CN105152954B - 一种无溶剂回收3-异丁基戊二酸单酰胺的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种无溶剂回收普瑞巴林中间体3‑异丁基戊二酸单酰胺的方法，其特征在于包括以下步骤：1)待消旋物在减压条件下，于90~100℃温度下加热反应；2)向步骤1）所述反应体系中加入无机碱溶液，调节pH至11~14；3)将酸缓慢滴加至上述体系中，调节pH至2.0~3.5；4)加入有机溶剂萃取，分去水层后有机层降温析晶，保温，抽滤，烘干，即得目标产物3‑异丁基戊二酸单酰胺。该方法为无溶剂反应，提高了原子利用率，减少有机溶剂挥发及回收的损失；且本发明操作简单方便，对设备和仪器没有特殊要求；反应时间短，回收后3‑异丁基戊二酸单酰胺收率高且纯度高。

Description

一种无溶剂回收3-异丁基戊二酸单酰胺的方法

技术领域

本发明提供一种无溶剂减压回收普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸单酰胺的制备方法，属于医药化工领域。

发明背景

普瑞巴林（Pregabalin），化学名为(3S)-3-氨基甲基-5-甲基己酸（3S-3-aminomethy-5-methylhexanoic acid），CAS号：148553-50-8，分子式C₈H₁₇NO₂，分子量：159.23。其结构如下所示：

该化合物是美国Pfizer公司开发的新型γ-氨基丁酸（GABA）受体拮抗剂。2004年7月首次经欧盟批准用于治疗成年患者的局部不全性癫痫发作的辅助治疗，在止痛、抗惊厥、和抗焦虑活性上具有良好的效果，具有给药次数少、不良反应少，持续时间长等特点。

本发明采用的是使用手性拆分剂拆分，再经过处理得到普瑞巴林，合成路线是以3-氨基甲基-5-甲基己酸拆分、游离再进行霍夫曼（hoffmann）降解得到S-普瑞巴林，其中，拆分工序用到的是3-异丁基戊二酸单酰胺的R-型异构体，但是由3-异丁基戊二酸单酰胺拆分至(R)-3-异丁基戊二酸单酰胺的收率只有35%左右，大量(S)-3-异丁基戊二酸单酰胺存留在拆分母液中，造成很大的浪费。本发明的反应路线如下：

目前已有专利中报道的回收制备方法中是常压条件无溶剂回收，收率仅为30%~40%，还有部分文献提到使用芳香烃等有机溶剂，对环境污染较大，反应时间长，成本较高。

发明内容

本发明克服了现有技术存在的缺陷，提供适合工业化生产的一种无溶剂回收普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸单酰胺的方法，包括以下步骤：

1) 待消旋物在减压条件下，于90~100℃温度下加热反应；

2) 向步骤1）所述反应体系中加入无机碱溶液，调节pH至11~14；

3) 将酸缓慢滴加至上述体系中，调节pH至2.0~3.5；

4) 加入有机溶剂萃取，分去水层后有机层降温析晶，保温1~2h，抽滤，烘干，即得目标产物3-异丁基戊二酸单酰胺。

步骤1）中反应时间为1.5~2h，所述的待消旋物是指3-异丁基戊二酸单酰胺拆分后抽滤得到的母液减压蒸馏至无液体流出，加水后降温至20~30℃，滴加酸调节pH为2.0~3.5，抽滤，所得湿品烘干即为待消旋物。

步骤1）所述的3-异丁基戊二酸单酰胺拆分使用的拆分剂可为R(+)-α-苯乙胺。

步骤1）中减压条件是指真空为-0.03 Mpa ~-0.05 Mpa。

步骤2）中加的无机碱溶液选自：氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液。

步骤2）中加无机碱溶液的温度为50~60℃。

步骤3）中加的酸选自：盐酸、硫酸、硝酸。

步骤3）中加酸温度为20~40℃。

步骤4）中萃取用有机溶剂是指乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯。

步骤4）中有机溶剂的体积用量与待消旋物质量用量的比为：3:1~1.5:1。

步骤4）中保温析晶终点温度为0~10℃。

本发明提供的减压下无溶剂回收普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸单酰胺的方法，具有较明显的优势：无溶剂反应，提高了原子利用率，减少有机溶剂挥发及回收的损失；且本发明操作简单方便，对设备和仪器没有特殊要求；反应时间短，从而能够扩大产能，提高生产效率，降低生产成本；回收后3-异丁基戊二酸单酰胺收率可达48.0%~51.0%，含量99.0%~101.0%，纯度99.5%以上。

具体实施方式

下面结合实例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。

参考实例：待消旋物的制备

向一个5L反应瓶中依次加入新鲜氯仿3500mL、无水乙醇70g、3-异丁基戊二酸单酰胺360g。加热至40~50℃，在40~50℃下滴加R(+)-α-苯乙胺180g，滴加结束，保温0.5~1h。再降温至35~40℃，过滤，将抽滤母液减压蒸馏至无液体流出，加水600g，降温至20~30℃，滴加盐酸，调节pH为2.0~3.5，抽滤，烘干。重复以上操作两次，共制得待消旋物约700g，备用。

实例1：

将78g待消旋物加至500mL茄形瓶中，开启磁力搅拌，控制内温90℃，真空-0.03Mpa，搅拌1.5~2h。降温至50~60℃，快速滴加30%质量百分含量的氢氧化钾溶液至pH为11~14。在20~40℃，将35%质量百分含量的盐酸缓慢滴加至体系中，调节pH为2.0~3.5，继续搅拌10min，复测pH为2.0~3.5。在35~45℃，向体系加入200mL乙酸乙酯萃取，分去水层，有机层降温至0~10℃，保温1~2h，抽滤，烘干，得到干品58.2g，收率48.5%，含量99.4%，纯度99.5%。

实例2：

将78g待消旋物加至500mL茄形瓶中，开启磁力搅拌，控制内温90℃，真空-0.04Mpa，搅拌1.5~2h。降温至50~60℃，快速滴加30%质量百分含量的氢氧化钾溶液至pH为11~14。在20~40℃，将35%质量百分含量的盐酸缓慢滴加至体系中，调节pH为2.0~3.5，继续搅拌10min，复测pH为2.0~3.5。在35~45℃，向体系加入200mL乙酸乙酯萃取，分去水层，有机层降温至0~10℃，保温1~2h，抽滤，烘干，得到干品59.2g，收率49.3%，含量100.0%，纯度99.6%。

实例3：

将78g待消旋物加至500mL茄形瓶中，开启磁力搅拌，控制内温90℃，真空-0.05Mpa，搅拌1.5~2h。降温至50~60℃，快速滴加30%质量百分含量的氢氧化钾溶液至pH为11~14。在20~40℃，将35%质量百分含量的盐酸缓慢滴加至体系中，调节pH为2.0~3.5，继续搅拌10min，复测pH为2.0~3.5。在35~45℃，向体系加入200mL乙酸乙酯萃取，分去水层，有机层降温至0~10℃，保温1~2h，抽滤，烘干，得到干品60.0g，收率50.0%，含量100.4%，纯度99.6%。

实例4：

将78g待消旋物加至500mL茄形瓶中，开启磁力搅拌，控制内温95℃，真空-0.03Mpa，搅拌1.5~2h。降温至50~60℃，快速滴加30%质量百分含量的氢氧化钾溶液至pH为11~14。在20~40℃，将35%质量百分含量的盐酸缓慢滴加至体系中，调节pH为2.0~3.5，继续搅拌10min，复测pH为2.0~3.5。在35~45℃，向体系加入200mL乙酸乙酯萃取，分去水层，有机层降温至0~10℃，保温1~2h，抽滤，烘干，得到干品59.4g，收率49.5%，含量99.9%，纯度99.6%。

实例5：

将78g待消旋物加至500mL茄形瓶中，开启磁力搅拌，控制内温95℃，真空-0.04Mpa，搅拌1.5~2h。降温至50~60℃，快速滴加30%质量百分含量的氢氧化钾溶液至pH为11~14。在20~40℃，将35%质量百分含量的盐酸缓慢滴加至体系中，调节pH为2.0~3.5，继续搅拌10min，复测pH为2.0~3.5。在35~45℃，向体系加入200mL乙酸乙酯萃取，分去水层，有机层降温至0~10℃，保温1~2h，抽滤，烘干，得到干品60.1g，收率50.1%，含量99.7%，纯度99.7%。

实例6：

将78g待消旋物加至500mL茄形瓶中，开启磁力搅拌，控制内温95℃，真空-0.05Mpa，搅拌1.5~2h。降温至50~60℃，快速滴加30%质量百分含量的氢氧化钾溶液至pH为11~14。在20~40℃，将35%质量百分含量的盐酸缓慢滴加至体系中，调节pH为2.0~3.5，继续搅拌10min，复测pH为2.0~3.5。在35~45℃，向体系加入200mL乙酸乙酯萃取，分去水层，有机层降温至0~10℃，保温1~2h，抽滤，烘干，得到干品60.8g，收率50.7%，含量100.1%，纯度99.6%。

实例7：

将78g待消旋物加至500mL茄形瓶中，开启磁力搅拌，控制内温100℃，真空-0.03Mpa，搅拌1.5~2h。降温至50~60℃，快速滴加30%质量百分含量的氢氧化钾溶液至pH为11~14。在20~40℃，将35%质量百分含量的盐酸缓慢滴加至体系中，调节pH为2.0~3.5，继续搅拌10min，复测pH为2.0~3.5。在35~45℃，向体系加入200mL乙酸乙酯萃取，分去水层，有机层降温至0~10℃，保温1~2h，抽滤，烘干，得到干品59.9g，收率49.9%，含量99.6%，纯度99.6%。

实例8：

将78g待消旋物加至500mL茄形瓶中，开启磁力搅拌，控制内温100℃，真空-0.04Mpa，搅拌1.5~2h。降温至50~60℃，快速滴加30%质量百分含量的氢氧化钾溶液至pH为11~14。在20~40℃，将35%质量百分含量的盐酸缓慢滴加至体系中，调节pH为2.0~3.5，继续搅拌10min，复测pH为2.0~3.5。在35~45℃，向体系加入200mL乙酸乙酯萃取，分去水层，有机层降温至0~10℃，保温1~2h，抽滤，烘干，得到干品60.4g，收率50.3%，含量100.2%，纯度99.5%。

实例9：

将78g待消旋物加至500mL茄形瓶中，开启磁力搅拌，控制内温100℃，真空-0.05Mpa，搅拌1.5~2h。降温至50~60℃，快速滴加30%质量百分含量的氢氧化钾溶液至pH为11~14。在20~40℃，将35%质量百分含量的盐酸缓慢滴加至体系中，调节pH为2.0~3.5，继续搅拌10min，复测pH为2.0~3.5。在35~45℃，向体系加入200mL乙酸乙酯萃取，分去水层，有机层降温至0~10℃，保温1~2h，抽滤，烘干，得到干品61.2g，收率51.0%，含量100.8%，纯度99.6%。

Claims (7)

1.一种无溶剂回收普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸单酰胺的方法，其特征在于包括以下步骤：

1) 待消旋物在减压条件下，于90~100℃温度下加热反应；所述的待消旋物是指3-异丁基戊二酸单酰胺拆分后抽滤得到的母液减压蒸馏至无液体流出，加水后降温至20~30℃，滴加酸调节pH为2.0~3.5，抽滤，所得湿品烘干即为待消旋物；

2) 向步骤1）所述反应体系中加入无机碱溶液，调节pH至11~14；

3) 将酸缓慢滴加至上述体系中，调节pH至2.0~3.5；

4) 加入有机溶剂萃取，分去水层后有机层降温析晶，保温，抽滤，烘干，即得目标产物3-异丁基戊二酸单酰胺。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤1）中反应时间为1.5~2h， 减压条件是指真空为-0.03 Mpa ~-0.05 Mpa。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤1）3-异丁基戊二酸单酰胺拆分使用的拆分剂可为R(+)-α-苯乙胺。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤2）中加无机碱溶液选自：氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液，加无机碱溶液的温度为50~60℃。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤3）中加的酸选自：盐酸、硫酸、硝酸；加酸温度为20~40℃。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤4）中萃取用有机溶剂是指乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯；有机溶剂的体积用量与待消旋物质量用量的比为：3:1~1.5:1。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤4）中保温析晶终点温度为0~10℃，保温时间为1~2h。