至5℃，缓慢滴加300μL二甲基硫醚后，再加入7-羟基-3′，4′，6，8-四甲氧基异黄酮(143mg，0.4mmol)，将反应体系置于室温，反应8h。TLC监测，基本反应完全。停止反应，冷却到0℃，加入10％(w/w)盐酸(15mL)溶液淬灭反应，减压除去二氯甲烷后有沉淀析出，过滤，真空干燥后，用甲醇/水体系重结晶，得白色固体111mg，为3′，4′，6，7，8-五羟基异黄酮，产率为92％。m.p.＞320℃。IR(KBr，v)：3456，3142，1619，1601，1479，1349，1280，1215，1186，1116，1084，1028cm-1。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.78(s，1H)，9.54(s，1H)，9.44(s，1H)，8.95(s，2H)，8.25(s，1H，C2-H)，7.03(d，J＝2.0Hz，1H，C5′-H)，6.99(s，1H，C5-H)，6.82(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H，C6′-H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H，C2′-H)。13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)δ：175.15(C4)，152.62(C2)，145.52(C3′)，145.17(C4′)，144.94(C9)，141.88(C7)，140.12(C6)，134.15(C8)，123.96(C1′)，123.01(C3)，120.34(C6′)，117.14(C10)，116.70(C2′)，115.70(C5′)，99.04(C5)。HR-MS(ESI)m/z：Calcd for C15H10O7([M+H]+)303.0499，found 303.0502。UPLC：流动相为甲醇∶水(冰乙酸)＝30∶70(0.01％)(v/v)，保留时间为3.64min，流速为0.2mL/min。
实施例4
DPPH自由基清除实验
将50μL不同浓度(0.0625-1.0mmol/L)的样品中分别加入150μL的0.2mM DPPH自由基-乙醇溶液，并将该体系置于黑暗处室温放置30min，使用酶标仪测定所得溶液在517nm处的吸光度(A2)；测定50μL不同样品溶液与150μL乙醇溶液的吸光度(A1)；测定50μL DMSO溶液与150μL DPPH自由基-乙醇溶液的吸光度(A0)。以抗坏血酸(VC)作为阳性对照。所有样品进行三次重复。使用公式(1)计算DPPH自由基清除率：
DPPH自由基清除率(％)＝(A0-(A2-A1)/A0)×100，(1)
抗氧化活性以IC50(mmol/L)值表示。EC50值被称为DPPH自由基清除率为50％的样品浓度。通过基于浓度和抑制率获得的线性方程式计算EC50。较低的EC50值对应较高的抗氧化剂活性。
表1 DPPH清除实验结果
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种多羟基异黄酮的合成方法，包括以下步骤：
（1）将刺芒柄花素与作为溴化试剂的N-溴代丁二酰亚胺反应，通过控制刺芒柄花素与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比以及反应温度，使刺芒柄花素碳环上的一个或多个氢原子被溴原子取代，得到相应的溴化物；
（2）步骤（1）的溴化物在亚铜盐作用下与甲醇钠反应，使溴化物碳环上的溴原子被甲氧基取代，得到甲氧基化产物；
（3）步骤（2）的甲氧基化产物在三氯化铝和二甲基硫醚作用下发生脱甲基反应，得到多羟基异黄酮；
当所述多羟基异黄酮为4',7,8-三羟基异黄酮时，步骤（1）中所述刺芒柄花素与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1~1.2，反应温度为0~4℃，相应的溴化物为8-溴-7-羟基-4'-甲氧基异黄酮；
当所述多羟基异黄酮为4',6,7,8-四羟基异黄酮时，步骤（1）中所述刺芒柄花素与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:2.3~2.7，反应温度为20~30℃，相应的溴化物为6,8-二溴-7-羟基-4'-甲氧基异黄酮；
当所述多羟基异黄酮为3',4',6,7,8-五羟基异黄酮时，步骤（1）中所述刺芒柄花素与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:3.8~4.2，反应温度为70~90℃，相应的溴化物为3',6,8-三溴-7-羟基-4'-甲氧基异黄酮。
2.根据权利要求1所述多羟基异黄酮的合成方法，其特征在于：所述亚铜盐为溴化亚铜、碘化亚铜和/或氯化亚铜。
3.根据权利要求1所述多羟基异黄酮的合成方法，其特征在于：所述多羟基异黄酮为4',7,8-三羟基异黄酮，具体合成过程包括：
（1）将刺芒柄花素溶于N,N-二甲基甲酰胺，冷却至0~4℃，然后按刺芒柄花素与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1~1.2加入N-溴代丁二酰亚胺反应得到8-溴-7-羟基-4'-甲氧基异黄酮；
（2）将8-溴-7-羟基-4'-甲氧基异黄酮与有机溶剂混合，加热到110~130℃，在搅拌下加入亚铜盐和过量的甲醇钠，反应得到7-羟基-4',8-二甲氧基异黄酮，亚铜盐与8-溴-7-羟基-4'-甲氧基异黄酮的摩尔比为1~2:1；
（3）将氯化铝悬浮于有机溶剂中，冷却至0~8℃，缓慢滴加二甲基硫醚，混匀，加入7-羟基-4',8-二甲氧基异黄酮，升温，于20~30℃反应得到4',7,8-三羟基异黄酮，氯化铝、二甲基硫醚和7-羟基-4',8-二甲氧基异黄酮的摩尔比为4~6:4~6:1。
4.根据权利要求1所述多羟基异黄酮的合成方法，其特征在于：所述多羟基异黄酮为4',6,7,8-四羟基异黄酮，具体合成过程包括：
（1）将刺芒柄花素溶于N,N-二甲基甲酰胺中，在20~30℃下，按刺芒柄花素与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1: 2.3~2.7加入N-溴代丁二酰亚胺反应得到6,8-二溴-7-羟基-4'-甲氧基异黄酮；
（2）将6,8-二溴-7-羟基-4'-甲氧基异黄酮与有机溶剂混合，加热到110~130℃，在搅拌下加入亚铜盐和过量的甲醇钠，反应得到7-羟基-4',6,8-三甲氧基异黄酮，亚铜盐与6,8-二溴-7-羟基-4'-甲氧基异黄酮的摩尔比为2~3:1；
（3）将氯化铝悬浮于有机溶剂中，冷却至0~8℃，缓慢滴加二甲基硫醚，混匀，加入7-羟基-4',6,8-三甲氧基异黄酮，升温，于20~30℃反应得到4',6,7,8-四羟基异黄酮，氯化铝、二甲基硫醚和7-羟基-4',6,8-三甲氧基异黄酮的摩尔比为6~9:6~9:1。
5.根据权利要求1所述多羟基异黄酮的合成方法，其特征在于：所述多羟基异黄酮为3',4',6,7,8-五羟基异黄酮，具体合成过程包括：
（1）将刺芒柄花素溶于N,N-二甲基甲酰胺中，在70~90℃下，按刺芒柄花素与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:3.8~4.2加入N-溴代丁二酰亚胺反应得到3',6,8-三溴-7-羟基-4'-甲氧基异黄酮；
（2）将3',6,8-三溴-7-羟基-4'-甲氧基异黄酮与有机溶剂混合，加热到110~130℃，在搅拌下加入亚铜盐和过量的甲醇钠，反应得到7-羟基-3',4',6,8-四甲氧基异黄酮，亚铜盐与3',6,8-三溴-7-羟基-4'-甲氧基异黄酮的摩尔比为4~5:1；
（3）将氯化铝悬浮于有机溶剂中，冷却至0~8℃，缓慢滴加二甲基硫醚，混匀，加入7-羟基-3',4',6,8-四甲氧基异黄酮，升温，于20~30℃反应得到3',4',6,7,8-五羟基异黄酮，氯化铝、二甲基硫醚和7-羟基-3',4',6,8-四甲氧基异黄酮的摩尔比为8~12:8~12:1。
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| CN202010511494.5A Active CN111560000B (zh) | 2020-06-08 | 2020-06-08 | 一种多羟基异黄酮的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111560000B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3974184A (en) * | 1973-08-01 | 1976-08-10 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Microbial production of certain isoflavones |
| CN103087027A (zh) * | 2013-01-17 | 2013-05-08 | 中国人民解放军第三军医大学军事预防医学院 | 一种多羟基异黄酮的制备工艺 |
| CN104672191A (zh) * | 2015-02-02 | 2015-06-03 | 天津科技大学 | 胡枝子酚e1类化合物及制备方法和应用 |
| CN104926768A (zh) * | 2014-03-21 | 2015-09-23 | 景临林 | 苏荠苧黄酮、异汉黄芩素和去甲汉黄芩素的合成方法 |
| CN106986850A (zh) * | 2017-06-02 | 2017-07-28 | 云南中烟工业有限责任公司 | 抗氧化活性的异黄酮类化合物及其制备方法和应用 |
-
2020
- 2020-06-08 CN CN202010511494.5A patent/CN111560000B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111560000A (zh) | 2020-08-21 |
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