CN104529908B - 一种瑞舒伐他汀钙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种高纯度瑞舒伐他汀钙的制备方法，以瑞舒伐他汀酯或酸为起始原料，经过胺解、水解、成盐制得瑞舒伐他汀钙，该方法反应过程操作简便，各步产物易于分离纯化，收率90％以上，且能够得到较高化学纯度及光学纯度的中间体，经HPLC测定，化学纯度≥99.5％，光学纯度≥99.5％ee。
Description
技术领域
本发明属于有机药物合成技术领域，具体涉及一种新的瑞舒伐他汀钙制备方法，尤其涉及一种瑞舒伐他汀酰胺异构体的纯化方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙是日本盐野义制药株式会社在上世纪80年代末研制开发、筛选得到的一个氨基嘧啶衍生物。之后，AstraZeneca公司在除日本等东亚国家之外的世界范围内开发的新一代3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，于2003年2月首次在加拿大上市,通用名为Rosuvastatin calcium，根据INN谐音，将其命名为瑞舒伐他汀钙，商品名为Crestor。本品具有降低LDC-C、升高HDL-C的作用,优于已上市的其他他汀类药物，耐受性与安全性好，被誉为“超级他汀”，因而倍受人们的青睐，其市场前景广阔。
但瑞舒伐他汀钙由于结构复杂，合成比较困难，现有技术中有许多的合成方法，都存在收率底、步骤长、操作困难、产品质量差等缺陷，特别是异构体高，无有效办法除去。欧洲专利EP0521471公开了该化合物及其制备方法，如下式所示：
母核醛和侧链膦盐经过Wittig反应、还原、水解、成盐而得到瑞舒伐他汀钙，该方法收率低、纯化难度大，特别是中间体制备需要多步超低温反应，设备要求高，难以适合工业化生产，且所得产品中异构体含量较高，无有效办法除去。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种瑞舒伐他汀钙的制备方法。本发明反应过程操作简便，各步产物易于分离纯化，无需硅胶柱进行纯化分离，收率80％以上，同时本发明能够得到较高化学纯度及光学纯度的中间体，经HPLC测定，化学纯度≥99.5％，光学纯度≥99.5％ee。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案如下：一种瑞舒伐他汀钙的制备方法，包括以下步骤；(1)将瑞舒伐他汀酯或瑞舒伐他汀酸与苯乙胺反应，再经结晶得到瑞舒伐他汀酰胺；
(2)将瑞舒伐他汀酰胺在碱性条件下水解、成盐后得到瑞舒伐他汀钙；
其制备路线如下；
上述的瑞舒伐他汀钙的制备方法中，所述的瑞舒伐他汀酯选自瑞舒伐他汀甲酯(R＝Me)、瑞舒伐他汀乙酯(R＝Et)、瑞舒伐他汀叔丁酯(R＝t-Bu)或瑞舒伐他汀内酯，结构式如下：
前述的瑞舒伐他汀钙的制备方法中，所述的瑞舒伐他汀酯选自瑞舒伐他汀甲酯(R＝Me)或瑞舒伐他汀内酯。
前述的瑞舒伐他汀钙的制备方法中，所述的瑞舒伐他汀酸结构式 如下：
前述的瑞舒伐他汀钙的制备方法中，所述的苯乙胺选自(±)-苯乙胺、S-苯乙胺或R-苯乙胺。
前述的瑞舒伐他汀钙的制备方法中，所述的苯乙胺选自S-苯乙胺。
前述的瑞舒伐他汀钙的制备方法中，步骤(1)中，瑞舒伐他汀酯或瑞舒伐他汀酸与苯乙胺反应，是在溶剂中反应，且该溶剂选自醚类、酯类、烃类或者芳香类溶剂或其混合物。
前述的瑞舒伐他汀钙的制备方法中，所述的溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、正庚烷、氯仿、甲苯和二甲苯中的一种或一种以上的混合物。
前述的瑞舒伐他汀钙的制备方法中，所述的溶剂选自甲苯。
前述的瑞舒伐他汀钙的制备方法中，步骤(1)中，瑞舒伐他汀酯或瑞舒伐他汀酸：苯乙胺的摩尔比为1.0mol:0.9～2.0mol。
前述的瑞舒伐他汀钙的制备方法中，步骤(1)中，瑞舒伐他汀酯或瑞舒伐他汀酸：苯乙胺的摩尔比为1.0mol:1.05～1.2mol。
前述的瑞舒伐他汀钙的制备方法中，步骤(1)中，结晶所用的溶剂为甲基叔丁基醚。
前述的瑞舒伐他汀钙的制备方法中，所述的甲基叔丁基醚与瑞舒伐他汀酰胺的质量比为2～10：1。
前述的瑞舒伐他汀钙的制备方法中，所述的甲基叔丁基醚与瑞舒伐他汀酰胺的质量比为3～6：1。
前述的瑞舒伐他汀钙的制备方法中，该制备方法具体包括以下步骤；
(1)将瑞舒伐他汀酯或瑞舒伐他汀酸为起始原料，加入甲苯和苯乙胺进行反应，反应温度为50℃～120℃，反应时间为2～20小时；反应结束后，加入水和盐酸，调节pH至5左右，分去水层，有机层真空减压浓缩得到瑞舒伐他汀酰胺粗品油状物；将油状物中加入甲基叔丁基醚，升温溶清；溶清后，保温，然后降温到0～40度，保温析晶1～10小时，优选25～30度，保温2～4小时，保温结束后，甩滤，所得固体用冷的甲基叔丁基醚漂洗数次，干燥得到白色固体，得到瑞舒伐他汀酰胺固体；
(2)将瑞舒伐他汀酰胺溶解于乙醇中，加入氢氧化钠，在40～50度反应至终点，减压浓缩蒸除乙醇，加入水和甲基叔丁基醚萃取，水层加入乙酸乙酯，用盐酸调节pH值到3～5后，萃取分层，有机层减压浓缩至干，然后加入水和氢氧化钠，搅拌溶解，并调节pH值为8～9，最后滴加醋酸钙溶液，充分结晶后，过滤，减压干燥得到瑞舒伐他汀钙。
前述的瑞舒伐他汀钙的制备方法中，步骤(1)中，反应温度为100℃～110℃，反应时间为10～12小时。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1)本发明找到了一种瑞舒伐他汀酰胺的精制方法，通过中间体的重结晶，可以较好的除去异构体杂质，异构体最终小于等于0.05％，较好的提升了瑞舒伐他汀钙的品质；
2)工艺路线简短，收率高，总收率在80％以上；
3)反应过程操作简便，各步产物易于分离纯化，适宜于大规模生产，反应收率有较大提高。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：瑞舒伐他汀甲酯制备瑞舒伐他汀酰胺制备
在带有冷凝管的三口烧瓶中，加入瑞舒伐他汀甲酯50.0g、13.0gS-苯乙胺和160ml甲苯，搅拌下在100～110度反应约10～12小时，HPLC检测原料反应完全后，稍冷却，加入100ml水，用浓盐酸调pH＝5，分去水层，油层压浓缩至干，得到红棕色油状物。在上述油状物中加入300ml甲基叔丁基醚，升温至溶清，回流10min，自然冷却至25-30℃，有大量白色固体析出，搅拌析晶2h，过滤干燥，称重55.2g，收率93.6％，经液相检测，非对应异构体为0.15％。
实施例2：瑞舒伐他汀内酯制备瑞舒伐他汀酰胺
在带有冷凝管的三口烧瓶中，加入瑞舒伐他汀内酯40.0g、11.0gR-苯乙胺和130ml甲苯，搅拌下在100～110度反应约10～12小时，HPLC检测原料反应完全后，稍冷却，加入80ml水，用浓盐酸调pH＝5，分去水层，油层压浓缩至干，得到红棕色油状物。在上述油状物中 加入250ml甲基叔丁基醚，升温至溶清，回流10min，自然冷却至25-30℃，有大量白色固体析出，搅拌析晶2h，过滤干燥，称重47.5g，收率94.0％，经液相检测，非对应异构体为0.13％。
实施例3：瑞舒伐他汀叔丁酯制备瑞舒伐他汀酰胺
在带有冷凝管的三口烧瓶中，加入瑞舒伐他汀叔丁酯50.0g、12.0g(±)-苯乙胺和130ml甲苯，搅拌下在100～110度反应约12小时，HPLC检测原料反应完全后，稍冷却，加入80ml水，用浓盐酸调pH＝5，分去水层，油层压浓缩至干，得到红棕色油状物。在上述油状物中加入250ml甲基叔丁基醚，升温至溶清，回流10min，自然冷却至25-30℃，有大量白色固体析出，搅拌析晶2h，过滤干燥，称重49.5g，收率91.0％，经液相检测，非对应异构体为0.18％。
实施例4：瑞舒伐他汀酸制备瑞舒伐他汀酰胺
在带有冷凝管的三口烧瓶中，加入瑞舒伐他汀酸100.0g、30.0g(±)-苯乙胺和400ml甲苯，搅拌下在100～110度反应约10～12小时，HPLC检测原料反应完全后，稍冷却，加入260ml水，用浓盐酸调pH＝5，分去水层，油层压浓缩至干，得到红棕色油状物。在上述油状物中加入600ml甲基叔丁基醚，升温至溶清，回流10min，自然冷却至25-30℃，有大量白色固体析出，搅拌析晶3h，过滤干燥，称重111.7g，收率92.0％，经液相检测，非对应异构体为0.11％。
实施例5：瑞舒伐他汀酸制备瑞舒伐他汀酰胺
在带有冷凝管的三口烧瓶中，加入瑞舒伐他汀酸100.0g、30.0gS-苯乙胺和400ml甲苯，搅拌下在100～110度反应约10小时，HPLC 检测原料反应完全后，稍冷却，加入260ml水，用浓盐酸调pH＝5，分去水层，油层压浓缩至干，得到红棕色油状物。在上述油状物中加入600ml甲基叔丁基醚，升温至溶清，回流10min，自然冷却至25-30℃，有大量白色固体析出，搅拌析晶3h，过滤干燥，称重115.1g，收率95.0％，经液相检测，非对应异构体为0.09％。
实施例6：瑞舒伐他汀酰胺制备瑞舒伐他汀钙
将瑞舒伐他汀酰胺20g溶解于200ml 75％的乙醇中，加入氢氧化钠7.0g，在40-50度反应约24小时，HPLC检测原料基本反应完全，减压浓缩蒸除乙醇，加入50ml水，用60ml甲基叔丁基醚分三次萃取，水层加入乙酸乙酯，用盐酸调节pH值到3-5后，萃取分层，有机层减压浓缩至干，然后加入100ml水和1.36g氢氧化钠，搅拌溶解，并调节pH值为8～9，最后滴加含3.5g醋酸钙的30ml水溶液，滴毕，继续搅拌10分钟后，过滤，减压干燥得到瑞舒伐他汀钙15g，收率为87.5％。经过液相检测，其异构体小于等于0.01％。
Claims (11)
1.一种瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：包括以下步骤；
(1)将瑞舒伐他汀酯或瑞舒伐他汀酸与苯乙胺反应，再经结晶得到瑞舒伐他汀酰胺；其中所述的苯乙胺选自(±)-苯乙胺、S-苯乙胺或R-苯乙胺；所述结晶所用的溶剂为甲基叔丁基醚；
(2)将瑞舒伐他汀酰胺在碱性条件下水解、成盐后得到瑞舒伐他汀钙；
其制备路线如下；
2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述的瑞舒伐他汀酸结构式如下：
3.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，瑞舒伐他汀酯或瑞舒伐他汀酸与苯乙胺反应，是在溶剂中反应，且该溶剂选自醚类、酯类、烃类或者芳香类溶剂或其混合物。
4.根据权利要求3所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述的溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、正庚烷、甲苯和二甲苯中的一种或一种以上的混合物。
5.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，瑞舒伐他汀酯或瑞舒伐他汀酸：苯乙胺的摩尔比为1.0mol:0.9～2.0mol。
6.根据权利要求5所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，瑞舒伐他汀酯或瑞舒伐他汀酸：苯乙胺的摩尔比为1.0mol:1.05～1.2mol。
7.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述的甲基叔丁基醚与瑞舒伐他汀酰胺的质量比为2～10：1。
8.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述的甲基叔丁基醚与瑞舒伐他汀酰胺的质量比为3～6：1。
9.根据权利要求1至8任一项所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：该制备方法具体包括以下步骤；
(1)将瑞舒伐他汀酯或瑞舒伐他汀酸为起始原料，加入甲苯和苯乙胺进行反应，反应温度为50℃～120℃，反应时间为2～20小时；反应结束后，加入水和盐酸，调节pH至5左右，分去水层，有机层真空减压浓缩得到瑞舒伐他汀酰胺粗品油状物；将油状物中加入甲基叔丁基醚，升温溶清；溶清后，保温，然后降温到0～40℃，保温析晶1～10小时，保温结束后，甩滤，所得固体用冷的甲基叔丁基醚漂洗数次，干燥得到白色固体，得到瑞舒伐他汀酰胺固体；
(2)将瑞舒伐他汀酰胺溶解于乙醇中，加入氢氧化钠，在40～50℃反应至终点，减压浓缩蒸除乙醇，加入水和甲基叔丁基醚萃取，水层加入乙酸乙酯，用盐酸调节pH值到3～5后，萃取分层，有机层减压浓缩至干，然后加入水和氢氧化钠，搅拌溶解，并调节pH值为8～9，最后滴加醋酸钙溶液，充分结晶后，过滤，减压干燥得到瑞舒伐他汀钙。
10.根据权利要求9所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，反应温度为100℃～110℃，反应时间为10～12小时。
11.根据权利要求10所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述降温为降温到25～30度，所述保温析晶的时间为2～4小时。
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