CN111574489B - 一种3′，4′，7-三羟基异黄酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种3′，4′，7‑三羟基异黄酮的合成方法。该方法包括：4′，7‑二甲氧基异黄酮与溴素在二氯甲烷介质中混合反应，得到3′‑溴‑4′，7‑二甲氧基异黄酮，其中，所述4′，7‑二甲氧基异黄酮与溴素的摩尔比为1∶1.1～1.5，反应温度为20～30℃；3′‑溴‑4′，7‑二甲氧基异黄酮在亚铜盐作用下与甲醇钠反应，得到3′，4′，7‑三甲氧基异黄酮；3′，4′，7‑三甲氧基异黄酮脱甲基，得到所述的3′，4′，7‑三羟基异黄酮。与现有技术相比，本发明起始原料来源丰富，反应条件温和，选择性好，产率高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体一种3′，4′，7-三羟基异黄酮的合成方法。
背景技术
异黄酮类化合物是植物的次生代谢产物，具有抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抗糖尿病、抗辐射、抗缺血再灌注损伤以及神经保护等广泛的生理活性，而这些有益的药理作用大多归因于其优异抗氧化活性，其能够通过抑制和清除自由基和活性氧来避免氧化损伤(Nat.Prod.Rep，2019，36(8)：1156-1195)。研究指出：异黄酮结构中羟基取代基是清除自由基的活性基团，羟基的数量、取代位置和取代形式对活性具有重要影响(Int J Mol Sci，2015，16(6)：12891-12906)。
3′，4′，7-三羟基异黄酮，结构式如下：
该异黄酮具有优异的抗氧化活性，但是其在天然产物中分布较少，而且含量很低，无法从天然产物中大量获得这些化合物。
3′，4′，7-三羟基异黄酮是大豆苷元在体内主要的次级代谢产物之一(J.Agric.Food Chem，2001，49：3024-3033)，具有抗炎、抗凋亡(Evid.-BasedComplementary Altern.Med，2013，636597)、抗原虫(Nat.Prod，2006，69(1)：43-49)、抗菌(Lett Appl Microbiol，2015，60，(3)：242-247)、抗增殖(J.Biol.Chem.2010，M109：094797)、抗肿瘤(Toxicology，2012，302(2-3)：221-232)、抑制皮肤癌(J.Biol.Chem，2011，286(16)：14246-14256)、减肥(Eur.Food Res.Technol，2014，240(4)：865-869)等活性，还可用作抗特应性皮炎(Planta Med，2020，86(3)：190-197)，抗黑素瘤和皮肤美白(BioorgMed Chem Lett，2010，20(3)：1162-1164)以及去污(Int J Nanomedicine，2018，13：3279-3293)等皮肤护理剂。近期研究表明，其还具有神经保护(Biomol Ther(Seoul)，2019，27(4)：363-372)和提高记忆力的作用(Food Chem.Toxicol，2020，137：111160)。
目前获得3′，4′，7-三羟基异黄酮的手段较少，主要有以下几种：Goto(Chem PharmBull(Tokyo).2009，57(4)：346-360)等以间苯二酚和3，4-二羟基苯乙酸为原料，在BF3·Et2O催化下，发生脱水反应，然后在MeSO2Cl-DMF体系中，发生脱氧安息香反应，生成3′，4′，7-三羟基异黄酮，虽然总产率可以达到65％，但是反应中需要使用易燃，有毒，具有强烈的刺激性和强烈腐蚀性的BF3·Et2O。Roh等采用阿维链霉菌MA-4680对大豆苷元进行区域选择性羟化，生成7，3′，4′-三羟基异黄酮(Journal of BioscieJournal of Bioscience andBioengineering，2009，108(1)：41-46)。而Changhyun等使用纯化的CYP105D7酶，通过恶臭假单胞菌的氧化还原物NADH催化大豆苷元，生成7，3′，4′-三羟基异黄酮(Molecules，2013，18(3)：3028-3040)。但这些方法的反应条件苛刻，转化率较低，分离纯化困难。
发明内容
基于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种适于工业生产的3′，4′，7-三羟基异黄酮的合成方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种3′，4′，7-三羟基异黄酮的合成方法，包括以下步骤：
(1)4′，7-二甲氧基异黄酮与溴素在二氯甲烷介质中混合反应，得到3′-溴-4′，7-二甲氧基异黄酮，其中，所述4′，7-二甲氧基异黄酮与溴素的摩尔比为1∶1.1～1.5，反应温度为20～30℃；
(2)3′-溴-4′，7-二甲氧基异黄酮在亚铜盐作用下与甲醇钠反应，得到3′，4′，7-三甲氧基异黄酮；
(3)3′，4′，7-三甲氧基异黄酮脱甲基，得到所述的3′，4′，7-三羟基异黄酮。
优选地，所述亚铜盐为溴化亚铜、碘化亚铜和/或氯化亚铜。
优选地，4′，7-二甲氧基异黄酮可通过以方法得到：将大豆苷元或者刺芒柄花素、碳酸钾和甲基化试剂在有机溶剂中混合反应，得到所述的4′，7-二甲氧基异黄酮，其中，大豆苷元∶碳酸钾∶甲基化试剂的摩尔比为1∶2～3∶2～3，刺芒柄花素∶碳酸钾∶甲基化试剂的摩尔比为1∶1～2∶1～2，反应温度为60～70℃。
具体地，将20mmol大豆苷元和40mmol碳酸钾悬浮于160～240mL丙酮中，并加入40mmol硫酸二甲酯，60℃反应9～11h。冷却到用300～500μL 25％(w/w)氨水淬灭反应，加80～120mL水，并用浓HCl调pH为酸性后减压除去丙酮，过滤后用纯化水洗涤至中性，干燥得4′，7-二甲氧基异黄酮。
或者，将20mmol刺芒柄花素和20mmol碳酸钾悬浮于160～240mL丙酮中，并加入20mmol硫酸二甲酯，60℃反应9～11h。冷却到用300～500μL 25％(w/w)氨水淬灭反应，加80～120mL水，并用浓HCl调pH为酸性后减压除去丙酮，过滤后用纯化水洗涤至中性，干燥得4′，7-二甲氧基异黄酮。
优选地，所述甲基化试剂为硫酸二甲酯或碳酸二甲酯。
优选地，步骤(2)的反应过程包括：将3′-溴-4′，7-二甲氧基异黄酮与有机溶剂混合，加热到110～130℃，然后加入亚铜盐和过量的甲醇钠，反应得到3′，4′，7-三甲氧基异黄酮，其中，所述3′-溴-4′，7-二甲氧基异黄酮与亚铜盐的摩尔比为1∶1～1.5。
优选地，步骤(3)的反应过程包括：将氯化铝悬浮于有机溶剂中，冷却至0～8℃，缓慢滴加二甲基硫醚，混匀，加入3′，4′，7-三甲氧基异黄酮，升温，于20～30℃反应得到3′，4′，7-三羟基异黄酮，氯化铝、二甲基硫醚和3′，4′，7-三甲氧基异黄酮的摩尔比为7～9∶7～9∶1。
优选地，所述有机溶剂为丙酮、乙腈、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺。
更具体地，3′，4′，7-三羟基异黄酮的合成方法包括如下步骤，
(1)将10mmol 4′，7-二甲氧基异黄酮悬浮于40～60mL无水二氯甲烷中，室温搅拌下滴加11～15mmol液溴后反应25～35min，停止反应，加水130～170mL，用亚硫酸氢钠还原未反应的溴，减压除去二氯甲烷后，过滤，滤饼用纯化水洗涤，避光干燥后用乙酸乙酯/石油醚混合溶液重结晶，得3′-溴-4′，7-二甲氧基异黄酮。
(2)将4～6mmol亚铜盐悬浮于3～5mL无水DMF中，20～30℃避光搅拌25～35min，加入20～40mL 25％的甲醇钠/甲醇溶液，继续避光搅拌0.8～1.2h，备用。将4mmol步骤1所得3′-溴-4′，7-二甲氧基异黄酮和3～5mL DMF加热到110～130℃，搅拌加入上述备用液，继续反应2～5h，冷却至室温后，将反应液倒入到30～50mL的2M盐酸溶液中，减压除去溶剂，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压除去乙酸乙酯后通过硅胶柱层析分离纯化得3′，4′，7-三甲氧基异黄酮。
(3)将1.5～1.8mmol氯化铝悬浮于8～12mL无水二氯甲烷中，冷却至0～8℃，缓慢滴加1.5～1.8mmol二甲基硫醚，搅拌20～30min，加入0.2mmol步骤2所得3′，4′，7-三甲氧基异黄酮，升温至20～30℃继续反应5～8h。停止反应，冷却到0～4℃，加入10％(w/w)盐酸溶液搅拌2h，减压除去二氯甲烷，过滤，滤饼用甲醇/水体系重结晶得3′，4′，7-三羟基异黄酮。
本发明以来源丰富的大豆苷元或者刺芒柄花素为起始原料，经过甲基化、溴代、甲氧基化和去甲基化四步反应得到多羟基异黄酮3′，4′，7-三羟基异黄酮和3′，4′，7，8-四羟基异黄酮，总收率达到60％(以大豆苷元或刺芒柄花素计)。4′，7-二甲氧基异黄酮与溴素在二氯甲烷中反应生成3′-溴-4′，7-二甲氧基异黄酮，选择性好，产率高，如果将该反应的反应溶剂换成乙醇或乙醇与二氯甲烷的混合溶液，即使严格控制溴素的用量和反应温度，要么反应不完全，要么得到的是3′-溴-4′，7-二甲氧基异黄酮和3′，8-二溴-4′，7-二甲氧基异黄酮的混合物，且该混合物几乎无法分离得到单一产物。
本发明合成方法具有反应条件温和，产率高，易于工业化生产的优势。产物纯度经UPLC监测大于99.0％，可用于药理活性研究。
附图说明
图1是3′，4′，7-三羟基异黄酮的UPLC色谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步详细说明。
实施例1
3′，4′，7-三羟基异黄酮的制备
4′，7-二甲氧基异黄酮的合成
将大豆苷元(20mmol，5.08g)和碳酸钾(40mmol，5.52g)悬浮于200mL丙酮中，并加入7.6mL硫酸二甲酯(40mmol)，60℃反应12h。TLC监测，反应完全后，用400μL 25％氨水淬灭反应，加100mL水，并用HCl调PH为酸性后减压除去丙酮，过滤后用纯化水洗涤至中性，干燥得白色粉末5.53g，为4′，7-二甲氧基异黄酮，产率为98％。
将刺芒柄花素(20mmol，5.36g)和碳酸钾(20mmol，2.76g)悬浮于200mL丙酮中，并加入3.8mL硫酸二甲酯(20mmol)，60℃反应12h。TLC监测，反应完全后，用400μL 25％氨水淬灭反应，加100mL水，并用HCl调PH为酸性后减压除去丙酮，过滤后用纯化水洗涤至中性，干燥得白色粉末5.47g，为4′，7-二甲氧基异黄酮，产率为97％。
m.p.162.5～163.0℃。IR(KBr，v)：2956，2833，1632，1607，1513，1438，1293，1250，1204，1176，1030，881，839cm-1。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.21(d，J＝8.8Hz，1H，C5-H)，7.91(s，1H，C2-H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H，C2′-H，C6′-H)，6.99～6.95(m，3H，C6-H，C3′-H，C5′-H)，6.84(d，J＝2.4Hz，1H，C8-H)，3.90(s，3H，CH3O)，3.83(s，3H，CH3O)。13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ：175.83(C4)，163.95(C7)，159.56(C4′)，157.94(C9)，152.04(C2)，130.12(C2′，6′)，127.77(C5)，124.85(C3)，124.24(C1′)，118.42(C10)，114.52(C6)，113.95(C3′，5′)，100.08(C8)，55.82(CH3O)，55.34(CH3O)。MS(ESI)m/z：283.1([M+H]+)。
(1)3′-溴-4′，7-二甲氧基异黄酮的合成
将4′，7-二甲氧基异黄酮(10mmol，2.82g)悬浮于50mL无水二氯甲烷中，室温搅拌下滴加0.61mL液溴后反应30min，TLC监测，原料无剩余，停止反应，加水150mL，用亚硫酸氢钠还原未反应的溴，减压除去二氯甲烷后，过滤，滤饼用纯化水洗涤，避光干燥后用乙酸乙酯/石油醚混合溶液重结晶，得白色絮状物3.25g，为3′-溴-4′，7-二甲氧基异黄酮，产率为90％。m.p.184.3～187.0℃。IR(KBr，v)：2941，2836，1628，1591，1498，1439，1286，1257，1244，1050，802cm-1。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.20(d，J＝8.8Hz，1H，C5-H)，7.92(s，1H，C2-H)，7.75(d，J＝2.0Hz，1H，C2′-H)，7.54(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H，C6′-H)，7.01～6.95(m，2H，C6-H，C8-H)，6.86(d，1H，J＝2.4Hz，1H，C5′-H)，3.93(s，3H，CH3O)，3.92(s，3H，CH3O)。13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ：175.49(C4)，164.09(C7)，157.93(C9)，155.78(C4′)，152.30(C2)，133.49(C2′)，129.27(C6′)，127.75(C5)，125.64(C1′)，123.72(C3)，118.29(C10)，114.71(C6)，111.76(C5′)，111.57(C3′)，100.14(C8)，56.34(CH3O)，55.86(CH3O)。HR-MS(ESI)m/z：Calcd for C17H13BrO4([M+H]+)361.0070，found 361.0076。
(2)3′，4′，7-三甲氧基异黄酮的合成
将溴化亚铜(715mg，5mmol)和2mL DMF室温避光搅拌30min，加入50mL新配制的25％(w/v)甲醇钠/甲醇溶液，继续搅拌1h，备用。将3′-溴-4′，7-二甲氧基异黄酮(1.8g，5mmol)和5mL DMF，将其加热到120℃后加入上述备用液，反应2h。停止反应，冷却至室温，将反应液倒入到2M的盐酸(50mL)液中，减压除去溶剂，水相用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，用50mL饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压除去乙酸乙酯后通过硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离纯化得白色针状晶体1.09g，为3′，4′，7-三甲氧基异黄酮，产率为70％。m.p.162.3～163.1℃。IR(KBr，v)：3067，3003，2938，2840，1630，1600，1520，1442，1262，1211，1169，1151，1023，840，821cm-1。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.22(d，J＝8.8Hz，1H，C5-H)，7.94(s，1H，C2-H)，7.22(d，J＝2.0Hz，1H，C2′-H)，7.06(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H，C6′-H)，7.01(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H，C6-H)，6.93(d，J＝2.4Hz，1H，C5′-H)，6.86(d，J＝2.4Hz，1H，C8-H)，3.93(s，3H，CH3O)，3.91(s，3H，CH3O)，3.91(s，3H，CH3O)。13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ：175.87(C4)，164.00(C7)，157.91(C9)，152.22(C2)，149.09(C4′)，148.76(C3′)，127.74(C5)，124.91(C1′)，124.66(C3)，121.02(C6′)，118.40(C10)，114.59(C6)，112.51(C2′)，111.15(C5′)，100.11(C8)，55.97(CH3O)，55.95(CH3O)，55.84(CH3O)。MS(ESI)m/z：313.1([M+H]+)。
(3)3′，4′，7-三羟基异黄酮的合成
将氯化铝(300mg，2.5mmol)悬浮于无水二氯甲烷中(12mL)，冷却至5℃，缓慢滴加182μL二甲基硫醚后，搅拌0.5h，再加入3′，4′，7-三甲氧基异黄酮(93.9mg，0.3mmol)，将反应体系置于室温，反应6h。TLC监测，基本反应完全。停止反应，冷却到0℃，加入10％(w/w)盐酸(10mL)溶液，继续搅拌2h，减压除去二氯甲烷，过滤，滤饼用甲醇/水体系重结晶，得白色针状晶体77mg，为3′，4′，7-三羟基异黄酮，产率为95％。m.p.280～281℃。IR(KBr，v)：3334，3119，1626，1573，1442，1394，1290，1255，1219，860em-1。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.78(s，1H，C7-OH)，9.02(s，1H，C4′-OH)，8.97(s，1H，C3′-OH)，8.25(s，1H，C2-H)，7.99(d，1H，J＝8.8Hz，C5-H)，7.04(s，1H，C2′-H)，6.95(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H，C6-H)，6.86(s，1H，C8-H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H，C6′-H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H，C5′-H)。13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)δ：175.13(C4)，162.91(C7)，157.81(C9)，153.23(C2)，145.71(C4′)，145.23(C3′)，127.76(C5)，124.07(C3)，123.45(C1′)，120.30(C6′)，117.11(C2′)，117.05(C10)，115.74(C5′)，115.55(C6)，102.53(C8)。MS(ESI)m/z：271.1([M+H]+)。UPLC∶流动相为甲醇∶水(乙酸)＝40∶60(0.01％)，保留时间为6.05min，流速为0.2mL/min。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种3',4',7-三羟基异黄酮的合成方法，包括以下步骤：
（1）4',7-二甲氧基异黄酮与溴素在二氯甲烷介质中混合反应，得到3'-溴-4',7-二甲氧基异黄酮，其中，所述4',7-二甲氧基异黄酮与溴素的摩尔比为1: 1.1~1.5，反应温度为20~30℃；
（2）3'-溴-4',7-二甲氧基异黄酮在亚铜盐作用下与甲醇钠反应，得到3',4',7-三甲氧基异黄酮；
（3）3',4',7-三甲氧基异黄酮脱甲基，得到所述的3',4',7-三羟基异黄酮。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述亚铜盐为溴化亚铜、碘化亚铜和/或氯化亚铜。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：4',7-二甲氧基异黄酮通过以下方法得到：将大豆苷元或者刺芒柄花素、碳酸钾和甲基化试剂在有机溶剂中混合反应，得到所述的4',7-二甲氧基异黄酮，其中，大豆苷元:碳酸钾:甲基化试剂的摩尔比为1:2~3:2~3，或者，刺芒柄花素:碳酸钾:甲基化试剂的摩尔比为1:1~2:1~2，反应温度为60~70℃。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述甲基化试剂为硫酸二甲酯或碳酸二甲酯。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（2）的反应过程包括：将3'-溴-4',7-二甲氧基异黄酮与有机溶剂混合，加热到110~130℃，然后加入亚铜盐和过量的甲醇钠，反应得到3',4',7-三甲氧基异黄酮，其中，所述3'-溴-4',7-二甲氧基异黄酮与亚铜盐的摩尔比为1:1~1.5。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（3）的反应过程包括：将氯化铝悬浮于有机溶剂中，冷却至0~8℃，缓慢滴加二甲基硫醚，混匀，加入3',4',7-三甲氧基异黄酮，升温，于20~30℃反应得到3',4',7-三羟基异黄酮，氯化铝、二甲基硫醚和3',4',7-三甲氧基异黄酮的摩尔比为7~9:7~9:1。
7.根据权利要求3至6任一所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为丙酮、乙腈、二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。
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